JP2004532271A

JP2004532271A - リパーゼ阻害剤とショ糖脂肪酸エステルとを含む医薬組成物

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Publication number: JP2004532271A
Application number: JP2003501451A
Authority: JP
Inventors: メーデル，カルステン; マルティン，ライナー・オイゲン; ラーブ，スザンヌ; シャイブラー，ルーカス・クリストフ; シンドラー，トーマス; シュローダー，マルコ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2004-10-21
Anticipated expiration: 2022-05-29
Also published as: HUP0401208A3; BG66346B1; SK16092003A3; ES2282415T3; NZ529630A; EP1399152A1; NO20035318D0; MA27031A1; CO5540293A2; KR20040010689A; NO328006B1; CN1514725B; US20130079391A1; EP1399152B1; PA8546701A1; HRP20030983A2; DE60218845T2; KR100753729B1; CA2448030C; US20050101562A1

Abstract

本発明は、３７℃以上の融点を有するリパーゼ阻害剤、好ましくはオルリスタットと、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−エステルであるショ糖脂肪酸エステルと、場合により、薬学的に許容される一種類以上の賦形剤とを含む医薬組成物に関するものである。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、３７℃以上の融点を有するリパーゼ阻害剤、好ましくはオルリスタットと、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−エステルであるショ糖脂肪酸エステルと、場合により、薬学的に許容される一種類以上の賦形剤とを含む医薬組成物に関するものである。
【０００２】
そのようなリパーゼ阻害剤の例は、リプスタチンおよびオルリスタットである。後者は、テトラヒドロリプスタチンまたはＴＨＬとしても公知であり、ストレプトミセス・トキシトリキニ（Streptomyces toxytricini）が分泌する天然の産物から誘導される。この分類群の化合物は、様々なリパーゼ、たとえば舌リパーゼ、膵リパーゼ、胃リパーゼおよびカルボキシルエステルリパーゼに対する活性をin vivoばかりでなく、in vitroでも示すことが見出された。肥満および高脂質血症の制御または予防にそれを用いることは、たとえば米国特許第4,598,089号明細書に記載されている。
【０００３】
オルリスタットは、現在、１食あたり１２０mgの用量で投与されており、この投与量は、ヒトという対象の体格に無関係である。オルリスタットは、局所的には、胃腸（ＧＩ）管に作用し、リパーゼがトリグリセリドを消化するのを妨げ、こうして、吸収可能な脂質分解産物の形成を阻害する。そのため、このリパーゼ阻害剤の全身的な利用可能性は、必要とされず、代わりに、胃腸管内の局所的滞留が好ましい。
【０００４】
リパーゼ阻害剤組成物は、現在、混合食の消費後の脂肪吸収を３０％前後阻害するよう投与されていて；医薬組成物中のリパーゼ阻害剤の濃度の上昇は、その臨床的効能および／または効力を増大させない一方で、局所的副作用の強さが増大される。
【０００５】
油の肛門漏出（油状汚点）は、一副作用であって、リパーゼ阻害剤を投与された患者によって時折観察される。この現象は、大腸下部内の固形物の塊からの、液体の未吸収食餌脂肪の物理的分離を反映している。
【０００６】
米国特許第5,447,953号明細書では、リパーゼ阻害剤と、実質量の非水溶性粗繊維とを組み合わせることによって、脂肪吸収に対する阻害効果を増強できることが示された。国際公開特許第00/09123号公報では、オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と、少量のキトサンまたはその誘導体もしくは塩とを組み合わせることによって、油の肛門漏出の現象を抑制できることが立証されている。
【０００７】
国際公開特許第01/19378号公報は、遊離した油の排出および望ましくない形成を低減もしくは阻害するのに役立つリパーゼ阻害剤としての固体脂質処方物を開示している。より高い効能（高い脂肪排出）は、望ましくない副作用、たとえば遊離した油の低下と結合できることが見出されている。最近、リパーゼ阻害剤の効能は、摂取された食物の種類に強く依存し得ることが認識されている。高い効能は、フレンチフライ、ソーセージおよびハンバーガーで構成される食餌に見出されている一方で、より低い効能は、チーズおよびその他の酪製品について観察された。処方物の効能の強い食物依存性は、処方物が、感受性を有する食餌では過剰投与されたり（その結果、遊離油が形成される）、より感受性の低い食餌中では不活性であったりするため、望ましくない現象である。したがって、食物依存性の軽減は、低投与量の阻害剤、高い効能、およびより少ない副作用を有する筋書きを実現するのに不可欠な要素である。
【０００８】
驚くべきことに、ある種のショ糖脂肪酸エステルの下位群は、リパーゼ阻害剤の活性を上昇させ、食物依存性を低下させ、遊離油の形成を低減することが見出された。
【０００９】
本発明は、３７℃以上の融点を有するリパーゼ阻害剤、好ましくはオルリスタットと、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−エステルであるショ糖脂肪酸エステルと、場合により、薬学的に許容される一種類以上の賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１０】
ショ糖脂肪酸エステルは、親水性部分としてのショ糖、および親油性基としての一つ以上の脂肪酸部分からなる非イオン界面活性剤である。それらは、精製された糖および植物油から製造される。ショ糖は、合計８個のヒドロキシル基を有するため、ショ糖モノないしオクタ脂肪酸エステルの範囲の化合物を生じることができる。下記の式は、一例として、ショ糖モノステアリン酸の化学構造を示す：
【００１１】
【化１】

【００１２】
用語「ショ糖脂肪酸エステル」は、単一のショ糖脂肪酸エステルはもとより、下記に定義されたとおりの、二種類以上のショ糖脂肪酸エステルの混合物も包含する。本発明の好適な実施態様では、ショ糖エステルの置換度は、１〜４の間で変化する（たとえばショ糖との脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−エステル）。この用語は、純粋なショ糖エステルはもとより、ショ糖エステルの混合物も包含して、ショ糖エステルは、異なる脂肪酸によってエステル化されていることがあり、いくつかの置換度を有し、たとえばモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていることがある。
【００１３】
ショ糖脂肪酸エステルおよびその混合物、ならびにその調製物は、当技術において公知であり、商業的に入手できる［Mitubishi−Kagaku Foods Corp., Montello Inc., Multi-Kem Corp., etc.；Garti, N.; Clement, V.; Leser, M.; Aserin, A.; Fanum, M. Sucrose ester microemulsions. J. Mol. Liq. (1999) 80(2,3), 253-296；Carbohydrate-alkyl ester derivatives as biosurfactants. Allen, D.K.; Tao, B.Y., J. Surfactants Deterg. (1999), 2(3), 383-390も参照されたい］。
【００１４】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、たとえば胃および膵リパーゼの作用を阻害できる化合物を意味する。たとえば、米国特許第4,598,089号明細書に記載のオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然の生成物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。その他のリパーゼ阻害剤は、パンクリシンと一般的に呼ばれる一群の化合物を包含する。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である［Mutoh et al., J. Antibiot., (1994), 47(12), 1369-1375］。用語「リパーゼ阻害剤」は、たとえば国際公開特許第99/34786号公報（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載された、合成リパーゼ阻害剤も意味する。これらの重合体は、リパーゼを阻害する一つ以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。加えて、用語「リパーゼ阻害剤」は、国際公開特許第00/40569号公報（Alizyme Therapeutics Ltd.）に記載された、２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、たとえば２−デシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、６−メチル−２−テトラデシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンおよび２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、ならびにたとえば国際公開特許第01/32616号、第01/32669号および第01/32670号公報に記載されたその他のオキセタノンも意味する。最も好ましくは、用語「リパーゼ阻害剤」は、オルリスタットを意味する。
【００１５】
ドイツ国公開特許第1965133号公報（Merck）には、胆汁酸およびトリグリセリド結合特性に次いで、直接のリパーゼ阻害を示す、いくつかのポリスチレン由来重合体が記載されている。
【００１６】
オルリスタットは、肥満および高脂質血症の制御または予防に役立つ、公知化合物（式Ｉ）である。
【００１７】
【化２】

【００１８】
オルリスタットの製造法を開示する1986年７月１日付け米国特許第4,598,089号明細書、および適切な医薬組成物を開示する米国特許第6,004,996号明細書を参照されたい。さらなる適切な医薬組成物は、たとえば、国際公開特許第00/09122号、第00/09123号、第01/19340号および第01/19378号公報に記載されている。オルリスタットの製造の追加的方法は、ヨーロッパ特許第185,359号、第189,577号、第443,449号および第524,495号公報に開示されている。
【００１９】
本発明の好適な実施態様では、ショ糖エステル分子は、モノ−、ジ−またはトリ−エステルである。より好ましくは、ショ糖エステル分子は、モノ−またはジ−エステルであり、最も好ましくは、ショ糖エステルは、モノ−エステルである。
【００２０】
ジ−、トリ−またはテトラ−エステルでは、脂肪酸部分は、同一であるか、または異なってよく（たとえばショ糖パルミトステアリン酸エステル）、好ましくは同一であってよい。
【００２１】
リパーゼ阻害剤とショ糖脂肪酸エステルとの好適な重量比は、下記のとおりである：組成物は、リパーゼ阻害剤１mgあたり０．０５〜２０mgのショ糖脂肪酸エステル、好ましくはリパーゼ阻害剤１mgあたり０．１〜１０mgのショ糖脂肪酸エステル、より好ましくはリパーゼ阻害剤１mgあたり０．１〜２mgのショ糖脂肪酸エステル、最も好ましくはリパーゼ阻害剤１mgあたり０．１５〜１mgのショ糖脂肪酸エステルを含んでよい。
【００２２】
好ましくは、リパーゼ阻害剤は、親油性化合物である。最も好ましくはリパーゼ阻害剤は、オルリスタットである。
【００２３】
本発明のさらに一つの好適な実施態様では、ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸部分は、飽和または部分不飽和Ｃ₈〜Ｃ₂₄脂肪酸である。好ましくは、ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸部分は、飽和または部分不飽和Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈脂肪酸、たとえばショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖アラキドン酸エステルおよびショ糖ベハン酸エステル、好ましくはショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、より好ましくはショ糖パルミチン酸エステルまたはショ糖ステアリン酸エステルである。
【００２４】
本発明のさらに一つの好適な実施態様では、ショ糖エステルの脂肪酸は、Ｃ₈〜Ｃ₂₄、好ましくはＣ₁₂〜Ｃ₁₈モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸から選ばれ、たとえばパルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸およびアラキドン酸からなる群から選ばれ、最も好ましくはオレイン酸から選ばれる、すなわちショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖オレイン酸エステルであってよい。
【００２５】
ジ−、トリ−またはテトラ−ショ糖脂肪酸エステル中の脂肪酸部分は、二種類以上の脂肪酸の混合物であってよく、たとえば、ショ糖パルミトステアリン酸エステルであってよい。
【００２６】
上記のとおりのリパーゼ阻害剤、たとえばオルリスタットについては、好適な組成物は、１０〜２４０mg、より好ましくは３０〜１２０mg、たとえば３０、４０、６０、８０、１００または１２０mgを含む。特に好適な組成物は、オルリスタット６０〜１２０mg、およびショ糖脂肪酸エステル２０〜１００mgのショ糖脂肪酸エステルを含む。
【００２７】
たとえば、上記に定義されたとおりの組成物は、オルリスタット１２０mgおよびショ糖脂肪酸エステル６０mg、またはオルリスタット１２０mgおよびショ糖脂肪酸エステル３０mgを含んでよい。もう一つの組成物は、オルリスタット８０〜１２０mg、およびショ糖脂肪酸エステル１０〜４０mg、またはオルリスタット２０〜６０mg、およびショ糖脂肪酸エステル５〜１５mgを含んでよい。
【００２８】
上記医薬組成物の投与単位は、それぞれ、薬学的活性化合物の日次用量を得ることができるか、または日次用量の分数、たとえば用量の３分の１を含有し得る。あるいは、投与単位は、それぞれ、化合物の一方の全用量、および他方の化合物の用量の分数を含有してもよい。そのような場合、患者は、組合せ投与単位の一つと、他方の化合物のみを含有するにすぎない１単位以上とを毎日摂取することになる。オルリスタットは、好ましくは、１日あたり３０〜８００mgを、１日あたり２〜３回の分割された用量として経口投与する（上記を参照されたい）。その他の好適な日次用量は、１２０〜３６０mgにわたってよく、より好ましいのは、１８０〜２７０mgの日次用量であり、最も好ましくは１８０mgである。日次用量は、好ましくは、２回、または特に３回に分割し、投与する。一般的には、リパーゼ阻害剤は、脂肪を含有する食餌の摂取の約１または２時間以内に投与しなければならないのが好ましい。一般的には、上記に定義されたとおりのリパーゼ阻害剤を投与するには、処置を、肥満の強い家族歴を有するか、または２５以上の体格指数を得たヒトに投与するのが好ましい。
【００２９】
本発明の組成物は、慣用の経口組成物、たとえば錠剤、被覆錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、乳剤、懸濁液、サシェー剤、バーまたはクラッカーとしてヒトに投与してよい。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤およびサシェー剤に用いることができる担体の例は、乳糖その他の糖、およびソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール、または他の充填剤のような薬学的に許容され得る賦形剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ブリージ９６、トゥイーン８０のような界面活性剤；澱粉グリコール酸ナトリウム、トウモロコシ澱粉、またはその誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのような重合体；タルクのような潤滑剤；ステアリン酸またはその塩などである。その上、この製剤調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、結合剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、被覆剤および酸化防止剤を含有することができる。それらは、治療上価値あるさらに他の物質を含有することもできる。この処方物は、好都合にも、単位投与分形態で提示してよく、薬学的技術に公知のいかなる方法によって製造してもよい。
【００３０】
特に、上記の組成物は、マンニトール、乳糖、ＨＰＭＣ、レシチン、タルク、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアラートおよびジメチコンからなる群から選ばれる、薬学的に許容され得る一種類以上の賦形剤、好ましくは乳糖を含んでよい。
【００３１】
経口投与形態は、本発明における使用に好適な組成物であり、これらは、そのような投与のための公知の製剤形態、たとえば錠剤、カプセル剤またはサシェー剤である。薬学的に許容され得る賦形剤（希釈剤および担体）は、製薬業者に公知である。錠剤は、充填剤、たとえばリン酸カルシウム；崩壊剤、たとえばトウモロコシ澱粉；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム；結合剤、たとえば微結晶質セルロースまたはポリビニルピロリドンおよびその他の、当技術に公知の任意の成分との活性化合物の混合物から、公知の方法によって混合物を打錠するのを許すよう形成してよい。同様に、活性化合物を、賦形剤を加えてか、または加えずに含有するカプセル剤、たとえば硬または軟カプセル剤は、公知の方法によって製造してよい。カプセル剤の内容は、活性化合物の徐法を与えるよう、公知の方法を用いて処方してよい。たとえば、錠剤およびカプセル剤は、好都合には、それぞれ、ある量の薬学的活性化合物と、上記のとおりのショ糖エステルとを含有してよい。
【００３２】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容され得る」は、相当する化合物が、毒性の観点から許容されうることを意味する。
【００３３】
経口投与形態は、オルリスタット１０〜２４０mg、ショ糖脂肪酸エステル０．５〜１，０００mg、およびマルトデキストリン、乳糖またはセルロースのようなさらなる賦形剤を含む、チュアブル錠であってよく、たとえばオルリスタット１２０mg、ショ糖パルミチン酸エステル（たとえばショ糖パルミチン酸エステルＰ１６７０）３０mg、マルトデキストリン９６０mg、Cellactose３６０mg、およびタルク１５mgである。
【００３４】
本発明の組成物では、活性化合物は、所望ならば、その他の両立できる薬理学的活性成分と結合してもよい。場合により、ビタミン補助食品を、本発明の化合物とともに投与してもよい。
【００３５】
本発明はまた、上記の組成物を製造する方法であって、その薬学的活性化合物をショ糖脂肪酸エステル、および薬学的に許容され得る一種類以上の希釈剤および／または担体と混合する工程を含む方法にも関するものである。
【００３６】
本発明は、肥満の治療および予防向けの医薬の製造における、化合物の上記の組合せの使用も提供する。加えて、肥満の治療および予防に用いるための上記組成物を提供する。
【００３７】
加えて、本発明は、肥満の処置を、そのような処置を必要とするヒトに施す方法であって、上記に定義された薬学的活性化合物、およびショ糖脂肪酸エステル、ならびに場合により追加の薬学的に許容され得る賦形剤を該ヒトに投与する工程を含む方法を意味する。
【００３８】
本発明は、肥満の治療および予防に用いるための、上記に定義されたとおりの組成物の使用も意味する。
【００３９】
本発明のもう一つの実施態様は、上記し定義された組成物を製造する方法であって、請求項１に定義されたとおりの薬学的活性を、ショ糖エステル、および場合により、薬学的に許容され得るさらに多くの希釈剤および／または担体と混合する工程を含む方法を意味する。
【００４０】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤である第一成分と、ショ糖脂肪酸エステルである第二成分とを単位投与形態で含む、肥満の処置用キットを意味する。
【００４１】
もう一つの実施態様は、肥満の治療および予防に役立つ医薬の製造における、上記に定義された組成物の使用、ならびに肥満の処置を、そのような処置を必要とするヒトに施す方法であって、上記に定義されたリパーゼ阻害剤およびショ糖エステルの治療有効量を該ヒトに投与する工程を含む方法に関するものである。本発明は、肥満の治療および予防のための、上記に定義されたリパーゼ阻害剤およびショ糖エステルも意味する。
【００４２】
本発明は、本明細書に記載された発明を例示するが、限定はしない、下記の実施例を参照することによって、より充分に理解されると思われる。
【実施例】
【００４３】
全般的な注釈：実施例に用いた化合物は、すべて、商業的に入手可能である。
【００４４】
例１−in vitroでの、油中へのオルリスタット転移
【００４５】
【表１】

【００４６】
ショ糖エステル（２mg）によって安定化したオルリスタット（４mg）の懸濁液を、１０％水中油型乳濁液（pH値：４．５；油の成分：それぞれオリーブ油およびクリーム）５mlに移した。分散を、望みの時間エンドオーバーエンド混合に付した。油相を冷却遠心分離によって分離し、油相中のオルリスタット含量をＨＰＬＣによって決定した。比較のため、XENICAL（登録商標）の懸濁液による適切な実験も実施した。Ｌ−１６９５、Ｐ−１６７０、Ｓ−１６７０、Ｏ−１５７０は、Mitsubishi-Kagaku Foods、日本国からの商業的ショ糖エステルである（それぞれショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル）。
【００４７】
結果は、ショ糖エステルが、XENICAL（登録商標）に比して、油中へ移したオルリスタット転移のより高い効率を有することを示す。全般的により高い転移効率に加えて、かつXENICAL（登録商標）とは対照的に、オルリスタットは、異なる種類の油（クリーム；乳化され、カゼインで覆われた油状液滴；オリーブ油；未保護油）に、より匹敵する率で転移された。オルリスタットの高い食物依存性は、１０分後のオリーブ油への転移が、クリームへの転移より７倍効率的であったという事実に反映されている。ショ糖エステルは、より低い食物依存性を示した。したがって、用量の削減と副作用の低下とを期待することができる。
【００４８】
例２：錠剤処方物
下記の組成のチュアブル錠を製造した：
【００４９】
【表２】

【００５０】
オルリスタット、ショ糖パルミチン酸エステルおよびマルトデキストリンを均質に混合し、連続混合下で、水３５０gを段階的に加えた。
【００５１】
注射筒により、均質な分散物を、トラック内のふるい（メッシュサイズ：０．５mm）上に展開した。ふるいを、真空乾燥オーブン（Heraeus VT 5050 EK）に入れて、２５℃に加減した。室圧を３０Torrに下げた（Leybold Heraeus TRIVAC D8B；COMAT AG DPI 700）。５分後、泡状構造の発達を完了した。泡状物を真空下で数時間乾燥した。泡状物の温度が３５℃を超えないことを制御するよう注意を払った。得られた泡状物を、崩壊させ、均質な流動性粉末を達成するようふるい分けた。Cellactoseおよびタルクを加え、乾燥混合によって均質に分布させた。得られた組成物を打錠して、オルリスタット１２０mg、ショ糖パルミチン酸エステル３０mg、マルトデキストリン９６０mg、Cellactose３６０mgおよびタルク１５mgを含有する錠剤とした。
【００５２】
例３：チュアブル錠処方物
下記の組成のチュアブル錠を製造した：
【００５３】
【表３】

【００５４】
例２に記載したのと同じ手順によって、錠剤を製造した。
【００５５】
例４：チュアブル錠処方物
下記の組成のチュアブル錠を製造した：
【００５６】
【表４】

【００５７】
例２に記載したのと同じ手順によって、錠剤を製造した。
【００５８】
例５：チュアブル錠処方物
下記の組成のチュアブル錠を製造した：
【００５９】
【表５】

【００６０】
例２に記載したのと同じ手順によって、錠剤を製造した。
【００６１】
例６：チュアブル錠処方物
下記の組成のチュアブル錠を製造した：
【００６２】
【表６】

【００６３】
例２に記載したのと同じ手順によって、錠剤を製造した。
【００６４】
例７：チュアブル錠処方物
下記の組成のチュアブル錠を製造した：
【００６５】
【表７】

【００６６】
例２に記載したのと同じ手順によって、錠剤を製造した。
【００６７】
例８：ペレット処方物
【００６８】
【表８】

【００６９】
成分を、高速ミキサーであるDiosna P50)内で一緒に乾燥混合した。水２４０gを段階的に加え、混合工程を約５分間継続した。押出機にこの材料を供給した（NICA lab E-140；スクリーンは０．８mmのメッシュサイズ、厚さ１．０mm、スクリーンを冷却装置によって囲む）。材料を、適切な長さのスパゲッティ状に押し出した。押出品の温度は、３５℃を超えなかった。押出品を、整粒機（NICA lab S320）に移し、７００rpmで０．５〜３分間球体化した。濡れたペレットを、流動床乾燥機（Aeromatic、ＭＰ−１）内で３５℃未満の温度で乾燥した。乾燥したペレットを、０．５mmおよび１．２５mmのメッシュサイズのふるいインサートでふるい分け、寸法過小および過大の画分を廃棄した。ペレットを、サシェーに１０６mgの用量で充填した（オルリスタット６０mgに相当）。
【００７０】
例９：カプセル剤処方物
上記のペレットを、サイズＩのゼラチンカプセルに１０６mgの用量で充填した（オルリスタット６０mgに相当）。
【００７１】
例１０：錠剤処方物
例８に記載したペレットに、ステアリン酸マグネシウムを１重量％の濃度で加え、適切な混合によって均質に分布させた。混合物を、１０７mgの錠剤に圧縮した（オルリスタット６０mgに相当）。
【００７２】
例１１：in vitroでの効能
表：到達できる脂肪、および抵抗性の脂肪によるin vitroリパーゼ阻害アッセーにおける、ショ糖エステルに基づくオルリスタット処方物の食物依存性効能の低下。例２および例３からのXenicalのペレットおよび錠剤を調べた。分散させた錠剤に水を加えて、６．６４mg/mlのオルリスタット濃度を得た。このサンプルを１５分間撹拌し、幾何学的希釈系統を調製した。各希釈段階からのアリコートを、基質と混合し、リパーゼ阻害について査定した。最終乳濁液は、２．５％（w/v）の脂肪、および１０mg/mlのＵＳＰパンクレアチンを含有した。
【００７３】
【表９】

【００７４】
in vitroリパーゼ試験は、胃腸脂肪消化を模倣し、脂肪分解の処方物依存性阻害を査定する。この試験では、リパーゼの基質（クリームおよび粒状ハンバーガー／フレンチフライ；それぞれ抵抗性の脂肪、および到達できる脂肪を表す）を、模擬的な胃の条件下で（すなわち２０％のヒト胃液の存在下、pH４．５で）、ＴＨＬ処方物とともにプレインキュベートした。このプレインキュベートの間に、処方物は、脂肪液滴にＴＨＬを装荷することができる。次いで、胆汁塩、リン脂質、および加水分解酵素（パンクレアチン）を含有する人工的な腸液の添加によって、脂肪分解を開始した。１時間後、有機溶媒を加えて、反応を停止し、遊離脂肪酸を定量した。用量応答曲線は、処方物はもとより、用いた基質の種類にも依存した。
【００７５】
ＩＣ₅₀値は、トリグリセリド切断を５０％阻害する濃度である。高い食物依存性は、Xenicalについて観察され、ＩＣ₅₀が約２０倍増加した。ショ糖エステルに基づく処方物のin vitro食物依存性は、Xenicalに比して約６倍少なかった。
【００７６】
例１２：in vivoでの効能
例２（ショ糖パルミチン酸エステル３０mg）および例３（ショ糖パルミチン酸エステル２４０mg）に記載したオルリスタット１２０mgの錠剤処方物、ならびにXenicalを、ヒトの試験志願者で、到達できる脂肪（昼食：ハンバーガー、フレンチフライ）およびより到達できない脂肪（夕食：チーズ食）で構成される、二重食餌試験を用いて試験した。非吸収脂肪を、Bligh & Dyer［Bligh, E.G., Dyer, W.J., Can. J. Biochem. Physiol., 37 (1959) 911］に従って決定した。
【００７７】
結果は、ショ糖エステルに基づく処方物は、Xenicalの３９．７（±８．１％、ｎ＝５）に比して、２４０mgのSUCROSEESTERＰ１６７０を有する処方物：６７．４（±５．３％、ｎ＝５）、３０mgのSUCROSEESTERＰ１６７０を有する処方物：６６．６（±１３％、ｎ＝４）という約１．７倍高い効能を示したことを示す（図１）。
【００７８】
例１３：in vivoでの食物依存性
糞便の脂肪酸特異的分析は、昼食および夕食の食餌の脂肪摂取の選択的決定をそれぞれ可能にした。結果は、より到達しにくい食餌におけるXenicalの効能が、到達できるそれに比して僅か４８．４％にすぎなかったが、３０mgのSUCROSEESTERＰ１６７０のショ糖エステル処方物は、７３．９％に達したことを示す（図２）。これらのデータから、オルリスタットの食物依存性は、ショ糖エステルに基づく処方物によって実質的に最小化できると結論付けることができる。
【００７９】
例１４：in vitro試験における副作用
肛門漏出を制御するためのその他様々な戦略のうち、結腸における安定的な食餌脂肪乳濁液の生成は、非常に重要である。そのため、広範囲の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を網羅するショ糖エステルの乳化特性を、遠心分離法を用いて調べた。このin vitroの方法は、濃度とpH依存乳濁液安定性との双方を検査し、こうして副作用を制御する最高の可能性を有するショ糖エステルを選別することを可能にした。濃度依存乳濁液安定性の結果を、表１〜３に列挙する。
【００８０】
表１．様々な濃度ｃおよび遠心分離時間ｔにおけるSurfhope SE PharmaＤ−１８１５試験乳濁液の安定性
【００８１】
【表１０】

【００８２】
表２．様々な濃度ｃおよび遠心分離時間ｔにおけるSurfhope SE PharmaＤ−１８１１試験乳濁液の安定性
【００８３】
【表１１】

【００８４】
表３．様々な濃度ｃおよび遠心分離時間ｔにおけるSurfhope SE PharmaＤ−１８０５試験乳濁液の安定性
【００８５】
【表１２】

【００８６】
１１という中程度のＨＬＢ値を有するSurfhope SE PharmaＤ−１８１１（表２）のようなショ糖エステルは、乳濁液を安定化できるその能力が、Surfhope SE PharmaＤ−１８１５（表１）およびSurfhope SE PharmaＤ−１８０５（表３）に対して、それぞれ、僅かに優れていることが証明された。２．０重量％の濃度では、Surfhope SE PharmaＤ−１８１１は、ｔ＝３００分までの遠心分離時間で、合体のいかなる視覚的兆候もない安定的な乳濁液を示した（図１）。Surfhope SE PharmaＤ−１８１５およびSurfhope SE PharmaＤ−１８０５は、ともに、僅かに安定的でない乳濁液安定性を示したにすぎなかった。加えて、いかなる遠心力も加えることなく１週間室温で貯蔵した、同様に調製した乳濁液での測定は、遠心分離実験で生成された条件が、ヒトにおける平均的な胃−腸移行時間に充分匹敵する、約２〜３日という通常の放置期間に相関することを明らかにした。
【００８７】
図３は、３１００ｇで、それぞれ、ｔ＝１分（ａ）およびｔ＝３００分（ｂ）間の遠心分離後のSurfhope SE PharmaＤ−１８１１の試験乳濁液を表示する。２．０重量％のショ糖エステルを含有する乳濁液は、ｔ＝３００分の遠心分離時間後でさえ、安定なままであった（図面（ｂ）、右の細管）。左から右へ：参照（ダイズ油／緩衝液混合物）；ｃ＝０．０１％、ｃ＝０．１％、ｃ＝０．５％、ｃ＝１．０％、ｃ＝１．５％、ｃ＝２．０％（w/w）。
【００８８】
同様な乳濁液安定性試験を、ショ糖エステルとヒドロコロイド（たとえばキサンタンガム、ゲランガム、カラゲーナンガム）、スフィンゴミエリン、アエロジル誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン、ベントナイト、ホエータンパク質濃縮物、ペクチンおよびポリビニルアルコールとの組合せを用いて実施した。興味深いことに、これらの試験は、Surfhope SE PharmaＤ−１８１５とAerosil 200、カラゲーナンガムおよびホエータンパク質濃縮物との１：１（w/w）の組合せが、未知の相乗作用機序のために、単一の化合物のみよりも明確により良好な安定性を有する乳濁液を与えることを示した。
【００８９】
様々なpH値での乳濁液安定性を調べるために、pH４〜９の範囲を網羅する、ｃ＝１．０重量％の界面活性剤濃度を有する試験乳濁液を調製した（表４〜７）。＞７のpH値では、調べたすべてのショ糖脂肪酸エステルが、良好な乳化特性を示した。３００分の遠心分離時間後には、わずかな遊離の上層油のみが、光学的に不透明な乳濁液相から分離したにすぎなかった。１１未満のＨＬＢ値を有するショ糖エステルは、＜７のpH値では、不充分な乳化を与えたにすぎなかった（表５〜７）。驚くべきことに、１５というＨＬＢ値を有するSurfhope SE PharmaＤ−１８１５は、安定性の高い乳濁液を与えた。これは、かなり高いＨＬＢ値（典型的には１５前後）を有するショ糖エステルが、実際的にpH非依存性である優れた乳化安定性を与えることを明確に示す。
【００９０】
表４．様々なpH値および遠心分離時間ｔにおけるSurfhope SE PharmaＤ−１８１５試験乳濁液（ｃ＝１．０重量％）の安定性
【００９１】
【表１３】

【００９２】
表５．様々なpH値および遠心分離時間ｔにおけるSurfhope SE PharmaＤ−１８１１試験乳濁液（ｃ＝１．０重量％）の安定性
【００９３】
【表１４】

【００９４】
表６．様々なpH値および遠心分離時間ｔにおけるSurfhope SE PharmaＤ−１８０７試験乳濁液（ｃ＝１．０重量％）の安定性
【００９５】
【表１５】

【００９６】
表７．様々なpH値および遠心分離時間ｔにおけるSurfhope SE PharmaＤ−１８０５試験乳濁液（ｃ＝１．０重量％）の安定性
【００９７】
【表１６】

【００９８】
図４は、３１００ｇで、それぞれ、ｔ＝１分（ａ）およびｔ＝３００分（ｂ）の遠心分離後のSurfhope SE PharmaＤ−１８１１の試験乳濁液を示す。乳濁液は、異なるpH値の１．０重量％ショ糖エステルにより安定化された。pH７以下の乳濁液は、ｔ＝３００分間の遠心分離後に相分離を明瞭に示すが、pH７を超える乳濁液は、より少ない遊離油を顕著に示した。左から右に：pH＝７の参照（ダイズ油／緩衝液混合物）；pH＝４、pH＝５；pH＝６；pH＝７；pH＝８；pH＝９。
【００９９】
対照的に、ショ糖脂肪酸エステルＳ−３７０Ｆは、非常に劣悪な乳化特性を示した。化合物の疎水性が高いため、連続水相中での溶解度は、非常に低かった。しかし、この化合物は、ダイズ油に非常に容易に可溶性であって、油の粘稠度の有意な上昇を生じた。
【０１００】
例１５：in vivo試験における副作用
in vivoでのマウスのモデルを開発して、ショ糖エステルがオルリスタット処置後の遊離油形成を低下させる能力を調べた。オルリスタットをバターと混合し、食品に加えた。マウスに投与されたオルリスタットの濃度は、オルリスタット１５０μmol／体重kgであった。実験は、オルリスタットまたはその他のリパーゼ阻害剤で処理した高脂肪食下のマウスは、毛づくろいの際に、排出された遊離油をその毛皮上に分布させるとの観察に基づく（米国特許第5,431,949号明細書）。上記に列挙された様々なショ糖エステルを、それらが遊離油の生成を低減または削除できる能力について検査した。これらの試験の結果を、図５に要約する。
【０１０１】
この表示では、オルリスタットを摂取するが、胃腸副作用制御剤は摂取しない対照群による遊離油の排出を、バックグラウンドレベルにとり、任意にゼロに設定した。遊離油生成のいかなる改善も、バックグラウンドに対する負の百分率値として示す。これらの実験は、中程度のＨＬＢ値を有するSurfhopeＤ−１８１１またはSurfhopeＤ−１８０５のようなショ糖エステルが、遊離油の排出の最も高い相対的低減を示すことを明らかにした。対照的に、非常に親水性（SurfhopeＤ−１８１５）または非常に親油性（SurfhopeＤ−１８０３）のいずれかである、ＨＬＢ尺度のいずれかの末端のショ糖エステルは、より低い活性を示した。
【０１０２】
例１６：チュアブル錠剤に圧縮したペレット処方物
【０１０３】
【表１７】

【０１０４】
成分を、高速 Aeromatic Fielder ＧＰ１）内で一緒に乾燥混合した。水２４０gを段階的に加え、混合工程を約５分間継続した。押出機にこの材料を供給した（NICA押出機；スクリーンは０．８mmのメッシュサイズ、厚さ１．０mm）。材料を、適切な長さのスパゲッティ状に押し出した。押出品の温度は、３５℃を超えなかった。押出品を、整粒機（NICA整粒機）に移し、０．５〜５分間球体化した。濡れたペレットを、流動床乾燥機（Aeromatic、ＭＰ−１）内で３５℃未満の温度で乾燥した。乾燥したペレットを、０．５mmおよび１．２５mmのメッシュサイズのふるいインサートでふるい分け、寸法過小および過大の画分を廃棄した。ステアリン酸を加え、乾燥混合によって均質に分布させた。得られた混合物を、オルリスタット１２０mg、ショ糖パルミチン酸エステル３０mg、Avicel１０５mg、澱粉グリコール酸ナトリウム３０mg、ポビドン１５mgおよびステアリン酸３mgを含有する、チュアブル錠剤へと圧縮した。
【０１０５】
例１７：二層チュアブル錠剤
【０１０６】
【表１８】

【０１０７】
層１：成分（ａ）〜（ｅ）を、高速Aeromatic FielderＧＰ１）内で一緒に乾燥混合した。水２４０gを段階的に加え、混合工程を約５分間継続した。押出機にこの材料を供給した（NICA押出機；スクリーンは０．８mmのメッシュサイズ、厚さ１．０mm）。材料を、適切な長さのスパゲッティ状に押し出した。押出品の温度は、３５℃を超えなかった。押出品を、整粒機（NICA整粒機）に移し、０．５〜５分間球体化した。濡れたペレットを、流動床乾燥機（Aeromatic、ＭＰ−１）内で３５℃未満の温度で乾燥した。乾燥したペレットを、０．５mmおよび１．２５mmのメッシュサイズのふるいインサートでふるい分け、寸法過小および過大の画分を廃棄した。ステアリン酸を加え、乾燥混合によって均質に分布させた。
【０１０８】
層２：賦形剤（ｇ）〜（ｍ）を、高速ミキサーAeromatic FielderＧＰ１）内で一緒に５分間混合した。造粒のため、水４００gを加えた。濡れた顆粒をふるい分け、流動床乾燥機（Aeromatic、ＭＰ−１）内で乾燥した。乾燥した顆粒を、ふるい分け、ステアリン酸マグネシウムと均質に混合した。
【０１０９】
得られた層１および層２の混合物を、オルリスタット１２０mg、ショ糖パルミチン酸エステル３０mg、Avicel１０５mg、澱粉グリコール酸ナトリウム３０mg、ポビドン１５mgおよびステアリン酸３mgを層１中に含有し、乳糖７３０mg、Avicel１００mg、トウモロコシ澱粉５０mg、澱粉グリコール酸ナトリウム５０mg、ポビドン３０mg、ベネフ酸グリセリル３０mgおよびステアリン酸マグネシウム１０mgを層２中に含有する二層錠剤へと圧縮した（Kilian圧縮装置）。
【０１１０】
例１８：高速崩壊チュアブル錠剤
【０１１１】
【表１９】

【０１１２】
（ステアリン酸マグネシウムおよびタルク以外の）成分を、高速ミキサー（Aeromatic FielderＧＰ１）内で５分間混合した。造粒のため、水３２gを加えた。濡れた顆粒をふるい分け（Siebschleuder Bergneier、５．０mm）、流動床乾燥機（Aeromatic Strea）内で３７℃未満で乾燥した。乾燥顆粒を、ふるい分け（Fitzpatrick、１．６２mm）、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクと混合し、チュアブル錠剤へと圧縮した（KorschＰＨ２５０打錠機）
【０１１３】
。
例１９：高速崩壊チュアブル錠剤
【０１１４】
【表２０】

【０１１５】
（ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび炭酸カルシウム以外の）成分を、高速ミキサー（Aeromatic FielderＧＰ１）内で５分間混合した。造粒のため、水３０gを加えた。濡れた顆粒をふるい分け（Siebschleuder Bergneier、５．０mm）、流動床乾燥機（Aeromatic Strea）内で３７℃未満で乾燥した。乾燥顆粒を、ふるい分け（Fitzpatrick、１．６２mm）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび炭酸カルシウムと均質に混合し、チュアブル錠剤へと圧縮した（KorschＰＨ２５０打錠機）
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】ショ糖エステルに基づく処方物が、試験志願者のヒトにおける二重食餌試験で、Xenicalの３９．７（±８．１％、ｎ＝５）に比して、２４０mgのSUCROSEESTERＰ１６７０の６７．４（±５．３％、ｎ＝５）、３０mgのSUCROSEESTERＰ１６７０の６６．６（±１３％、ｎ＝４）という約１．７倍高い効能を示すことを表すグラフである。
【図２】より到達しにくい食餌におけるXenicalの効能は、到達できる食餌に比して、４８．４％であったが、３０mgのSUCROSEESTERＰ１６７０は、７３．９％に達した（試験志願者のヒトにおける二重食餌試験）ことを表すグラフである。
【図３】Surfhope SE PharmaＤ−１８１１の、それぞれ、３１００ｇで（ａ）ｔ＝１分間および（ｂ）ｔ＝３００分間の遠心分離後の試験乳濁液を示す図である。２．０重量％のショ糖エステルを含有する乳濁液は、ｔ＝３００分の遠心分離時間後でさえ、安定なままであった（図面（ｂ）、右の細管）。左から右へ：参照（ダイズ油／緩衝液混合物）；ｃ＝０．０１％、ｃ＝０．１％、ｃ＝０．５％、ｃ＝１．０％、ｃ＝１．５％、ｃ＝２．０％（w/w）。
【図４】Surfhope SE PharmaＤ−１８１１の、それぞれ、３１００ｇで（ａ）ｔ＝１分間および（ｂ）ｔ＝３００分間の遠心分離後の試験乳濁液を示す図である。乳濁液は、異なるpH値の１．０重量％ショ糖エステルにより安定化された。pH７以下の乳濁液は、ｔ＝３００分間の遠心分離後に相分離を明瞭に示すが、pH７を超える乳濁液は、より少ない遊離油を顕著に示した。

Claims

３７℃以上の融点を有するリパーゼ阻害剤と、モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−エステルであるショ糖脂肪酸エステルと、場合により、薬学的に許容される一種類以上の賦形剤とを含む医薬組成物。
エステルがモノ−、ジ−またはトリ−エステルである、請求項１記載の組成物。
エステルがモノ−またはジ−エステルである、請求項１または２記載の組成物。
エステルがモノ−エステルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の組成物。
エステル中の脂肪酸部分が同一である、請求項１〜３のいずれか一項記載の組成物。
リパーゼ阻害剤１mgあたり０．０５〜２０mgのショ糖脂肪酸エステルを用いる、請求項１〜５のいずれか一項記載の組成物。
リパーゼ阻害剤１mgあたり０．１〜１０mgのショ糖脂肪酸エステルを含む、請求項６記載の組成物。
リパーゼ阻害剤１mgあたり０．１〜２mgのショ糖脂肪酸エステルを含む、請求項７記載の組成物。
リパーゼ阻害剤１mgあたり０．１５〜１mgのショ糖脂肪酸エステルを含む、請求項８記載の組成物。
リパーゼ阻害剤が親油性化合物である、請求項１〜９のいずれか一項記載の組成物。
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項１０記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸部分が、飽和または部分不飽和Ｃ₈〜Ｃ₂₄脂肪酸である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸部分が、飽和Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈脂肪酸である、請求項１２記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖アラキドン酸エステルおよびショ糖ベハン酸エステルからなる群から選ばれる、請求項１３記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルからなる群から選ばれる、請求項１４記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルがショ糖パルミチン酸エステルである、請求項１５記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ステアリン酸エステルである、請求項１５記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸部分が、Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈モノ−またはポリ−不飽和脂肪酸である、請求項１２記載の組成物。
脂肪酸が、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸およびアラキドン酸からなる群から選ばれる、請求項１８記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルがショ糖オレイン酸エステルである、請求項１９記載の組成物。
ジ−、トリ−およびテトラ−ショ糖脂肪酸エステルの脂肪酸部分が、二種類以上の脂肪酸の混合物である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の組成物。
ショ糖脂肪酸エステルがショ糖パルミトステアリン酸エステルである、請求項２１記載の組成物。
オルリスタット１０〜２４０mgを含む、請求項１〜２２のいずれか一項記載の組成物。
オルリスタット３０〜１２０mgを含む、請求項２３記載の組成物。
オルリスタット３０、４０、６０、８０、１００または１２０mgを含む、請求項２４記載の組成物。
オルリスタット６０〜１２０mg、およびショ糖脂肪酸エステル２０〜１００mgを含む、請求項１〜２４のいずれか一項記載の組成物。
オルリスタット１２０mg、およびショ糖エステル３０mgを含む、請求項１〜２６のいずれか一項記載の組成物。
オルリスタット８０〜１２０mg、およびショ糖脂肪酸エステル１０〜４０mgを含む、請求項１〜２６のいずれか一項記載の組成物。
オルリスタット２０〜６０mg、およびショ糖脂肪酸エステル５〜１５mgを含む、請求項１〜２５のいずれか一項記載の組成物。
マンニトール、乳糖、ＨＰＭＣ、タルク、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアラートおよびジメチコンからなる群から選ばれる、薬学的に許容され得る一種類以上の賦形剤を含む、請求項１〜２９のいずれか一項記載の組成物。
乳糖を薬学的に許容され得る賦形剤として含む、請求項３０記載の組成物。
オルリスタット１０〜２４０mg、およびショ糖脂肪酸エステル０．５〜１０００mgを含む、請求項１〜２４のいずれか一項記載の組成物。
マルトデキストリン、乳糖およびセルロースからなる群から選ばれる、一種類以上の賦形剤を含む、請求項３２記載の組成物。
肥満の治療および予防に用いるための、請求項１〜３３のいずれか一項記載の組成物。
請求項１〜３３のいずれか一項記載の組成物を製造する方法であって、リパーゼ阻害剤をショ糖脂肪酸エステル、および場合により薬学的に許容される一種類以上の賦形剤と混合する工程を含む方法。
リパーゼ阻害剤である第一成分と、ショ糖脂肪酸エステルである第二成分とを単位投与形態で含む、肥満の処置用キット。
肥満の治療および予防に有用な医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれか一項記載の組成物の使用。
肥満の処置を必要とするヒトにおける肥満の処置方法であって、請求項１〜３３に定義されているリパーゼ阻害剤およびショ糖脂肪酸エステルの治療有効量を該ヒトに投与する工程を含む方法。
肥満の治療および予防のための、請求項１〜３３に定義されているリパーゼ阻害剤およびショ糖脂肪酸エステル。
上記に記載されている発明。