CZ20033525A3

CZ20033525A3 - Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy a ester sacharosy s mastnou kyselinou

Info

Publication number: CZ20033525A3
Application number: CZ20033525A
Authority: CZ
Inventors: Karsten Maeder; Rainer Eugen Martin; Susanne Raab; Lukas Christoph Scheibler; Thomas Schindler; Marco Schroeder
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2004-04-14
Also published as: HUP0401208A3; BG66346B1; JP2004532271A; SK16092003A3; ES2282415T3; NZ529630A; EP1399152A1; NO20035318D0; MA27031A1; CO5540293A2; KR20040010689A; NO328006B1; CN1514725B; US20130079391A1; EP1399152B1; PA8546701A1; HRP20030983A2; DE60218845T2; KR100753729B1; CA2448030C

Description

Oblast techniky

Předmětem řešení je farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy, výhodně orlistat s bodem tání rovným nebo vyšším než 37 °C, ester sacharosy s mastnou kyselinou, kde ester sacharosy s mastnou kyselinou je mono-, di-, tri- nebo tetraester, a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

Dosavadní stav techniky

Příklady takových inhibitorů lipasy jsou lipsatin a orlistat. Posledně jmenovaný je také známý jako tetrahydrolipstatin nebo THL a odvozuje se od přírodního produktu vylučovaného Streptomyces toxytricini. U této třídy sloučenin se zjistilo, že vykazují in vitro, jakož i in vivo aktivitu {

vůči rozličným lipasám, například lipase produkované jazykem, pankreatem, žaludeční lipase a karboxylester-lipase. Používá se pro ovládání nebo prevenci obezity a hyperlipémie, jak se například popisuje v US patentu 4,598,089.

Orlistat se v současné době podává v dávkách 120 mg na jídlo a dávkování závisí na hmotnosti těla lidského subjektu. Orlistat působí lokálně v gastrointestinálním (GI) traktu a zabraňuje lipase strávit triglyceridy, a tím inhibuje vytváření absorbovatelných kapalných degradačních produktů lipidů. Z tohoto důvodů se nevyžaduje systémová dostupnost inhibitorů lipasy, ale . místo toho se dává přednost lokální přítomnosti v gastrointestinálním traktu.

Přípravky inhibitoru lipasy podávané v současné době • · · • ftftftft • · · · · · · • · · · · · • · · · ft • · · · · · ftft • · · · · · • · ftft · · · inhibují kolem 30 % absorbovaného tuku po konsumaci smíšeného jídla; zvyšování koncentrací inhibitorů lipasy ve farmaceutické kompozici nezvyšuje jeho klinickou účinnost a/nebo účinek, ale zvyšuje se intensita lokálních vedlejších účinků.

Anální vylučování oleje (olejové skvrny) představují nepříznivý účinek, který tu a tam pozorují pacienti léčení inhibitory lipasy. Tento jev odráží fyzikální oddělení některých kapalin neabsorbovaného tuku v přídělu potravin od většiny pevných látek v dolní části tlustého střeva.

V US patentu č. 5,447,953 bylo ukázáno, že spojením inhibitorů lipasy s podstatným množstvím ve vodě nerozpustných surových vláknin lze zvýšit inhibiční účinek na absorpci tuku. V patentové přihlášce WO 00/09123 se prokázalo, že jev análního vylučování lze snížit spojením inhibitoru lipasy, například orlistatu, s nižšími množstvími chitosanu nebo jeho derivátu či soli.

Mezinárodní patentová přihláška WO 01/19378 zveřejnila pevné lipidové přípravky pro inhibitory lipasy užitečné pro snížení nebo předcházení vylučování a nežádoucí tvorbě volného oleje. Zjistilo se, že vyšší účinnost (vyšší vylučování tuku) lze spojit se snížením nežádoucích vedlejších účinků, např. volného oleje. Nedávno se zjistilo, že účinnost inhibitorů lipasy možná silně závisí na druhu požité potravy. Vysoká účinnost se zjistila u jídel složených ze smažených bramborových hranolků, uzenin a hamburgerů, zatímco nižší účinnost se pozorovala pro sýr a další mléčné výrobky. Silná závislost účinku přípravku na jídle je nežádoucí jev, protože buď se přípravek předávkuje ve vhodné stravě (s důsledkem vzniku volného oleje) nebo není aktivní v méně vhodné stravě. Snížení závislosti na druhu stravy je proto nezbytným předpokladem, aby se realizovaly možnosti s nižší dávkou ·· · · · ···· • ·«· · · ·· ····· • · · ··· 9 9 9 ••99 99 99 999 99 9 inhibitoru a s menšími vedlejšími účinky.

Překvapivě se zjistilo, že určitá podskupina esteru sacharosy s mastnou kyselinou může zvyšovat aktivity inhibitorů lipasy, snižovat závislost na stravě a snižovat tvorbu volného oleje.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipasy, výhodně orlistat s bodem tání rovným nebo vyšším než 37 °C, ester sacharosy s mastnou kyselinou, kde ester sacharosy s mastnou kyselinou je mono-, di-, tri- nebo tetraester a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

Estery sacharosy s mastnými kyselinami jsou neiontové povrchově aktivní látky sestávající ze sacharosy jako hydrofilního podílu a jednoho nebo více podílů mastné kyseliny jako lipofilní skupiny nebo skupin. Vyrábí se z rafinovaného cukru a rostlinných olejů. Jelikož sacharosa má osm hydroxylových skupin, lze vyrábět sloučeniny v rozsahu monoaž oktoesterů s mastnými kyselinami. Následující vzorec ukazuje jako příklad chemickou strukturu monostearátu sacharosy:

CH₂OO(CH₂)_ieCH₃

H OH OH H

Výraz „ester sacharosy s mastnou kyselinou zahrnuje jeden jediný ester sacharosy s mastnou kyselinou, stejně jako dva nebo více esterů sacharosy s mastnými kyselinami, jak se ······ ·· · ·· · • · · · »· · « · • · · · · φ · φ · • · · · · · ·· φφφφφ definují níže. Ve výhodném provedení předloženého vynálezu se stupeň substituce mění mezi jedním až čtyřmi, například mono-, di-, tri- tetraester sacharosy s mastnými kyselinami. Výraz zahrnuje čisté estery sacharosy, jakož i směsi esterů sacharosy, kde ester sacharosy může vznikat esterifikací s rozličnými mastnými kyselinami a může mít několik substitučních stupňů, např. mono-, di-, tri- nebo tetrasubstituovaných.

Estery sacharosy s mastnými kyselinami, jejich směsi a příprava jsou známé v technice a jsou komerčně dostupné (Mitsubishi-Kagaku Foods Corp., Montello lne., Multi-Kem Corp. atd.; viz také N. Garti, V. element, M. Leser, A. Aserin, M. Fanun: „Sucrose ester microemulsions, J. Mol Lig. (1999), 80 (2,3), 253-296; D. K. Allen, B. Y. Tao: „Carbohydrate-alkyl ester derivatives as biosurfactants, J. Surfactants Deterg. (1999), 2 (3), 383-390).

Výraz „inhibitor lipasy se vztahuje k sloučeninám, které jsou schopné inhibovat působení lipas, například žaludečních a pankreatických lipas. Například orlistat a lipstatin, jak se popisují v US patentu č. 4,598,089, jsou silnými inhibitory lipas. Lipstatin je přírodní produkt mikrobiálního původu a orlistat je výsledkem hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipasy zahrnují třídu sloučenin, o kterých se obvykle mluví jako pankliciny. Pankliciny jsou analogy orlistatu (Mutoh a spol., J. Antibiot. (1994), 47 (12), 1369-1375). Výraz „inhibitor lipasy se také vztahuje k syntetickým inhibitorům lipasy, například popsanými v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Pro tyto polymery je charakteristické, že jsou substituované jednou nebo více skupinami, které inhibují lipasy. Výraz „inhibitor lipasy také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Výraz „inhibitor lipasy se navíc také vztahuje k derivátům 2oxy-4F-3,l-benzoxazin-4-onu, které se popisují v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd,), např. 2-decyloxy-6-methyl-4H-3, l-benzoxazin-4-on, 6-methyl-2tetradecyloxy-6-methyl-4íf-3, l-benzoxazin-4-on a 2-hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on a jiné oxetanony popsané například v mezinárodních patentových přihláškách WO 01/32616, WO 01/32669 a WO 01/32670. Výraz „inhibitor lipasy se nejvýhodněji vztahuje k orlistatu.

V německém patentu DE 1965133 (Merck) se popisují určité polymery odvozené z polysterenu, které vykazují přímou inhibici lipasy blízkou žlučové kyselině a s vlastnostmi vázat triglyceridy.

Orlistat je známá sloučenina (vzorec I) užitečná pro ovládání nebo prevenci obezity a hyperlipémie.

Viz US patent č. 4,598,089, vydaný dne 1. července 1986, který také zveřejnil způsoby výroby orlistatu a US patent č. 6,004,996, který zveřejnil vhodné farmaceutické kompozice. Další vhodné farmaceutické kompozice se popisují například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09122, WO 00/09123, WO 01/19340 a WO 01/19378. Další způsoby přípravy orlistatu se zveřejnily v evropských patentových přihláškách, publikační čísla 185,359, 189,577, 443,449 a 524,495.

Ve výhodném provedení předloženého vynálezu jsou molekuly esteru sacharosy mono-, di- nebo triestery. Molekuly esteru

9 9999 • * · · · · • · · · · « « • · · · · · · • · · *0 · « · · · • * · 9 9 9

0· 9·· ·· · sacharosy jsou výhodněji mono- nebo diestery a nejvýhodnější ester sacharosy je monoester.

Podíly mastných kyselin mohou být v di-, tri- nebo tetraesterech identické nebo odlišné (např. palmitostearát sacharosy), výhodně jsou identické.

Výhodný poměr (hmotnostní) mezi inhibitorem lipasy a esterem sacharosy s mastnou kyselinou je následující: Směs může zahrnovat od 0,05 mg do 20 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy, výhodně od 0,1 mg do 10 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy, výhodněji od 0,1 mg do 2 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy a, nejvýhodněji od 0,15 mg do 1 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.

Inhibitor lipasy je výhodně lipofilní sloučenina. Nejvýhodnějším inhibitorem lipasy je orlistat.

V dalším výhodném provedení předloženého vynálezu je podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou nasycená nebo částečně nenasycená mastná kyselina obsahující osm až čtyřiadvacet atomů uhlíku. Podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je výhodně nasycená mastná kyselina s dvanácti až osmnácti atomy uhlíku, např. laurát sacharosy, meristát sacharosy, palmitát sacharosy, stearát sacharosy, arachidonát sacharosy a behanát sacharosy, výhodně laurát sacharosy, myristát sacharosy, palmitát sacharosy, stearát sacharosy, výhodněji palmitát sacharosy nebo stearát sacharosy.

V dalším výhodném provedení vynálezu lze mastné kyseliny esteru sacharosy vybrat z mono- nebo polynenasycených mastných * · · · « · • · «·· « · · <* • · · · · · · · ····· kyselin s osmi až čtyřiadvaceti atomy uhlíku, výhodně s dvanácti až osmnácti atomy uhlíku, například vybranými ze skupiny sestávající z kyseliny palmitoolejové, kyseliny olejové, kyseliny elaidové, kyseliny erukové, kyseliny linolové, kyseliny gama-linolové, kyseliny alfa-linolové a kyseliny arachidonové, nejvýhodnější je kyselina olejová, tj. estery sacharosy s mastnou kyselinou mohou být oleáty sacharosy.

Podíly mastných kyselin v di-, tri- nebo tetraesteru sacharosy s mastnými kyselinami mohou být směsi dvou nebo více mastných kyselin, např. palmitostearát sacharosy.

Výhodné kompozice inhibitorů lipasy, jak se popsaly výše, např. orlistat, obsahují od 10 mg do 240 mg, výhodněji od 30 mg do 120 mg, např. 30, 40, 60, 80, 100 nebo 120 mg. Zvláště výhodné směsi obsahují 60 mg až 120 mg orlistatu a 20 mg až 100 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.

Kompozice, jak se definovala výše, obsahuje například 120 mg orlistatu a 60 mg esteru sacharosy nebo 120 mg orlistatu a 30 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou. Jiné směsi mohou obsahovat 80 mg až 120 mg orlistatu a 10 mg až 40 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.

Každá dávková jednotka výše uvedených farmaceutických kompozic může obsahovat denní dávky farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo může obsahovat zlomek denní dávky, například jednu třetinu dávky. Nebo může každá dávková jednotka obsahovat celou denní dávku jedné ze sloučenin a zlomek dávky té druhé sloučeniny. V takovém případě by si denně pacient vzal jednu z kombinací dávkových jednotek a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze tu druhou sloučeninu. Orlistat se výhodně podává orálně od 30 do 800 mg na den v rozdělených • · · · · · * · • ·

9 9 9 99 9 9 dávkách dvakrát až třikrát za den (viz výše uvedené) . Jiné výhodné denní dávky se mohou pohybovat mezi 120 až 360 mg, výhodnější jsou denní dávky mezi 180 a 270 mg a nejvýhodnější dávkou je 180 mg. Denní dávky se výhodně rozdělí a podávají dvakrát nebo hlavně třikrát denně. Obecně je výhodné, aby se inhibitor lipasy podával v rozmezí jedné nebo dvou hodin po požití jídla s obsahem tuku. Pro podávání inhibitoru lipasy, jak se definuje výše, je obecně výhodné, aby se léčba uplatnila na těch lidech, kteří mají silnou rodinnou tradici v obezitě nebo kterých hmotnostní index těla dosáhne hodnoty 25 nebo vyšší.

Kompozice předloženého vynálezu lze podávat lidem v obvyklých orálních přípravcích, takových jako jsou tablety, potažené tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, emulze, suspenze, pytlíčky, kostky nebo sušenky. Příklady nosičů, které lze použít pro tablety, potažené tablety, dražé, tvrdé želatinové kapsle a sušenky, jsou farmaceuticky přijatelné pomocné látky jako laktosa, dalši cukry a alkoholy cukrů, jako jsou sorbitol, mannitol, maltodextrin nebo další plniva; povrchově aktivní látky jako natriumlauryl-sulfát, Brij 96, Tween 80; desintegrační látky jako natriumglykoláty škrobu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty; polymery jako povidon, krospovidon; maziva jako mastek, kyselina stearová nebo její soli a podobně. Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační, solubilizační, stabilizační, smáčecí, vazebná, emulgační činidla, sladidla, barviva, příchutě, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, polevy a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky. Přípravky mohou být obvykle předloženy ve formě jednotkové dávky a lze jé připravovat jakýmkoli způsobem známým ve farmaceutické technice.

Výše uvedené kompozice mohou zvláště obsahovat jednu nebo více farmaceutických pomocných látek vybraných ze skupiny sestávající z mannitolu, laktosy, HPMC, lektinu, mastku, sorbitolu, polyvinylpyrrolidonu, polyethylenglykolu, polysorbátu, polyoxethylenstearatu a dimethikonu, výhodně laktosu.

známe ve ze směsi vápenatý,

Pro použití v předloženém vynáleze jsou výhodnými kompozicemi perorální lékové formy, které jsou známými farmaceutickými formami pro takové aplikace, například tablety, kapsle nebo pytlíčky. Farmaceuticky přijatelné pomocné látky (ředidla a nosiče) jsou farmaceutické technice. Tablety lze formovat aktivních sloučenin s plnivy, například fosfát desintegračními činidly, například kukuřičný škrob, mazivy, například stearát hořečnatý, pojivý, například mikrokrystalická celulosa nebo polyvinylpyrrolidon a dalšími volitelnými přísadami známými v technice, aby umožnily tabletování směsi pomocí známých způsobů. Podobně lze pomocí známých způsobů připravit kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, které obsahují aktivní sloučeninu s přídavkem pomocných látek nebo bez nich. Obsah kapslí může být pomocí známých způsobů připraven tak, aby docházelo k trvalému uvolňování aktivní sloučeniny. Každá tableta a kapsle může například prakticky obsahovat množství farmaceuticky aktivní sloučeniny a ester sacharosy, jak se popisuje výše.

Výraz „farmaceuticky přijatelný, jak se zde používá, značí, že odpovídající sloučeniny jsou přijatelné z hlediska toxicity.

Orální dávky lze formovat jako žvýkací tablety obsahující 10 až 240 mg orlistatu, 0,5 až 1000 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou a další pomocné látky, jako jsou maltodextrin, laktosa nebo celulosa, například 120 mg • * φ φ » • · · ♦ · ···· ·» · · · orlistatu, 30 mg palmitátu sacharosy, např. palmitát sacharosy P1670, 960 mg maltodextrinu, 360 mg celaktosy a 15 mg mastku.

V kompozicích předloženého vynálezu lze aktivní sloučeniny, je-li žádoucí, spojovat s dalšími slučitelnými farmakologicky aktivními složkami. Se sloučeninami předloženého vynálezu lze volitelně podávat vitaminové doplňky.

Předmětem řešení je také způsob přípravy kompozice, jak se popisuje výše, zahrnující smíšení jeho farmaceuticky aktivní sloučeniny s esterem sacharosy s mastnou kyselinou a jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly a/nebo nosiči.

Předmětem vynálezu je také použití výše uvedené kombinace sloučenin při výrobě léčiva pro léčení a předcházení obezity. Předmětem vynálezu jsou navíc výše uvedené kompozice pro použití při léčení nebo prevenci obezity.

Kromě toho je předmětem předloženého vynálezu způsob léčení obezity u lidí, kteří takové léčení potřebují, který zahrnuje podávání člověku farmaceuticky aktivní látky, jak se definuje výše, esteru sacharosy s mastnou kyselinou a volitelně další farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

Předmětem vynálezu je také použití kompozice, jak se definuje výše, pro použití v léčení a prevenci obezity.

Předmětem dalšího provedení vynálezu je způsob přípravy kompozice, jak se definuje výše, zahrnující smíšení farmaceuticky aktivní sloučeniny, jak se definuje v patentovém nároku 1, s esterem sacharosy a volitelně navíc s farmaceuticky přijatelným ředidlem a/nebo nosičem.

Předmětem vynálezu je dále souprava pro léčení obezity, přičemž uvedená souprava obsahuje první složku, kterou je inhibitor lipasy, a druhou složku, kterou jsou formy jednotkové dávky esteru sacharosy s mastnou kyselinou.

Předmětem dalšího provedení je použití kompozice, jak se definuje výše, při výrobě lékových forem prospěšných pro léčení a předcházení obezity a způsob léčení obezity u člověka, který takovou léčbu potřebuje, která zahrnuje podávání člověku terapeuticky aktivního množství inhibitoru lipasy a esteru sacharosy definovaných výše. Předmětem vynálezu je také inhibitor lipasy a ester sacharosy, jak se definují výše, pro léčení a prevenci obezity.

Vynález bude lépe srozumitelný pomocí odkazu na následující příklady, které ilustrují, ale neomezují zde popsaný vynález.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 Obrázek naznačuje, že přípravek založený na esteru sacharosy má asi 1,7-krát vyšší účinnost ve srovnání s přípravkem Xenical® při testu na lidských dobrovolnících po dvou jídlech. Účinnost pro 240 mg esteru sacharosy P1670: 67,4 (±5,3 %, n=5) , pro 30 mg esteru sacharosy P1670: 66, 6 (±13 %, n=4) a pro přípravek Xenical®: 39,7 (±8,1 %, n=5) .

Obr. 2 naznačuje, že účinnost přípravku Xenical® v méně dostupném jídle byl pouze 48,4 % ve srovnání s dostupným, zatímco přípravek esteru sacharosy 30 mg esteru sacharosy P1670 dosahoval 73,9 % (test na lidských dobrovolnících po dvou jídlech).

Obr 3. ukazuje test emulzí Surfhope SE Pharma D-1811 po • * · · · « • · · · • ♦ · · « • · · · · * · · · · · »· · odstředění při 3100 g po čase t = 1 min (a) a t - 300 min (b). Emulze obsahující 2,0 % (hmotnostní) esteru sacharosy zůstává dokonce i po době odstřeďování t = 300 stabilní (obr. (b) , pravá kapilára). Zleva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru); c = 0,01 %; c = 0,1 %; c = 0,5 %; c - 1,0 %; c = 1,5 %; c = 2,0 % (hmotnostních).

Obr. 4 ukazuje test emulzí Surfhope SE Pharma D-1811 po odstředění při 3100 g po čase t = 1 min (a) a t = 300 min (b). Emulze se Stabilizovaly 1,0 % (hmotnostním) esterem sacharosy při rozličných hodnotách pH. Zatímco emulze při pH < 7 zřetelně ukazují oddělení fáze po odstřeďování pro t = 300 min, emulze při pH 7 zjevně uvolňují méně volného oleje.

Obr. 5 je sloupcový graf demonstrující schopnost určitých esterů sacharosy snižovat produkci volného oleje. Grafická závislost vyjadřuje procenta odchylky od kontrolního vzorku (osa y) na příslušném esteru sacharosy Surfhope SE Pharma. Pomocná látka jev dávce 22 mg/350 g jídla).

Příklady provedení vynálezu

Obecná poznámka: všechny sloučeniny použité v těchto příkladech jsou komerčně dostupné.

Příklad 1 - převod orlistatu do oleje in vitro

Přípravek	Převod do smetany (%)	Převod do olivového oleje (%)
	po 10 min.	po 60 min.	po 10 min.	po 60 min.
Xenical®	5	10	35	70
L-l695	55	65	55	80
P-1670	25	45	50	80
S-1670	10	25	60	90
0-1570	55	65	45	80

Suspenze orlistatu (4 mg) stabilizované pomoci esterů sacharosy (2 mg) se převedly do 5 mL 10 % emulze oleje ve vodě (pH hodnota 4,5; olejové složky: olivový olej a smetana). Směs se podrobila promícháni převracením po požadovaný časový úsek. Olejová fáze se oddělila odstřeďováním za chladu a obsah orlistatu v olejové fázi se stanovil pomocí HPLC. Pro srovnání se přiměřený pokus provedl také se suspenzí Xenical®. L-1695, P-1670, S-1670 a 0-1570 jsou komerční estery sacharosy (v uvedeném pořadí: laurát sacharosy, palmitát sacharosy, stearát sacharosy a oleát sacharosy) od firmy Mitsubishi-Kagaku Foods, Japonsko.

Výsledky naznačují, že ester sacharosy má vyšší účinnost při převodu orlistatu do oleje ve srovnání s přípravkem Xenical®. K obecně vyšší účinnosti převodu a v porovnání s přípravkem Xenical®, se orlistat převádí do odlišných druhů oleje (smetana: emulgované a kaseinem pokryté olejovité kapičky; olivový olej: nechráněný olej) ve srovnatelnějších rychlostech. Vysoká závislost na druhu potravy orlistatu se odráží ve skutečnosti, že převod po deseti minutách do olivového oleje je sedmkrát účinnější než převod do smetany. Ester sacharosy ukazuje menší závislost na druhu potravy. Proto lze očekávat snížení dávky a snížení vedlejších účinků.

Příklad 2: příprava tablet

Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:

Kompozice 1
Orlistat	120 g
Palmitát sacharosy P1670	30 g
Maltodextrin	960 g
Celaktosa	360 g
Mastek	15 g

• φ »···

Orlistat, palmitát sacharosy a maltodextrin se homogenně míchaly a po krocích se přidalo 350 g vody za nepřetržitého míchání.

Homogenní disperze se v pásech nanesla pomocí injekční stříkačky na síto (síťovina velikosti 0,5 mm). Síto se vložilo do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK) , která se temperovala na 25 °C. Tlak v sušárně se snížil na 30 torr (Leybold Heraeus Trivac D8B; Comat AG DPI 700) (1 torr = 133, 32 Pa). Po pěti minutách se ukončil růst pěnové struktury. Pěna se sušila ve vakuu po několik hodin. Dbalo se o kontrolu, aby teplota pěny nepřekročila 35 °C. Výsledná pěna se rozrušila a prosela se, aby se ziskal tekoucí prášek. Za míchání za sucha se přidaly celaktosa a mastek. Výsledná směs se tabletovala do tablet obsahujících 120 mg orlistatu, 30 mg palmitátu sacharosy, 960 mg maltodextrinu, 360 mg celaktosy a 15 mg mastku.

Příklad 3: příprava žvýkacích tablet

Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:

Kompozice 2
Orlistat	120 g
Palmitát sacharosy PÍ670	240 g
Maltodextrin	750 g
Celaktosa	375 g
Mastek	15g

Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.

* · ··♦·

Příklad 4: příprava žvýkacích tablet

Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:

Kompozice 3
Orlistat	60 g
Palmitát sacharosy P1670	60 g
Maltodextrin	750 g
Celaktosa	375 g
Mastek	15 g

Tablety se připravily stejným způsobem, jak se v příkladě 2.

popisuje

Příklad 5: příprava žvýkacích tablet

Připravily se žvýkací tablety s tímto složením:

Kompozice 4
Orlistat	60 g
Stearát sacharosy S1811	60 g
Maltodextrin	750 g
Celaktosa	375 g
Mastek	15 g

Tablety se připravily stejným způsobem, jak se popisuje v příkladě 2.

ftft ··*·

Příklad 6: příprava žvýkacích tablet ft ♦

Připravily se žvýkací tablety s tímto složením;

Kompozice 5
Orlistat	60 g
Myristát sacharosy Ml 695	60 g
Maltodextrín	750 g
Celaktosa	375 g
Mastek	15 g

Tablety se připravily stejným způsobem, jak se v příkladě 2.

popisuj e

Příklad 7; příprava žvýkacích tablet

Připravily se žvýkací tablety s tímto složením;

Kompozice 6
Orlistat	60 g
Stearát sacharosy S1816	60 g
Maltodextrín	750 g
Celaktosa	375 g
Mastek	15 g

Tablety se připravily stejným způsobem, jak se v příkladě 2.

popisuj e

Příklad 8: příprava pelet ···· • · » · · • ·· · ·

Kompozice 7
Orlistat	240 g
Palmitát sacharosyP1670	60 g
AvicelPH-105	35 g
Natriumglykolát škrobu	60 g
Povidon K30	30 g

Ve vysokorychlostním mixéru (Diosna P50) se složky za sucha vzájemně smíchaly. Po částech se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut. Protlačovací lis (NICA lab E-140; přepážka 0,8 mm velikosti síťoviny, tloušťka 1,0 mm, přepážka obklopena chladícím zařízením) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné délky. Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °C. Protlačené špagety se převedly do granulátoru (NICA lab S320) a vytvářely se kulovité pelety po dobu půl až tři minuty při 700 otáčkách za minutu. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-1) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety se prosily s vloženými síty 0,5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily. Pelety se plnily do pytlíčků s dávkou 106 mg (odpovídající 60 mg orlistatu).

Příklad 9: příprava kapslí

Výše popsané pelety se plnily do želatinových kapslí s dávkou 106 mg (odpovídající 60 mg orlistatu).

Příklad 10: příprava tablet

K peletám popsaným hořečnatý v koncentraci v příkladě 8 se přidal stearát 1 % hmotnostní a homogenně se *· ···· » · · · • · « »· «· ·· rozptýlil patřičným mícháním. Směs se lisovala do 107 mg tablet, které odpovídají 60 mg orlistatu.

Příklad 11: účinnost in vitro

Tabulka: Účinnost snížené závislosti na potravině přípravků orlistatu založených na esteru sacharosy v zkouškách inhibice lipasy in vitro s dostupným a odolným tukem. Zkoumaly se pelety přípravku Xenical® a tablety z příkladu 2 a z příkladu 3. K rozdrcené tabletě se přidala voda, aby se získala koncentrace orlistatu 6,64 mg/mL. Vzorek se míchal patnáct minut a připravila se sada roztoků zředěných geometrickou řadou. Alikvótní podíl z každého ředícího kroku se smíchal se substrátem a určovala se inhibice lipasy. Konečná emulze obsahovala 2,5 % (hmotnost/objemem) tuku a 10 mg/mL USP pankreatinu.

	Hamburger nebo smažené hranolky IC50 (pg/mL)	Smetana IC50 (pg/mL)	IC50, smetana IC50, hamburger
Disperze přípravku Xenical®	2,5	46	5%
Disperze z příkladu 2 (30 mg palmitát sacharosy	2,8	9,0	31%
Disperze z příkladu 3 (240 mg palmitát sacharosy	1,9	5,5	34%

Test lipasy in vitro napodobuje gastrointestinální trávení tuku a určuje na přípravku závislou inhibici lipolysy. V tomto testu se substrát lipasy (smetana představující odolný tuk a rozemletý hamburger nebo smažené hranolky představují dostupný tuk) předem inkuboval s přípravkem THL za simulovaných žaludečních podmínek (tj . při pH = 4,5 v přítomnosti 20 % lidských žaludečních šťáv). Během této předinkubace může přípravek zahrnout kapičky tuku do THL. Lipolysa se potom zahájí přídavkem umělé střevní kapaliny obsahující žlučové soli, fosfolipidy a hydrolytické enzymy (pankreatin). Po jedné hodině se přidá organické rozpouštědlo, aby se zastavila

reakce a stanoví se volné mastné kyseliny. Křivky odezvy na dávce závisejí na přípravku, stejně jako na použitém typu substrátu.

Hodnota IC50 je koncentrace, která inhibuje štěpení triglyceridu z 50 %. Vysoká závislost na druhu potraviny se pozorovala pro přípravek Xenical®, hodnota IC50 vzrůstá dvacetkrát. Závislost přípravku esteru sacharosy na druhu potravin in vitro byla asi šestkrát nižší ve srovnání s přípravkem Xenical®.

Přiklad 12: účinnost in vivo

Přípravky tablet s obsahem 120 mg orlistatu popsané v příkladě 2 (30 mg palmitát sacharosy) a v příkladě 3 (240 mg palmitát sacharosy) a přípravek Xenical® se testovaly na lidských dobrovolnících prostřednictvím testu s dvojím jídlem, které se skládá z dostupného tuku (oběd: hamburger, smažené hranolky) a méně dostupného tuku (večeře: sýrový pokrm) Neabsorbovaný tuk se stanovil podle Bligha a Dyera (E. G. Bligh a W. J. Dyer: Can. J. Biochem. Physiol., (1959), 37,

911) .

Výsledky naznačují (obr. 1), že přípravky založené na esteru sacharosy vykazují přibližně 1,7-krát vyšší účinnost ve srovnání s přípravkem Xenical®. Pro přípravek s 240 mg esteru sacharosy P1670: 67, 4 (±5,3 %, n=5), pro přípravek s 30 mg esteru sacharosy P1670: 66, 6 (±13 %, n=4) a pro přípravek

Xenical®: 39,7 (±8,1 %, n=5) .

Příklad 13: závislost na druhu potravy in vivo

Specifická analýza mastné kyseliny v stolici dovoluje selektivní stanovení absorpce tuku z jídel po obědě a večeři.

·» ···· »* · .· · · · . ; ;: .

. . ; · · j ···· ···· ···· ·. ·· ... ·..· j

Výsledky naznačují (obr. 2), že účinnost přípravku Xenical® pro méně dostupná jídla byla pouze 48,2 % ve srovnání s dostupnými, zatímco přípravek esteru sacharosy 30 mg esteru sacharosy P1670 dosahoval 73,9 %. Z těchto dat lze učinit závěr, že závislost orlistatu na druhu potravin lze podstatně minimalizovat pomocí přípravků založených na esteru sacharosy.

Příklad 14: studie vedlejšího účinku in vitro

Mezi rozličnými dalšími strategiemi pro řízení análního vylučování má velikou důležitost vytváření emulzí tuku z přídělu potravy v tlustém střevě. Vlastnosti pro vytváření emulzí esterů sacharosy pokrývající široké rozmezí hydrofilnílipofilní rovnováhy (HLB - hydrophile-lipophile balance) se proto zkoumaly s použitím centrifugálního způsobu. Tyto způsoby in vitro umožňují zkoumat stability emulzí v závislosti jak na koncentraci, tak na pH, a tím vybrat estery sacharosy s nejvyšším potenciálem ovládat vedlejší účinky. Výsledky studií stability emulze v závislosti na koncentraci se uvádějí v tabulkách 1 až 3.

Tabulka 1. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1815 testovaných emulzí při rozličných koncentracích c a rozličné době odstřeďování t.

c (% hmotn.)	Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1815 t/min
	10	70	100	160	220	300
0, 01	nízká*	nízká	nízká	ní zká	nízká	nízká
0,1	vysoká	střední	střední	střední	střední	střední
0,5	vysoká	střední	střední	střední	střední	střední
1,0	vysoká	střední	střední	střední	střední	střední
1,5	vysoká	střední	střední	střední	střední	střední
2,0	vysoká	střední	střední	střední	střední	střední

«· ···· *nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze

Tabulka 2. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1811 testovaných emulzí při rozličných koncentracích o a rozličné době odstřeďování t.

c (% hmotn.)	Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1811 t/min
	10	70	100	160	220	300
0, 01	nízká*	nízká	nízká	nízká	nízká	nízká
0,1	vysoká	vysoká	střední	střední	střední	střední
0, 5	vysoká	vysoká	střední	střední	střední	střední
1,0	vysoká	vysoká	vysoká	střední	střední	střední
1,5	vysoká	vysoká	vysoká	střední	střední	střední
2,0	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká

*nízká: olej a voda tvoří dvě rozdílné jasně oddělené fáze; střední: emulze je částečně přerušovaná; vysoká: žádné známky splynutí, opticky neprůhledná, stabilní emulze

Tabulka 3. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1805 testovaných emulzí při rozličných koncentracích c a rozličné době odstřeďování t.

c (% hmotn.)	Stabilita emulze Surfhope SE .Pharma D-1805 t/min
	10	70	100	160	220	300
0, 01	nízká*	nízká	nízká	nízká	nízká	nízká
0,1	nízká	nízká	nízká	’ nízká	nízká	nízká
0, 5	střední	střední	střední	střední	střední	střední
1,0	střední	střední	střední	střední	střední	střední
1,5	vysoká	střední	střední	střední	střední	střední
2,0	vysoká	vysoká	vysoká	střední	střední	střední

Estery sacharosy, jako je Surfhope SE Pharma D-1811 (tabulka 2), se střední HLB hodnotou 11 dokladovaly, že mají poněkud kvalitnější schopnosti stabilizovat emulzi vzhledem k Surfhope SE Pharma D-1815 (tabulka 1) a Surfhope SE Pharma D1805 (tabulka 3). Při koncentraci 2,0 hmotn. % Surfhope SE Pharma D-1811 se vykazovaly stabilní emulze bez jakékoli známky spojování při době odstřeďování až do t = 300 min (obr. 3) . Jak Surfhope SE Pharma D-1815, tak Surfhope SE Pharma D1805 ukazovaly pouze maličko nižší stability emulzí. Kromě toho měření s podobně připravenými emulzemi skladovanými při laboratorní teplotě jeden týden bez použití jakékoli odstředivé síly ukázaly, že podmínky vytvářené v experimentech s odstřeďováním jsou v korelaci s dobou stání asi dva až tři dny, což je velmi dobře srovnatelné s průměrným časem přechodu gastrointestinálním traktem u lidí.

Obr 3. ukazuje test emulzí Surfhope SE Pharma D-1811 po odstředění při 3100 g po t = 1 min (a) a t = 300 min (b) . Emulze obsahující 2,0 % (hmotnostní) esteru sacharosy zůstává dokonce i po době odstřeďování t = 300 stabilní (obr. (b) , pravá kapilára. Od leva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru); c = 0,01 %; c = 0,1 %; c = 0,5 %; c = 1,0 %; c = 1,5 %; c = 2,0 % (hmotnostních).

Podobné testy stability se provedly s použitím kombinací esterů sacharosy a hydrokoloidních látek (např. pryskyřic xanthanu, gellanu, karagenanu), sfingomyelinu, aerosilových derivátů, kalciumkarboxymethylcelulosy, chitosanu, bentonitů, koncentrátů syrovátkového proteinu, pektinů a polyvinylalkoholu. Je zajímavé, že tyto studie ukázaly, že hmotnostní • · · · · · · • · ··· · ·· • · · · · · · • · · · · ·· · ·«· kombinace 1:1 Surfhope SE Pharma D-1815 a Aeorosil 200, karrageenanové pryskyřice a koncentrátu syrovátkového proteinu poskytly emulze s jasně lepší stabilitou, než samotné jednotlivé sloučeniny, díky dosud neznámému synergickému mechanismu.

Pro zkoumání stability emulze při různých hodnotách pH se připravily emulze s koncentrací povrchově aktivní látky c = 1,0 % pokrývající oblast pH od hodnoty 4 do hodnoty 9 (tabulky až 7). Při hodnotě pH > 7 všechny estery sacharosy s mastnou kyselinou ukázaly dobré vlastnosti pro vytváření emulzí. Po odstřeďování po dobu 300 minut se oddělila pouze malá vrchní fáze oleje od opticky neprůhledné emulzní fáze. Estery sacharosy s hodnotou HLB pod 11 poskytovaly pouze malé schopnosti vytvářet emulze při pH hodnotě menší než 7 (tabulka až 7). Surfhope SE Pharma D-1815 s HLB 15 poskytl překvapivě vysoce stabilní emulze. Jasně to naznačuje, že estery sacharosy se spíše vyšší HLB hodnotou (typicky kolem 15) , poskytují prakticky kvalitnější na pH nezávislé schopnosti vytvářet emulze.

Tabulka 4. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1815 testovaných emulzí (c = 1,0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.

pH	Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1815 í/min
	10	30	60	120	300
4	vysoká*	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká
5	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká
6	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká
7	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	střední
8	vysoká	vysoká	střední	střední	střední
9	vysoká	vysoká	střední	střední	střední

Tabulka 5. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1811 testovaných emulzí (c = 1,0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.

PH	Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1811 t/min
	10	30	60	120	300
4	vysoká*	střední	střední	střední	nízká
5	vysoká	střední	střední	střední	nízká
6	vysoká	vysoká	střední	střední	střední
7	vysoká	vysoká	střední	střední	střední
8	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	střední
9	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	střední

Tabulka 6. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1807 testovaných emulzí (c = 1,0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.

PH	Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1807 t/min
	10	30	60	120	300
4	vysoká*	střední	střední	střední	nízká
5	vysoká	střední	střední	střední	nízká
6	vysoká	vysoká	střední	střední	nízká
7	vysoká	vysoká	vysoká	střední	střední
8	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	střední
9	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	střední

Tabulka 7'. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1805 testovaných emulzí (c = 1,0 hmotn. %) při rozličných hodnotách pH a rozličné době odstřeďování t.

pH	Stabilita emulze Surfhope SE Pharma D-1805 t/min
	10	30	60	120	300
4	nízká	nízká	nízká	nízká	nízká
5	střední	střední	nízká	nízká	nízká
6	střední	střední	střední	střední	střední
7	vysoká	vysoká	střední	střední	střední
8	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká
9	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká

Obr. 4 ukazuje test emulzí Surfhope SE Pharma D-1811 po odstředění při 3100 g po t = 1 min _: (a) a t = 300 min (b) . Emulze se stabilizovaly 1,0 hmotn. % esteru sacharosy při rozličných hodnotách pH. Zatímco emulze při pH 7 zřetelně ukazují oddělení fáze po odstřeďování pro t = 300 min, emulze při pH 7 zjevně uvolňují méně volného oleje. Od leva doprava: referenční směs (směs sojového oleje a pufru) při pH =7; pH = 4; pH = 5; pH = 6; pH = 7; pH = 8; pH =9.

Ester sacharosy s mastnou kyselinou S-370F naproti tomu ukázal velmi špatné vlastnosti pro tvorbu emulzí. Následkem vysoké hydrofobnosti byla rozpustnost sloučeniny ve spojité vodné fázi velmi nízká. Sloučenina se však velice snadno

rozpustí v oleji ze sojových bobů, zvýšení viskozity oleje.

což vede k významnému

Příklad 15: studie vedlejšího účinku in vivo

Pro zkoumání schopnosti esterů sacharosy snižovat tvorbu volného oleje po léčbě s orlistatem se vyvinul myší model in vivo. Orlistat se smíchal s máslem a přidal ke krmivu. Koncentrace orlistatu podávaného myši byla 150 pmol orlistatu na kg tělesné hmotnosti. Experiment je založen na pozorování rozetření vyloučeného volného oleje do srsti během péče o vzhled u myši s vysokým přídělem tuků v krmivu s orlistatem nebo dalšími inhibitory lipasy (US patent č. 5,431,949). Zkoušely se různé druhy esterů sacharosy, jak se zmiňovaly výše, z hlediska jejich schopností snižovat nebo eliminovat tvorbu volného oleje. Výsledky těchto studií se sumarizují na obr. 5.

V tomto zobrazení se vylučování volného oleje kontrolní skupinou, která dostala orlistat, ale nikoli činidlo, které ovládá gastrointestinální vedlejší účinek, vzalo jako základní hodnota, která se zvolila jako nula. Jakékoli zlepšení ve tvorbě volného oleje se vyjadřuje jako záporná procentická hodnota relativně k této základní hodnotě. Tyto pokusy ukázaly, že estery sacharosy, například Surfhope D-1811 nebo Surfhope D-1805 se střední hodnotou HLB vykazují nejvyšší relativní snížení vylučování volného oleje. Estery sacharosy na kterémkoli konci HLB stupnice, které jsou buď vysoce hydrofilní (Surfhope D-1815) nebo vysoce lipofilní (Surfhope D-1803), vykazují nižší aktivitu.

φ φ Φ Φ Φ φ e · ♦ φφφ • φ φφφφ · · · • · φφφ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φ

Příklad 16: přípravek pelet lisovaných do žvýkací tablety

Kompozice 8
Orlistat	240 g
Palmitát sacharosy PÍ670	60 g
Avicel PH-105	210 g
Natriumglykolát škrobu	60 g
Povidon K30	30 g
Kyselina stearová	6g

Při vysoké rychlosti se složky za sucha vzájemně smíchaly (Aeromatic Fielder GP 1) . Po krocích se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut. Protlačovací lis (NICA; přepážka 0,8 mm velikosti síťoviny, tloušťka 1,0 mm) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné délky. Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °C. Protlačené špagety se převedly do peletačního zařízení (NICA peletátor) a vytvářely se kulovité pelety po dobu půl až pěti minut. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-1) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety se prosily s vloženými síty 0,5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily. Přidala se kyselina stearová a homogenně se rozložila mícháním za sucha. Výsledná směs se lisovala do žvýkacích tablet obsahujících 120 mg orlistatu, 30 mg palmitátu sacharosy, 105 mg Avicelu, 30 mg natriumglykolátu škrobu, 15 mg povidonu a 3 mg kyseliny stearové.

Příklad 17: dvojvrstvé žvýkací tablety » · · · * ♦ · « « • ··· · · ·· ···· • · · · · « · · · ···· ·· ·· ·· ·» ·

Kompozice 9
a) Orlistat	240 g
b) Palmitát sacharosy PÍ670	60 g
c) Avicel PH-105	210g
d) Natriumglykolát škrobu	60 g
e) Povidon K30	30 g
f) Kyselina stearová	6g
g) Monohydrát laktosy (prášek)	1460 g
h) Avicel PH 102	200 g
i) Kukuřičný škrob 1500	100 g
k) Natriumglykolát škrobu	100 g
1) Povidon 90 F	60 g
m) Glyceryl-benehát	60 g
n) Stearát hořečnatý	20 g

Vrstva 1: Složky a) až e) se vzájemně smíchaly za sucha (Aeromatic Fielder GP 1) . Po částech se přidalo 240 g vody a míchání pokračovalo po dobu asi pěti minut. Protlačovací lis (NICA; přepážka 0,8 mm velikosti síťoviny, tloušťka 1,0 mm) se naplnil tímto materiálem. Materiál se protlačoval za vzniku špaget vhodné ; délky. Teplota protlačovacího zařízení nepřekročila 35 °G. Protlačené špagety se převedly do peletačního zařízení (NICA peletátor) a vytvářely se kulovité pelety po dobu půl až pěti minut. Vlhké pelety kulovitého tvaru se sušily v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-1) při teplotě pod 35 °C. Vysušené pelety se prosily s vloženými síty 0,5 a 1,25 mm velikosti síťoviny a frakce pod nebo nad touto velikostí se vyhodily. Přidala se kyselina stearová a homogenně se rozložila mícháním za sucha.

Vrstva 2: Pomocné látky g) až m) se vzájemně mísily ve vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielder GP 1) po dobu pěti ft · · · «4 minut a přidalo se 400 g vody pro granulaci. Vlhký granulát se prosil a sušil na sušárně s fluidním ložem (Aeromatic, MP-1). Vysušený granulát se prosil a homogenně se smísil se stearátem hořečnatým.

Výsledné směsi vrstvy 1 a vrstvy 2 se lisovaly do dvouvrstvých tablet (lisovací zařízení Kilián) obsahujících 120 mg orlistatu, 30 mg palmitátu sacharosy, 105 mg Avicelu, 30 mg natriumglykolátu škrobu, 15 mg povidonu a 3 mg kyseliny stearové ve vrstvě 1 a obsahující 730 mg laktosy, 100 mg Avicelu, 50 mg kukuřičného škrobu, 50 mg natriumglykolátu škrobu, 30 mg povidonu, 30 mg glyceryl-benehátu a 10 mg stearátu hořečnatého ve druhé vrstvě.

Příklad 18: rychle se rozpadající žvýkací tableta

Kompozice 10
Orlistat	48 g
Palmitát sacharosy P1670	12 g
Natriumglykolát škrobu	48 g
PEG 6000	72 g
Xylit	122,4 g
Mannit pulvis	122,4 g
Myq 52	12 g
Plasdone S630	24 g
Stearát hořečnatý	4,8 g
Mastek	24 g

Složky (s pomocnými látkami stearát hořečnatý a mastek) se míchaly ve vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielder GP 1) po dobu pěti minut. Přidalo se 32 g vody pro granulaci. Vlhký granulát se prosil (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) a sušil v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic Strea) při teplotě pod 37 °C. Vysušený granulát se prosil (Fitzpatrick 1,62 mm), smíchal

se se stearátem hořečnatým a mastkem a lisoval se do žvýkacích tablet (tabletovací stroj Korsch PH 250) .

Příklad 19: rychle se rozpadající žvýkací tableta

Kompozice 11
Orlistat	48 g
Palmitát sacharosy PÍ670	12 g
Natriumglykolát škrobu	48 g
PEG 6000	72 g
Xylit	98,4 g
Mannit pulvis	98,4 g
Myij 52	12 g
Kyselina alginová	32,64 g
Plasdone S630	24 g
Stearát hořečnatý	4,8 g
Mastek	14,4 g
Uhličitan vápenatý	15,36 g

Složky (s pomocnými látkami stearát hořečnatý, mastek a uhličitan vápenatý) se míchaly ve vysokorychlostním mixéru (Aeromatic Fielder GP 1) po dobu pěti minut. Přidalo se 30 g vody pro granulaci. Vlhký granulát se prosil (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) a sušil v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic Strea) při teplotě pod 37 °C. Vysušený granulát se prosil (Fitzpatrick 1,62 mm), smíchal se homogenně se stearátem hořečnatým, mastkem a uhličitanem vápenatým a lisoval se do žvýkacích tablet (tabletovací stroj Korsch PH 250) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

ZO Ο 3 -Ζ5Ή>

999999 ·· 9 99 9 •9 · 9999 999 • 9 9 9 9 9999 • 999 9 9 99 99999

999 999 999

9999 99 99 999 99 9

1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor lipasy s bodem tání rovným nebo nižším než 37 °C, ester sacharosy s mastnou kyselinou, kde ester sacharosy s mastnou kyselinou je mono-, di-, tri- nebo tetraester, a volitelně jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
2.

Kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, ester je mono-, di- nebo triesterem.

Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačující tím, že ester je mono-, diesterem.

ze

6.

8.

9.

10.

Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 vyznačující se tím, že ester je monoesterem, az

Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 vyznačující se tím, že podíly mastné kyseliny v esteru jsou identické.

Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se použije 0,05 mg až 20 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.

Kompozice podle nároku 6 vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 mg až 10 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.

Kompozice podle nároku 7 vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 mg až 2 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.

Kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje 0,15 mg až 1 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou na 1 mg inhibitoru lipasy.

Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 az ···· ·« že inhibitor lipasy je vyznačující se tím, lipofilní sloučenina.

tím, že

11. Kompozice podle nároku 10 vyznačující se inhibitorem lipasy je orlistat.

12. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je nasycená nebo částečně nenasycená mastná kyselina obsahující osm až čtyřiadvacet atomů uhlíku.

13. Kompozice podle nároku 12 vyznačující se tím, že podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je nasycená mastná kyselina obsahující dvanáct až osmnáct atomů uhlíku.

14. Kompozice podle nároku 13 vyznačující se tím, že se ester sacharosy s mastnou kyselinou vybere ze skupiny sestávající z laurátu sacharosy, meristátu sacharosy, palmitátu sacharosy, stearátů sacharosy, arachidonátu sacharosy a behanátu sacharosy.

15. Kompozice podle nároku 14 vyznačující se tím, že se ester sacharosy s mastnou kyselinou vybere ze skupiny sestávající z laurátu sacharosy, meristátu sacharosy, palmitátu sacharosy a stearátů sacharosy.

Kompozice podle nároku 15 vyznačující esterem sacharosy s mastnou kyselinou sacharosy.

se tím, že je palmitát

17. Kompozice podle nároku 15 vyznačující se tim, že esterem sacharosy s mastnou kyselinou je sacharosastearát.

18. Kompozice podle nároku 12 vyznačující se tím, že podíl mastné kyseliny esteru sacharosy s mastnou kyselinou je mono- nebo polynenasycená mastná kyselina obsahující dvanáct až osmnáct atomů uhlíku.

» · • · · • ·· ·

19. Kompozice podle nároku 18 vyznačující se tím, že se mastná kyselina vybere ze skupiny sestávající z kyseliny palmitoolejové, kyseliny olejové, kyseliny elaidové, kyseliny erukové, kyseliny linolové, kyseliny gama-linolové, kyseliny alfa-linolové a kyseliny arachidonové.

20. Kompozice podle nároku 19 vyznačující se tím, že esterem sacharosy s mastnou kyselinou je oleát sacharosy.

21. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 20 vyznačující se tím, že podíl mastné kyseliny v ditri- a tetraesteru sacharosy s mastnými kyselinami je směs dvou nebo více mastných kyselin.

22. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že esterem sacharosy s mastnou kyselinou je palmitostearát sacharosy.

23. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 240 mg orlistatu.

24. Kompozice podle nároku 23 vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 120 mg orlistatu.

25. Kompozice podle nároku 24 vyznačující se tím, že obsahuje 30, 40, 60, 80, 100 nebo 120 mg orlistatu.

26. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 24 vyznačuj ící se tím, že obsahuje 60 až 120 mg orlistatu a 20 až 100 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.

27. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 26 vyznačuj z 1 cí se tím, že obsahuje 120 mg orlistatu . a 30 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou. 28 . Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 26 vyznačuj í c í se tím, že obsahuje 80 až 120 mg orlistatu a 10 až 40 mg esteru sacharosy s mastnou

• 4 4 · 4 4

4 4 4

4 4 1 • #4(

4444 44 kyselinou.

29. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 25 vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 60 mg orlistatu a 5 až 15 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.

30. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které se vyberou ze skupiny sestávající z mannitolu, laktosy, HPMC, mastku, sorbitolu, polyvinylpyrrolidonu, lecithinu, polyethylenglykolu, polysorbátu, polyoxethylenstearátu a dimethiconu.

31. Kompozice podle nároku 30 vyznačující se tím, že obsahuje laktosu jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

32. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 24 vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 240 mg orlistatu a 0,5 až 1000 mg esteru sacharosy s mastnou kyselinou.

33. Kompozice podle nároku 32 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více pomocných látek vybraných ze skupiny sestávající z maltodextrinu, laktosy a celulosy.

34. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 vyznačující se použitím při léčení a prevenci obezity.

35. Způsob přípravy kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání inhibitoru lipasy s esterem sacharosy s mastnou kyselinou a volitelně s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.

36. Souprava pro léčení obezity vyznačující se tím, že zahrnuje první složku, kterou , je inhibitor lipasy a • · ··· druhou složku, kterou je ester sacharosy s mastnou kyselinou v jednotkové dávkové formě.

37. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 při výrobě léčiv prospěšných pro léčení a prevenci obezity.

38. Způsob léčení obezity u člověka, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání člověku terapeuticky aktivního množství inhibitoru lipasy a esteru sacharosy s mastnou kyselinou, jak se definuje v nárocích 1 až 33.

39. Inhibitor lipasy a ester sacharosy s mastnou kyselinou, jak se definuje v nárocích 1 až 33 pro léčení nebo prevenci obezity.

40. Vynález, jak je zde výše popsán.