CZ20033525A3 - Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy a ester sacharosy s mastnou kyselinou - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy a ester sacharosy s mastnou kyselinou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033525A3 CZ20033525A3 CZ20033525A CZ20033525A CZ20033525A3 CZ 20033525 A3 CZ20033525 A3 CZ 20033525A3 CZ 20033525 A CZ20033525 A CZ 20033525A CZ 20033525 A CZ20033525 A CZ 20033525A CZ 20033525 A3 CZ20033525 A3 CZ 20033525A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sucrose
- fatty acid
- composition
- ester
- orlistat
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předmětem řešení je farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy, výhodně orlistat s bodem tání rovným nebo vyšším než 37 °C, ester sacharosy s mastnou kyselinou, kde ester sacharosy s mastnou kyselinou je mono-, di-, tri- nebo tetraester, a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
Dosavadní stav techniky
Příklady takových inhibitorů lipasy jsou lipsatin a orlistat. Posledně jmenovaný je také známý jako tetrahydrolipstatin nebo THL a odvozuje se od přírodního produktu vylučovaného Streptomyces toxytricini. U této třídy sloučenin se zjistilo, že vykazují in vitro, jakož i in vivo aktivitu {
vůči rozličným lipasám, například lipase produkované jazykem, pankreatem, žaludeční lipase a karboxylester-lipase. Používá se pro ovládání nebo prevenci obezity a hyperlipémie, jak se například popisuje v US patentu 4,598,089.
Orlistat se v současné době podává v dávkách 120 mg na jídlo a dávkování závisí na hmotnosti těla lidského subjektu. Orlistat působí lokálně v gastrointestinálním (GI) traktu a zabraňuje lipase strávit triglyceridy, a tím inhibuje vytváření absorbovatelných kapalných degradačních produktů lipidů. Z tohoto důvodů se nevyžaduje systémová dostupnost inhibitorů lipasy, ale . místo toho se dává přednost lokální přítomnosti v gastrointestinálním traktu.
Přípravky inhibitoru lipasy podávané v současné době • · · • ftftftft • · · · · · · • · · · · · • · · · ft • · · · · · ftft • · · · · · • · ftft · · · inhibují kolem 30 % absorbovaného tuku po konsumaci smíšeného jídla; zvyšování koncentrací inhibitorů lipasy ve farmaceutické kompozici nezvyšuje jeho klinickou účinnost a/nebo účinek, ale zvyšuje se intensita lokálních vedlejších účinků.
Anální vylučování oleje (olejové skvrny) představují nepříznivý účinek, který tu a tam pozorují pacienti léčení inhibitory lipasy. Tento jev odráží fyzikální oddělení některých kapalin neabsorbovaného tuku v přídělu potravin od většiny pevných látek v dolní části tlustého střeva.
V US patentu č. 5,447,953 bylo ukázáno, že spojením inhibitorů lipasy s podstatným množstvím ve vodě nerozpustných surových vláknin lze zvýšit inhibiční účinek na absorpci tuku. V patentové přihlášce WO 00/09123 se prokázalo, že jev análního vylučování lze snížit spojením inhibitoru lipasy, například orlistatu, s nižšími množstvími chitosanu nebo jeho derivátu či soli.
Mezinárodní patentová přihláška WO 01/19378 zveřejnila pevné lipidové přípravky pro inhibitory lipasy užitečné pro snížení nebo předcházení vylučování a nežádoucí tvorbě volného oleje. Zjistilo se, že vyšší účinnost (vyšší vylučování tuku) lze spojit se snížením nežádoucích vedlejších účinků, např. volného oleje. Nedávno se zjistilo, že účinnost inhibitorů lipasy možná silně závisí na druhu požité potravy. Vysoká účinnost se zjistila u jídel složených ze smažených bramborových hranolků, uzenin a hamburgerů, zatímco nižší účinnost se pozorovala pro sýr a další mléčné výrobky. Silná závislost účinku přípravku na jídle je nežádoucí jev, protože buď se přípravek předávkuje ve vhodné stravě (s důsledkem vzniku volného oleje) nebo není aktivní v méně vhodné stravě. Snížení závislosti na druhu stravy je proto nezbytným předpokladem, aby se realizovaly možnosti s nižší dávkou ·· · · · ···· • ·«· · · ·· ····· • · · ··· 9 9 9 ••99 99 99 999 99 9 inhibitoru a s menšími vedlejšími účinky.
Překvapivě se zjistilo, že určitá podskupina esteru sacharosy s mastnou kyselinou může zvyšovat aktivity inhibitorů lipasy, snižovat závislost na stravě a snižovat tvorbu volného oleje.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy, výhodně orlistat s bodem tání rovným nebo vyšším než 37 °C, ester sacharosy s mastnou kyselinou, kde ester sacharosy s mastnou kyselinou je mono-, di-, tri- nebo tetraester a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
Estery sacharosy s mastnými kyselinami jsou neiontové povrchově aktivní látky sestávající ze sacharosy jako hydrofilního podílu a jednoho nebo více podílů mastné kyseliny jako lipofilní skupiny nebo skupin. Vyrábí se z rafinovaného cukru a rostlinných olejů. Jelikož sacharosa má osm hydroxylových skupin, lze vyrábět sloučeniny v rozsahu monoaž oktoesterů s mastnými kyselinami. Následující vzorec ukazuje jako příklad chemickou strukturu monostearátu sacharosy:
CH2OO(CH2)ieCH3
H OH OH H
Výraz „ester sacharosy s mastnou kyselinou zahrnuje jeden jediný ester sacharosy s mastnou kyselinou, stejně jako dva nebo více esterů sacharosy s mastnými kyselinami, jak se ······ ·· · ·· · • · · · »· · « · • · · · · φ · φ · • · · · · · ·· φφφφφ definují níže. Ve výhodném provedení předloženého vynálezu se stupeň substituce mění mezi jedním až čtyřmi, například mono-, di-, tri- tetraester sacharosy s mastnými kyselinami. Výraz zahrnuje čisté estery sacharosy, jakož i směsi esterů sacharosy, kde ester sacharosy může vznikat esterifikací s rozličnými mastnými kyselinami a může mít několik substitučních stupňů, např. mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaných.
Estery sacharosy s mastnými kyselinami, jejich směsi a příprava jsou známé v technice a jsou komerčně dostupné (Mitsubishi-Kagaku Foods Corp., Montello lne., Multi-Kem Corp. atd.; viz také N. Garti, V. element, M. Leser, A. Aserin, M. Fanun: „Sucrose ester microemulsions, J. Mol Lig. (1999), 80 (2,3), 253-296; D. K. Allen, B. Y. Tao: „Carbohydrate-alkyl ester derivatives as biosurfactants, J. Surfactants Deterg. (1999), 2 (3), 383-390).
Výraz „inhibitor lipasy se vztahuje k sloučeninám, které jsou schopné inhibovat působení lipas, například žaludečních a pankreatických lipas. Například orlistat a lipstatin, jak se popisují v US patentu č. 4,598,089, jsou silnými inhibitory lipas. Lipstatin je přírodní produkt mikrobiálního původu a orlistat je výsledkem hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipasy zahrnují třídu sloučenin, o kterých se obvykle mluví jako pankliciny. Pankliciny jsou analogy orlistatu (Mutoh a spol., J. Antibiot. (1994), 47 (12), 1369-1375). Výraz „inhibitor lipasy se také vztahuje k syntetickým inhibitorům lipasy, například popsanými v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Pro tyto polymery je charakteristické, že jsou substituované jednou nebo více skupinami, které inhibují lipasy. Výraz „inhibitor lipasy také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Výraz „inhibitor lipasy se navíc také vztahuje k derivátům 2oxy-4F-3,l-benzoxazin-4-onu, které se popisují v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd,), např. 2-decyloxy-6-methyl-4H-3, l-benzoxazin-4-on, 6-methyl-2tetradecyloxy-6-methyl-4íf-3, l-benzoxazin-4-on a 2-hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on a jiné oxetanony popsané například v mezinárodních patentových přihláškách WO 01/32616, WO 01/32669 a WO 01/32670. Výraz „inhibitor lipasy se nejvýhodněji vztahuje k orlistatu.
V německém patentu DE 1965133 (Merck) se popisují určité polymery odvozené z polysterenu, které vykazují přímou inhibici lipasy blízkou žlučové kyselině a s vlastnostmi vázat triglyceridy.
Orlistat je známá sloučenina (vzorec I) užitečná pro ovládání nebo prevenci obezity a hyperlipémie.
Viz US patent č. 4,598,089, vydaný dne 1. července 1986, který také zveřejnil způsoby výroby orlistatu a US patent č. 6,004,996, který zveřejnil vhodné farmaceutické kompozice. Další vhodné farmaceutické kompozice se popisují například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09122, WO 00/09123, WO 01/19340 a WO 01/19378. Další způsoby přípravy orlistatu se zveřejnily v evropských patentových přihláškách, publikační čísla 185,359, 189,577, 443,449 a 524,495.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu jsou molekuly esteru sacharosy mono-, di- nebo triestery. Molekuly esteru
9 9999 • * · · · · • · · · · « « • · · · · · · • · · *0 · « · · · • * · 9 9 9
0· 9·· ·· · sacharosy jsou výhodněji mono- nebo diestery a nejvýhodnější ester sacharosy je monoester.
Podíly mastných kyselin mohou být v di-, tri- nebo tetraesterech identické nebo odlišné (např. palmitostearát sacharosy), výhodně jsou identické.
Výhodný poměr (hmotnostní) mezi inhibitorem lipasy a esterem sacharosy s mastnou kyselinou je následující: Směs může zahrnovat od 0,05 mg do 20 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy, výhodně od 0,1 mg do 10 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy, výhodněji od 0,1 mg do 2 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy a, nejvýhodněji od 0,15 mg do 1 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.
Inhibitor lipasy je výhodně lipofilní sloučenina. Nejvýhodnějším inhibitorem lipasy je orlistat.
V dalším výhodném provedení předloženého vynálezu je podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou nasycená nebo částečně nenasycená mastná kyselina obsahující osm až čtyřiadvacet atomů uhlíku. Podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je výhodně nasycená mastná kyselina s dvanácti až osmnácti atomy uhlíku, např. laurát sacharosy, meristát sacharosy, palmitát sacharosy, stearát sacharosy, arachidonát sacharosy a behanát sacharosy, výhodně laurát sacharosy, myristát sacharosy, palmitát sacharosy, stearát sacharosy, výhodněji palmitát sacharosy nebo stearát sacharosy.
V dalším výhodném provedení vynálezu lze mastné kyseliny esteru sacharosy vybrat z mono- nebo polynenasycených mastných * · · · « · • · «·· « · · <* • · · · · · · · ····· kyselin s osmi až čtyřiadvaceti atomy uhlíku, výhodně s dvanácti až osmnácti atomy uhlíku, například vybranými ze skupiny sestávající z kyseliny palmitoolejové, kyseliny olejové, kyseliny elaidové, kyseliny erukové, kyseliny linolové, kyseliny gama-linolové, kyseliny alfa-linolové a kyseliny arachidonové, nejvýhodnější je kyselina olejová, tj. estery sacharosy s mastnou kyselinou mohou být oleáty sacharosy.
Podíly mastných kyselin v di-, tri- nebo tetraesteru sacharosy s mastnými kyselinami mohou být směsi dvou nebo více mastných kyselin, např. palmitostearát sacharosy.
Výhodné kompozice inhibitorů lipasy, jak se popsaly výše, např. orlistat, obsahují od 10 mg do 240 mg, výhodněji od 30 mg do 120 mg, např. 30, 40, 60, 80, 100 nebo 120 mg. Zvláště výhodné směsi obsahují 60 mg až 120 mg orlistatu a 20 mg až 100 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.
Kompozice, jak se definovala výše, obsahuje například 120 mg orlistatu a 60 mg esteru sacharosy nebo 120 mg orlistatu a 30 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou. Jiné směsi mohou obsahovat 80 mg až 120 mg orlistatu a 10 mg až 40 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.
Každá dávková jednotka výše uvedených farmaceutických kompozic může obsahovat denní dávky farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo může obsahovat zlomek denní dávky, například jednu třetinu dávky. Nebo může každá dávková jednotka obsahovat celou denní dávku jedné ze sloučenin a zlomek dávky té druhé sloučeniny. V takovém případě by si denně pacient vzal jednu z kombinací dávkových jednotek a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze tu druhou sloučeninu. Orlistat se výhodně podává orálně od 30 do 800 mg na den v rozdělených • · · · · · * · • ·
9 9 9 99 9 9 dávkách dvakrát až třikrát za den (viz výše uvedené) . Jiné výhodné denní dávky se mohou pohybovat mezi 120 až 360 mg, výhodnější jsou denní dávky mezi 180 a 270 mg a nejvýhodnější dávkou je 180 mg. Denní dávky se výhodně rozdělí a podávají dvakrát nebo hlavně třikrát denně. Obecně je výhodné, aby se inhibitor lipasy podával v rozmezí jedné nebo dvou hodin po požití jídla s obsahem tuku. Pro podávání inhibitoru lipasy, jak se definuje výše, je obecně výhodné, aby se léčba uplatnila na těch lidech, kteří mají silnou rodinnou tradici v obezitě nebo kterých hmotnostní index těla dosáhne hodnoty 25 nebo vyšší.
Kompozice předloženého vynálezu lze podávat lidem v obvyklých orálních přípravcích, takových jako jsou tablety, potažené tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, emulze, suspenze, pytlíčky, kostky nebo sušenky. Příklady nosičů, které lze použít pro tablety, potažené tablety, dražé, tvrdé želatinové kapsle a sušenky, jsou farmaceuticky přijatelné pomocné látky jako laktosa, dalši cukry a alkoholy cukrů, jako jsou sorbitol, mannitol, maltodextrin nebo další plniva; povrchově aktivní látky jako natriumlauryl-sulfát, Brij 96, Tween 80; desintegrační látky jako natriumglykoláty škrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty; polymery jako povidon, krospovidon; maziva jako mastek, kyselina stearová nebo její soli a podobně. Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační, solubilizační, stabilizační, smáčecí, vazebná, emulgační činidla, sladidla, barviva, příchutě, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, polevy a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky. Přípravky mohou být obvykle předloženy ve formě jednotkové dávky a lze jé připravovat jakýmkoli způsobem známým ve farmaceutické technice.
Výše uvedené kompozice mohou zvláště obsahovat jednu nebo více farmaceutických pomocných látek vybraných ze skupiny sestávající z mannitolu, laktosy, HPMC, lektinu, mastku, sorbitolu, polyvinylpyrrolidonu, polyethylenglykolu, polysorbátu, polyoxethylenstearatu a dimethikonu, výhodně laktosu.
známe ve ze směsi vápenatý,
Pro použití v předloženém vynáleze jsou výhodnými kompozicemi perorální lékové formy, které jsou známými farmaceutickými formami pro takové aplikace, například tablety, kapsle nebo pytlíčky. Farmaceuticky přijatelné pomocné látky (ředidla a nosiče) jsou farmaceutické technice. Tablety lze formovat aktivních sloučenin s plnivy, například fosfát desintegračními činidly, například kukuřičný škrob, mazivy, například stearát hořečnatý, pojivý, například mikrokrystalická celulosa nebo polyvinylpyrrolidon a dalšími volitelnými přísadami známými v technice, aby umožnily tabletování směsi pomocí známých způsobů. Podobně lze pomocí známých způsobů připravit kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, které obsahují aktivní sloučeninu s přídavkem pomocných látek nebo bez nich. Obsah kapslí může být pomocí známých způsobů připraven tak, aby docházelo k trvalému uvolňování aktivní sloučeniny. Každá tableta a kapsle může například prakticky obsahovat množství farmaceuticky aktivní sloučeniny a ester sacharosy, jak se popisuje výše.
Výraz „farmaceuticky přijatelný, jak se zde používá, značí, že odpovídající sloučeniny jsou přijatelné z hlediska toxicity.
Orální dávky lze formovat jako žvýkací tablety obsahující 10 až 240 mg orlistatu, 0,5 až 1000 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou a další pomocné látky, jako jsou maltodextrin, laktosa nebo celulosa, například 120 mg • * φ φ » • · · ♦ · ···· ·» · · · orlistatu, 30 mg palmitátu sacharosy, např. palmitát sacharosy P1670, 960 mg maltodextrinu, 360 mg celaktosy a 15 mg mastku.
V kompozicích předloženého vynálezu lze aktivní sloučeniny, je-li žádoucí, spojovat s dalšími slučitelnými farmakologicky aktivními složkami. Se sloučeninami předloženého vynálezu lze volitelně podávat vitaminové doplňky.
Předmětem řešení je také způsob přípravy kompozice, jak se popisuje výše, zahrnující smíšení jeho farmaceuticky aktivní sloučeniny s esterem sacharosy s mastnou kyselinou a jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly a/nebo nosiči.
Předmětem vynálezu je také použití výše uvedené kombinace sloučenin při výrobě léčiva pro léčení a předcházení obezity. Předmětem vynálezu jsou navíc výše uvedené kompozice pro použití při léčení nebo prevenci obezity.
Kromě toho je předmětem předloženého vynálezu způsob léčení obezity u lidí, kteří takové léčení potřebují, který zahrnuje podávání člověku farmaceuticky aktivní látky, jak se definuje výše, esteru sacharosy s mastnou kyselinou a volitelně další farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
Předmětem vynálezu je také použití kompozice, jak se definuje výše, pro použití v léčení a prevenci obezity.
Předmětem dalšího provedení vynálezu je způsob přípravy kompozice, jak se definuje výše, zahrnující smíšení farmaceuticky aktivní sloučeniny, jak se definuje v patentovém nároku 1, s esterem sacharosy a volitelně navíc s farmaceuticky přijatelným ředidlem a/nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je dále souprava pro léčení obezity, přičemž uvedená souprava obsahuje první složku, kterou je inhibitor lipasy, a druhou složku, kterou jsou formy jednotkové dávky esteru sacharosy s mastnou kyselinou.
Předmětem dalšího provedení je použití kompozice, jak se definuje výše, při výrobě lékových forem prospěšných pro léčení a předcházení obezity a způsob léčení obezity u člověka, který takovou léčbu potřebuje, která zahrnuje podávání člověku terapeuticky aktivního množství inhibitoru lipasy a esteru sacharosy definovaných výše. Předmětem vynálezu je také inhibitor lipasy a ester sacharosy, jak se definují výše, pro léčení a prevenci obezity.
Vynález bude lépe srozumitelný pomocí odkazu na následující příklady, které ilustrují, ale neomezují zde popsaný vynález.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 Obrázek naznačuje, že přípravek založený na esteru sacharosy má asi 1,7-krát vyšší účinnost ve srovnání s přípravkem Xenical® při testu na lidských dobrovolnících po dvou jídlech. Účinnost pro 240 mg esteru sacharosy P1670: 67,4 (±5,3 %, n=5) , pro 30 mg esteru sacharosy P1670: 66, 6 (±13 %, n=4) a pro přípravek Xenical®: 39,7 (±8,1 %, n=5) .
Obr. 2 naznačuje, že účinnost přípravku Xenical® v méně dostupném jídle byl pouze 48,4 % ve srovnání s dostupným, zatímco přípravek esteru sacharosy 30 mg esteru sacharosy P1670 dosahoval 73,9 % (test na lidských dobrovolnících po dvou jídlech).
Obr 3. ukazuje test emulzí Surfhope SE Pharma D-1811 po • * · · · « • · · · • ♦ · · « • · · · · * · · · · · »· · odstředění při 3100 g po čase t = 1 min (a) a t - 300 min (b). Emulze obsahující 2,0 % (hmotnostní) esteru sacharosy zůstává dokonce i po době odstřeďování t = 300 stabilní (obr. (b) , pravá kapilára). Zleva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru); c = 0,01 %; c = 0,1 %; c = 0,5 %; c - 1,0 %; c = 1,5 %; c = 2,0 % (hmotnostních).
Obr. 4 ukazuje test emulzí Surfhope SE Pharma D-1811 po odstředění při 3100 g po čase t = 1 min (a) a t = 300 min (b). Emulze se Stabilizovaly 1,0 % (hmotnostním) esterem sacharosy při rozličných hodnotách pH. Zatímco emulze při pH < 7 zřetelně ukazují oddělení fáze po odstřeďování pro t = 300 min, emulze při pH 7 zjevně uvolňují méně volného oleje.
Obr. 5 je sloupcový graf demonstrující schopnost určitých esterů sacharosy snižovat produkci volného oleje. Grafická závislost vyjadřuje procenta odchylky od kontrolního vzorku (osa y) na příslušném esteru sacharosy Surfhope SE Pharma. Pomocná látka jev dávce 22 mg/350 g jídla).
Příklady provedení vynálezu
Obecná poznámka: všechny sloučeniny použité v těchto příkladech jsou komerčně dostupné.
Příklad 1 - převod orlistatu do oleje in vitro
Přípravek | Převod do smetany (%) | Převod do olivového oleje (%) | ||
po 10 min. | po 60 min. | po 10 min. | po 60 min. | |
Xenical® | 5 | 10 | 35 | 70 |
L-l695 | 55 | 65 | 55 | 80 |
P-1670 | 25 | 45 | 50 | 80 |
S-1670 | 10 | 25 | 60 | 90 |
0-1570 | 55 | 65 | 45 | 80 |
Suspenze orlistatu (4 mg) stabilizované pomoci esterů sacharosy (2 mg) se převedly do 5 mL 10 % emulze oleje ve vodě (pH hodnota 4,5; olejové složky: olivový olej a smetana). Směs se podrobila promícháni převracením po požadovaný časový úsek. Olejová fáze se oddělila odstřeďováním za chladu a obsah orlistatu v olejové fázi se stanovil pomocí HPLC. Pro srovnání se přiměřený pokus provedl také se suspenzí Xenical®. L-1695, P-1670, S-1670 a 0-1570 jsou komerční estery sacharosy (v uvedeném pořadí: laurát sacharosy, palmitát sacharosy, stearát sacharosy a oleát sacharosy) od firmy Mitsubishi-Kagaku Foods, Japonsko.
Výsledky naznačují, že ester sacharosy má vyšší účinnost při převodu orlistatu do oleje ve srovnání s přípravkem Xenical®. K obecně vyšší účinnosti převodu a v porovnání s přípravkem Xenical®, se orlistat převádí do odlišných druhů oleje (smetana: emulgované a kaseinem pokryté olejovité kapičky; olivový olej: nechráněný olej) ve srovnatelnějších rychlostech. Vysoká závislost na druhu potravy orlistatu se odráží ve skutečnosti, že převod po deseti minutách do olivového oleje je sedmkrát účinnější než převod do smetany. Ester sacharosy ukazuje menší závislost na druhu potravy. Proto lze očekávat snížení dávky a snížení vedlejších účinků.
Příklad 2: příprava tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
Kompozice 1 | |
Orlistat | 120 g |
Palmitát sacharosy P1670 | 30 g |
Maltodextrin | 960 g |
Celaktosa | 360 g |
Mastek | 15 g |
• φ »···
Orlistat, palmitát sacharosy a maltodextrin se homogenně míchaly a po krocích se přidalo 350 g vody za nepřetržitého míchání.
Homogenní disperze se v pásech nanesla pomocí injekční stříkačky na síto (síťovina velikosti 0,5 mm). Síto se vložilo do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK) , která se temperovala na 25 °C. Tlak v sušárně se snížil na 30 torr (Leybold Heraeus Trivac D8B; Comat AG DPI 700) (1 torr = 133, 32 Pa). Po pěti minutách se ukončil růst pěnové struktury. Pěna se sušila ve vakuu po několik hodin. Dbalo se o kontrolu, aby teplota pěny nepřekročila 35 °C. Výsledná pěna se rozrušila a prosela se, aby se ziskal tekoucí prášek. Za míchání za sucha se přidaly celaktosa a mastek. Výsledná směs se tabletovala do tablet obsahujících 120 mg orlistatu, 30 mg palmitátu sacharosy, 960 mg maltodextrinu, 360 mg celaktosy a 15 mg mastku.
Příklad 3: příprava žvýkacích tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
Kompozice 2 | |
Orlistat | 120 g |
Palmitát sacharosy PÍ670 | 240 g |
Maltodextrin | 750 g |
Celaktosa | 375 g |
Mastek | 15g |
Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.
* · ··♦·
Příklad 4: příprava žvýkacích tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
Kompozice 3 | |
Orlistat | 60 g |
Palmitát sacharosy P1670 | 60 g |
Maltodextrin | 750 g |
Celaktosa | 375 g |
Mastek | 15 g |
Tablety se připravily stejným způsobem, jak se v příkladě 2.
popisuje
Příklad 5: příprava žvýkacích tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:
Kompozice 4 | |
Orlistat | 60 g |
Stearát sacharosy S1811 | 60 g |
Maltodextrin | 750 g |
Celaktosa | 375 g |
Mastek | 15 g |
Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.
ftft ··*·
Příklad 6: příprava žvýkacích tablet ft ♦
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením;
Kompozice 5 | |
Orlistat | 60 g |
Myristát sacharosy Ml 695 | 60 g |
Maltodextrín | 750 g |
Celaktosa | 375 g |
Mastek | 15 g |
Tablety se připravily stejným způsobem, jak se v příkladě 2.
popisuj e
Příklad 7; příprava žvýkacích tablet
Připravily se žvýkací tablety s tímto složením;
Kompozice 6 | |
Orlistat | 60 g |
Stearát sacharosy S1816 | 60 g |
Maltodextrín | 750 g |
Celaktosa | 375 g |
Mastek | 15 g |
Tablety se připravily stejným způsobem, jak se v příkladě 2.
popisuj e
Příklad 8: příprava pelet ···· • · » · · • ·· · ·
Kompozice 7 | |
Orlistat | 240 g |
Palmitát sacharosyP1670 | 60 g |
AvicelPH-105 | 35 g |
Natriumglykolát škrobu | 60 g |
Povidon K30 | 30 g |
Ve vysokorychlostním mixéru (Diosna P50) se složky za sucha vzájemně smíchaly. Po částech se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut. Protlačovací lis (NICA lab E-140; přepážka 0,8 mm velikosti síťoviny, tloušťka 1,0 mm, přepážka obklopena chladícím zařízením) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné délky. Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °C. Protlačené špagety se převedly do granulátoru (NICA lab S320) a vytvářely se kulovité pelety po dobu půl až tři minuty při 700 otáčkách za minutu. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-1) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety se prosily s vloženými síty 0,5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily. Pelety se plnily do pytlíčků s dávkou 106 mg (odpovídající 60 mg orlistatu).
Příklad 9: příprava kapslí
Výše popsané pelety se plnily do želatinových kapslí s dávkou 106 mg (odpovídající 60 mg orlistatu).
Příklad 10: příprava tablet
K peletám popsaným hořečnatý v koncentraci v příkladě 8 se přidal stearát 1 % hmotnostní a homogenně se *· ···· » · · · • · « »· «· ·· rozptýlil patřičným mícháním. Směs se lisovala do 107 mg tablet, které odpovídají 60 mg orlistatu.
Příklad 11: účinnost in vitro
Tabulka: Účinnost snížené závislosti na potravině přípravků orlistatu založených na esteru sacharosy v zkouškách inhibice lipasy in vitro s dostupným a odolným tukem. Zkoumaly se pelety přípravku Xenical® a tablety z příkladu 2 a z příkladu 3. K rozdrcené tabletě se přidala voda, aby se získala koncentrace orlistatu 6,64 mg/mL. Vzorek se míchal patnáct minut a připravila se sada roztoků zředěných geometrickou řadou. Alikvótní podíl z každého ředícího kroku se smíchal se substrátem a určovala se inhibice lipasy. Konečná emulze obsahovala 2,5 % (hmotnost/objemem) tuku a 10 mg/mL USP pankreatinu.
Hamburger nebo smažené hranolky IC50 (pg/mL) | Smetana IC50 (pg/mL) | IC50, smetana IC50, hamburger | |
Disperze přípravku Xenical® | 2,5 | 46 | 5% |
Disperze z příkladu 2 (30 mg palmitát sacharosy | 2,8 | 9,0 | 31% |
Disperze z příkladu 3 (240 mg palmitát sacharosy | 1,9 | 5,5 | 34% |
Test lipasy in vitro napodobuje gastrointestinální trávení tuku a určuje na přípravku závislou inhibici lipolysy. V tomto testu se substrát lipasy (smetana představující odolný tuk a rozemletý hamburger nebo smažené hranolky představují dostupný tuk) předem inkuboval s přípravkem THL za simulovaných žaludečních podmínek (tj . při pH = 4,5 v přítomnosti 20 % lidských žaludečních šťáv). Během této předinkubace může přípravek zahrnout kapičky tuku do THL. Lipolysa se potom zahájí přídavkem umělé střevní kapaliny obsahující žlučové soli, fosfolipidy a hydrolytické enzymy (pankreatin). Po jedné hodině se přidá organické rozpouštědlo, aby se zastavila
reakce a stanoví se volné mastné kyseliny. Křivky odezvy na dávce závisejí na přípravku, stejně jako na použitém typu substrátu.
Hodnota IC50 je koncentrace, která inhibuje štěpení triglyceridu z 50 %. Vysoká závislost na druhu potraviny se pozorovala pro přípravek Xenical®, hodnota IC50 vzrůstá dvacetkrát. Závislost přípravku esteru sacharosy na druhu potravin in vitro byla asi šestkrát nižší ve srovnání s přípravkem Xenical®.
Přiklad 12: účinnost in vivo
Přípravky tablet s obsahem 120 mg orlistatu popsané v příkladě 2 (30 mg palmitát sacharosy) a v příkladě 3 (240 mg palmitát sacharosy) a přípravek Xenical® se testovaly na lidských dobrovolnících prostřednictvím testu s dvojím jídlem, které se skládá z dostupného tuku (oběd: hamburger, smažené hranolky) a méně dostupného tuku (večeře: sýrový pokrm) Neabsorbovaný tuk se stanovil podle Bligha a Dyera (E. G. Bligh a W. J. Dyer: Can. J. Biochem. Physiol., (1959), 37,
911) .
Výsledky naznačují (obr. 1), že přípravky založené na esteru sacharosy vykazují přibližně 1,7-krát vyšší účinnost ve srovnání s přípravkem Xenical®. Pro přípravek s 240 mg esteru sacharosy P1670: 67, 4 (±5,3 %, n=5), pro přípravek s 30 mg esteru sacharosy P1670: 66, 6 (±13 %, n=4) a pro přípravek
Xenical®: 39,7 (±8,1 %, n=5) .
Příklad 13: závislost na druhu potravy in vivo
Specifická analýza mastné kyseliny v stolici dovoluje selektivní stanovení absorpce tuku z jídel po obědě a večeři.
·» ···· »* · .· · · · . ; ;: .
. . ; · · j ···· ···· ···· ·. ·· ... ·..· j
Výsledky naznačují (obr. 2), že účinnost přípravku Xenical® pro méně dostupná jídla byla pouze 48,2 % ve srovnání s dostupnými, zatímco přípravek esteru sacharosy 30 mg esteru sacharosy P1670 dosahoval 73,9 %. Z těchto dat lze učinit závěr, že závislost orlistatu na druhu potravin lze podstatně minimalizovat pomocí přípravků založených na esteru sacharosy.
Příklad 14: studie vedlejšího účinku in vitro
Mezi rozličnými dalšími strategiemi pro řízení análního vylučování má velikou důležitost vytváření emulzí tuku z přídělu potravy v tlustém střevě. Vlastnosti pro vytváření emulzí esterů sacharosy pokrývající široké rozmezí hydrofilnílipofilní rovnováhy (HLB - hydrophile-lipophile balance) se proto zkoumaly s použitím centrifugálního způsobu. Tyto způsoby in vitro umožňují zkoumat stability emulzí v závislosti jak na koncentraci, tak na pH, a tím vybrat estery sacharosy s nejvyšším potenciálem ovládat vedlejší účinky. Výsledky studií stability emulze v závislosti na koncentraci se uvádějí v tabulkách 1 až 3.
Tabulka 1. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1815 testovaných emulzí při rozličných koncentracích c a rozličné době odstřeďování t.
c (% hmotn.) | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1815 t/min | |||||
10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
0, 01 | nízká* | nízká | nízká | ní zká | nízká | nízká |
0,1 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
0,5 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
1,0 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
1,5 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
2,0 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
«· ···· *nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Tabulka 2. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1811 testovaných emulzí při rozličných koncentracích o a rozličné době odstřeďování t.
c (% hmotn.) | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1811 t/min | |||||
10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
0, 01 | nízká* | nízká | nízká | nízká | nízká | nízká |
0,1 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední | střední |
0, 5 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední | střední |
1,0 | vysoká | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
1,5 | vysoká | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
2,0 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
*nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Tabulka 3. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1805 testovaných emulzí při rozličných koncentracích c a rozličné době odstřeďování t.
c (% hmotn.) | Stabilita emulze Surfhope SE .Pharma D-1805 t/min | |||||
10 | 70 | 100 | 160 | 220 | 300 | |
0, 01 | nízká* | nízká | nízká | nízká | nízká | nízká |
0,1 | nízká | nízká | nízká | ’ nízká | nízká | nízká |
0, 5 | střední | střední | střední | střední | střední | střední |
1,0 | střední | střední | střední | střední | střední | střední |
1,5 | vysoká | střední | střední | střední | střední | střední |
2,0 | vysoká | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
*nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Estery sacharosy, jako je Surfhope SE Pharma D-1811 (tabulka 2), se střední HLB hodnotou 11 dokladovaly, že mají poněkud kvalitnější schopnosti stabilizovat emulzi vzhledem k Surfhope SE Pharma D-1815 (tabulka 1) a Surfhope SE Pharma D1805 (tabulka 3). Při koncentraci 2,0 hmotn. % Surfhope SE Pharma D-1811 se vykazovaly stabilní emulze bez jakékoli známky spojování při době odstřeďování až do t = 300 min (obr. 3) . Jak Surfhope SE Pharma D-1815, tak Surfhope SE Pharma D1805 ukazovaly pouze maličko nižší stability emulzí. Kromě toho měření s podobně připravenými emulzemi skladovanými při laboratorní teplotě jeden týden bez použití jakékoli odstředivé síly ukázaly, že podmínky vytvářené v experimentech s odstřeďováním jsou v korelaci s dobou stání asi dva až tři dny, což je velmi dobře srovnatelné s průměrným časem přechodu gastrointestinálním traktem u lidí.
Obr 3. ukazuje test emulzí Surfhope SE Pharma D-1811 po odstředění při 3100 g po t = 1 min (a) a t = 300 min (b) . Emulze obsahující 2,0 % (hmotnostní) esteru sacharosy zůstává dokonce i po době odstřeďování t = 300 stabilní (obr. (b) , pravá kapilára. Od leva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru); c = 0,01 %; c = 0,1 %; c = 0,5 %; c = 1,0 %; c = 1,5 %; c = 2,0 % (hmotnostních).
Podobné testy stability se provedly s použitím kombinací esterů sacharosy a hydrokoloidních látek (např. pryskyřic xanthanu, gellanu, karagenanu), sfingomyelinu, aerosilových derivátů, kalciumkarboxymethylcelulosy, chitosanu, bentonitů, koncentrátů syrovátkového proteinu, pektinů a polyvinylalkoholu. Je zajímavé, že tyto studie ukázaly, že hmotnostní • · · · · · · • · ··· · ·· • · · · · · · • · · · · ·· · ·«· kombinace 1:1 Surfhope SE Pharma D-1815 a Aeorosil 200, karrageenanové pryskyřice a koncentrátu syrovátkového proteinu poskytly emulze s jasně lepší stabilitou, než samotné jednotlivé sloučeniny, díky dosud neznámému synergickému mechanismu.
Pro zkoumání stability emulze při různých hodnotách pH se připravily emulze s koncentrací povrchově aktivní látky c = 1,0 % pokrývající oblast pH od hodnoty 4 do hodnoty 9 (tabulky až 7). Při hodnotě pH > 7 všechny estery sacharosy s mastnou kyselinou ukázaly dobré vlastnosti pro vytváření emulzí. Po odstřeďování po dobu 300 minut se oddělila pouze malá vrchní fáze oleje od opticky neprůhledné emulzní fáze. Estery sacharosy s hodnotou HLB pod 11 poskytovaly pouze malé schopnosti vytvářet emulze při pH hodnotě menší než 7 (tabulka až 7). Surfhope SE Pharma D-1815 s HLB 15 poskytl překvapivě vysoce stabilní emulze. Jasně to naznačuje, že estery sacharosy se spíše vyšší HLB hodnotou (typicky kolem 15) , poskytují prakticky kvalitnější na pH nezávislé schopnosti vytvářet emulze.
Tabulka 4. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1815 testovaných emulzí (c = 1,0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.
pH | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1815 í/min | ||||
10 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
4 | vysoká* | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
5 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
6 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
7 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
8 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
9 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
*nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Tabulka 5. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1811 testovaných emulzí (c = 1,0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.
PH | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1811 t/min | ||||
10 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
4 | vysoká* | střední | střední | střední | nízká |
5 | vysoká | střední | střední | střední | nízká |
6 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
7 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
8 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
9 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
*nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Tabulka 6. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1807 testovaných emulzí (c = 1,0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.
PH | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1807 t/min | ||||
10 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
4 | vysoká* | střední | střední | střední | nízká |
5 | vysoká | střední | střední | střední | nízká |
6 | vysoká | vysoká | střední | střední | nízká |
7 | vysoká | vysoká | vysoká | střední | střední |
8 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
9 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | střední |
*nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Tabulka 7'. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1805 testovaných emulzí (c = 1,0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.
pH | Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1805 t/min | ||||
10 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
4 | nízká | nízká | nízká | nízká | nízká |
5 | střední | střední | nízká | nízká | nízká |
6 | střední | střední | střední | střední | střední |
7 | vysoká | vysoká | střední | střední | střední |
8 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
9 | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká | vysoká |
*nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze
Obr. 4 ukazuje test emulzí Surfhope SE Pharma D-1811 po odstředění při 3100 g po t = 1 min : (a) a t = 300 min (b) . Emulze se stabilizovaly 1,0 hmotn. % esteru sacharosy při rozličných hodnotách pH. Zatímco emulze při pH 7 zřetelně ukazují oddělení fáze po odstřeďování pro t = 300 min, emulze při pH 7 zjevně uvolňují méně volného oleje. Od leva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru) při pH =7; pH = 4; pH = 5; pH = 6; pH = 7; pH = 8; pH =9.
Ester sacharosy s mastnou kyselinou S-370F naproti tomu ukázal velmi špatné vlastnosti pro tvorbu emulzí. Následkem vysoké hydrofobnosti byla rozpustnost sloučeniny ve spojité vodné fázi velmi nízká. Sloučenina se však velice snadno
rozpustí v oleji ze sojových bobů, zvýšení viskozity oleje.
což vede k významnému
Příklad 15: studie vedlejšího účinku in vivo
Pro zkoumání schopnosti esterů sacharosy snižovat tvorbu volného oleje po léčbě s orlistatem se vyvinul myší model in vivo. Orlistat se smíchal s máslem a přidal ke krmivu. Koncentrace orlistatu podávaného myši byla 150 pmol orlistatu na kg tělesné hmotnosti. Experiment je založen na pozorování rozetření vyloučeného volného oleje do srsti během péče o vzhled u myši s vysokým přídělem tuků v krmivu s orlistatem nebo dalšími inhibitory lipasy (US patent č. 5,431,949). Zkoušely se různé druhy esterů sacharosy, jak se zmiňovaly výše, z hlediska jejich schopností snižovat nebo eliminovat tvorbu volného oleje. Výsledky těchto studií se sumarizují na obr. 5.
V tomto zobrazení se vylučování volného oleje kontrolní skupinou, která dostala orlistat, ale nikoli činidlo, které ovládá gastrointestinální vedlejší účinek, vzalo jako základní hodnota, která se zvolila jako nula. Jakékoli zlepšení ve tvorbě volného oleje se vyjadřuje jako záporná procentická hodnota relativně k této základní hodnotě. Tyto pokusy ukázaly, že estery sacharosy, například Surfhope D-1811 nebo Surfhope D-1805 se střední hodnotou HLB vykazují nejvyšší relativní snížení vylučování volného oleje. Estery sacharosy na kterémkoli konci HLB stupnice, které jsou buď vysoce hydrofilní (Surfhope D-1815) nebo vysoce lipofilní (Surfhope D-1803), vykazují nižší aktivitu.
φ φ Φ Φ Φ φ e · ♦ φφφ • φ φφφφ · · · • · φφφ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φ
Příklad 16: přípravek pelet lisovaných do žvýkací tablety
Kompozice 8 | |
Orlistat | 240 g |
Palmitát sacharosy PÍ670 | 60 g |
Avicel PH-105 | 210 g |
Natriumglykolát škrobu | 60 g |
Povidon K30 | 30 g |
Kyselina stearová | 6g |
Při vysoké rychlosti se složky za sucha vzájemně smíchaly (Aeromatic Fielder GP 1) . Po krocích se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut. Protlačovací lis (NICA; přepážka 0,8 mm velikosti síťoviny, tloušťka 1,0 mm) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné délky. Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °C. Protlačené špagety se převedly do peletačního zařízení (NICA peletátor) a vytvářely se kulovité pelety po dobu půl až pěti minut. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-1) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety se prosily s vloženými síty 0,5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily. Přidala se kyselina stearová a homogenně se rozložila mícháním za sucha. Výsledná směs se lisovala do žvýkacích tablet obsahujících 120 mg orlistatu, 30 mg palmitátu sacharosy, 105 mg Avicelu, 30 mg natriumglykolátu škrobu, 15 mg povidonu a 3 mg kyseliny stearové.
Příklad 17: dvojvrstvé žvýkací tablety » · · · * ♦ · « « • ··· · · ·· ···· • · · · · « · · · ···· ·· ·· ·· ·» ·
Kompozice 9 | |
a) Orlistat | 240 g |
b) Palmitát sacharosy PÍ670 | 60 g |
c) Avicel PH-105 | 210g |
d) Natriumglykolát škrobu | 60 g |
e) Povidon K30 | 30 g |
f) Kyselina stearová | 6g |
g) Monohydrát laktosy (prášek) | 1460 g |
h) Avicel PH 102 | 200 g |
i) Kukuřičný škrob 1500 | 100 g |
k) Natriumglykolát škrobu | 100 g |
1) Povidon 90 F | 60 g |
m) Glyceryl-benehát | 60 g |
n) Stearát hořečnatý | 20 g |
Vrstva 1: Složky a) až e) se vzájemně smíchaly za sucha (Aeromatic Fielder GP 1) . Po částech se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut. Protlačovací lis (NICA; přepážka 0,8 mm velikosti síťoviny, tloušťka 1,0 mm) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné ; délky. Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °G. Protlačené špagety se převedly do peletačního zařízení (NICA peletátor) a vytvářely se kulovité pelety po dobu půl až pěti minut. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-1) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety se prosily s vloženými síty 0,5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily. Přidala se kyselina stearová a homogenně se rozložila mícháním za sucha.
Vrstva 2: Pomocné látky g) až m) se vzájemně mísily ve vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielder GP 1) po dobu pěti ft · · · «4 minut a přidalo se 400 g vody pro granulaci. Vlhký granulát se prosil a sušil na sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-1). Vysušený granulát se prosil a homogenně se smísil se stearátem hořečnatým.
Výsledné směsi vrstvy 1 a vrstvy 2 se lisovaly do dvouvrstvých tablet (lisovací zařízení Kilián) obsahujících 120 mg orlistatu, 30 mg palmitátu sacharosy, 105 mg Avicelu, 30 mg natriumglykolátu škrobu, 15 mg povidonu a 3 mg kyseliny stearové ve vrstvě 1 a obsahující 730 mg laktosy, 100 mg Avicelu, 50 mg kukuřičného škrobu, 50 mg natriumglykolátu škrobu, 30 mg povidonu, 30 mg glyceryl-benehátu a 10 mg stearátu hořečnatého ve druhé vrstvě.
Příklad 18: rychle se rozpadající žvýkací tableta
Kompozice 10 | |
Orlistat | 48 g |
Palmitát sacharosy P1670 | 12 g |
Natriumglykolát škrobu | 48 g |
PEG 6000 | 72 g |
Xylit | 122,4 g |
Mannit pulvis | 122,4 g |
Myq 52 | 12 g |
Plasdone S630 | 24 g |
Stearát hořečnatý | 4,8 g |
Mastek | 24 g |
Složky (s pomocnými látkami stearát hořečnatý a mastek) se míchaly ve vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielder GP 1) po dobu pěti minut. Přidalo se 32 g vody pro granulaci. Vlhký granulát se prosil (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) a sušil v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic Strea) při teplotě pod 37 °C. Vysušený granulát se prosil (Fitzpatrick 1,62 mm), smíchal
se se stearátem hořečnatým a mastkem a lisoval se do žvýkacích tablet (tabletovací stroj Korsch PH 250) .
Příklad 19: rychle se rozpadající žvýkací tableta
Kompozice 11 | |
Orlistat | 48 g |
Palmitát sacharosy PÍ670 | 12 g |
Natriumglykolát škrobu | 48 g |
PEG 6000 | 72 g |
Xylit | 98,4 g |
Mannit pulvis | 98,4 g |
Myij 52 | 12 g |
Kyselina alginová | 32,64 g |
Plasdone S630 | 24 g |
Stearát hořečnatý | 4,8 g |
Mastek | 14,4 g |
Uhličitan vápenatý | 15,36 g |
Složky (s pomocnými látkami stearát hořečnatý, mastek a uhličitan vápenatý) se míchaly ve vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielder GP 1) po dobu pěti minut. Přidalo se 30 g vody pro granulaci. Vlhký granulát se prosil (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) a sušil v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic Strea) při teplotě pod 37 °C. Vysušený granulát se prosil (Fitzpatrick 1,62 mm), smíchal se homogenně se stearátem hořečnatým, mastkem a uhličitanem vápenatým a lisoval se do žvýkacích tablet (tabletovací stroj Korsch PH 250) .
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKYZO Ο 3 -Ζ5Ή>999999 ·· 9 99 9 •9 · 9999 999 • 9 9 9 9 9999 • 999 9 9 99 99999999 999 9999999 99 99 999 99 91. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor lipasy s bodem tání rovným nebo nižším než 37 °C, ester sacharosy s mastnou kyselinou, kde ester sacharosy s mastnou kyselinou je mono-, di-, tri- nebo tetraester, a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
- 2.Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, ester je mono-, di- nebo triesterem.Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačující tím, že ester je mono-, diesterem.ze6.8.9.10.Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 vyznačující se tím, že ester je monoesterem, azKompozice podle kteréhokoli z nároků 1 vyznačující se tím, že podíly mastné kyseliny v esteru jsou identické.Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se použije 0,05 mg až 20 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.Kompozice podle nároku 6 vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 mg až 10 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.Kompozice podle nároku 7 vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 mg až 2 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.Kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje 0,15 mg až 1 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 az ···· ·« že inhibitor lipasy je vyznačující se tím, lipofilní sloučenina.tím, že11. Kompozice podle nároku 10 vyznačující se inhibitorem lipasy je orlistat.12. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je nasycená nebo částečně nenasycená mastná kyselina obsahující osm až čtyřiadvacet atomů uhlíku.13. Kompozice podle nároku 12 vyznačující se tím, že podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je nasycená mastná kyselina obsahující dvanáct až osmnáct atomů uhlíku.14. Kompozice podle nároku 13 vyznačující se tím, že se ester sacharosy s mastnou kyselinou vybere ze skupiny sestávající z laurátu sacharosy, meristátu sacharosy, palmitátu sacharosy, stearátů sacharosy, arachidonátu sacharosy a behanátu sacharosy.15. Kompozice podle nároku 14 vyznačující se tím, že se ester sacharosy s mastnou kyselinou vybere ze skupiny sestávající z laurátu sacharosy, meristátu sacharosy, palmitátu sacharosy a stearátů sacharosy.Kompozice podle nároku 15 vyznačující esterem sacharosy s mastnou kyselinou sacharosy.se tím, že je palmitát17. Kompozice podle nároku 15 vyznačující se tim, že esterem sacharosy s mastnou kyselinou je sacharosastearát.18. Kompozice podle nároku 12 vyznačující se tím, že podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je mono- nebo polynenasycená mastná kyselina obsahující dvanáct až osmnáct atomů uhlíku.» · • · · • ·· ·19. Kompozice podle nároku 18 vyznačující se tím, že se mastná kyselina vybere ze skupiny sestávající z kyseliny palmitoolejové, kyseliny olejové, kyseliny elaidové, kyseliny erukové, kyseliny linolové, kyseliny gama-linolové, kyseliny alfa-linolové a kyseliny arachidonové.20. Kompozice podle nároku 19 vyznačující se tím, že esterem sacharosy s mastnou kyselinou je oleát sacharosy.21. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 vyznačující se tím, že podíl mastné kyseliny v ditri- a tetraesteru sacharosy s mastnými kyselinami je směs dvou nebo více mastných kyselin.22. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že esterem sacharosy s mastnou kyselinou je palmitostearát sacharosy.23. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 240 mg orlistatu.24. Kompozice podle nároku 23 vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 120 mg orlistatu.25. Kompozice podle nároku 24 vyznačující se tím, že obsahuje 30, 40, 60, 80, 100 nebo 120 mg orlistatu.
26. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 24 vyznačuj ící se tím, že obsahuje 60 až 120 mg orlistatu a 20 až 100 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou. 27. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 26 vyznačuj z 1 cí se tím, že obsahuje 120 mg orlistatu . a 30 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou. 28 . Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 26 vyznačuj í c í se tím, že obsahuje 80 až 120 mg orlistatu a 10 až 40 mg esteru sacharosy s mastnou • 4 4 · 4 44 4 44 4 1 • #4(4444 44 kyselinou.29. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 25 vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 60 mg orlistatu a 5 až 15 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.30. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které se vyberou ze skupiny sestávající z mannitolu, laktosy, HPMC, mastku, sorbitolu, polyvinylpyrrolidonu, lecithinu, polyethylenglykolu, polysorbátu, polyoxethylenstearátu a dimethiconu.31. Kompozice podle nároku 30 vyznačující se tím, že obsahuje laktosu jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.32. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 24 vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 240 mg orlistatu a 0,5 až 1000 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.33. Kompozice podle nároku 32 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více pomocných látek vybraných ze skupiny sestávající z maltodextrinu, laktosy a celulosy.34. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 vyznačující se použitím při léčení a prevenci obezity.35. Způsob přípravy kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání inhibitoru lipasy s esterem sacharosy s mastnou kyselinou a volitelně s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.36. Souprava pro léčení obezity vyznačující se tím, že zahrnuje první složku, kterou , je inhibitor lipasy a • · ··· druhou složku, kterou je ester sacharosy s mastnou kyselinou v jednotkové dávkové formě.37. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 při výrobě léčiv prospěšných pro léčení a prevenci obezity.38. Způsob léčení obezity u člověka, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání člověku terapeuticky aktivního množství inhibitoru lipasy a esteru sacharosy s mastnou kyselinou, jak se definuje v nárocích 1 až 33.39. Inhibitor lipasy a ester sacharosy s mastnou kyselinou, jak se definuje v nárocích 1 až 33 pro léčení nebo prevenci obezity.40. Vynález, jak je zde výše popsán.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01113793 | 2001-06-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20033525A3 true CZ20033525A3 (cs) | 2004-04-14 |
CZ299948B6 CZ299948B6 (cs) | 2009-01-07 |
Family
ID=8177654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20033525A CZ299948B6 (cs) | 2001-06-06 | 2002-05-29 | Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy a monoester sacharosy s mastnou kyselinou |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20030027786A1 (cs) |
EP (1) | EP1399152B1 (cs) |
JP (2) | JP4261337B2 (cs) |
KR (1) | KR100753729B1 (cs) |
CN (1) | CN1514725B (cs) |
AR (1) | AR034355A1 (cs) |
AT (1) | ATE356622T1 (cs) |
AU (1) | AU2002257817B2 (cs) |
BG (1) | BG66346B1 (cs) |
BR (1) | BRPI0210266B1 (cs) |
CA (1) | CA2448030C (cs) |
CO (1) | CO5540293A2 (cs) |
CY (1) | CY1107641T1 (cs) |
CZ (1) | CZ299948B6 (cs) |
DE (1) | DE60218845T2 (cs) |
DK (1) | DK1399152T3 (cs) |
EC (1) | ECSP034871A (cs) |
ES (1) | ES2282415T3 (cs) |
GT (1) | GT200200106A (cs) |
HK (1) | HK1067312A1 (cs) |
HR (1) | HRP20030983B1 (cs) |
HU (1) | HU230405B1 (cs) |
IL (2) | IL158908A0 (cs) |
JO (1) | JO2455B1 (cs) |
MA (1) | MA27031A1 (cs) |
ME (1) | ME00579B (cs) |
MX (1) | MXPA03011191A (cs) |
MY (1) | MY161871A (cs) |
NO (1) | NO328006B1 (cs) |
NZ (1) | NZ529630A (cs) |
PA (1) | PA8546701A1 (cs) |
PE (1) | PE20030230A1 (cs) |
PL (1) | PL215266B1 (cs) |
PT (1) | PT1399152E (cs) |
RS (1) | RS50713B (cs) |
RU (1) | RU2271808C2 (cs) |
SI (1) | SI1399152T1 (cs) |
SK (1) | SK287602B6 (cs) |
WO (1) | WO2002098412A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200309007B (cs) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
US8372430B2 (en) * | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
FI20045076A (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
WO2006132440A1 (ja) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 固形製剤 |
US20070111914A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-17 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever, A Corporation Of New York | Environmentally friendly laundry method and kit |
KR101252635B1 (ko) * | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
EP1872777A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin |
GB0618725D0 (en) * | 2006-09-23 | 2006-11-01 | Jagotec Ag | Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase |
PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
US8309107B2 (en) * | 2008-10-06 | 2012-11-13 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
FR2994386B1 (fr) * | 2012-08-07 | 2016-06-24 | Thorel Jean-Noel | Inhibition de l'adhesion de micro-organismes pathogenes par un ester de saccharose et/ou de sorbitan dans le traitement cosmetique de l'atopie cutanee |
US10743813B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-08-18 | Rattan Nath | Diabetes control using postprandial feedback |
CN104546768B (zh) * | 2014-12-30 | 2017-06-16 | 重庆植恩药业有限公司 | 含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物及其制备方法 |
MA45430A (fr) | 2015-10-23 | 2019-05-01 | Erx Pharmaceuticals Inc | Analogues de célastrol |
CN113151373B (zh) * | 2021-03-09 | 2023-07-04 | 武汉臻治生物科技有限公司 | 一种具有抗菌及抗肿瘤活性的蔗糖单酯的制备方法及其应用 |
KR102637596B1 (ko) | 2022-03-18 | 2024-02-19 | (주)보노보씨 | 기능성 목공교구 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1965133A1 (de) | 1969-12-27 | 1971-07-22 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen |
US4148924A (en) * | 1977-06-13 | 1979-04-10 | The Procter & Gamble Company | Dermatological compositions |
CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
CA1270837A (en) | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
NL8600050A (nl) | 1986-01-13 | 1987-08-03 | Sanico Nv | Farmaceutisch preparaat met vertraagde afgifte van het werkzame bestanddeel en werkwijze voor de bereiding er van. |
EP0271963B1 (en) * | 1986-12-19 | 1993-07-21 | The Procter & Gamble Company | Food compositions with superior blood cholesterol lowering properties |
JP2748597B2 (ja) | 1989-09-28 | 1998-05-06 | 三菱化学株式会社 | 食品劣化抑制剤 |
CA2035972C (en) | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
JP3112473B2 (ja) | 1990-10-18 | 2000-11-27 | オリンパス光学工業株式会社 | 屈折率分布型光学素子の製造方法 |
US5294451A (en) * | 1991-03-29 | 1994-03-15 | Curtice-Burns, Inc. | Fat substitute compositions having reduced laxative effects |
US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
FR2735658B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Capsulis | Encapsulation de composes a usage alimentaire par des tensioactifs |
CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
CA2340052C (en) | 1998-08-14 | 2007-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan |
AU761351B2 (en) | 1998-08-14 | 2003-06-05 | Cheplapharm Arzneimittel Gmbh | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
AU1031500A (en) | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Dandy A/S | Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients |
GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
AR025609A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
AR025587A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
US6348492B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-02-19 | 2Pro Chemical | Oxetanone derivatives |
AU1347701A (en) | 1999-10-29 | 2001-05-14 | John Jason Gentry Mullins | Oxetanone derivatives |
JP4149803B2 (ja) * | 2000-06-27 | 2008-09-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 組成物の調製方法 |
BR0112800A (pt) | 2000-07-28 | 2003-07-01 | Hoffmann La Roche | Utilização de um inibidor de lìpases e de um sequestrante de ácido de bìlis farmaceuticamente aceitáveis e processo para a prevenção e tratamento de enfermidades associadas com altos nìveis de colesterol de plasma |
US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
US6534097B1 (en) * | 2002-07-11 | 2003-03-18 | Betty Baggott | Pest repellent |
-
2002
- 2002-05-23 US US10/154,494 patent/US20030027786A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 HU HU0401208A patent/HU230405B1/hu unknown
- 2002-05-29 SK SK1609-2003A patent/SK287602B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CA CA002448030A patent/CA2448030C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 IL IL15890802A patent/IL158908A0/xx active IP Right Grant
- 2002-05-29 ME MEP-2008-904A patent/ME00579B/me unknown
- 2002-05-29 DE DE60218845T patent/DE60218845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 JP JP2003501451A patent/JP4261337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 WO PCT/EP2002/005889 patent/WO2002098412A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-29 KR KR1020037015985A patent/KR100753729B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-29 EP EP02727607A patent/EP1399152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 PL PL366890A patent/PL215266B1/pl unknown
- 2002-05-29 AT AT02727607T patent/ATE356622T1/de active
- 2002-05-29 SI SI200230524T patent/SI1399152T1/sl unknown
- 2002-05-29 BR BRPI0210266A patent/BRPI0210266B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 PT PT02727607T patent/PT1399152E/pt unknown
- 2002-05-29 CZ CZ20033525A patent/CZ299948B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 MX MXPA03011191A patent/MXPA03011191A/es active IP Right Grant
- 2002-05-29 RU RU2003136728/15A patent/RU2271808C2/ru active
- 2002-05-29 NZ NZ529630A patent/NZ529630A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CN CN028114957A patent/CN1514725B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 AU AU2002257817A patent/AU2002257817B2/en not_active Expired
- 2002-05-29 RS YUP-960/03A patent/RS50713B/sr unknown
- 2002-05-29 DK DK02727607T patent/DK1399152T3/da active
- 2002-05-29 ES ES02727607T patent/ES2282415T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-02 JO JO200254A patent/JO2455B1/en active
- 2002-06-04 PA PA20028546701A patent/PA8546701A1/es unknown
- 2002-06-04 AR ARP020102074A patent/AR034355A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-04 MY MYPI20022058A patent/MY161871A/en unknown
- 2002-06-05 GT GT200200106A patent/GT200200106A/es unknown
- 2002-06-05 PE PE2002000472A patent/PE20030230A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-11-17 IL IL158908A patent/IL158908A/en unknown
- 2003-11-19 ZA ZA2003/09007A patent/ZA200309007B/en unknown
- 2003-11-26 HR HR20030983A patent/HRP20030983B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-28 NO NO20035318A patent/NO328006B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-01 EC EC2003004871A patent/ECSP034871A/es unknown
- 2003-12-02 CO CO03106075A patent/CO5540293A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-03 MA MA27421A patent/MA27031A1/fr unknown
- 2003-12-05 BG BG108421A patent/BG66346B1/bg unknown
-
2004
- 2004-12-23 US US11/019,865 patent/US8039508B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-30 HK HK04110347.5A patent/HK1067312A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-29 CY CY20071100716T patent/CY1107641T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-12 JP JP2008289389A patent/JP2009108076A/ja active Pending
-
2011
- 2011-08-19 US US13/213,379 patent/US8343543B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-11-26 US US13/684,698 patent/US20130079391A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8343543B2 (en) | Lipase inhibiting composition | |
CN112638369A (zh) | 固体自乳化药物组合物 | |
RU2248218C2 (ru) | Твердые липидные композиции | |
JP4217016B2 (ja) | リパーゼ阻害剤を含有する分散処方物 | |
AU2002257817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester | |
PL216022B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otylosci, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacu | |
TWI336252B (en) | Pharmaceutical composition for the treatment and prevention of obesity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220529 |