SK287500B6 - Kompozícia obsahujúca komplex estrogénu a cyklodextrínu, jednotková dávková forma s jej obsahom, spôsob prípravy kompozície, spôsob zlepšenia stability estrogénu v kompozícii a použitie komplexu estrogénu a cyklodextrínu - Google Patents
Kompozícia obsahujúca komplex estrogénu a cyklodextrínu, jednotková dávková forma s jej obsahom, spôsob prípravy kompozície, spôsob zlepšenia stability estrogénu v kompozícii a použitie komplexu estrogénu a cyklodextrínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287500B6 SK287500B6 SK914-2003A SK9142003A SK287500B6 SK 287500 B6 SK287500 B6 SK 287500B6 SK 9142003 A SK9142003 A SK 9142003A SK 287500 B6 SK287500 B6 SK 287500B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- estrogen
- composition
- cyclodextrin
- complex
- estradiol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 205
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 162
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 112
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 38
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 138
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 134
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 62
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 62
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 61
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 49
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 49
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 30
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 26
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 20
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 20
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 9
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 8
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 6
- GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 Chemical class S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N 0.000 claims description 6
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229950008385 estrone sulphate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YEKKWMGGAJQILX-WAJSLEGFSA-N CCCCC(O)=O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 Chemical class CCCCC(O)=O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YEKKWMGGAJQILX-WAJSLEGFSA-N 0.000 claims 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 20
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 16
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XFBUZQAUNLRYCT-VTPPTGSRSA-N (6s,8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,6,17-triol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](O)C2=C1 XFBUZQAUNLRYCT-VTPPTGSRSA-N 0.000 description 6
- QHTAUDUBRNENFJ-VCNAKFCDSA-N (8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-6-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 QHTAUDUBRNENFJ-VCNAKFCDSA-N 0.000 description 6
- XFBUZQAUNLRYCT-UHFFFAOYSA-N 6alpha-hydroxy-ethynylestradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CC(O)C2=C1 XFBUZQAUNLRYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229940007690 drospirenone and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- XFBUZQAUNLRYCT-ZPNQOMQUSA-N (6r,8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,6,17-triol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](O)C2=C1 XFBUZQAUNLRYCT-ZPNQOMQUSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 3
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSYPJSYQOUQMN-WAJSLEGFSA-N (8R,9S,13S,14S)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LDSYPJSYQOUQMN-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 101000605827 Homo sapiens Pinin Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3C3C4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Kompozícia obsahuje i) komplex estrogénu a cyklodextrínu v granulátovom prípravku, pričom ak granulátový prípravok obsahuje polyvinylpyrolidón, je prítomný v koncentrácii najviac 2 % hmotn./hmotn.; a prípadne ii) jednu alebo viac pomocných látok, pričom kompozícia má takú stabilitu, že množstvo uvedeného estrogénu po skladovaní počas 12 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti predstavuje aspoň 85 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah uvedeného estrogénu, a je vhodná ako antikoncepčný prostriedok alebo prostriedok na hormonálnu substitučnú terapiu u žien. Je opísaná aj jednotková dávková forma s jej obsahom, spôsob prípravy kompozície, spôsob zlepšenia stability estrogénu v kompozícii a použitie komplexu estrogénu a cyklodextrínu.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutických kompozícií a formulácií obsahujúcich komplex cyklodextrín-estrogén s veľmi vysokou chemickou stabilitou estrogénu. Vynález poskytuje pri skladovaní lepšiu fyzikálnu stabilitu komplexov cyklodextrín-estrogén a chemickú stabilitu estrogénov, ako je etinylestradiol.
Doterajší stav techniky
Degradácia estrogénov, ako je etinylestradiol, v bežných farmaceutických produktoch je jedným z najkritickejších problémov s ohľadom na skladovateľnosť produktu. Stabilizáciu estrogénu je možné dosiahnuť buď zabalením produktu do hermetických obalov alebo účinnejšie, ako v predloženom vynáleze, skutočnou stabilizáciou farmaceutického produktu.
Farmaceutické produkty obsahujúce prírodné alebo synteticky pripravené pohlavné hormóny často obsahujú nízke dávky týchto účinných látok. Pri malých množstvách účinnej látky požadovaných pre jednu dávku pohybujúcich sa často v rozsahu 0,1 pg a 500 pg je ťažké spoľahlivo pripravovať jednotkové dávkové formy so stálym množstvom účinného činidla, ktoré by sa v rámci jednej šarže alebo medzi šaržami nelíšilo. Tak nie je možné splniť požiadavky na jednotnosť obsahu vyhlásené zdravotníckymi orgánmi.
Degradácia týchto malých množstiev účinnej látky je ďalším faktorom, ktorý prispieva k fluktuácii účinnej látky v nízkodávkových formuláciách.
Všeobecne sú tieto nízkodávkové formulácie obsahujúce nestabilné účinné činidlá problematické, a to ak ide o ich prípravu, skladovanie a použitie, a existuje potreba poskytnúť prostriedky na stabilizáciu týchto prípravkov.
Tvorba komplexov estrogénov s cyklodextrínmi sa rozsiahle používa na zlepšenie stability, rozpustnosti alebo biologickej dostupnosti. Napríklad dokument EP 0 349 091 opisuje kompozície obsahujúce komplexy 17-3-estradiolu a dimetyl-3-cyklodextrínu na zlepšenie nazálneho podávania, Fridriksdottir a kol. (Die Pharmazie, zv. 51, 1996, str. 39 až 42) opisujú komplexy cyklodextrínu a 17-3-estradiolu na zlepšenie rozpustnosti vo vodnom roztoku s cieľom vylepšiť sublinguálne aplikácie. Na zlepšenie rozpustnosti sa sústreďuje tiež dokument US 4 596 795, ktorý sa týka komplexu α-, β- a γ-cyklodextrínov a ich derivátov s testosterónom, progesterónom a estradiolom. Dokument US 4 383 992 opisuje vo vode rozpustné inklúzne zlúčeniny vytvorené tvorbou komplexov steroidných zlúčenín, ako napr. estrogénu s β-cyklodextrínom.
Dokument US 5 798 338 uvádza, že pri vytvorení klatrátov (komplexov) β-cyklodextrínu a 17-a-etinylestradiolu sa obmedzuje oxidatívna degradácia 17-a-etinylestradiolu.
Ale napriek tomu, že môže tvorba komplexov estrogénov s cyklodextrínmi riešiť kritické ťažkosti s ohľadom na rozpustnosť, biologickú dostupnosť a stabilitu, stále ešte zostávajú ďalšie problémy na vyriešenie pred tým, ako budú komplexy účinných činidiel, ako sú estrogény, a cyklodextrínov vhodné na použitie vo farmaceutických produktoch. Konkrétne majú komplexy tendenciu štiepiť sa na voľný estrogén a cyklodextrín, najmä pri kontakte s vodou. Nedostatočná fyzikálna stabilita komplexov cyklodextrín-estrogén je výsledkom prítomnosti významných množstiev voľného estrogénu v kompozíciách následkom napríklad, ich vystaveniu vodnému prostrediu v priebehu výrobného procesu, najmä v priebehu granulácie. V dôsledku toho môže dôjsť k obmedzeniu času použiteľnosti kompozície vzhľadom na degradáciu voľného estrogénu.
Navyše sa, vďaka fyzikálnej nestabilite komplexu cyklodextrín-estrogén a chemickej nestabilite voľného estrogénu, nedosiahla zamýšľaná zlepšená biologická dostupnosť, o ktorú sa usilovalo tvorbou komplexu estrogénu s cyklodextrínom.
S cieľom stabilizovať kompozície obsahujúce komplexy cyklodextrínu a estrogénu sa uskutočnili rôzne pokusy. Kompozíciu je možné napríklad stabilizovať pomocou stabilizácie samotného komplexu. Tak sa dokument US 4 727 064 pokúša stabilizovať komplexy použitím amorfných foriem komplexu. Alternatívne je možné komplexy stabilizovať a zvýšiť ich rozpustnosť pridaním polymérov k reakčnému médiu pri tvorbe komplexu, ako je opísané v Loftsson a kol. (Int. J. Pharmaceutics, zv. 110, 1994, str. 169 až 177). Tiež dokument EP 0579435 opisuje komplexy estradiolu a cyklodextrínov, pričom pridanie polymérov k reakčnému médiu zvyšuje stabilitu komplexu.
Kompozície je možné stabilizovať tiež vyhnutím sa granulačnému stupňu pri výrobnom procese kompozície, ako je opísané v dokumente WO 00/21570.
V odbore existuje potreba spôsobov prípravy fyzikálne stabilných komplexov cyklodextrínu a estrogénu a kompozícií, ktoré zlepšujú stabilitu tak komplexu, ako aj voľného estrogénu. Ďalej v odbore existuje potreba granulátových prípravkov, ktoré poskytujú stabilné komplexy cyklodextrín-estrogén.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je poskytnúť stabilný a homogénny farmaceutický produkt obsahujúci estrogén, v ktorom je stabilita estrogénu významne lepšia ako v bežných produktoch, ktoré obsahujú komplexný estrogén alebo senzitívne komplexy cyklodextrínu a estrogénu. Degradácia estrogénov, ako je etinylestradiol, v bežných produktoch predstavuje jednu z najkritickejších ťažkostí s ohľadom na skladovateľnosť produktu.
Prekvapujúco sa zistilo, že sa produkty so zlepšenou stabilitou estrogénu dosiahnu pomocou tvorby komplexov estrogénu s cyklodextrinmi, správnou voľbou pomocných látok a/alebo vhodnou úpravou výrobného procesu. Následkom toho sa zlepšuje skladovateľnosť produktu obsahujúceho estrogén.
Preto sa predložený vynález týka prípravkov a kompozícií obsahujúcich komplexy estrogénu a cyklodextrínu, ktoré sú stabilné, aj keď sa pripravujú granuláciou. To znamená, že sa prvé uskutočnenie predloženého vynálezu týka formulácie obsahujúcej komplex estrogénu a cyklodextrínu, pričom je formuláciou granulátový prípravok, pričom uvedený granulátový prípravok vykazuje relatívnu vlhkosť najviac 60 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predložený vynález týka kompozícií obsahujúcich i) komplex estrogénu a cyklodextrínu; a ii) jednu alebo viac pomocných látok, pričom kompozícia vykazuje takú stabilitu, že množstvo uvedeného estrogénu predstavuje po skladovaní počas 12 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti aspoň 85 % hmotn./hmotn. vztiahnuté na počiatočný obsah estrogénu. Vo výhodnom uskutočnení kompozícia obsahuje granulátový prípravok obsahujúci uvedený komplex. V ďalšom výhodnom uskutočnení je kompozícia stlačená priamo do podoby tablety alebo zodpovedajúcich jednotkových dávkovacích foriem.
Tak je možné, na rozdiel od predchádzajúcich zistení, získať stabilné kompozície obsahujúce komplex estrogén-cyklodextrín v granulátovom prípravku.
Kompozície podľa predloženého vynálezu je možné použiť ako liečivá. V súlade s tým je použitie kompozícií opísaných ďalej na prípravu liečiva na antikoncepciu u žien, na hormonálnu substitučnú terapiu alebo na ošetrovanie akné alebo PMDD (premenštruálne dysfunkčné poruchy) ďalším uskutočnením predloženého vynálezu.
V širšom chápaní sa predložený vynález týka spôsobu zlepšenia stability estrogénu vo farmaceutickej kompozícii, ktorá obsahuje komplex estrogén-cyklodextrín a jednu alebo viac pomocných látok v granulátovom prípravku, pričom tento spôsob zahŕňa stupne:
i) vytvorenie komplexu uvedeného estrogénu a cyklodextrínu; a ii) zmiešanie uvedeného komplexu s jednou alebo viacerými pomocnými látkami za granulačných podmienok tak, že relatívna vlhkosť výsledného granulátu neprekročí 60 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
Nakoniec sa predložený vynález týka spôsobu prípravy kompozície obsahujúcej granulátový prípravok komplexu estrogénu a cyklodextrínu, pri ktorom príprava granulátového prípravku zahŕňa stupne:
i) vloženie komplexu, jednej alebo viacerých pomocných látok a prípadne jedného alebo viacerých terapeuticky účinných činidiel do granulátora;
ii) aplikáciu kvapaliny na vložený komplex a jednu alebo viacero pomocných látok za granulačných podmienok tak, že sa získa granulát s relatívnou vlhkosťou neprekračujúcou 60 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
Termín „komplex“ má znamenať komplex estrogénu a cyklodextrínu, v ktorom je molekula uvedeného estrogénu aspoň čiastočne vsunutá do dutiny jednej cyklodextrínovej molekuly. Ďalej môže byť molekula estrogénu aspoň čiastočne vsunutá do dutiny viacerých cyklodextrínových molekúl a dve časti jedinej estrogénovej molekuly môžu byť každá vsunutá do jednej cyklodextrínovej molekuly tak, že pomer medzi cyklodextrínom a estrogénom predstavuje 2:1. Preto je možné komplex nazvať ako inklúzny komplex (klatrát) estrogénu a cyklodextrínu. Podobne môže komplex obsahovať viac ako jednu molekulu estrogénu aspoň čiastočne vsunutú do jednej alebo viacerých cyklodextrínových molekúl, kde sú napríklad dve estrogénové molekuly aspoň čiastočne vsunuté do jedinej cyklodextrínovej molekuly tak, že pomer medzi cyklodextrínom a estrogénom predstavuje 1:2. Komplexy, v ktorých je komplexovaná jedna estrogénová molekula s jednou alebo viacerými cyklodextrínovými molekulami, sa iste používajú ako napríklad 1 estrogénová molekula komplexovaná s 2 cyklodextrínovými molekulami alebo 3 cyklodextrínovými molekulami. Typicky je komplexom etinylestradiol-P-cyklodextrín pripraveným podľa predloženého vynálezu komplex jednej molekuly etinylestradiolu a dvoch molekúl β-cyklodextrínu. Termín „komplex etinylestradiol-P-cyklodextrín“ alebo „ΕΕ-β-CD“ má znamenať komplex etinylestradiolu a β-cyklodextrínu v ľubovoľnom pomere.
Termín „granulátový prípravok“ sa vzťahuje na prípravok prášku, pričom sa veľkosť častíc tohto prášku zvyšuje buď pri spracovaní kvapalinou, alebo stlačením. Kvapalinou môže byť ľubovoľný druh vodných alebo organických rozpúšťadiel, alebo ich zmesí, prípadne ďalej obsahujúcich spojivo, ako je škrob. Tak sa v širšom chápaní termín „granulátový prípravok“ týka granúl, peliet, a stlačeného prášku alebo ľubovoľnej častice vytvorenej granuláciou, peletáciou alebo stlačením prášku tak, že sa vytvoria častice s veľkosťou aspoň asi 100 pm.
Termín „cyklodextrín“ má znamenať cyklodextrín alebo jeho derivát, a tiež tak zmesi rôznych cyklodextrínov, zmesi rôznych derivátov cyklodextrínov a zmesi rôznych cyklodextrínov a ich derivátov. Cyklodextrín je ďalej definovaný v súlade s predloženým vynálezom.
Teraz sa vyvinuli produkty, v ktorých sa dosiahlo značné zlepšenie stability estrogénu kombinovanými prostriedkami. Jedným z týchto prostriedkov je ochrana estrogénu vytvorením cyklodextrínového komplexu. Iným z týchto prostriedkov je vhodná úprava granulačného procesu tak, že sa napríklad pri príprave granulátového prípravku zamedzí štiepeniu komplexu na voľný estrogén a cyklodextrín. Ukázalo sa, že komplex etinylestradiolu a β-cyklodextrínu je pri vystavení účinkom vody len málo stabilný. V skutočnosti, v prípade keď sa komplex rozpustí vo vode, sa asi 50 % komplexu rozštiepi na voľný etinylestradiol a cyklodextrín v priebehu 3 minút (pozri príklad 6). Preto sa, bez obmedzenia na konkrétnu teóriu, stabilita produktov aspoň čiastočne zlepší obmedzením štiepenia komplexu na voľný estrogén v priebehu výrobného procesu, a tým znížením obsahu voľného estrogénu vo výslednom produkte.
Preto sa prvé uskutočnenie predloženého vynálezu týka formulácie obsahujúcej komplex estrogénu a cyklodextrínu, pričom formuláciou je granulátový prípravok, pričom uvedený granulátový prípravok vykazuje relatívnu vlhkosť najviac 60 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C. Výhodne predstavuje relatívna vlhkosť najviac 50 %, výhodnejšie najviac 45 % a najvýhodnejšie najviac 40 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
Ako sa uviedlo, poskytuje predložený vynález stabilné produkty obsahujúce senzitívne komplexy estrogénu a cyklodextrínu. Preto sa podľa druhého uskutočnenia predložený vynález týka kompozície obsahujúcej:
i) komplex estrogénu a cyklodextrínu; a ii) jednu alebo viac pomocných látok, pričom kompozícia vykazuje takú stabilitu, že množstvo uvedeného estrogénu predstavuje po skladovaní počas 12 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti aspoň 85 % hmotn./hmotn. vztiahnuté na počiatočný obsah estrogénu. Počiatočným obsahom estrogénu sa myslí hmotnostné množstvo estrogénu obsiahnutého v kompozícii po pripravení výslednej formulácie.
Podľa jedného uskutočnenia je kompozícia vo forme tablety pripravenej priamym stlačením kompozície. Výhodne kompozícia obsahuje obmedzené množstvo polyvinylpyrolidónu, ako je opísané ďalej.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa komplex estrogénu a cyklodextrínu upraví do podoby granulátového prípravku, ako je tu definovaný.
Vo výhodných uskutočneniach vykazuje kompozícia takú stabilitu, že množstvo uvedeného estrogénu predstavuje po skladovaní počas 12 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti aspoň 90 % hmotn./hmotn., výhodnejšie aspoň 95 % hmotn./hmotn., najvýhodnejšie aspoň 97 % hmotn./hmotn., ako je aspoň 98 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah estrogénu.
Jedným z ďalších prostriedkov na zlepšenie stability estrogénu v týchto formuláciách a kompozíciách zahŕňa vhodný výber pomocných látok tak, že je obsah pomocných látok schopných vyvolať degradáciu etinylestradiolu vo formuláciách minimalizovaný alebo vylúčený. Jednou z týchto kritických pomocných látok je polyvinylpyrolidón, ktorý sa typicky používa ako spojivo pri granulácii vo fluidnom lôžku. Ako je tu opísané, je etinylestradiol proti polyvinylpyrolidónu senzitívny a napriek tomu, že je etinylestradiol chránený vo forme klatrátu, dochádza vo formuláciách a kompozíciách k degradácii významného množstva etinylestradiolu. Napríklad kompozície obsahujúce polyvinylpyrolidón a pripravené podľa príkladu 3 dokumentu US 5 798 338 pomocou granulácie vo fluidnom lôžku vykazujú nízku stabilitu s ohľadom na etinylestradiol. Ukázalo sa, že sa v týchto kompozíciách po skladovaní počas 12 mesiacov pri teplote 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti zníži obsah etinylestradiolu o 25 %, vztiahnuté na počiatočný obsah etinylestradiolu (pozri tabuľku
1.3, príklad 1, tableta A). Preto sa jedno uskutočnenie predloženého vynálezu týka kompozícií/formulácií s nízkym obsahom zlúčenín s relatívne vysokým oxidačným potenciálom, ako je oxidačný potenciál vyšší ako alebo rovnaký ako oxidačný potenciál polyvinylpyrolidónu. Kompozície/formulácie podľa predloženého vynálezu výhodne obsahujú napríklad menej polyvinylpyrolidónu ako kompozície z príkladu 3 dokumentu US 5 798 338. Výhodnejšie sa vhodné uskutočnenia predloženého vynálezu týkajú kompozícií/formulácií obsahujúcich najviac 2 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrolidónu, výhodne najviac 1 % hmotn./hmotn., výhodnejšie najviac 0,5 % hmotn./hmotn., najvýhodnejšie najviac 0,2 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrolidónu. Obzvlášť výhodné uskutočnenia sa ďalej týkajú kompozícií/formulácií v podstate bez polyvinylpyrolidónu.
Skôr uvedené prostriedky, jednotlivo alebo pôsobiace spolu, vedú ku kompozíciám, v ktorých je estrogén stabilnejší ako v bežných kompozíciách obsahujúcich polyvinylpyrolidón, ktoré sú pripravované priamym stlačením alebo nevhodným granulačným procesom vo fluidnom lôžku. Takto poskytované stabilné kompozície sa vyznačujú obsahom uvedeného estrogénu po skladovaní počas 3 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti vo výške aspoň 90 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah uvedeného estrogénu. Výhodne predstavuje obsah uvedeného estrogénu po skladovaní počas 3 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti aspoň 92 % hmotn./hmotn., výhodnejšie aspoň 94 % hmotn./hmotn., ešte výhodnejšie aspoň 96 % hmotn./hmotn. a najvýhodnejšie aspoň 98 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah uvedeného estrogénu.
Kompozície sú tiež stabilné pri vyšších teplotách, napr. pri 60 °C a 75 % relatívnej vlhkosti, pričom stabilita je taká, že obsah estrogénu stanovený po 3 mesiacoch skladovania pri 60 °C a 75 % relatívnej vlhkosti, predstavuje 85 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah uvedeného estrogénu, výhodne aspoň 90 % hmotn./hmotn., výhodnejšie aspoň 92 % hmotn./hmotn., ešte výhodnejšie aspoň 94 % hmotn./hmotn. A najvýhodnejšie aspoň 96 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah uvedeného estrogénu.
Významné je, že sú kompozície podľa predloženého vynálezu v porovnaní s bežnými kompozíciami stabilnejšie vo vonkajšom prostredí. Tak majú tu opisované kompozície lepšiu stabilitu pri skladovaní počas 12 mesiacov pri 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti, takže množstvo uvedeného estrogénu predstavuje aspoň 95 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah uvedeného estrogénu. Výhodne predstavuje obsah estrogénu po skladovaní počas 12 mesiacov pri 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti aspoň 96 % hmotn./hmotn., výhodnejšie aspoň 97 % hmotn./hmotn. a najvýhodnejšie aspoň 98 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah estrogénu.
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že je možné estrogén zvoliť zo skupiny zahŕňajúcej etinylestradiol (EE), estradiol, estradiolsulfamáty, estradiolvalerát, estradiolbenzoát, estrón, estriol, estriolsukcinát a konjugované estrogény vrátane konjugovaných konských estrogénov, ako je estrónsulfát, 17P-estradiolsulfát, 17a-estradiolsulfát, equilinsulfát, 17p-dihydroequilinsulfát, 17a-dihydroequilinsulfát, equileninsulfát, 17P-dihydroequileninsulfát a 17oc-dihydroequileninsulfát alebo ich zmesi. Obzvlášť výhodné estrogény sa zvolia zo skupiny zahŕňajúcej etinylestradiol (EE), estradiolsulfamáty, estradiolvalerát, estradiolbenzoát, estrón a estrónsulfát alebo ich zmesi, predovšetkým etinylestradiol (EE), estradiolvalerát, estradiolbenzoát a estradiolsulfamáty. Najvýhodnejší je etinylestradiol (EE).
Pri výhodnom uskutočnení, pri ktorom je estrogénom etinylestradiol (EE), sú dobre známe niektoré degradačné produkty. Nestabilné kompozície, napr. kompozície obsahujúce senzitívny komplex etinylestradiolu a cyklodextrínu, ktoré sa pripravujú uvedenými bežnými granulačnými postupmi, tak obsahujú degradačné produkty etinylestradiolu, najmä po skladovaní určitý čas. Pretože sa v uvedených bežných kompozíciách degraduje viac etinylestradiolu ako v kompozíciách podľa predloženého vynálezu (pozri príklad 2, tabuľka 1.3), môžu bežné kompozície obsahovať vyššie množstvo týchto degradačných produktov.
V súlade s tým je stabilita podľa jedného uskutočnenia predloženého vynálezu taká, že celkový molámy súčet známych degradačných produktov etinylestradiolu predstavuje najviac 0,8 % vztiahnuté na počiatočný obsah etinylestradiolu. Ak je estrogénom etinylestradiol, tak celkový molámy súčet 6-a-hydroxy-etinylestradiolu, 6-P-hydroxy-etinylestradiolu, 6-keto-etinylestradiolu, A-6,7-etinylestradiolu a Δ-9,11-etinylestradiolu po skladovaní počas 12 mesiacov pri 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti predstavuje najviac 0,8 %, vztiahnuté na počiatočný molámy obsah etinylestradiolu. Výhodne predstavuje celkový molámy súčet za týchto skladovacích podmienok najviac 0,7 % a výhodnejšie 0,6 %.
Stabilita je ďalej taká, že celkový molámy súčet 6-oc-hydroxy-etinylestradiolu, 6-P-hydroxy-etinylestradiolu, 6-keto-etinylestradiolu, A-6,7-etinylestradiolu a Δ-9,11-etinylestradiolu stanovený po skladovaní počas 12 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti predstavuje najviac 3 %, vztiahnuté na počiatočný molámy obsah etinylestradiolu. Výhodne predstavuje celkový molámy súčet za týchto skladovacích podmienok najviac 2 % a výhodnejšie najviac 0,6 %.
Ako je uvedené skôr, je cieľom predloženého vynálezu poskytnúť farmaceutickú kompozíciu/farmaceutickú formuláciu obsahujúcu komplex estrogénu a cyklodextrínu, kde je stabilita uvedeného estrogénu významne zlepšená oproti bežným kompozíciám/formuláciám. Preto kompozícia/formulácia na ďalšie zlepšenie stability alebo zabezpečenie stability uskutočnenia podľa vynálezu obsahuje ďalej antioxidant. Antioxidant môže byť obsiahnutý v granulátovom prípravku alebo pridaný ku kompozícii ako ďalšia pomocná látka.
Cyklodextrín je možné zvoliť zo skupiny zahŕňajúcej a-cyklodextrín, β-cyklodextrín, γ-cyklodextrín a ich deriváty. Cyklodextrín môže byť modifikovaný tak, že niektoré alebo všetky primáme alebo sekundárne hydroxylové skupiny makrocyklu, alebo obidve, môžu byť alkylované alebo acylované. Spôsoby modifikácie týchto alkoholov sú odborníkovi v odbore dobre známe a mnohé sú komerčne dostupné. Tak môžu niektoré alebo všetky hydroxylové skupiny cyklodextrínu modifikovať cyklodextrín v zmysle substitúcie skupinou O-R alebo O-C(O)-R, kde R znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu. Tak môže substituent R znamenať metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu, pentylovú skupinu alebo hexylovú skupinu. Preto môže byť skupinou O-C(O)-R acetát. Ďalej je možné na derivatizáciu cyklodextrínu použiť R s bežne používanou 2-hydroxyetylovou skupinou alebo 2-hydroxypropylovou skupinou. Ďalej môžu byť cyklodextrínové alkoholy perbenzylované, perbenzoylované alebo benzylované alebo benzoylované práve na jednej strane makrocyklu, alebo je benzylovaných alebo benzoylovaných len 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 hydroxylových skupín. Prirodzene môžu byť cyklodextrínové alkoholy peralkylované alebo peracylované, ako napr. permetylované alebo peracetylované, alebo alkylované alebo acylované, ako napr. metylované alebo acetylované, práve na jednej strane makrocyklu, alebo je alkylovaných alebo acylovaných, ako napr. metylovaných alebo acetylovaných len 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 hydroxylovaných skupín.
Komplex estrogén-cyklodextrín je možné získať spôsobmi odborníkovi v odbore známymi (napr. US 5 798 338).
Komplex etinylestradiol-3-cyklodextrín je možné tiež získať koprecipitáciou, ako je uvedené nasledovne: Etinylestradiol sa rozpustí v etanole; β-cyklodextrín sa rozpustí pri 45 °C vo vode; roztok etinylestradiolu sa pridá k roztoku β-cyklodextrínu; získaná suspenzia sa mieša počas niekoľko hodín pri 20 až 25 °C a následne pri 2 °C; produkt kryštalizácie sa izoluje a suší.
Alternatívne je možné komplex etinylestradiol^-cyklodextrín získať nasledovne: etinylestradiol sa rozpustí v acetóne; β-cyklodextrín sa rozpustí pri 45 °C vo vode; roztok etinylestradiolu sa pridá k roztoku β-cyklodextrínu; získaná suspenzia sa mieša počas niekoľkých hodín pri teplotách nižších ako 25 °C; produkt kryštalizácie sa potom izoluje a suší.
Výhodne môže komplex cyklodextrínu a estrogénu vykazovať danú lipofilitu (hydrofóbnosť). Preto sa vo vhodných uskutočneniach predloženého vynálezu rozdeľovači koeficient n-oktanol/voda komplexu pri pH 7 pohybuje asi od 2 do 5, výhodne od 3 do 4. Ďalšie výhodné uskutočnenia zahŕňajú komplex v kryštalickej forme. Tak sa vynález v užšom pohľade týka kryštalických komplexov estrogénu a cyklodextrínu. Termín „kryštalický“ sa vzťahuje na rôzne modifikácie fyzikálnej štruktúry zlúčeniny, kde časť zlúčeniny môže byť v amorfnej forme. Kryštalické zlúčeniny môžu byť charakteristické hydratáciou a obsahom kryštalickej vody. Komplexy môžu byť definované pomocou príkladov tu uvedených, ako sú hydratované komplexy opísané v príklade 12. Kryštalický komplex môže obsahovať časti voľného etinylestradiolu a voľného cyklodextrínu.
Výhodne komplex obsahuje β-cyklodextrín alebo jeho derivát, najvýhodnejšie β-cyklodextrín. Preto je podľa obzvlášť výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu, ktoré je kombináciou výhodných uskutočnení, estrogénom etinylestradiol a cyklodextrínom β-cyklodextrín.
Podľa alternatívneho uskutočnenia predloženého vynálezu obsahuje kompozícia ďalej jedno alebo viac terapeuticky účinných činidiel. Tak podľa tohto uskutočnenia kompozícia ďalej obsahuje progestogén. Progestogén je možné zvoliť zo skupiny zahŕňajúcej drospirenón, levonorgestrel, norgestrel, gestodén, dienogest, cyproterónacetát, noretisterón, noretisterónacetát, desorgestrel, 3-keto-desorgestrel. Výhodným progestogénom je však drospirenón.
Podľa výhodného uskutočnenia, pri ktorom je terapeuticky účinnou látkou drospirenón, môže byť drospirenón prípadne mikronizovaný. Podľa výhodného uskutočnenia, pri ktorom je terapeuticky účinnou látkou drospirenón, môže byť všetok alebo v podstate všetok uvedený drospirenón prítomný ako komplex s cyklodextrínom. Ako je odborníkovi v odbore zrejmé, môže byť výsledkom štiepenia komplexu drospirenón-cyklodextrín zmes drospirenónu komplexovaného s cyklodextrínom a nekomplexovaného (voľného) drospirenónu. Ako v prípade nekomplexovaného drospirenónu môže byť tiež komplexovaný drospirenón mikronizovaný.
Tak sa výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu týka kompozície/formulácie, kde je estrogénom etinylestradiol a jednou alebo viacerými terapeuticky účinnými látkami drospirenón. Ďalším zaujímavým uskutočnením je v tejto súvislosti uskutočnenie, pri ktorom je mikronizovaný ako komplex estrogén-cyklodextrín, tak drosperinón.
Ako je uvedené skôr, obsahujú kompozície a prípravky nízke dávky účinného činidla, takže typické uskutočnenia podľa vynálezu obsahujú estrogén v množstve zodpovedajúcom terapeuticky ekvivalentnému množstvu etinylestradiolu predstavujúcom asi od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn.
Podľa ďalších typických uskutočnení obsahujú kompozície/formulácie estrogén, to znamená etinylestradiol, v množstve asi od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn.. Výhodne množstvo predstavuje asi od 0,004 % hmotn./hmotn. do 0,2 % hmotn./hmotn., výhodnejšie asi od 0,008 % hmotn./hmotn. do 0,1 % hmotn./hmotn., najvýhodnejšie asi od 0,02 % hmotn./hmotn. do 0,05 % hmotn./hmotn.
Ak sa vezme do úvahy množstvo cyklodextrínu, ako napr. vo výhodných uskutočneniach, kde je estrogénom etinylestradiol a cyklodextrínom je β-cyklodextrín, predstavuje množstvo etinylestradiolu v pomere ku komplexu etinylestradiol^-cyklodextrín asi od 5 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodne asi od 8 % hmotn./hmotn. do 15 % hmotn./hmotn., najvýhodnejšie asi od 9 % hmotn./hmotn, do 13 % hmotn./hmotn.
Pomer medzi estrogénom a cyklodextrínom je možné ďalej upraviť v súlade s predloženým vynálezom. Preto je podľa vhodných uskutočnení množstvo estrogénu v pomere k cyklodextrínu také, že sa molámy pomer medzi estrogénom a cyklodextrínom pohybuje asi od 2 : 1 do 1 : 10, výhodne asi od 1 : 1 do 1 : 5, najvýhodnejšie asi od 1 : 1 do 1 : 3, ako je napr. 1 : 1 a 1 : 2.
V uskutočneniach, v ktorých kompozícia ďalej obsahuje terapeuticky účinnú zlúčeninu, a uvedenou zlúčeninou je drospirenón, pohybuje sa množstvo drospirenónu asi od 0,4 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodne asi od 0,8 % hmotn./hmotn. do 10 % hmotn./hmotn., výhodnejšie asi od 1,5 % hmotn/hmotn. do 5 % hmotn./hmotn.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť kompozíciu alebo formuláciu, ako sú tu opísané, upravenú do podoby jednotkovej dávky, výhodne ako tabletu, kapsulu alebo vrecúška.
Typické uskutočnenie predloženého vynálezu sa týka kompozície alebo formulácie v podobe granúl, pe liet alebo suchých stlačených zmesí, ktoré môžu byť naplnené do tvrdých želatínových kapsúl alebo vrecúšok alebo stlačené do tabletových jadier. V tom prípade kompozícia alebo formulácia obsahuje (% hmotn./hmotn.):
i) účinné činidlo: komplex etinylestradiolu a β-cyklodextrínov;
ii) 0 až 95 % hmotn./hmotn. plnív, ako napr. laktózy, škrobu, celulózy a/alebo ďalších;
iii) 0 až 15 % hmotn./hmotn. spojív, ako napr. škrobu, celulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, maltodextrínu a/alebo ďalších;
iv) 0 až 5 % hmotn./hmotn. glidantov, ako napr. koloidného oxidu kremičitého a/alebo ďalších;
v) 0 až 15 % hmotn./hmotn. dezintegračných činidiel, ako napr. škrobu, kalcium-karmelózy, nátriumcroskarmelózy, nátrium-karboxymetyl-škrobu a/alebo ďalších;
vi) 0 až 5 % hmotn./hmotn. stabilizátorov/antioxidantov, ako napr. tokoferolacetátu, propylgalátu, kyseliny askorbovej, askorbylpalmitátu a/alebo ďalších; a víi) 0 až 5 % hmotn./hmotn. lubrikantov, ako napr. stearanu horečnatého a/alebo ďalších.
V uskutočneniach, v ktorých kompozícia/formulácia ďalej obsahuje terapeuticky účinnú zlúčeninu, ako je progestogén, výhodne drospirenón, môže typická formulácia ďalej obsahovať 0,1 až 15 % hmotn./hmotn. drospirenónu.
Obzvlášť zaujímavé uskutočnenie sa týka jednotkovej dávkovacej formy obsahujúcej:
drospirenón (mikronizovaný) | 3,00 mg |
etinylestradiol ako β-cyklodextrinový | 0,02 mg* |
klatrát (mikronizovaný) | |
laktózu | 48,18 mg: |
kukuričný škrob | 28,00 mg |
stearan horečnatý | 0,8 mg |
vodu (pomocný prostriedok na spracovanie) |
* znamená koncentráciu etinylestradiolu (bez β-cyklodextrínu). Množstvo etinylestradiolu v β-cyklodextrínovom klatráte predstavuje 9,5 až 12,5 %;
** množstvo laktózy sa upraví množstvom β-cyklodextrínu.
Ďalšie uskutočnenie predloženého vynálezu sa týka spôsobu zlepšovania stability estrogénu vo farmaceutickej kompozícii, ktorá obsahuje estrogén a jednu alebo viac pomocných látok, pričom tento spôsob zahŕňa stupne:
i) vytvorenie komplexu uvedeného estrogénu a cyklodextrínu; a ii) zmiešanie uvedeného komplexu za granulačných podmienok s jednou alebo viacerými pomocnými látkami tak, že relatívna vlhkosť výsledného granulátu neprekročí 60 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
Ako je tu opísané, sú výsledkom tohto spôsobu stabilizácie kompozície, ktoré sú stabilnejšie ako bežné kompozície. Dôležité znaky vedúce k lepšej stabilite sa týkajú, aspoň čiastočne, granulačného procesu a vhodnej voľby pomocných látok. Preto sa spôsob zlepšovania stability týka vhodnej úpravy relatívnej vlhkosti granulátového prípravku. Najdôležitejšia je skutočnosť, že relatívna vlhkosť nesmie prekročiť 60 % relatívnu vlhkosť, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C. Výhodne, relatívna vlhkosť neprekračuje 55 %, výhodnejšie neprekračuje 45 %, najvýhodnejšie neprekračuje 40 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa predložený vynález týka spôsobu zlepšovania stability estrogénu vo farmaceutickej kompozícii, ktorá obsahuje estrogén a jednu alebo viac pomocných látok, pričom tento spôsob zahŕňa stupne:
i) vytvorenie komplexu uvedeného estrogénu a cyklodextrínu; a ii) pridanie pomocných látok v takom množstve, že sa minimalizuje celkové množstvo pomocných látok, ktoré vykazujú väčší alebo rovnaký oxidačný potenciál ako polyvinylpyrolidón.
Cieľom je obmedziť alebo minimalizovať množstvo pomocných látok, ktoré majú väčší alebo rovnaký oxidačný potenciál ako polyvinylpyrolidón.
Tak sa spôsob stabilizácie týka tiež obmedzenia obsahu pomocných látok s väčším alebo rovnakým oxidačným potenciálom v porovnaní s polyvinylpyrolidónom vrátane obmedzenia obsahu polyvinylpyrolidónu v kompoziciách/formuláciách. Tak sa zaujímavé uskutočnenia predloženého vynálezu týkajú tých uskutočnení, v ktorých jedna alebo viac pomocných látok zahŕňa polyvinylpyrolidón v množstve najviac 2 % hmotn./hmotn. Výhodne predstavuje množstvo najviac 1 % hmotn./hmotn., výhodnejšie najviac 0,5 % hmotn./hmotn., najvýhodnejšie najviac 0,2 % hmotn./hmotn. Podľa veľmi výhodného uskutočnenia sa spôsob zlepšenia stability týka vylúčenia polyvinylpyrolidónu z farmaceutickej kompozície. Tak sa spôsob stabilizácie estrogénu vo farmaceutickej kompozícii týka kompozície/formulácie v podstate bez polyvinylpyrolidónu.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy kompozícií a prípravkov, ktoré sú stabilné a homogénne a také, ako je opísané skôr. Vhodné podmienky spôsobu zahŕňajú stupne prípravy gra nulačnej kvapaliny, individuálneho vloženia účinných činidiel a jednej alebo viacerých pomocných látok do zariadenia vhodného na granuláciu, granuláciu a sušenie. Podľa výhodného uskutočnenia vykazujú takto získané granuly relatívnu vlhkosť najviac 60 %.
Tak sa predložený vynález týka spôsobu prípravy granulátového prípravku obsahujúceho komplex estrogénu a cyklodextrínu, kde spracovanie granulátového prípravku zahŕňa stupne:
i) vloženie komplexu a jednej alebo viacerých pomocných látok do granulátora;
ii) aplikáciu kvapaliny na vložený komplex a jednu alebo viac pomocných látok za granulačných podmienok, čím sa získajú granuly s relatívnou vlhkosťou neprekračujúcou 60 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
Výsledkom spôsobu sú nové kompozície obsahujúce menej degradovaný estrogén a menej degradačných produktov v porovnaní s kompozíciami pripravenými bežnými spôsobmi, ako sú granulačné techniky s použitím polyvinylpyrolidónu a/alebo techniky, pri ktorých nie je relatívna vlhkosť vhodne upravovaná.
Tak sú podľa výhodných uskutočnení predloženého vynálezu granulačné podmienky ešte viac obmedzené tak, že relatívna vlhkosť granulátového prípravku neprekročí 55 %, výhodnejšie neprekročí 45 %, najvýhodnejšie neprekročí 40 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C. Ďalej sa obmedzuje množstvo polyvinylpyrolidónu.
Ako je uvedené skôr, obsahuje prípravok nízke dávky účinných činidiel, najmä komplexu etinylestradiolcyklodextrín. Preto je dôležité dosiahnuť homogénne formulácie a splniť požiadavky jednotnosti obsahu. Tak je pri príprave kompozícií/formulácií obsahujúcich nízke dávky účinnej látky potrebné vziať do úvahy dôležitú otázku homogénnosti granulátového prípravku. Bežnou praxou pri príprave nízkodávkových formulácií je použitie predzmesi účinnej látky s pomocnou látkou, napr. laktózou. Predzmes sa obvykle pripravuje v rámci oddeleného miešacieho stupňa. Teraz sa však podľa predloženého vynálezu našiel spôsob prípravy nízkodávkových formulácií bez použitia stupňa predmiešania účinného činidla s vhodnou pomocnou látkou.
Tak sa zaujímavé uskutočnenie predloženého vynálezu týka spôsobu opísaného skôr, pri ktorom sa komplex a prípadne ďalšie jedno alebo viac terapeutických činidiel poskytujú ako jednotlivé činidlá bez toho, aby sa predmiešali s pomocnými látkami. Podľa ďalšieho uskutočnenia sa do granulátora pridá jedno alebo viac terapeuticky účinných činidiel, ako je drospirenón.
Ako je uvedené skôr, vedie vhodne upravený spôsob podľa predloženého vynálezu k príprave homogénnych šarží granulátového prípravku. V prípade, že sú ďalej výsledkom spôsobu jednotkové dávkovacie formy, ako sú tablety, je dosiahnutá jednotnosť obsahu. Tak podľa veľmi vhodných uskutočnení predloženého vynálezu vyhovujú šarže výsledného granulátu a/alebo výsledných jednotkových dávkovacích foriem požiadavke jednotnosti obsahu tak, že sa pohybuje v rozsahu 85 % a 115 %, výhodne v rozsahu 90 % a 110 %, výhodnejšie v rozsahu 95 % a 105 %. Jednotnosť obsahu sa stanovuje výberom 10 náhodných vzoriek granulátového prípravku alebo náhodným výberom 10 tabliet zo šarže tabliet a nakoniec vypočítaním variačného koeficienta na základe jednotlivých množstiev estrogénu.
Uvedené nízke dávky sa v tejto súvislosti týkajú kompozícií/formulácií obsahujúcich komplex v množstve asi od 0,005 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn., výhodne asi od 0,01 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn., výhodnejšie asi od 0,05 % hmotn./hmotn. do 1 % hmotn./hmotn., ešte výhodnejšie asi od 0,1 % hmotn./hmotn. do 0,7 % hmotn./hmotn., najvýhodnejšie asi od 0,15 % hmotn./hmotn. do 0,5 % hmotn./hmotn.
Granulácia sa môže uskutočňovať pomocou ľubovoľného zariadenia, ktoré poskytne stabilný a homogénny granulát podľa vynálezu. To znamená ľubovoľné zariadenie vhodné na získanie granúl s relatívnou vlhkosťou predstavujúcou pri teplotách od 20 °C do 40 °C najviac 60 %. Podľa výhodného uskutočnenia sa však granulačné podmienky zabezpečujú pomocou granulácie vo fluidnom lôžku.
Ďalší cieľ predloženého vynálezu sa týka použitia kompozícií, ktoré sú opísané tu a v príkladoch, na prípravu liečiva na ženskú antikoncepciu, hormonálnu substitučnú terapiu, alebo na liečenie akné alebo PMDD (premenštruálnych dysfunkčných porúch).
Použitie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na hormonálnu substitučnú terapiu sa týka liečenia menopauzálnych, premenopauzálnych a/alebo postmenopauzálnych symptómov u ženy. Liečivo sa vhodne upraví v súlade so všeobecnými znalosťami odborníka v odbore farmaceutík, typicky na orálne podávanie.
Podľa výhodného uskutočnenia je liečivo vhodné na inhibíciu ovulácie u ženy. Okrem schopnosti inhibovať ovuláciu sa zistilo, že kompozícia podľa vynálezu vykazuje výrazné antiandrogénne účinky a je možné ju preto použiť pri prevencii alebo liečení porúch vyvolaných androgénmi, najmä akné. Také použitie môže byť nezávislé alebo súbežné s použitím spôsobu na antikoncepciu opísaným skôr. Pretože je drospirenón antagonista aldosterónu, vykazuje ďalej diuretické účinky, a je preto vhodný na pôsobenie proti účinkom etinylestradiolu v zmysle retencie vody.
Ako je uvedené skôr, zahŕňa použitie kompozícií na prípravu liečiva na orálne podávanie výhodne použitie kompozícií obsahujúcich komplex etinylestradiolu a β-cyklodextrínu a ďalej terapeuticky účinné činidlo. Najvýhodnejšie je činidlom drospirenón. V kombinácii podľa výhodných uskutočnení predstavuje dávka etinylestradiolu od 0,015 mg do 0,04 mg, najmä asi od 0,015 mg do 0,03 mg, a dávka drospirenónu predstavuje asi od 2,5 mg do 3,5 mg, najmä asi 3 mg, pre dennú dávkovaciu jednotku. Výhodnejšie obsahujú kompozície podľa vynálezu množstvo drospirenónu, ktoré zodpovedá dennej dávke vo výške asi od 3,0 do 3,5 mg a etinylestradiol v množstve zodpovedajúcom asi od 0,015 do 0,03 mg.
Prípravkom na použitie pri inhibícii ovulácie môže byť jednofázová kompozícia, to znamená prípravok, v ktorom zostáva množstvo každého činidla po celý čas 21 dní konštantné, alebo sa môžu množstvá každého z účinných činidiel v priebehu 21 dní líšiť, čím sa vytvorí viacfázový prípravok, napr. dvoj- alebo trojfázový prípravok v podstate, ako je opísaný napr. v EP 148 724.
Podľa zaujímavého uskutočnenia predloženého vynálezu, ktoré sa týka použitia liečiva na inhibíciu ovulácie, sa liečivo podáva každý deň aspoň 21 po sebe idúcich dní, denná dávkovacia jednotka obsahuje kombináciu drospirenónu v množstve asi od 2 mg asi do 4 mg a etinylestradiolu v množstve asi od 0,01 do asi 0,05 mg, po ktorom nasleduje podávanie, každý deň počas 7 alebo menej po sebe idúcich dní, dennej dávkovacej jednotky neobsahujúcej žiadne účinné činidlo, alebo alternatívne nepodávanie žiadnej dávkovacej jednotky počas 7 alebo menej dní.
Podľa ďalšieho vhodného uskutočnenia sa každá z denných dávkovacích jednotiek obsahujúcich kombináciu drospirenónu a etinylestradiolu podáva počas 21, 22, 23 alebo 24 po sebe idúcich dní a každú z denných dávkovacích jednotiek neobsahujúcich žiadne účinné činidlo je možné podávať počas 7, 6, 5 alebo 4 po sebe idúcich dní, ako je to vhodné. Ďalej je možné denné dávkovacie jednotky obsahujúce kombináciu drospirenónu a etinylestradiolu podávať počas 28 po sebe idúcich dní alebo 30 alebo 31 po sebe idúcich dní. Použitie uvedeného liečiva vhodne zahŕňa podávanie, každý deň počas aspoň 21 po sebe idúcich dní, dennej dávkovacej jednotky obsahujúcej kombináciu drospirenónu v množstve asi od 2 mg do asi 4 mg a etinylestradiol v množstve asi od 0,01 do asi 0,05 mg, nasledované podávaním, každý deň počas 7 alebo menej po sebe idúcich dní, dennej dávkovacej jednotky obsahujúcej etinylestradiol samotný v množstve asi od 0,01 do asi 0,05 mg.
Podľa tejto alternatívnej metódy je možné denné dávkovacie jednotky obsahujúce kombináciu drospirenónu a etinylestradiolu vhodne podávať počas 21, 22, 23 alebo 24 po sebe idúcich dní a denné dávkovacie jednotky obsahujúce samotný etinylestradiol je možné potom podávať počas 7, 6, 5 alebo 4 po sebe idúcich dňoch, ako je to vhodné. Podľa ďalšieho uskutočnenia tejto metódy sa denné dávkovacie jednotky obsahujúce kombináciu drospirenónu a etinylestradiolu podávajú 2- až 4-krát, výhodne 2- alebo 3-krát, 28 po sebe idúcich dní, čo nasleduje podávanie denných dávkovacích jednotiek obsahujúcich kombináciu drospirenónu a etinylestradiolu počas 21 po sebe idúcich dní a následne podávanie denných dávkovacích jednotiek obsahujúcich etinylestradiol samotný počas 7 po sebe idúcich dní.
Predložený vynález ďalej dokresľujú príklady uskutočnenia vynálezu.
Stručný opis príkladov uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 opisuje farmaceutický produkt podľa niektorých uskutočnení predloženého vynálezu spolu s farmaceutickými produktmi odborníkovi v odbore známymi. Tabuľka 1.3 ukazuje vlastnosti, pokiaľ ide o stabilitu, v porovnaní so známymi formuláciami, po určitom časovom období za kontrolovaných podmienok okolitého prostredia. Údaje ukazujú, že výsledkom priameho stlačenia práškovej zmesi je dobrá stabilita etinylestradiolu, ak je poskytovaný v podobe cyklodextrínového komplexu (produkt D). Produkt E sa pripravil bez polyvinylpyrolidónu podľa predloženého vynálezu. Tento produkt tiež vykazoval dobrú stabilitu etinylestradiolu, napriek tomu že sa pripravil granuláciou. Ale v prípade, že produkt obsahoval polyvinylpyrolidón a pripravil sa podľa príkladu 3 v US 5 798 338 (tableta A), bol tento produkt málo stabilný.
Príklad 2 ilustruje stabilitu EE vo formuláciách D a E v porovnaní s inými formuláciami, ak ide o degradačné produkty izolované zo vzoriek po skladovaní počas určitého času za kontrolovaných podmienok okolitého prostredia.
Príklad 3 opisuje zloženie jedného uskutočnenia predloženého vynálezu, kde kompozícia ďalej obsahuje drospirenón.
Príklad 4 opisuje morfológiu alebo niektoré fyzikálne charakteristiky typickej dávkovacej formy formulácie podľa predloženého vynálezu.
Príklad 5 opisuje typický spôsob prípravy tablety.
Príklad 6 opisuje metódu, v rámci ktorej sa zisťovali určité fyzikálne vlastnosti, menovite rýchlostná konštanta disociačnej konštanty komplexu EE a CD. Zistilo sa, že polčas 1 : 1 komplexu predstavuje 155,8 s a disociačná konštanta predstavuje 4,45 x 10'3 s’1.
Príklad 7 opisuje metódu, v rámci ktorej sa zisťovala rovnovážna konštanta stability (konštanta vzniku) komplexu EE a CD. Zistila sa konštanta stability 1 : 1 komplexu 9,5 x 10‘4 moľ1. Zistilo sa, že sa rozpustnosť komplexovaného etinylestradiolu v porovnaní s voľným steroidom zlepšila.
Príklad 8 opisuje metódu, v rámci ktorej sa zisťovala rovnovážna konštanta stability (konštanta vzniku) komplexu EE a CD v kyslom prostredí. Opisuje sa konštanta stability 1 : 1 a 1 : 2 komplexu v kyslom prostredí. Zistilo sa, že sa rozpustnosť komplexovaného etinylestradiolu v kyslom prostredí v porovnaní s voľným steroidom zlepšila.
Príklad 9 opisuje metódu, v rámci ktorej sa zistilo, že disociačná konštanta kyseliny (pKa) komplexu EECD vo vodnom prostredí predstavuje asi 10,51 v porovnaní s pKa voľného steroidu, ktorá predstavovala asi 10,25.
Príklad 10 opisuje metódu, v rámci ktorej sa stanovoval rozdeľovači koeficient w-oktanol/voda komplexu EE-CD a jeho závislosť od pH. Jeho hodnoty logP sa pohybovali od 3,20 do 3,53.
Príklad 11 diskutuje, či môže komplex etinylestradiol-P-cyklodextrín existovať vo viacerých pevných formách, a poskytuje spôsoby testovania pomocou ktorých je možné detegovať a odlišovať tieto formy.
Príklad 12 opisuje typické prípravy komplexu EE-CD.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Degradácia etinylestradiolu v rôznych formuláciách
Zisťovali sa porovnávacie údaje, týkajúce sa stability, piatich tabletových formulácií obsahujúcimi etinylestradiol. Rôzne formulácie sa navzájom líšili, vzhľadom na spôsob prípravy, použitie etinylestradiolu vo forme cyklodextrínového komplexu a použitie polyvinylpyrolidónu 25.000 (PVP). Tableta A sa pripravila spôsobom opísaným v US 5 798 338, príklad 3, granuláciou vo fluidnom lôžku, založenom na predmiešaní účinných látok s laktózou a na neupravovaní relatívnej vlhkosti granúl. Tablety B, C a E sa pripravili v súlade so spôsobom prípravy opisovaným v rámci predloženého vynálezu.
Tabuľka 1.1
Súhrn parametrov filmom potiahnutých tabliet | |||
Tableta | Spôsob prípravy | Účinné činidlo | Excipient |
A | granulácia vo fluidnom lôžku* | komplex ΕΕ-β-CD | + PVP |
B | granulácia vo fluidnom lôžku** | EE | +PVP |
C | granulácia vo fluidnom lôžku** | EE | |
D | priame stlačenie | komplex ΕΕ-β-CD | |
E | granulácia vo fluidnom lôžku** | komplex ΕΕ-β-CD |
*granulácia vo fluidnom lôžku opísaná v príklade 3 US 5 798 338, ** granulácia vo fluidnom lôžku opísaná v príklade 5 predloženého vynálezu, PVP = polyvinylpyrolidón, EE = etinylestradiol, CD = cyklodextrín
Tabuľka 1.2
Zloženie testovaných formulácií | |||||
Zloženie | Tablety | ||||
A | B | C | D | E | |
EE | - | 3 | 3 | - | - |
ΕΕ-β-CD | 3 | - | - | 3 | 3 |
DRSP | - | 3 | 3 | 3 | 3 |
laktóza | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
kukuričný škrob | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
mikrocelulóza | - | - | - | 3 | - |
škrob 1500 | 3 | 3 | - | - | - |
PVP 25.000 | 3 | 3 | - | - | - |
stearan horečnatý | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
Výsledky
Obsah etinylestradiolu sa stanovoval HPLC už po pripravení (štart) a po skladovaní pri rôznych podmienkach počas 3 a 12 mesiacov. Obsah etinylestradiolu sa vyjadril v pomere k počiatočnému obsahu etinylestradiolu, ktorý sa pridal do každej formulácie.
Tabuľka 1.3
Obsah etinylestradiolu ( % regenerovaného) | |||||
Formulácia | štart | 3 mesiace | 12 mesiacov | ||
40 °C 75 % RH | 60 °C 75 % RH | 25 °C 60 % RH | 40 °C 75 % RH | ||
A | 93,1 | 86,3 | 77,8 | 93,8 | 75,9 |
Obsah etinylestradiolu ( % regenerovaného) | |||||
Formulácia | štart | 3 mesiace | 12 mesiacov | ||
40 °C 75 % RH | 60 °C 75 % RH | 25 °C 60 % RH | 40 °C 75 % RH | ||
B | 98,9 | 94,9 | 70,7 | 95,6 | 85,7 |
C | 100,1 | 95,8 | 86,1 | 100,1 | 92,1 |
99,1 | 96,2 | 86,1 | 99,1 | 92,1 | |
D | 101,5 | 98,8 | 96,4 | 101,4 | 99,9 |
102,7 | 100,7 | 98,6 | 101,8 | 100,0 | |
103,2 | 101,3 | 96,4 | 100,5 | 98,9 | |
L· | 103,3 | 102,0 | 96,6 | 101,8 | 99,3 |
RH = relatívna vlhkosť
Príklad 2
Tvorba oxidačných degradačných produktov etinylestradiolu
Obsah známych oxidačných degradačných produktov etinylestradiolu sa stanovoval HPLC po skladovaní počas 12 mesiacov pri 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti (RH). Molámy obsah každého degradačného produktu sa vyjadril v pomere k počiatočnému molámemu obsahu etinylestradiolu, ktorý sa pridal do každej formulácie. Testovali sa 4 formulácie a tiež čistý etinylestradiol (EE) a komplex etinylestradiol-p-cyklodextrín (ΕΕ-β-CD).
Tabuľka 2.1
Výsledky stability po 12 mesiacoch, 25 °C, 60 % RH
Tvorba degradačných produktov ( % počiatočného obsahu EE) | |||||
Formulácie | 6-a-OH-EE | 6-p-OH-EE | 6-keto-EE | Δ9.11-ΕΕ | celkom známe |
EE | 0,004 | 0,005 | n.d. | 0,38 | 0,389 |
EE-P-CD | 0,002 | 0,003 | n.d. | 0,38 | 0,385 |
B | 0,04 | 0,07 | 0,32 | 0,74 | 1,20 |
C | 0,05 | 0,09 | 0,11 | 0,73 | 1,00 |
0,04 | 0,07 | 0,08 | 0,70 | 0,91 | |
D | 0,01 | 0,02 | n.d. | 0,49 | 0,52 |
0,01 | 0,01 | n.d. | 0,45 | 0,47 | |
0,03 | 0,01 | n.d. | 0,46 | 0,50 | |
L· | 0,02 | 0,01 | n.d. | 0,40 | 0,43 |
n.d. = nedetegovateľné; 6-a-OH-EE = 6-a-hydroxyetinylestradiol; 6-P-OH-EE = 6-P-hydroxyetinylestradiol; 6-keto-EE = 6-ketoetinylestradiol; Δ9,11-EE = Δ9,11-etinylestradiol.
Tabuľka 2.2
Výsledky stability po 12 mesiacoch, 40 °C, 75 % RH
Tvorba degradačných produktov ( % počiatočného obsahu EE) | |||||
Formulácie | 6-a-OH-EE | 6-P-OH-EE | 6-keto-EE | Δ9,11-ΕΕ | celkom známe |
EE | 0,004 | 0,005 | n.d. | 0,38 | 0,389 |
EE-P-CD | 0,002 | 0,003 | n.d. | 0,38 | 0,385 |
B | 0,16 | 0,25 | 1,92 | 3,14 | 5,47 |
Tvorba degradačných produktov ( % počiatočného obsahu EE) | |||||
Formulácie | 6-α-ΟΗ-ΕΕ 1 | 6-β-ΟΗ-ΕΕ | 6-keto-EE | Δ9,11-ΕΕ | celkom známe |
r | 0,33 | 0,61 | 1,03 | 1,86 | 3,83 |
0,28 | 0,54 | 0,87 | 1,59 | 3,28 | |
D | 0,03 | 0,09 | 0,10 | 0,79 | 1,01 |
0,03 | 0,10 | 0,09 | 0,79 | 0,98 | |
p | 0,08 | 0,19 | 0,30 | 0,93 | 1,50 |
0,08 | 0,19 | 0,41 | 0,89 | 1,58 |
n.d. = nedetegovateľné; 6-a-OH-EE = 6-a-hydroxyetinylestradiol; 6-β-ΟΗ-ΕΕ = 6^-hydroxyetinylestradiol; 6-keto-EE = 6-ketoetinylestradiol; Δ9,11-EE = Δ9,11-etinylestradiol.
Príklad 3
Opisuje sa typická kompozícia obsahujúca tabletové jadro. Tabletové jadro môže byť prípadne potiahnuté filmom alebo cukrom s použitím opisovaných látok. Konkrétne látky sú typickými vhodnými látkami podľa vynálezu, vynález však nie je obmedzený na tieto látky.
Tabuľka 3
Látka | Konkrétne látky | Množstvo % hmotn. |
Tabletové jadro: | ||
Účinné činidlo I | estrogény vo forme komplexu s cyklodextrínom | |
Účinné činidlo II | progestogén | |
Plnivo | laktóza, škrob, celulóza | 0 až 95 % |
Spojivo | škrob, celulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, maltodextrín | Oaž 15% |
Glidant | koloidný oxid kremičitý | 0 až 5 % |
Dezintegračné činidlo | škrob,kalciumkarmelóza,nátriumcroskarmelóza nátrium-karboxymetyl-škrob | Oaž 15 % |
Stabilizátor/antioxidant | tokoferolacetát, propylgalát, kyselina askorbová, askorbylpalmitát | 0 až 5 % |
Lubrikant | stearan horečnatý | 0 až 5 % |
Filmový poťah | ||
Filmové spojivo | hydroxypropylmetylcelulóza, deriváty polyakrylovej kyseliny, Eudragit | 20 až 100 % |
Plastifikátor | polyetylénglykol | 0 až 20 % |
Plnivo | mastenec, oxid titaničitý, uhličitan vápenatý | 0 až 20 % |
Pigment | oxid titaničitý, uhličitan vápenatý | 0 až 20 % |
Farbivo | pigmenty na báze oxidu železitého | 0 až 10 % |
Cukrový poťah | ||
Poťahovacie činidlo | sacharóza | 30 až 90 % |
Plastifikátor | povidón 700000, polyetylénglykol 6000 | 0 až 10 % |
Plnivo/poťahové činidlo | mastenec, oxid titaničitý, uhličitan vápenatý | 10 až 50 % |
Zvlhčovadlo | glycerol | 0 až 5 % |
Pigment | oxid titaničitý, uhličitan vápenatý | 0 až 10 % |
Farbivo | pigmenty na báze oxidu železitého | 0 až 10 % |
Leštidlo | vosk | 0 až 0,5 % |
Príklad 4
Výhodné kompozície
Výhodná kompozícia sa skladá zo zložiek uvedených ďalej. Veľkosť šarže predstavuje 200 000 až 550 000 tabliet (miesto vývoja), prípadne 2,5 mil. tabliet až 5 mil. tabliet (miesto výroby). Voda sa použije 15 ako pomocný prostriedok na spracovanie pri príprave tabletovej hmoty (granulácia vo fluidnom lôžku) a filmového poťahu.
Látka | Jedna tableta (mg) | Vývoj (kg) | Výroba (kg) |
Drospirenón, mikro 15 | 3,0 | 1,650 | 7,500 |
Komplex etinylestradiol-β- cyklodextrín, mikro | 0,020* | 0,011* | 0,050* |
Monohydrát laktózy | 48,18 | 26,499 | 120,450 |
Kukuričný škrob | 28,0 | 15,400 | 70,00 |
Stearan horečnatý | 0,8** | 0,440** | 2,000** |
Hmotnosť tabletovej hmoty | 80,0 mg | 44,000 kg | 200,000 kg |
Hydroxypropylmetylcelulóza | 1,5168 | 0,83424 | 3,792 |
Mastenec | 0,3036 | 0,16698 | 0,759 |
Oxid titaničitý | 1,1748 | 0,64614 | 2,937 |
Pigment na báze oxidu železitého, červený | 0,0048 | 0,00264 | 0,012 |
hmotnosť filmového poťahu | 3,0 mg | 1,650 kg | 7,500 kg |
celková hmotnosť | 83,0 mg | 45,650 kg | 207,500 kg |
*: dané množstvá označujú množstvo etinylestradiolu
Príklad 5
Spôsob prípravy
Spôsob prípravy zahŕňa nasledujúce stupne:
- Príprava granulačnej kvapaliny
V purifikovanej vode sa suspenduje kukuričný škrob a táto suspenzia sa za miešania pridá do purifikovanej vody.
- Príprava granúl
Do granulátora s fluidným lôžkom sa vloží laktóza, drospirenón mikro 15, komplex etinylestradiol-P-cyklodextrín mikro a kukuričný škrob (časť). Aktivuje sa kontinuálne fluidné lôžko a aplikuje sa granulačná kvapalina. Suší sa. Skontroluje sa relatívna vlhkosť granulátovej hmoty. Ak je to potrebné, suší sa granulátová hmota až do dosiahnutia požadovaného rozsahu relatívnej vlhkosti (30 % až 45 %).
- Príprava tabletovej hmoty
Do granulátora s fluidným lôžkom sa vloží kukuričný škrob (časť) a stearan horečnatý. Zmes sa mieša.
- Stlačenie tabletovej hmoty
Do tabletových jadier sa uskutočňuje na rotačnom tabletovacom zariadení.
- Príprava suspenzie filmového poťahu
V purifikovanej vode sa suspenduje mastenec, pigment na báze oxidu železitého a oxid titaničitý a suspenzia sa homogenizuje. Za miešania sa vo vode rozpustí hydroxypropylmetylcelulóza. Zmesi sa zmiešajú a homogenizujú a skontroluje sa výťažok.
- Filmový poťah
Tabletové jadrá sa vložia do vhodného poťahovacieho zariadenia a zahrejú sa.
Za teplovzdušného sušenia sa na rotujúce jadrá rozprašovaním kontinuálne nanáša príslušné množstvo suspenzie filmového poťahu. Jadrá sa leštia a skontroluje sa jednotnosť hmotnosti, čas dezintegrácie a výťažok.
Príklad 6
Štiepenie komplexu ΕΕ-β-CD
Stanovovala sa rýchlostná konštanta disociačnej konštanty komplexu ΕΕ-β-CD vo vodnom roztoku.
Spôsob testovania
Komplex etinylestradiol^-cyklodextrín sa pri rozpúšťaní vo vode štiepi na svoje zložky, to znamená etinylestradiol (EE) a ligand β-cyklodextrín (CD), v súlade so zákonom rovnováhy pôsobenia hmoty.
1.
EE + CD « EE.CD
Ku = CEECD
Cee-Ccd
2.
EE.CD + CD « EE.CD2
K12 = CEECD2
Ceecd -CCD
V rámci tejto štúdie sa zisťovala rýchlosť štiepenia 1 : 1 komplexu použitím metódy obnovenia zastaveného prúdu s konduktometrickou detekciou. Použila sa nepriama metóda založená na kompetitívnej reakcii použitím nátriumdodecylsulfátu (SDS), ktorý tiež vytvára komplex. SDS ako soľ vo vodnom roztoku disociuje a dostatočne prispieva k vodivosti. Ak sa anión DS viaže na β-cyklodextrín, je vytvorený komplex vo vode menej mobilný ako voľný ión DS' a elektrická vodivosť roztoku sa znižuje. Rozdiel vo vodivosti voľného aniónu DS a komplexovaného aniónu sa použil na detekciu kinetiky uvoľňovania etinylestradiolu z klatrátového komplexu v zariadení pre kinetiku zastaveného prúdu s detektorom vodivosti.
Súhrn výsledkov
Zistilo sa, že disociačná rýchlostná konštanta 1 : 1 komplexu etinylestradiol-P-cyklodextrín predstavuje: Kd = 4,45.10'3 s'1.
V podmienkach prvého rádu sa vypočítalo, že polčas disociácie 1 : 1 komplexu etinylestradiol-P-cyklodextrín predstavuje:
ti/2 = 155,8 s (2,6 min.).
Príklad 7
Konštanta stability komplexu ΕΕ-β-CD vo vodnom roztoku
Stanovovala sa rovnovážna konštanta stability (konštanta vzniku) komplexu ΕΕ-β-CD vo vodnom roztoku.
Podklady
Liečivá látka, to znamená komplex etinylestradiol^-cyklodextrín, je klatrátový komplex obsahujúci jednu molekulu etinylestradiolu a dve molekuly β-cyklodextrínu.
Tvorba klatrátu etinylestradiol^-cyklodextrín vo vodnom roztoku z jeho zložiek, to znamená etinylestradiolu (S) a ligandu β-cyklodextrínu (L), je podľa zákona pôsobenia hmoty definovaná nasledujúcimi rovnicami.
1.
2.
S + L = SL
SL + L = SL2
Kn =
K12 = CSL
Cs-Cl CSL2
Csl-Cl
Rovnovážna konštanta stability (konštanta vzniku) KH sa stanovovala metódou fázovej rozpustnosti. Pre K12 sa získali len hrubé odhady.
Súhrn výsledkov
Pomocou techniky diagramu fázovej rozpustnosti (PSD) sa vo vodných roztokoch pri 20 °C získali nasledujúce údaje.
Konštanta stability 1 : 1 komplexu:
Rozpustnosť etinylestradiolu:
Rozpustnosť 1 : 1 komplexu:
Rozpustnosť 1 : 2 komplexu:
Ku = 9,5 . 104moľ1. SEE = 2,17 . 10'5 mol/1 (6,43.10’3 g/1)
Sh = 1,92 . 10’3 mol/1 (2,75 g/1)
Siz = 1,44.10’3 mol/1 (3,7 g/1)
Príklad 8
Konštanta stability komplexu ΕΕ-β-CD v 0,1 M HCI
Stanovovala sa rovnovážna konštanta stability (konštanta vzniku) komplexu ΕΕ-β-CD v 0,1 M HCI, spôsobom opísaným v príklade 7.
Súhrn výsledkov
Pomocou techniky diagramu fázovej rozpustnosti údaje.
Konštanta stability 1 : 1 komplexu:
Celková konštanta stability 1 : 2 komplexu (=Kn . K12):
Rozpustnosť etinylestradiolu:
(PSD) sa v 0,1 M HCI pri 20 °C získali nasledujúce
Kn = 1,56. 104moľ1
K*i2 = asi 1,6.104moľ*
SEE = 1,68 . 10‘4 mol/1
Rozpustnosť 1 : 1 komplexu:
Rozpustnosť 1 : 2 komplexu:
(0,05 g/1)
Sh =2. 10'3 mol/1 (2,9 g/1)
S12 = 5 . 10’4 mol/1 (1,3 g/1)
Príklad 9
Disociačná konštanta komplexu ΕΕ-β-CD vo vodnom roztoku
Stanovovala sa disociačná konštanta komplexu ΕΕ-β-CD vo vodnom prostredí.
Podklady
Liečivá látka, to znamená komplex etinylestradiol^-cyklodextrín, je klatrátový komplex obsahujúci jednu molekulu etinylestradiolu a dve molekuly β-cyklodextrínu.
Vo vodnom roztoku sa komplex etinylestradiol^-cyklodextrín štiepi na svoje zložky podľa zákona pôsobenia hmoty. Na potlačenie disociácie komplexu etinylestradiol-β-cyklodextrin sa pri meraniach použil vodný roztok obsahujúci asi tristonásobný (0,0114 molámy) prebytok β-cyklodextrínu nad etinylestradiolom. Hodnota pKa sa stanovovala fotometrickou titračnou metódou podľa návodu uvedeného v Enviromental Assessment Technical Handbook.
Súhrn výsledkov
Zistilo sa, že disociačná konštanta kyseliny komplexu etinylestradiol^-cyklodextrín predstavuje pri 20 °C:
pKa = 10,51 ± 0,03.
Na porovnanie, pKa etinylestradiolu za neprítomnosti β-cyklodextrínu predstavuje: pKa = 10,25 ± 0,04.
Príklad 10
Hodnota log P komplexu ΕΕ-β-CD
Podklady
Liečivá látka, to znamená komplex etinylestradiol^-cyklodextrín, je komplex obsahujúci jednu molekulu etinylestradiolu a dve molekuly β-cyklodextrínu.
Zisťovalo sa rozdeľovanie komplexu etinylestradiol^-cyklodextrín za rovnováhy v dvojfázovom systéme, n-oktanol/voda. Je možné stanoviť len celkové množstvo etinylestradiolu vo vodnej a oktanolovej fáze. Výsledkom je zrejmý rozdeľovači koeficient n-oktanol/voda etinylestradiolu. Na stanovenie závislosti zrejmého rozdeľovacieho koeficienta n-oktanol/voda etinylestradiolu na pH sa merania uskutočnili pri pH 5, 7 a 9 metódou pretrepávania banky podľa smernice OECD 10711. Merania sa uskutočnili s použitím vodného roztoku pufrovaného na pH 5, 7 a 9. Koncentrácia etinylestradiolu sa stanovovala v každej fáze po uvedení do rovnováhy pri 25 °C pomocou HPLC.
Súhrn výsledkov
Závislosť zrejmého rozdeľovacieho koeficienta etinylestradiolu | |||
pH | stredná pribi. Pow so smerodajnou odchýlkou | pribi, log Pow | 95 % intervaly spoľahlivosti pre pribi, log Pow |
5 | 2395 ± 623 | 3,38 | 3,28 až 3,46 |
7 | 3424 ±1298 | 3,53 | 3,35 až 3,67 |
9 | 15791505 | 3,20 | 3,08 až 3,29 |
Príklad 11
Pevné formy komplexu etinylestradiol^-cyklodextrín
Našli sa mnohé pevné formy komplexu etinylestradiol^-cyklodextrín a poskytli sa spôsoby testovania, pomocou ktorých je možné detegovať a odlišovať tieto formy.
Podklady
Rôzne kryštalizačné produkty získané za odlišných podmienok kryštalizácie, sušenia a skladovania sa skúmali s ohľadom na formu ich pevného stavu. S cieľom identifikovať a charakterizovať pevné formy sa použila metóda zvolená, ak sa to pokladalo za vhodné a možné, z nasledujúcich analytických metód:
- rôntgenová prášková difrakcia (XRPD),
- diferenčná termálna analýza (DTA) v kombinácii s termogravimetriou (TG),
- diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC) v kombinácii s termogravimetriou (TG).
Súhrn výsledkov
Znaky tvorenia komplexu sa získali skúmaním čistého etinylestradiolu a β-cyklodextrínu, mechanických zmesí obidvoch látok, a tiež tak vzoriek komplexu etinylestradiol-P-cyklodextrín pomocou rôntgenovej práškovej difrakcie a termálnej analýzy. V súlade s týmito výskumami by sa v komplexe malo viazať asi 90 % etinylestradiolu.
Prevládajúcou formou komplexu etinylestradiol-P-cyklodextrin je forma hydrátu obsahujúca rôzne množstvo vody. Variabilita obsahu vody je následkom inherentnej vlastnosti voľného cyklodextrínu, a tiež tak jeho inklúznych zlúčenín (komplexy alebo clatráty) a vyrovnania aspoň časti hydratovanej vody s okolitou atmosférou. Pri skladovaní sa utvorí rovnovážny obsah vody, ktorý závisí od teploty, tlaku a relatívnej vlhkosti. Hydrátová voda sa môže ľahko uvoľniť z kryštálovej mriežky. Za prísnejších podmienok sušenia je možné odstrániť všetku kryštálovú vodu, výsledný materiál je však extrémne hygroskopický, a preto nevýznamný pre liečivé látky. To isté piati pre celkom vodou nasýtené hydráty, ktoré sú stabilné len v prítomnosti materskej kvapaliny alebo pri relatívnej vlhkosti vyššej ako 97 %. Preto sa akákoľvek diskusia o pevných formách komplexu etinylestradiol-3-cyklodextrín sústredila na charakterizáciu rozsahu hydrátov vykazujúcich stredný obsah vody s hornou hranicou pri nasýtení vodou.
Hydrátová voda je súčasťou kryštálovej mriežky, a preto sú zmeny obsahu vody spojené so zmenami kryštálovej mriežky. Toto ukazujú odlišnosti rôntgenových práškových obrazcov šarží klatrátu s odlišným obsahom vody. Podľa týchto obrazcov je možné rozlíšiť štyri rôzne typy. Šarža typu I obsahuje menej ako 1 % vody. U šarží typu II a III sa zistilo v rozsahu 4 % a 10 % vody, prípadne 8 % a 15 %. Typ IV sa vyznačuje obsahom vody vyšším ako 15 %. Medzi dvoma susednými typmi však neexistuje jasná deliaca čiara. Poloha difŕakčných píkov sa stupňovito mení kvôli napučiavaniu a zmršťovaniu kryštálovej mriežky v priebehu sorpcie alebo desorpcie vody. Skúmania týchto štyroch typov pomocou diferenčnej termálnej analýzy v kombinácii s termogravimetriou ukázali, že k dehydratácii dochádza v rozsahu 25 °C a 170 °C.
Rôzne formy sa ľahko a reverzibilne premieňajú pri úprave podmienok okolitej vlhkosti. Toto správame ukazuje významnú rigiditu štrukturálnej kostry, ktorá nedovoľuje veľké zmeny základného usporiadania β-cyklodextrín/etinylestradiolových stavebných blokov pevnej látky v priebehu hydratácie a dehydratácie.
Príklad 12
Príprava komplexu etinylestradiol^-cyklodextrín
Komplex etinylestradiol^-cyklodextrín sa získa koprecipitáciou nasledovne:
Spôsob 1 (PI):
Etinylestradiol sa rozpustí v etanole, β-cyklodextrín sa rozpustí pri 45 °C vo vode. Roztok etinylestradiolu sa pridá k roztoku β-cyklodextrínu. Získaná suspenzia sa mieša počas niekoľkých hodín pri 20 až 25 °C a následne pri 2 °C. Produkt kryštalizácie sa izoluje a suší spôsobmi opísanými ďalej.
Spôsob 2 (P2):
Etinylestradiol sa rozpustí v acetóne, β-cyklodextrín sa rozpustí pri 45 °C vo vode. Roztok etinylestradiolu sa pridá k roztoku β-cyklodextrínu. Získaná suspenzia sa mieša počas niekoľkých hodín pri teplotách nižších ako 25 °C. Potom sa izoluje produkt kryštalizácie a suší sa spôsobmi opísanými ďalej.
Mechanické zmesi β-cyklodextrínu a etinylestradiolu sa pripravia navážením a následnou homogenizáciou rozdrobením v achátovom mažiari.
p.t. = izbová teplota
Tabuľka 12.1a Kryštalizačné produkty komplexu
Šarža | Podmienky rozpúšťania/spracovania | Obsah EE [%] | Obsah vody [%] |
Im2180 | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,9 | 5,57 |
Im2181 | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 11,2 | 5,26 |
Im2182/1 | PI, sušenie 1 h pri p.t. pomocou P2O5 vo vákuovej sušičke | n.d | 6,5 |
Im2182/2 | PI, sušenie 2 h pri p.t. pomocou P2O5 vo vákuovej sušičke | n.d. | 6,5 |
Im2182/3 | P1, sušenie 4 h pri p.t. pomocou P2O5 vo vákuovej sušičke | n.d. | 6,4 |
Im2182/4 | PI, sušenie 4 h pri p.t. pomocou P2O5 vo vákuovej sušičke | n.d. | 7,7 |
Im2182/5 | PI, sušenie 43,5 h pri p.t. pomocou P2O5 vo vákuovej sušičke | 10,8 | 4,47 |
Im2182/6 Act. | PI, premytie acetónom, sušenie 3 h pri 2 °C pomocou P2O5 vo vákuovej sušičke | 10,9 | 4,65 |
Im2182/7 | PI, premytie acetónom a vodou, sušenie 3 h pri 2 °C pomocou P2O5 vo vákuovej sušičke | 10,6 | 4,47 |
Šarža | Podmienky rozpúšťania/spracovania | Obsah EE [%] | Obsah vody [%] |
Im2183/V | PI, sušenie niekoľko hodín pri p.t. pomocou P2O5 vo vákuovej sušičke | 11,4 | 4,21 |
Im2183/VT | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,7 | 5,59 |
Im2183/L | PI, uchovávaná na vzduchu | 11,4 | 10,2 |
Im2183/VT+ | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore a potom uchová- | 10,6 | 8,75 |
L | vaná na vzduchu | ||
Im2184 | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,9 | 5,60 |
Im2188 | PI, 20 h pri p.t. | 10,8 | 11,85 |
Im2190f. | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore-1 d | n.d. | - |
Im2191f. | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore-1 d | n.d. | - |
Im2190 | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore-5d | 10,6 | 7,5 |
Im2191 | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore-5d | 10,6 | 7,7 |
28052591 | šarža Im2190 mikronizovaná | 10,7 | 8,23 |
Im2220 | P2, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,7 | 5,61 |
Im2221 | P1, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,2 | 5,78 |
Im2222 | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,4 | 5,57 |
Im2223 | PI, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,1 | 5,64 |
Im2224 | P2, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,4 | 5,75 |
Tabuľka 12,b Kryštalizačné produkty komplexu
Šarža | Podmienky rozpustenia/spracovania | Obsah EE [%1 | Obsah vody [%] |
Im2225/1 | PI, premytie 2x vodou, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 11,2 | 3,34 |
Im2225/2 | PI, premytie 2x vodou, lx acetónom, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,5 | 3,31 |
Im2225/3 | PI, premytie 2x vodou, lx acetónom, lx vodou, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,9 | 3,8 |
Im2230 | PI, premytie lx vodou, lx acetónom, lx vodou, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,8 | 4,35 |
Im2231 | PI, premytie lx vodou, lx acetónom, lx vodou, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 11 | 2,63 |
Im2240 | PI, premytie lx vodou, lx acetónom, lx vodou, sušenie vo vákuovej sušiacej komore | 10,5 | 6,71 |
28052591, DVS1 0%RH | šarža 28052591 po jednom cykle sorpcie/desorpcie, uchovávaná pri 0 % RH | n.d. | < 1 %5 |
Im2180, DVS1 0 % RH | šarža Im2180 po cykle sorpcie/desorpcie, uchovávaná pri 0 % RJľ | n.d. | < 1 %5 |
Im2180, DVS145%RH | šarža Im2180 uchovávaná pri 45 % RH | n.d. | 6,55 |
Im2180, D VSI 70%RH | šarža Im2180 uchovávaná pri 70 % RH | n.d. | 9,55 |
Im2180, DVS1 75 %RH | šarža Im2180 uchovávaná pri 75 % RH | n.d. | 9,5Ď |
Im2180, DVS1 93 %RH | šarža Im2180 uchovávaná pri 93 % RH | n.d. | ~155 |
Im2180, 3 d Mg(ClO4)2 | šarža Im2180 uchovávaná 3 d za Mg(C104)2 | n.d. | n.d. |
Im2190, 5 d, 97 % RH | šarža Im2190 uchovávaná 5 d pri 97 % RH | n.d. | ~ 16,75 |
Im2190, 7 d, 97 % RH | šarža Im2190 uchovávaná 7 d pri 97 % RH | n.d. | ~ 16,55 |
28052591,7dMg(C104)2 | šarža 28052591 uchovávaná 7 d za Mg(C104)2 | n.d. | <0,l5 |
28052591, 7d, 97 % RH | šarža 28052591 uchovávaná 7 d pri 97 % RH | n.d. | |
28052591, vlhká | šarža 28052591 suspendovaná vo vode bez sušenia | - | - |
28052591, 7d, 75 % RH | šarža 28052591 uchovávaná 7 d pri 75 % RH | n.d. | HýŠ3 |
vypočítané z obsahu vody východiskového materiálu a pozorovanej zmeny hmoty
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (34)
1. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
i) komplex estrogénu a cyklodextrínu v granulátovom prípravku, pričom ak granulátový prípravok obsahuje polyvinylpyrolidón, je prítomný v koncentrácii najviac 2 % hmotn./hmotn.; a prípadne ii) jednu alebo viac pomocných látok, pričom množstvo uvedeného estrogénu po skladovaní počas 12 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti je aspoň 85 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah uvedeného estrogénu.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že estrogén je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z etinylestradiolu, estradiolu, estradiolsulfamátov, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, estrónu a estrónsulfátu alebo ich zmesí.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že estrogén je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z etinylestradiolu, estradiolsulfamátov, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, estrónu a estrónsulfátu alebo ich zmesí.
4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že estrogénom je etinylestradiol.
5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že cyklodextrín je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z a-cyklodextrínu, β-cyklodextrínu, γ-cyklodextrínu a ich derivátov.
6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že cyklodextrínom je β-cyklodextrín alebo jeho deriváty.
7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že estrogén je v množstve zodpovedajúcom terapeuticky ekvivalentnému množstvu etinylestradiolu od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn.
8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že estrogén je v množstve od 0,002 % hmotn./hmotn. do 2 % hmotn./hmotn.
9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že estrogénom je etinylestradiol a cyklodextrínom je β-cyklodextrín, množstvo etinylestradiolu vztiahnuté na komplex etinylestradiol^-cyklodextrín je od 5 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn.
10. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že estrogén je v takom množstve vztiahnuté na cyklodextrín, že molámy pomer medzi estrogénom a cyklodextrínom je od 2 : 1 do 1 : 10.
11. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje jedno alebo viac terapeuticky účinných činidiel.
12. Kompozícia podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že jedným alebo viacerými terapeuticky účinnými činidlami je progestogén.
13. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že progestogén je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z drospirenónu, levonorgestrelu, norgestrelu, gestodénu, dienogestu, cyproterónacetátu, noretisterónu, noretisterónacetátu, desorgestrelu, 3-keto-desorgestrelu.
14. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že progestogénom je drospirenón.
15. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že drospirenón je mikronizovaný.
16. Kompozícia podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúca sa tým, že drospirenón je v množstve od 0,4 % hmotn./hmotn. do 20 % hmotn./hmotn.
17. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že granulátový prípravok má relatívnu vlhkosť najviac 55 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
18. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najviac 1 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrolidónu.
19. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že jedna alebo viac pomocných látok je zvolená zo skupiny pozostávajúcej zo škrobu, celulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy a maltodextrinu.
20. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že komplex je mikronizovaný.
21. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje antioxidant.
22. Jednotková dávková forma, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kompozíciu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 21.
23. Jednotková dávková forma podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety, kapsuly alebo vrecúšok.
24. Spôsob prípravy kompozície obsahujúcej komplex estrogénu a cyklodextrínu podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že:
i) sa pripraví komplex uvedeného estrogénu a cyklodextrínu;
ii) komplex a jedna alebo viac pomocných látok sa vloží do granulátora; a iii) na vložený komplex a jednu alebo viac pomocných látok sa za granulačných podmienok aplikuje kvapalina tak, že sa získajú granuly, ktoré majú relatívnu vlhkosť neprekračujúcu 60 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C, pričom ak je jednou alebo viacerými pomocnými látkami polyvinylpyrolidón, je v kompozícii prítomný v kompozícii v koncentrácii najviac 2 % hmotn./hmotn.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že relatívna vlhkosť pri príprave granulátu neprevyšuje 55 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C.
26. Spôsob podľa nároku 24 alebo 25, vyznačujúci sa tým, že estrogén je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z etinylestradiolu, estradiolu, estradiolsulfamátov, estradiolvalerátov, estradiolbenzoátu, estrónu a estrónsulfátu alebo ich zmesí.
27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že estrogénom je etinylestradiol.
28. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 27, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najviac 1 % hmotn./hmotn. polyvinylpyrolidónu.
29. Spôsob zlepšenia stability estrogénu v kompozícii, vyznačujúci sa tým, že:
i) sa vytvorí komplex uvedeného estrogénu a cyklodextrínu; a ii) uvedený komplex sa zmieša za granulačných podmienok s jednou alebo viacerými pomocnými látkami tak, že relatívna vlhkosť výsledného granulátu neprekročí 60 %, stanovené pri teplote v rozsahu 20 °C a 40 °C, pričom ak je jednou alebo viacerými pomocnými látkami polyvinylpyrolidón, je v kompozícii prítomný v koncentrácii najviac 2 % hmotn./hmotn.
30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že polyvinylpyrolidón je množstve najviac 1 % hmotn./hmotn.
31. Použitie komplexu estrogénu a cyklodextrínu podľa nároku 1 na ženskú antikoncepciu, pričom uvedený komplex je vo forme kompozície obsahujúcej granulovaný prípravok uvedeného komplexu, pričom ak uvedená kompozícia obsahuje polyvinylpyrolidón, je prítomný v koncentrácii najviac 2 % hmotn./hmotn., a pričom množstvo uvedeného estrogénu po skladovaní počas 12 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti je aspoň 85 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah estrogénu.
32. Použitie podľa nároku 31, pričom uvedenou kompozíciou je kompozícia, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 2 až 21.
33. Použitie komplexu estrogénu a cyklodextrínu podľa nároku 1 na výrobu liečiva na ženskú hormonálnu substitučnú terapiu, pri ktorom liečivo obsahuje kompozíciu obsahujúcu uvedený komplex v granulátovom prípravku, pričom ak uvedený granulátový prípravok obsahuje polyvinylpyrolidón, je prítomný v koncentrácii najviac 2 % hmotn./hmotn., a pričom množstvo uvedeného estrogénu po skladovaní počas 12 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti predstavuje aspoň 85 % hmotn./hmotn., vztiahnuté na počiatočný obsah estrogénu.
34. Použitie podľa nároku 33, pričom uvedenou kompozíciou je kompozícia, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 2 až 21.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25648400P | 2000-12-20 | 2000-12-20 | |
EP00610135A EP1216713A1 (en) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
PCT/IB2001/002605 WO2002049675A1 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-20 | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK9142003A3 SK9142003A3 (en) | 2004-03-02 |
SK287500B6 true SK287500B6 (sk) | 2010-12-07 |
Family
ID=26073713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK914-2003A SK287500B6 (sk) | 2000-12-20 | 2001-12-20 | Kompozícia obsahujúca komplex estrogénu a cyklodextrínu, jednotková dávková forma s jej obsahom, spôsob prípravy kompozície, spôsob zlepšenia stability estrogénu v kompozícii a použitie komplexu estrogénu a cyklodextrínu |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6958326B2 (sk) |
EP (3) | EP1216713A1 (sk) |
JP (2) | JP4782364B2 (sk) |
KR (3) | KR101275372B1 (sk) |
CN (1) | CN1268396C (sk) |
AT (1) | ATE311204T1 (sk) |
AU (3) | AU2002219418B2 (sk) |
BG (1) | BG66050B1 (sk) |
BR (1) | BRPI0116417B8 (sk) |
CA (2) | CA2756207C (sk) |
CY (2) | CY1106071T1 (sk) |
CZ (2) | CZ307876B6 (sk) |
DE (1) | DE60115499T2 (sk) |
DK (2) | DK1353700T3 (sk) |
EA (2) | EA007411B1 (sk) |
EE (1) | EE05282B1 (sk) |
ES (2) | ES2639537T3 (sk) |
HK (1) | HK1055397A1 (sk) |
HR (2) | HRP20030592B1 (sk) |
HU (2) | HU230745B1 (sk) |
IL (3) | IL156437A0 (sk) |
LT (1) | LT1632237T (sk) |
ME (1) | MEP38108A (sk) |
MX (1) | MXPA03005636A (sk) |
NO (1) | NO332726B1 (sk) |
NZ (1) | NZ526847A (sk) |
RS (2) | RS50362B (sk) |
SI (2) | SI1353700T1 (sk) |
SK (1) | SK287500B6 (sk) |
WO (1) | WO2002049675A1 (sk) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
US7790201B2 (en) * | 2003-09-03 | 2010-09-07 | Mallinckrodt Inc. | Granular sustained release preparation and production thereof |
US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
UY29527A1 (es) | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
US20070287684A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-12-13 | Irshad Chaudry | Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof |
US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
CN101489563A (zh) | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
EP1886694B1 (de) * | 2006-08-10 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Perorale Arzneiform mit Dienogest und Ethinylestradiol zur Kontrazeption |
HUP0700826A3 (en) * | 2007-12-20 | 2010-03-29 | Richter Gedeon Nyrt | Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same |
WO2009132208A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Evestra, Inc. | Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen |
US8735374B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-05-27 | Intelgenx Corp. | Oral mucoadhesive dosage form |
UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
BR112012026115B1 (pt) | 2010-04-15 | 2019-12-24 | Bayer Ip Gmbh | forma de dosagem oral sólida, seu uso, e unidade de acondicionamento |
US20130140210A1 (en) * | 2010-04-15 | 2013-06-06 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Low-dosed solid oral dosage forms for hrt |
WO2012120365A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Aurobindo Pharma Limited | Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol |
EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
US8586527B2 (en) | 2011-10-20 | 2013-11-19 | Jaipal Singh | Cerivastatin to treat pulmonary disorders |
CN102512688A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-06-27 | 上海新华联制药有限公司 | 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法 |
CN112472814A (zh) | 2012-01-23 | 2021-03-12 | 萨奇治疗股份有限公司 | 神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经***障碍的方法 |
RU2494757C1 (ru) * | 2012-04-12 | 2013-10-10 | Леонид Леонидович Клопотенко | Фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия |
US9359451B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-06-07 | The Uab Research Foundation | Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof |
RU2667010C2 (ru) | 2012-08-21 | 2018-09-13 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса |
JOP20200195A1 (ar) | 2014-09-08 | 2017-06-16 | Sage Therapeutics Inc | سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها |
SI3310346T1 (sl) | 2015-06-18 | 2021-07-30 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol |
US10894014B2 (en) | 2015-06-18 | 2021-01-19 | Estetra Sprl | Orodispersible tablet containing Estetrol |
PE20231714A1 (es) | 2015-06-18 | 2023-10-23 | Estetra Sprl | Unidad de dosificacion orodispersable que contiene un componente estetrol |
UA123098C2 (uk) | 2015-06-18 | 2021-02-17 | Естетра Спрл | Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент |
MA45276A (fr) | 2015-06-18 | 2018-04-25 | Sage Therapeutics Inc | Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation |
RU2640081C1 (ru) * | 2016-07-11 | 2017-12-26 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
EP3666260A1 (en) * | 2018-12-13 | 2020-06-17 | Laboratorios Leon Farma SA | Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof |
CN114225050B (zh) * | 2022-01-29 | 2022-12-13 | 国家卫生健康委科学技术研究所 | 炔雌醇环糊精复合物的制备及应用 |
CN116617157A (zh) * | 2023-05-25 | 2023-08-22 | 国家卫生健康委科学技术研究所 | 一种制备pH响应性炔雌醇复合水凝胶的方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
DE2652761C2 (de) | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
JPS5527558A (en) * | 1978-08-18 | 1980-02-27 | Tokico Ltd | Gas spring |
HU190356B (en) | 1981-10-27 | 1986-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility |
US4383992A (en) | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
US4877774A (en) | 1987-09-09 | 1989-10-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Administration of steroid hormones |
NL8801670A (nl) * | 1988-07-01 | 1990-02-01 | Walter Adrianus Josephus Johan | Farmaceutisch preparaat. |
US5229370A (en) | 1988-08-15 | 1993-07-20 | Ammeraal Robert N | Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex |
DE3916112A1 (de) | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Schering Ag | Dihydrospirorenon als antiandrogen |
US4978532A (en) * | 1989-08-11 | 1990-12-18 | Pharmedic Co. | Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone |
JP3207212B2 (ja) | 1991-03-01 | 2001-09-10 | 久光製薬株式会社 | 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 |
US5472954A (en) * | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
DE4426709A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Schering Ag | Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen |
DE69530308T2 (de) * | 1994-09-22 | 2003-10-16 | Akzo Nobel Nv | Verfahren zur herstellung von dosierungsformen durch feuchtgranulierung |
JP2920611B2 (ja) | 1995-12-11 | 1999-07-19 | 株式会社シーエーシー | 皮膚炎の治療外用剤 |
ATE271386T1 (de) * | 1996-07-26 | 2004-08-15 | Wyeth Corp | Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält |
ES2252780T3 (es) * | 1996-08-22 | 2006-05-16 | Jagotec Ag | Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion. |
DE19652196A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Jenapharm Gmbh | Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen |
DE19654609A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Schering Ag | Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder |
DE19848303A1 (de) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Schering Ag | Kombination aus Gestagenen und Zuckern |
ATE257332T1 (de) * | 1999-03-18 | 2004-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Vitamin formulierung für kardiovaskuläre gesundheit |
JP2000336032A (ja) * | 1999-05-26 | 2000-12-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物 |
JP4354667B2 (ja) * | 1999-08-31 | 2009-10-28 | バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ |
MXPA02006613A (es) * | 2000-01-18 | 2003-10-15 | Schering Ag | Drospirenona para terapia de reemplazo de hormonas. |
-
2000
- 2000-12-20 EP EP00610135A patent/EP1216713A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-20 SK SK914-2003A patent/SK287500B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 NZ NZ526847A patent/NZ526847A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 KR KR1020097023221A patent/KR101275372B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-20 EE EEP200300298A patent/EE05282B1/xx unknown
- 2001-12-20 RS YUP-512/03A patent/RS50362B/sr unknown
- 2001-12-20 CN CNB018210880A patent/CN1268396C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 CA CA2756207A patent/CA2756207C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 IL IL15643701A patent/IL156437A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-20 AU AU2002219418A patent/AU2002219418B2/en not_active Expired
- 2001-12-20 SI SI200130453T patent/SI1353700T1/sl unknown
- 2001-12-20 ES ES05077665.7T patent/ES2639537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 CZ CZ2015-831A patent/CZ307876B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 KR KR1020087028897A patent/KR20080108161A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 EA EA200300669A patent/EA007411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 DK DK01271231T patent/DK1353700T3/da active
- 2001-12-20 DE DE60115499T patent/DE60115499T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 AU AU1941802A patent/AU1941802A/xx active Pending
- 2001-12-20 LT LTEP05077665.7T patent/LT1632237T/lt unknown
- 2001-12-20 MX MXPA03005636A patent/MXPA03005636A/es active IP Right Grant
- 2001-12-20 AT AT01271231T patent/ATE311204T1/de active
- 2001-12-20 ME MEP-381/08A patent/MEP38108A/xx unknown
- 2001-12-20 ES ES01271231T patent/ES2249387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 RS RS20090299A patent/RS57801B1/sr unknown
- 2001-12-20 US US10/022,845 patent/US6958326B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 HU HU1500492A patent/HU230745B1/hu unknown
- 2001-12-20 CZ CZ2003-1985A patent/CZ305671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 CA CA2432151A patent/CA2432151C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 SI SI200131065T patent/SI1632237T1/sl unknown
- 2001-12-20 JP JP2002551012A patent/JP4782364B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 WO PCT/IB2001/002605 patent/WO2002049675A1/en active Application Filing
- 2001-12-20 DK DK05077665.7T patent/DK1632237T3/en active
- 2001-12-20 KR KR10-2003-7008216A patent/KR20030070905A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 EA EA200600884A patent/EA011275B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 HU HU0302499A patent/HU230299B1/hu unknown
- 2001-12-20 EP EP01271231A patent/EP1353700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 EP EP05077665.7A patent/EP1632237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 BR BR0116417-1 patent/BRPI0116417B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-12 IL IL156437A patent/IL156437A/en unknown
- 2003-06-19 NO NO20032805A patent/NO332726B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-18 BG BG108002A patent/BG66050B1/bg unknown
- 2003-07-21 HR HR20030592A patent/HRP20030592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-28 HK HK03107767A patent/HK1055397A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-11 US US11/102,681 patent/US7163931B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-28 CY CY20061100281T patent/CY1106071T1/el unknown
- 2006-10-04 AU AU2006225232A patent/AU2006225232B8/en not_active Expired
- 2006-12-04 US US11/607,919 patent/US7569557B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-08 HR HRP20070198AA patent/HRP20070198B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2007-12-19 IL IL188250A patent/IL188250A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-02-05 JP JP2009025258A patent/JP5015976B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-09-20 CY CY20171100996T patent/CY1119806T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7163931B2 (en) | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes | |
CN101116666B (zh) | 包含***-环糊精复合物的组合物 | |
PL203449B1 (pl) | Kompozycja zawieraj aca kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie kompleksu i kompozycji |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERL, DE Effective date: 20091126 |
|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20111007 |
|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130510 |
|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20211220 |