HU190356B - Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility - Google Patents
Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility Download PDFInfo
- Publication number
- HU190356B HU190356B HU813147A HU314781A HU190356B HU 190356 B HU190356 B HU 190356B HU 813147 A HU813147 A HU 813147A HU 314781 A HU314781 A HU 314781A HU 190356 B HU190356 B HU 190356B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- steroid
- complex
- dione
- preparation
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 110
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 claims description 16
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 claims description 15
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 abstract description 20
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 abstract description 20
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 abstract description 19
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 abstract description 17
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 abstract description 17
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 abstract description 17
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 abstract description 15
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 abstract description 14
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 abstract description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 9
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N 0.000 abstract 1
- XBKMYUZPSUAVAK-KHPLUVTOSA-N 1-[(3r,5r,6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3,6,17-trihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]2(C)CC1 XBKMYUZPSUAVAK-KHPLUVTOSA-N 0.000 abstract 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 abstract 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 30
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 14
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 14
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 13
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 12
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 12
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000007816 calorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940096112 prednisol Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit Gamma-Cyclodextrin gebildete Einschlusskomplexe von in Wasser schlehct loeslichen Steroidverbindungen,insbesondere von Methylestosteron, Spironolacton, Pregnen-triolontriacetat, Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason und Triamcinolon fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung waessriger Injektionsloesungen von bisher nicht erreichter Steroidkonzentration. Erfindungsgemaess nehmen die schlecht wasserloeslichen, hydrophilen Steroide durch die Komplexbildung mit den hohlen, an ihrer Innenflaeche apolaren, an ihrer Aussenflaeche hydrophilen Gamma-Cyclodextrinmolekuelen einen hydrophilen Charakter an. Dadurch werden sowohl die Loesungsgeschwindigkeit wie auch die Loeslichkeit (Saettigungskonzentration) um 1-2 Groessenordnungen groesser. Fuer das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaessen Einschlusskomplexe ist charakteristisch, dass man die mit C tief 1-3-Alkanolen, Aether oder Aceton bereitete Loesung des in Wasser schlecht loeslichen Steroids mit der waessrigen Loesung des Gamma-Cyclodextrins vermischt, das Gemisch kuehlt und den ausgeschiedenen kristallinen Komplex in an sich bekannter Weise isoliert.The invention relates to a process for the preparation of gamma-cyclodextrin-containing inclusion complexes of water-soluble steroid compounds, in particular methylestosterone, spironolactone, pregnene triolone triacetate, hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone and triamcinolone for use as medicaments. The aim of the invention is to provide aqueous injection solutions of previously unachieved steroid concentration. According to the invention, the poorly water-soluble, hydrophilic steroids take on a hydrophilic character as a result of the complex formation with the hollow gamma-cyclodextrin molecules, which are nonpolar on their inner surface and hydrophilic on their outer surface. As a result, both the solution speed and the solubility (Saettigungskonzentration) by 1-2 orders of magnitude larger. It is characteristic of the process for the preparation of the inclusion complexes according to the invention that the solution prepared with C 1 to 3 alkanols, ether or acetone is mixed with the aqueous solution of gaseous cyclodextrin which is poorly soluble in water, the mixture is cooled and the precipitate is cooled isolated crystalline complex in a conventional manner.
Description
A találmány tárgya eljárás a vízben rosszul oldódó 9a-fluor-l íp,17,21-trihidroxi-16a-metil-pregnaI, 4-dién-3,20-dion, 11 β, 17,21 -trihidroxi-pregn-4én-3,20-dion, 17P-hidroxi-17-metil-androszt-4-én3-on, 17P-hidroxi-ösztr-4-én-3-on, 3-hidroxiösztra-1,3,5( 10)-1 rién -17-on, 11 β, 17,21 -trihidroxipregna-l,4-dién-3,20-dion, pregn-4-én-3,20-dion,The present invention relates to a process for the preparation of 9a-fluoro-11β, 17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna, 4-diene-3,20-dione, 11β, 17,21-trihydroxypregn-4 3,20-dione, 17? -Hydroxy-17-methyl-androst-4-en-3-one, 17? -Hydroxy-estr-4-en-3-one, 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -1 rhenium-17-one, 11 β, 17,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione, pregn-4-ene-3,20-dione,
17-hidroxi-7a-merkapto-3-oxo-17a-pregn-4-énkarboxilsav-y-lakton-7-acetát, 9a-fluor-11 β, 16α,17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-enecarboxylic acid γ-lactone-7-acetate, 9α-fluoro-11β, 16α,
17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion - a továbbiakban vízben rosszul oldódó szteroidok vízben jól oldódó, új γ-ciklodextrin zárványkomplexének előállítására.17,21-Tetrahydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione - hereinafter referred to as "water-soluble steroids", which are poorly soluble in water, for the preparation of the new γ-cyclodextrin inclusion complex.
Ismeretes, hogy az a- és a β-ciklodextrin számos molekulával képes zárványkomplexet képezni. A komplexbe zárt anyagok fizikai tulajdonságai, igy a vízben való oldékonyságuk is eltér a nem komplexált anyagokéitól (M. L. Bender, M. Komiyama: Cyclodextrin Chemistry, Springer, Berlin, 1978).It is known that α- and β-cyclodextrin can form inclusion complexes with many molecules. The physical properties of the complexed materials, such as their solubility in water, are different from that of uncomplexed materials (M. L. Bender, M. Komiyama, Cyclodextrin Chemistry, Springer, Berlin, 1978).
Az is ismeretes, hogy a Chem.Ber., 91, 308. (1958) és a Biochem. Biophys. Research CommunsIt is also known that Chem.Ber., 91, 308 (1958) and Biochem. Biophys. Research Communs
5. II. (1961) szakcikkekben megadott módon, előhidrolizált keményítőből ciklodextrin-glükozilIranszferáz enzimmel előállítható a nyolc glükóz egységből felépülő, úgynevezett γ-ciklodextrin. Á γ-ciklodextrin is rendelkezik a többi ciklodextrinre jellemző komplexképző képességgel, de ennek komplexképző sajátságai kis mértékben eltérnek a többi ciklodextrinétől. Ennek magyarázatát valószínűleg a tágasabb belső üreg adja. Az Agr. Bioi. Chem., 36,2615. (1972) több szerves anyag γ-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexének előállítását ismerteti. A cukor egységeket glykozidos kötésben tartalmazó digitálisz glykozidok γ-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexét ismerteti a5. II. (1961), from a prehydrolyzed starch, a cyclodextrin-glucosyl transferase enzyme can be used to produce a so-called γ-cyclodextrin consisting of eight glucose units. Γ-Cyclodextrin also possesses the complexing ability of other cyclodextrins, but its complexing properties differ slightly from those of other cyclodextrins. This is probably due to the larger inner cavity. Agr. Biol. Chem., 36.2615. (1972) describe the preparation of γ-cyclodextrin inclusion complexes of several organic materials. The inclusion complex of γ-cyclodextrin-containing digitalis glycosides containing sugar units in a glycosidic bond is described by
J. Pharm. Dyn., 4, 735. (1981) alatti szakcikk, valamint a Proceeding of the first Int. Symp. on Cyclodextrins (1981) 5.4. sz. előadása. Ezekben a zárványkomplexek előállításával, a kapott zárványkomplexek oldékonyságával, valamint a zárványkomplexekkel elérhető stabilitás és felszívódás növekedéssel foglalkoznak. A fenti ismertetések csak a szteroid glykozidokra vonatkoznak, és még csak nem is említik az oldékonyságnövelő glykozidos csoportot nem tartalmazó, vízben rosszul oldódó szteroidokat.J. Pharm. Dyn., 4, 735 (1981), and Proceeding of the first Int. Symp. on Cyclodextrins (1981) 5.4. s. Lecture. These deal with the preparation of inclusion complexes, the solubility of the resulting inclusion complexes, and the increase in stability and absorption achieved by inclusion complexes. The above descriptions refer only to steroid glycosides and do not even mention poorly water-soluble steroids without the solubility-increasing glycosidic group.
A szakirodalomból az is ismeretes, hogy a szteroid hatóanyagok vízben rendkívül rosszul oldódnak, ezért gyógyászati alkalmazásuk nehézségekbe ütközik. A felszívódást vagy olajos oldat formájú készítménnyel (olajos injekciók), vagy speciális, oldékonyságnövelő adalékanyagok felhasználásával, vagy a szteroid molekula kémiai modífikálásával kísérelték megjavítani. [Clin. Pharmacol. Ther., 19, 170. (1975); Chem. Pharm. Bull., 26, 2832. (1978); J. Pharm. Sci., 68, 542. (1979)].It is also known from the literature that steroid active compounds are extremely poorly soluble in water and therefore have difficulties in their therapeutic application. Attempts have been made to improve absorption either by using an oily solution formulation (oil injections), or by using special solubility-enhancing additives or by chemical modification of the steroid molecule. [Clin. Pharmacol. Ther., 19, 170 (1975); Chem. Pharm. Bull., 26, 2832 (1978); J. Pharm. Sci., 68, 542 (1979)].
Az olajos oldat formájú injekciós készítmények hátrányosak egyrészt azért, mert beadásuk kellemetlen mellékhatással járhat (fájdalom, felszívódási problémák, irritáció, stb.), másrészt azért, mert stabilitásuk nem kielégítő. A nem modifikált szteroidok vízoldékonyságának növelésére olyan adalékanyagokat használnak, amelyek a szteroid molekulával kolloid dimenziójú molekula-asszociátu2 mókát képeznek, amelyekből a szteroid molekula felszabadulása késleltetett. A gyógyszerkészítményekben alkalmazott szilárd szteroidok kioldódása a létező többféle kristálymódosulat miatt a gyártási eljárásoktól függően, sőt a tárolás alatt bekövetkező átkristályosodási folyamatok miatt időtől függően is jelentős eltéréseket mutat. A vízoldékonnyá módosított szteroid molekulák biológiai hatása pedig az esetek nagy részében nem azonos az alapmolekuláéval.Oily injection formulations are disadvantageous both because they can cause unpleasant side effects (pain, absorption problems, irritation, etc.) and because they have poor stability. In order to increase the water solubility of unmodified steroids, additives are used which form a molecule-associated molecule having colloidal dimensions with the steroid molecule, from which the release of the steroid molecule is delayed. The solubility of solid steroids in pharmaceutical formulations also varies significantly over time, due to the variety of crystalline modifications that exist, depending on the manufacturing process, and even due to recrystallization processes during storage. In many cases, the biological activity of steroid molecules converted to water solubility is not the same as that of the parent molecule.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a vízben roszszul oldódó szteroid molekulákat vízben jól oldódóvá lehet tenni úgy, hogy γ-ciklodextrinnel zárványkomplexszé alakítjuk azokat. A zárványkomplex vízben jól oldódik, és a szervezetben γciklodextrinre és szabad szteroidra disszociál. így a γ-ciklodextrin-zárványkomplexek alkalmazása jó lehetőséget ad arra, hogy biológiailag jól hasznosítható, szteroid hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket állítsunk elő. Külön előnyként jelentkezik az, hogy a szilárd szteroid-y-ciklodextrin zárványkomplexek jól kezelhető, más anyagokkal könnyen keverhető porok, melyek felhasználásával minimalizálható a kis hatóanyagtartalmú tabletták közötti hatóanyagtartalom különbség.Surprisingly, it has been found that water-poorly soluble steroid molecules can be made highly water-soluble by converting them to inclusion complexes with γ-cyclodextrin. The inclusion complex is highly soluble in water and dissociates in the body with γ-cyclodextrin and free steroid. Thus, the use of γ-cyclodextrin inclusion complexes provides a good opportunity for the preparation of biologically useful pharmaceutical compositions containing a steroid. A particular advantage is that the solid steroid-γ-cyclodextrin inclusion complexes are easy-to-handle powders that are easily miscible with other materials to minimize the difference in drug content between low-active tablets.
A találmány szerinti erősen hidrofil, vízben jól oldódó szteroid-y-ciklodextrin zárványkomplexeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a komplexbe zárni kívánt szteroid valamely 1-2 szénatomos alkanollal képezett oldatát és a γ-ciklodextrin vizes oldatát az alkalmazott alkanol forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten elegyítjük, majd a kapott homogén oldatból a keletkezett szteroidγ-eiklodextrin-zárványkomplexet kinyerjük.The highly hydrophilic, water-soluble steroid γ-cyclodextrin inclusion complexes of the present invention are prepared by mixing a solution of the steroid to be complexed with a C 1-2 alkanol and an aqueous solution of γ-cyclodextrin at a temperature below the boiling point of the alkanol used. and recovering the resulting steroid γ-cyclodextrin inclusion complex from the resulting homogeneous solution.
A találmányunk szerinti eljárásban 1-2 szénatomos alkanolként metanolt vagy etanolt alkalmazhatunk. Előnyösen etanolt használunk. A szteroidés a γ-ciklodextrin-oldatot előnyösen melegen, például 50-70 °C-ra melegítve elegyíthetjük. Célszerű, ha az oldatokat elegyítés előtt 60 °C-ra állítjuk be. Ebben az esetben biztosítható a legkönnyebben az, hogy az elegyítés után homogén oldatot kapjunk.Methanol or ethanol can be used as the C 1 -C 2 alkanol in the process of the present invention. Ethanol is preferably used. The steroid is preferably mixed with the γ-cyclodextrin solution while warm, for example 50-70 ° C. The solutions are preferably adjusted to 60 ° C prior to mixing. In this case, the easiest way to ensure a homogeneous solution after mixing is achieved.
A reakcióba vitt reaktánsok mólaránya célszerűen 1 : 2 és 1 : 3 közötti lehet.The molar ratio of reactants reacted is preferably from 1: 2 to 1: 3.
Az elegyítés után kapott homogén oldatból a zárványkomplex kinyerésére több lehetőség kínálkozik. Eljárhatunk úgy, hogy a homogén oldatot lehűtjük, és a kivált komplex kristályokat szűréssel, centrifugálással, dekantálással különítjük el az anyalúgtól. A komplex kinyerése történhet úgy is, hogy a homogén oldatot porlasztva szárítjuk, vagy az alkanol kidesztillálása után a maradékot fagyasztva szárítjuk.There are several ways to obtain the inclusion complex from the homogenous solution obtained after mixing. It is possible to cool the homogeneous solution and separate the precipitated complex crystals by filtration, centrifugation and decantation from the mother liquor. The complex may be recovered either by spray drying the homogeneous solution or by freeze-drying the residue after distillation of the alkanol.
A találmányunk szerint előállított komplexek nagy mértékű oldékonyságát az 1. táblázattal szemléltetjük. A mérést úgy végeztük, hogy 100 mg szabad szteroidot, illetve ezzel ekvivalens mennyiségű komplexet ekvilibráltunk 10 ml desztillált vízben 25 °C-on 24 órán át. Ezután UV-spektrofotometriásan meghatároztuk az oldatok szteroidkoncentrációját.The high solubility of the complexes of the present invention is illustrated in Table 1. The assay was performed by equilibrating 100 mg of free steroid or equivalent in 10 ml of distilled water at 25 ° C for 24 hours. The steroid concentration of the solutions was then determined by UV spectrophotometry.
190 356190 356
1. TáblázatTable 1
Tekintettel arra, hogy a szilárd gyógyászati készítmények egyik legfontosabb jellemzője, hogy milyen sebességgel oldódik ki belőlük a hatóanyag, összehasonlító kísérleteket végeztünk a találmány szerinti zárványkomplexekkel és a szabad szteroidokkal az oldódási sebességek meghatározására. A kísérleteket úgy végeztük, hogy 50 ml 25,0 °C-os desztillált vízbe a telítési koncentrációt biztosan meghaladó mennyiségű anyagot (komplexet, illetve szabad szteroidot) szórtunk, és állandó keverés közben a meghatározott időpontokban kivett mintákban meghatároztuk a szteroid-koncentrációt. A nyert adatokat a 2-6. táblázatok tartalmazzák.Given that one of the most important characteristics of solid pharmaceutical formulations is the rate at which the active ingredient is released, comparative experiments were conducted with the inclusion complexes of the invention and free steroids to determine dissolution rates. The experiments were carried out by spraying 50 ml of distilled water at 25.0 ° C with a content (complex or free steroid) well in excess of the saturation concentration, and measuring the steroid concentration in samples taken at specified times with constant mixing. The data obtained is shown in Figures 2-6. tables.
2. TáblázatTable 2
Spironolakton és y-ciklodextrin-komplexeSpironolactone and its γ-cyclodextrin complex
Spironolakton-koncentráció Idő (perc) _(Mg/m')_ szteroidból komplexbőlSpironolactone Concentration Time (min) _ (Mg / m ') _ of steroid complex
4. TáblázatTable 4
Dexamethason és y-ciklodextrin komplexeiComplexes of dexamethasone and γ-cyclodextrin
Dexamethason-koncentráció Idő (perc) lecsapott liofilizáltDexamethasone Concentration Time (minutes) precipitated lyophilized
Mint a fenti táblázatok adataiból látszik, a találmányunk szerint előállított γ-ciklodextrin komplexek alkalmazásával lényegesen rövidebb idő alatt éri el az oldat a telítési koncentrációnak megfelelő szteroid-koncentrációt, mint a szabad szteroid alkalmazásakor. Ez azért jelentős, mert így a szervezetben is gyorsabban éri el a hatóanyag a gyógyászati hatás kiváltásához szükséges koncentrációt.As can be seen from the data in the tables above, the γ-cyclodextrin complexes produced by the present invention achieve a steroid concentration corresponding to a saturation concentration in a significantly shorter time than using the free steroid. This is important because it also reaches the concentration needed to produce a therapeutic effect in the body faster.
A γ-ciklodextrin a szervezetben enzimesen két nagyságrenddel gyorsabban metabolizálódik, mint az a- vagy a β-ciklodextrin, ezért azokkal ellentétben parenterálisan is alkalmazható. 37 °C-on As3Γ-Cyclodextrin is metabolised in the body by two orders of magnitude faster than α- or β-cyclodextrin and can be used parenterally. At 37 ° C, As3
-3190 356 pergillus orizae α-amilázzal bontva 24 óra elteltével az a-ciklodextrin 98%-a, a β-ciklodextrin 83 %-a változatlanul jelen van, míg γ-ciklodextrin az enzimes reakcióelegyben nem található. Ez azért előnyös, mert így a szervezetben nem tud felhalmozódni a γ-ciklodextrin, és így elkerülhetők a β-ciklodextrin esetén jelentkező vesekárosító hatások.After 24 hours, 98% of α-cyclodextrin and 83% of β-cyclodextrin are present, whereas γ-cyclodextrin is not found in the enzymatic reaction mixture. This is beneficial because it prevents the accumulation of γ-cyclodextrin in the body and avoids the effects of β-cyclodextrin on the kidneys.
A komplexek, a γ-ciklodextrin és az egyes szteroid-y-ciklodcxtrin keverékek kémiai különbözőségét termoanalitikai, illetve röntgendiffraktometriás méréssel igazoltuk. Míg a mechanikai keverékek a szabad szteroidra jellemző termoanalitikai viselkedést mutatják, addig a komplexeknél csak a γciklodextrin bomlásával egybeeső változás látható.Chemical differences between the complexes, the γ-cyclodextrin and the individual steroid-γ-cyclodextrin mixtures were confirmed by thermoanalytical and X-ray diffractometry. While the mechanical mixtures show the thermoanalytical behavior typical of the free steroid, the complexes show only a change consistent with the degradation of γ-cyclodextrin.
A röntgen pordiagramok jellegzetes csúcsai a mechanikai keverékek esetén a szabad szteroid és a γ-ciklodextrin csúcsaiból (20 = 5,2,6,3, 12,4, 15,4, 16,7, 18) additiven tevődnek össze, a komplexek esetén az új kristályszerkezet megjelenését a diagram egyszerűsödése mutatja, ahol az új csúcsok nem származtathatók egyik komponensből sem.The characteristic peaks of the X-ray powder diagrams in mechanical mixtures are additive from those of the free steroid and γ-cyclodextrin (20 = 5,2,6,3,3, 12,4, 15,4, 16,7, 18), in the case of complexes the appearance of the new crystal structure is illustrated by the simplification of the diagram, where the new peaks cannot be derived from any of the components.
A leírásban alkalmazott szteroid nevek az alábbi kémiai nevek helyett állnak:The steroid names used in this description are replaced by the following chemical names:
dexamethason = 9a-fluor-11 β, 17,21 -trihidroxi16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion;dexamethasone = 9α-fluoro-11β, 17,21-trihydroxy16α-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione;
hidrokortizon = 11 β, 17,21 -trihidroxi-pregn-4én-3,20-dion;hydrocortisone = 11 β, 17,21-trihydroxypregn-4en-3,20-dione;
metil-tesztoszteron = ^-hidroxi-17-metilandroszt-4-én-3-on;methyl testosterone = N-hydroxy-17-methylandrost-4-en-3-one;
nortesztoszteron = 17p-hidroxi-ösztr-4-én-3-on; ösztron = 3-hidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17-on; prednizolon = 11 β, 17,21 -trihidroxi-pregna-1,4dién-3,20-dion;nortestosterone = 17β-hydroxy-estr-4-en-3-one; estrone = 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one; prednisolone = 11 β, 17,21-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione;
progeszteron = pregn-4-én-3,20-dion; spironolakton =17-hidroxi-7a-merkapto-3-oxo17a-pregn-4-én-karboxilsav-y-lakton-7-acetát; triamcinolon = 9a-fluor-11 β, 16α, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion.progesterone = pregn-4-ene-3,20-dione; spironolactone = 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-enecarboxylic acid γ-lactone-7-acetate; triamcinolone = 9α-fluoro-11β, 16α, 17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione.
A találmányunk szerinti eljárást a találmány korlátozásának szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal szemléltetjük.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
1. példa : 2 Mölarányű spironolakton-y-ciklodextrin komplexExample 1: 2 molar ratio spironolactone-γ-cyclodextrin complex
1531 mg (1,03 mmól) 15% vizet tartalmazó γciklodextrint feloldunk 4 ml 60 °C-os vízben. Ugyancsak oldatot készítünk 213 mg (0,51 mmól) spironolaktonból 4 ml 96%-os, 60 °C-os etanol felhasználásával. A két oldatot intenzív keverés közben elegyítjük. A komplex kiválása rövid időn belül megindul. A keverést 3 órán át folytatjuk, miközben az oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A keverés befejezte után a kristályokat tartalmazó reakcióelegyet 12 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd a krisstályokat kiszűrjük és szárítjuk. 1476 mg cím szerinti komplexet kapunk fehér kristálypor alakjában. A komplex spironolaktontartalma 12%. Tekintettel arra, hogy az 1 : 2 mólarányú komplex számított spironolakton-tartalma 13,8%, a kapott, termék a spironolakton mellett még szabad γ-ciklodextrint is tartalmaz. A komp4 lex a reakcióba vitt spironolakton 90,9%-át tartalmazza.1531 mg (1.03 mmol) of γ-cyclodextrin containing 15% water are dissolved in 4 ml of water at 60 ° C. A solution of spironolactone (213 mg, 0.51 mmol) in 4 mL of 96% ethanol at 60 ° C was also prepared. The two solutions were mixed with vigorous stirring. The complex begins to precipitate within a short time. Stirring is continued for 3 hours while the solution is allowed to cool slowly to room temperature. After stirring, the reaction mixture containing the crystals was allowed to stand for 12 hours at 0 ° C, and the crystals were filtered off and dried. 1476 mg of the title compound are obtained in the form of a white crystalline powder. The complex contains 12% spironolactone. Given that the 1: 2 molar complex has a calculated spironolactone content of 13.8%, the resulting product also contains, in addition to spironolactone, free γ-cyclodextrin. The complex lex contains 90.9% of the spironolactone reacted.
A cím szerinti termék és az azonos spironolakton-tartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a spironolakton olvadására jellemző 203 °C-os endoterm csúcs, addig a komplexnél ez nem észlelhető.Thermoanalysis of the title product and a mechanical mixture of the same spironolactone content confirms the complexity of the product. While the mechanical mixture exhibits an endothermic peak at 203 ° C for the melting of spironolactone, it does not occur in the complex.
2. példaExample 2
I : 3 Mólarányú spironolakton-y-ciklodextrin komplexI: 3 Molar ratio of spironolactone-γ-cyclodextrin complex
1539 mg (1,03 mmól), 15% vizet tartalmazó γciklodextrint feloldunk 4 ml 60 °C-os vízben. Oldatot készítünk 140 mg (0,334 mmól) spironolaktonból is 4 ml 96%-os, 60 °C-os etanollal. A két oldatot az 1. példában megadottak szerint elegyítjük, keverjük, lehűtjük, szűrjük. 1342 mg cím szerinti zárványkomplexet kapunk. A termék spironolaktontartalma 8,25%. Minthogy az 1 : 3 mólarányú komplex elméleti spironolakton-tartalma 9,7%, ez azt jelenti, hogy a kapott termék szabad γ-ciklodextrint is tartalmaz. A komplex a reakcióba vitt spironolakton 79,3%-át tartalmazza.1539 mg (1.03 mmol) of γ-cyclodextrin containing 15% water are dissolved in 4 ml of water at 60 ° C. A solution of spironolactone (140 mg, 0.334 mmol) in 4 mL of 96% ethanol at 60 ° C was prepared. The two solutions were mixed, stirred, cooled, filtered as in Example 1. 1342 mg of the title inclusion complex are obtained. The product had a spironolactone content of 8.25%. Since the complex has a theoretical spironolactone content of 1: 3 molar ratio of 9.7%, this means that the resulting product also contains free γ-cyclodextrin. The complex contains 79.3% of the spironolactone reacted.
A cím szerinti termék és az azonos spironolakton-tartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a spironolakton olvadására jellemző 203 °C-os endoterm csúcs, addig a koplexnél ez nem észlelhető.Thermoanalysis of the title product and a mechanical mixture of the same spironolactone content confirms the complexity of the product. While the mechanical mixture exhibits an endothermic peak at 203 ° C for melting spironolactone, it does not occur in the complex.
3. példa : 2 Mölarányű predni:olon-y-ciklodextrin komplexExample 3: Prednisol 2: olone-γ-cyclodextrin complex
1550 mg (1,02 mmól) 15% vizet tartalmazó γciklodextrint feloldunk 5 ml 60 °C-os vízben. Oldatot készítünk 185 mg (0,51 mmól) prednizolonból és 5 ml 96%-os, 60 °C-os etanolból is, majd a két oldatot állandó keverés közben lassan elegyítjük. A keverést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy szobahőmérsékletre nem hűl le. Ezután a kristályokat is tartalmazó reakcióelegyet 12 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd szűrjük, és a kapott kristályos terméket 80 °C-os szárítószekrényben megszárítjuk. így 1366 mg cím szerinti komplexet kapunk fehér kristálypor alakjában. A termék prednizolontartalma 11,2%. Az 1 : 2 mólarányú komplex számított prednizolon-tartalma 12,2%, így a kapott termék szabad γ-ciklodextrint is tartalmaz. A termék a reakcióba vitt prednizolon 82,7%-át tartalmazza.1550 mg (1.02 mmol) of γ-cyclodextrin containing 15% water are dissolved in 5 ml of water at 60 ° C. A solution of 185 mg (0.51 mmol) of prednisolone and 5 ml of 96% ethanol at 60 ° C was prepared and the two solutions were slowly mixed with constant stirring. Stirring was continued until the reaction mixture cooled to room temperature. The reaction mixture, which also contains crystals, was allowed to stand at 0 ° C for 12 hours, then filtered and the resulting crystalline product dried in an oven at 80 ° C. 1366 mg of the title complex are thus obtained in the form of a white crystalline powder. The product has a prednisolone content of 11.2%. The 1: 2 molar complex has a calculated prednisolone content of 12.2% and thus the product also contains free γ-cyclodextrin. The product contains 82.7% of the prednisolone reacted.
A termék és az azonos összetételű mechanikus keverék differenciál termogravimetriás vizsgálata lényeges eltérést mutat. A mechanikus keverék 278 °C-on szteroid bomlásából eredő nagy tömmegveszteséget mutat szemben a komplexszel, amelynél nem észlelhető tömegveszteség. A differenciái scanning kalorimetriás vizsgálatnál a mechanikus keveréknél a szabad predinizolon oxidációjának megfelelően 243 °C-on nagy exoterm csúcs jelentkezik. Ez a komplexnél nem észlelhető.Differential thermogravimetric analysis of the product and the mechanical composition of the same composition show significant differences. The mechanical mixture at 278 ° C exhibits a high weight loss due to steroid degradation compared to the complex, which does not exhibit weight loss. In a differential scanning calorimetric assay, the mechanical mixture exhibits a large exothermic peak at 243 ° C corresponding to the oxidation of free prednisolone. This is not detectable in the complex.
190 356190 356
4. példa : 2 Mólarányú dexamethason-y-ciklodextrin komplexExample 4: 2 molar ratio of dexamethasone-γ-cyclodextrin complex
A 3. példában megadott módon járunk el, és így 1496 mg (0,98 mmól) 15% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 196 mg (0,49 mmól) dexamethasonból kiindulva 1388 mg cím szerinti komplexet kapunk. A termék dexamethason-tartalma 10,6% (a számított érték 13,3%). Ez azt jelenti, hogy a termékben szabad γ-ciklodextrin is van, és a termék a reakcióba vitt dexamethason 75%-át tartalmazza.Following the procedure of Example 3, 1388 mg of the title complex was obtained from γ-cyclodextrin containing 1496 mg (0.98 mmol) of 15% water and 196 mg (0.49 mmol) of dexamethasone. The product has a dexamethasone content of 10.6% (calculated 13.3%). This means that the product also contains free γ-cyclodextrin and contains 75% of the dexamethasone reacted.
5. példa l : 2 Mólarányú dexamethason-y-ciklodextrin komplexExample 5 1: 2 Mole ratio dexamethasone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 4. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a vizes és az etanolos oldatok elegyítésével kapott reakcióelegyből még melegen kidesztilláljuk az etanolt, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk. így 1400 mg cím szerinti komplexet kapunk, melynek dexamethason-tartalma 13,3%. Ez megfelel az elméleti összetételnek.In each case, the procedure of Example 4 was repeated, except that the reaction mixture obtained by mixing the aqueous and ethanolic solutions was still hot distilled from the ethanol and then freeze-dried. 1400 mg of the title complex is obtained with a dexamethasone content of 13.3%. This corresponds to the theoretical composition.
A 4. és 5. példa termékének, valamint a mechanikus keveréknek thermal evolution analyser (TEA) vizsgálata azt mutatja, hogy a mechanikus keverékből 250-290 ’C között a szabad dexamethason bomlásából származó nagy mennyiségű szerves anyag távozik el, míg ez a komplexnél nem jelentkezik.The thermal evolution analyzer (TEA) of the product of Examples 4 and 5 and of the mechanical mixture showed that large amounts of organic material from the decomposition of free dexamethasone were removed from the mechanical mixture at 250-290 ° C, whereas It occurs.
6. példa : 2 Mólarányú metil-tesztoszteron-y-ciklodextrin komplexExample 6: 2 molar ratio of methyl testosterone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1497 mg (1 mmól) 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 160 mg (0,53 mmól) metil-tesztoszteronból indulunk ki. így 1270 mg cím szerinti komplexet kapunk, amelynek metil-tesztoszteron-tartalma 10,1% (az elméleti 10,45%). A kitermelés metil-tesztoszteronra 81%.All of the procedures of Example 3 were repeated except that 1497 mg (1 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 160 mg (0.53 mmol) of methyl testosterone were used. This gives 1270 mg of the title complex having a methyl testosterone content of 10.1% (theoretical 10.45%). The yield for methyl testosterone was 81%.
A cím szerinti termék és az azonos metil-tesztoszteron-tartalmú mechanikai keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a metiltesztoszteron olvadására jellemző 163 °C-os endoterm csúcs, addig a kopmlexnél ez nem észlelhető.Thermal analysis of the title product and a mechanical mixture of the same methyl testosterone content confirmed the complexity of the product. While the mechanical mixture exhibits an endothermic peak at 163 ° C, which is characteristic of methyltestosterone melting, it is undetectable at copmlex.
7, példa .Example 7.
: 2 Mólarányú hidrokortizon-y-ciklodextrin komplex: 2 Mole ratio hydrocortisone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1514 mg (1,01 mmól) 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 185 mg (0,51 mmól) hidrokortizonból indulunk ki. így 1311 mg cím szerinti komplexet kapunk, amelynek hidrokortizon-tartalma 11,8% (az elméleti 12,3%). A kitermelés hidrokortizonra számolva 83,7%.All of the procedures of Example 3 were repeated except that 1514 mg (1.01 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 185 mg (0.51 mmol) of hydrocortisone were used. 1311 mg of the title complex is obtained having a hydrocortisone content of 11.8% (theoretical 12.3%). The yield based on hydrocortisone was 83.7%.
A cím szerinti tennék és az azonos hidrokortizon-tartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a tennék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keverék bomlása a thermal evolution analyser (TEA) vizsgálat szerint 220 ’C-on kezdődik és 260 ’C körüli maximummal rendelkezik, addig a komplex bomlása csak 270 ’C körül lesz számottevő.Thermoanalytical analysis of the title product and a mechanical mixture of the same hydrocortisone content confirm the complexity of the product. While the decomposition of the mechanical mixture starts at 220 'C and has a maximum around 260' C, according to the thermal evolution analyzer (TEA), the decomposition of the complex is only significant around 270 'C.
8. példa : 2 Mólarányú progeszteron-y-ciklodextrin komplexExample 8: 2 molar ratio progesterone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1532 mg (1,02 mmól) 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 1 58 mg (0,504 mmól) progeszteronból indulunk ki. így 1220 mg, cím szerinti komplexet kapunk fehér kristálypor alakjában. A tennék progeszteron-tartalma 10,2% (az elméleti 10,82%). A progeszteronra vonatkoztatott kitermelés 78,7%.Each was prepared as in Example 3, except that 1532 mg (1.02 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 1 58 mg (0.504 mmol) of progesterone were used. 1220 mg of the title compound are thus obtained in the form of a white crystalline powder. The progesterone content of the products is 10.2% (theoretical 10.82%). The yield of progesterone was 78.7%.
A cím szerinti termék és az azonos progeszterontartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a progeszteron olvadására jellemző 121 ’C endoterm csúcs, addig a komplexnél ez nem észlelhető.Thermoanalysis of the title product and a mechanical mixture of the same progesterone content confirmed the complexity of the product. While the mechanical mixture exhibits a 121 'C endothermic peak typical for melting progesterone, this is not detectable in the complex.
9. példa : 2 Mólarányú nortesztoszteron-y-ciklodextrin komplexExample 9: 2 molar ratio of nortestosterone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1493 mg (0,995 mmól), 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 136 mg (0,495 mmól) nortesztoszteronból indulunk ki. így 1307 mg, 9,2% nortesztoszterontartalmú cím szerinti komplexet kapunk. Az elméleti nortesztoszteron-tartalom 9,57%. A tennék a reakcióba vitt nortesztoszteron 88,4%-át tartalmazza.All of the procedures of Example 3 were followed except that 1493 mg (0.995 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 136 mg (0.495 mmol) of nortestosterone were used. 1307 mg (9.2%) of the nortestosterone-containing title complex are obtained. The theoretical content of nortestosterone is 9.57%. The product contains 88.4% of the reacted nortestosterone.
A cím szerinti tennék és az azonos nortesztoszteron-tartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a nortesztoszteron olvadására jellemző 122’C endoterm csúcs, addig a komplexnél ez nem észlelhető.Thermoanalytical analysis of the title product and a mechanical mixture of the same nortestosterone content confirm the complexity of the product. While the mechanical mixture exhibits a 122'C endothermic peak typical for the melting of nortestosterone, this is not detectable in the complex.
10. példa : 2 Mólarányú ösztron-y-ciklodextrin komplexExample 10: A 2 molar estrone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1504 mg (1 mmól), 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 130 mg (0,48 mmól) ösztronból indulunk ki. így 1190 mg, 9,25% ösztron-tartalmú cím szerinti komplexet kapunk. Az elméleti ösztron-tartalom 9,45%. A tennék a reakcióba vitt ösztron 84,7%-át tartalmazza.All of the procedures of Example 3 were repeated except that 1504 mg (1 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 130 mg (0.48 mmol) of estrone were used. 1190 mg of the title complex containing 9.25% estrone are obtained. The theoretical estrone content is 9.45%. The product contains 84.7% of the estrone reacted.
A komplexre jellemző röntgendiffrakciós pordi5The complex is characterized by an X-ray diffraction port5
-5190 356 agram csúcsok, amelyek eltérnek a mechanikus keveréknél kapottól: 20 = 6,9, 13,1, 15,8-5190 356 agram peaks that differ from the mechanical mixture: 20 = 6.9, 13.1, 15.8
11. példa : 2 Mólarányú triamcinolon bázis-y-eiklodextrin komplexExample 11: Triamcinolone 2-molar base-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1498 mg (0,997 mmól), 13,6% vizet tartalmazó y-ciklodextrinből és 213 mg (0,49 mmól) triamcinolon bázisból indulunk ki. így 1247 mg 13,9% triamcinolon bázist tartalmazó cím szerinti komplexet kapunk. Az elméleti triamcinolon bázis-tartalom 14,39%. A triamcinolon bázisra vonatkoztatott kitermelés 81,4%.Each was prepared as in Example 3, except starting from 1498 mg (0.997 mmol) of 13.6% water containing γ-cyclodextrin and 213 mg (0.49 mmol) of triamcinolone base. 1247 mg of the title complex containing 13.9% triamcinolone base are obtained. The theoretical triamcinolone base content is 14.39%. Yield 81.4% relative to triamcinolone base.
A komplexre jellemző röntgendiffrakciós pordiagram csúcsok, amelyek eltérnek a mechanikus keveréknél kapottól: 20 = 7,5, 12,1, 15,9Complex X-ray powder diffraction pattern peaks that differ from mechanical blend: 20 = 7.5, 12.1, 15.9
12. példa mg spironolaktont tartalmazó tablettaExample 12 Tablet containing mg spironolactone
Önmagában ismert módon tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:In a manner known per se, tablets are prepared with the following composition:
200 mg, az 1. példa szerint készített spironolakton-y-ciklodextrin komplex, mg laktóz, mg burgonyakeményítő, mg talkum, mg magnézium-sztearát.200 mg of the spironolactone-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 1, mg lactose, mg potato starch, mg talc, mg magnesium stearate.
Az egyes tabletták súlya 300 mg.Each tablet weighs 300 mg.
75. példa mg prednizolont tartalmazó tablettaExample 75 Tablet containing prednisolone mg
Önmagában ismert eljárással tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:In a manner known per se, tablets are prepared with the following composition:
mg, a 3. példa szerint készített prednizolonγ-ciklodextrin komplex,mg of prednisolone-cyclodextrin complex prepared according to Example 3,
120 mg mikrokristályos cellulóz,120 mg microcrystalline cellulose,
31,5 mg keményítő,31.5 mg of starch,
1,5 mg kolloidális kovasav,1.5 mg colloidal silica,
2m’ magnézium-sztearát.2m 'magnesium stearate.
A tab etták súlya 200 mg.The tab ate about 200 mg.
16. példaExample 16
0,5%-os prednizolon kenőcs0.5% prednisolone ointment
4,777 ; FoNo V. szerinti, 6% lanakolt, 3% cetilsztearila koholt és 12% szemészeti fehér vazelint tartalma tö „Unguentum simplex” kenőcs alapmasszáh )z4,777; Contains 6% lanakol, 3% cetylstearyl alcohol and 12% ophthalmic white petroleum jelly according to FoNo V for "Unguentum simplex" ointment base
0,223 a 3. példa szerint készített prednizolonγ-ciklodi xtrin komplexet keverünk, és a keveréket egyenletesen eldolgozzuk.0.223 of the prednisolone-cyclodextrin complex prepared in Example 3 was mixed and the mixture was uniformly worked up.
17. példaExample 17
1%-os hidrokortizon kenőcs1% hydrocortisone ointment
4,576 g FoNo V, szerinti „Unguentum simplex” alapkenőcshöz4.576 g for "Unguentum simplex" base ointment according to FoNo V
0,424 g, a 7. példa szerint készített hidrokortiζοη-γ-ciklodextrin komplexet keverünk, és jól eldolgozzuk a keveréket.0.424 g of the hydrocortical-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 7 are mixed and the mixture is worked up well.
13. példa mg hidrokortizont tartalmazó tablettaExample 13 Tablet containing mg hydrocortisone
Önmagában ismert módon száraz granulálási eljárással tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:In a manner known per se, tablets are prepared by the dry granulation process with the following composition:
mg, a 7. példa szerint készített hidrokortiζοη-γ-ciklodextrin komplex, mg karboxi-metil-keményítő,mg, hydrocortis-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 7, mg carboxymethyl starch,
135 mg mikrokristályos cellulóz, mg sztearinsav, mg talkum.135 mg microcrystalline cellulose, mg stearic acid, mg talc.
Az egyes tabletták súlya 250 mg.Each tablet weighs 250 mg.
14. példa ! ,5 mg ösztront tartalmazó tablettaExample 14! , Tablets containing 5 mg estrone
Önmagában ismert eljárással tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:In a manner known per se, tablets are prepared with the following composition:
mg, a 10. példa szerint készített ösztron-yciklodextrin komplex,mg, estrone-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 10,
120 mg mikrokristályos cellulóz, mg keményítő, mg sztearinsav, mg kolloid kovasav, mg vinil-pirrolidin - vinil-acetát kopolimerizátum,120 mg microcrystalline cellulose, mg starch, mg stearic acid, mg colloidal silica, mg vinylpyrrolidine-vinyl acetate copolymer,
A tabletták súlya 180 mg.The tablets weigh 180 mg.
18. példaExample 18
0,5%-os hidrokortizon szemkenőcs0.5% hydrocortisone eye ointment
4,Tli g FoNo V. szerinti, 5% lanakolt, 25% folyékony paraffint és 70% szemészeti vazelint tartalmazó „Oculentum simplex” alapkenőcshöz4, for "Oculentum simplex" base ointment according to FoNo V, containing 5% lacquered, 25% liquid paraffin and 70% ophthalmic vaseline
0,212 g, a 7. példa szerint készített hidrokortizon-y-ciklodextrin komplexet és0.212 g of hydrocortisone-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 7 and
0,01 g kloramfenikolt adunk, és a keveréket homogénre eldolgozzuk.Chloramphenicol (0.01 g) was added and the mixture was homogenized.
19. példaExample 19
0,5 mg-os vizes dexamethason injekció0.5 mg aqueous dexamethasone injection
Injekciós oldatot készítünk az alábbi összetétellel:Prepare a solution for injection with the following composition:
47,2 mg, a 4. példa szerint készített dexamethason-y-ciklodextrin komplex47.2 mg of the dexamethasone-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 4
21,0 g nátrium-klorid, pirogén mentes, injekció készítésére alkalmas desztillált víz ad 3 ml.21.0 g of sodium chloride, pyrogen-free, distilled water for injection, is given in 3 ml.
A desztillált vízben először a nátrium-kloridot, majd a komplexet oldjuk, az oldatot szűrjük és ampullába töltjük. Leforrasztás után 120°C-on 20 percig sterilizáljuk autoklávban.The distilled water is first dissolved in sodium chloride, then the complex, filtered and filled into an ampoule. After soldering, sterilize by autoclaving at 120 ° C for 20 minutes.
-6190 356-6190 356
4. példaExample 4
I : 2 Mólarányú dexamethason-y-ciklodextrin komplexI: 2 Mole ratio dexamethasone-γ-cyclodextrin complex
A 3. példában megadott módon járunk el, és így 1496 mg (0,98 mmól) 15% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 196 mg (0,49 mmól) dexamethasonból kiindulva 1388 mg cím szerinti komplexet kapunk. A termék dexamethason-tartalma 10,6% (a számított érték 13,3%). Ez azt jelenti, hogy a termékben szabad γ-ciklodextrin is van, és a termék a reakcióba vitt dexamethason 75%-át tartalmazza.Following the procedure of Example 3, 1388 mg of the title complex was obtained from γ-cyclodextrin containing 1496 mg (0.98 mmol) of 15% water and 196 mg (0.49 mmol) of dexamethasone. The product has a dexamethasone content of 10.6% (calculated 13.3%). This means that the product also contains free γ-cyclodextrin and contains 75% of the dexamethasone reacted.
5. példa : 2 Mólarányú dexamethason-y-ciklodextrin komplexExample 5: 2 molar ratio of dexamethasone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 4. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a vizes és az etanolos oldatok elegyítésével kapott reakcióelegyből még melegen kidesztilláljuk az etanolt, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk. így 1400 mg cím szerinti komplexet kapunk, melynek dexamethason-tartalma 13,3%. Ez megfelel az elméleti összetételnek.In each case, the procedure of Example 4 was repeated, except that the reaction mixture obtained by mixing the aqueous and ethanolic solutions was still hot distilled from the ethanol and then freeze-dried. 1400 mg of the title complex is obtained with a dexamethasone content of 13.3%. This corresponds to the theoretical composition.
A 4. és 5. példa termékének, valamint a mechanikus keveréknek thermal evolution analyser (TEA) vizsgálata azt mutatja, hogy a mechanikus keverékből 250-290 ’C között a szabad dexamethason bomlásából származó nagy mennyiségű szerves anyag távozik el, míg ez a komplexnél nem jelentkezik.The thermal evolution analyzer (TEA) of the product of Examples 4 and 5 and of the mechanical mixture showed that large amounts of organic material from the decomposition of free dexamethasone were removed from the mechanical mixture at 250-290 ° C, whereas It occurs.
6. példa l : 2 Mólarányú metil-tesztoszteron-y-ciklodextrin komplexExample 6 1: 2 Molar ratio of testosterone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1497 mg (1 mmól) 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 160 mg (0,53 mmól) metil-tesztoszteronból indulunk ki. így 1270 mg cím szerinti komplexet kapunk, amelynek metil-tesztoszteron-tartalma 10,1% (az elméleti 10,45%). A kitermelés metil-tesztoszteronra 81%.All of the procedures of Example 3 were repeated except that 1497 mg (1 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 160 mg (0.53 mmol) of methyl testosterone were used. This gives 1270 mg of the title complex having a methyl testosterone content of 10.1% (theoretical 10.45%). The yield for methyl testosterone was 81%.
A cím szerinti termék és az azonos metil-tesztoszteron-tartalmú mechanikai keverék termoanalitikai vizsgálata a tennék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a metiltesztoszteron olvadására jellemző 163 ’C-os endoterm csúcs, addig a kopmlexnél ez nem észlelhető.Thermoanalytical analysis of the title product and a mechanical mixture of the same methyl testosterone content confirmed the complexity of the product. While the mechanical mixture exhibits a 163 'C endothermic peak typical for melting methyl testosterone, this is not detectable in copmlex.
7. példa _ : 2 Mólarányú hidrokortizon-y-ciklodextrin komplexExample 7: Hydrocortisone-γ-cyclodextrin complex in molar ratio
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal ai eltéréssel, hogy 1514 mg (1,01 mmól) 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 185 mg (0,51 mmól) hidrokortizonból indulunk ki. így 1311 mg cím szerinti komplexet kapunk, amelynek hidrokortizon-tartalma 11,8% (az elméleti 12,3%). A kitermelés hidrokortizonra számolva 83,7%.All of the procedures described in Example 3 were repeated except that 1514 mg (1.01 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 185 mg (0.51 mmol) of hydrocortisone were used. 1311 mg of the title complex is obtained having a hydrocortisone content of 11.8% (theoretical 12.3%). The yield based on hydrocortisone was 83.7%.
A cím szerinti termék és az azonos hidrokortizon-tartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keverék bomlása a thermal evolution analyser (TEA) vizsgálat szerint 220 °C-on kezdődik és 260 °C körüli maximummal rendelkezik, addig a komplex bomlása csak 270 ’C körül lesz számottevő.Thermoanalysis of the title product and a mechanical mixture of the same hydrocortisone content confirms the complexity of the product. While the decomposition of the mechanical mixture begins at 220 ° C and has a maximum of about 260 ° C according to the thermal evolution analyzer (TEA), the decomposition of the complex is only significant around 270 ° C.
8. példa : 2 Mólarányú progeszteron-y-ciklodextrin komplexExample 8: 2 molar ratio progesterone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1532 mg (1,02 mmól) 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 158 mg (0,504 mmól) progeszteronból indulunk ki. így 1220 mg, cím szerinti komplexet kapunk fehér kristálypor alakjában. A termék progeszteron-tartalma 10,2% (az elméleti 10,82%). A progeszteronra vonatkoztatott kitermelés 78,7%.Each was prepared as in Example 3, except that 1532 mg (1.02 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 158 mg (0.504 mmol) of progesterone were used. 1220 mg of the title compound are thus obtained in the form of a white crystalline powder. The product had a progesterone content of 10.2% (theoretical 10.82%). The yield of progesterone was 78.7%.
A cím szerinti termék és az azonos progeszterontartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a progeszteron olvadására jellemző 121 ’C endoterm csúcs, addig a komplexnél ez nem észlelhető.Thermoanalysis of the title product and a mechanical mixture of the same progesterone content confirmed the complexity of the product. While the mechanical mixture exhibits a 121 'C endothermic peak typical for melting progesterone, this is not detectable in the complex.
9. példa : 2 Mólarányú nortesztoszteron-y-ciklodextrin komplexExample 9: 2 molar ratio of nortestosterone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1493 mg (0,995 mmól), 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 136 mg (0,495 mmól) nortesztoszteronból indulunk ki. így 1307 mg, 9,2% nortesztoszterontartalmú cím szerinti komplexet kapunk. Az elméleti nortesztoszteron-tartalom 9,57%. A termék a reakcióba vitt nortesztoszteron 88,4%-át tartalmazza.All of the procedures of Example 3 were followed except that 1493 mg (0.995 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 136 mg (0.495 mmol) of nortestosterone were used. 1307 mg (9.2%) of the nortestosterone-containing title complex are obtained. The theoretical content of nortestosterone is 9.57%. The product contains 88.4% of the reacted nortestosterone.
A cím szerinti termék és az azonos nortesztoszteron-tartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a nortesztoszteron olvadására jellemző 122’C endoterm csúcs, addig a komplexnél ez nem észlelhető.Thermoanalytical analysis of the title product and a mechanical mixture of the same nortestosterone content confirmed the complexity of the product. While the mechanical mixture exhibits a 122'C endothermic peak typical for the melting of nortestosterone, this is not detectable in the complex.
10. példa l : 2 Mólarányú ösztron-y-ciklodextrin komplexExample 10 1: 2 Molar ratio estrone-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1504 mg (1 mmól), 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 130 mg (0,48 mmól) ösztronból indulunk ki. így 1190 mg, 9,25% ösztron-tartalmú cím szerinti komplexet kapunk. Az elméleti ösztron-tartalom 9,45% A termék a reakcióba vitt ösztron 84,7%-át tartalmazza.All of the procedures of Example 3 were repeated except that 1504 mg (1 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 130 mg (0.48 mmol) of estrone were used. 1190 mg of the title complex containing 9.25% estrone are obtained. The theoretical estrone content is 9.45% The product contains 84.7% of the estrone reacted.
A komplexre jellemző röntgendiffrakciós pordi5The complex is characterized by an X-ray diffraction port5
190 356 agram csúcsok, amelyek eltérnek a mechanikus keveréknél kapottól: 20 = 6,9, 13,1, 15,8190 356 agram peaks which differ from the mechanical mixture: 20 = 6.9, 13.1, 15.8
11. példa : 2 Mólarányú triamcinolon bázis-y-ciklodextrin komplexExample 11: Triamcinolone 2-molar base-γ-cyclodextrin complex
Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1498 mg (0,997 mmól), 13,6% vizet tartalmazó γ-ciklodextrinből és 213 mg (0,49 mmól) triamcinolon bázisból indulunk ki. így 1247 mg 13,9% triamcinolon bázist tartalmazó cím szerinti komplexet kapunk. Az elméleti triamcinolon bázis-tartalom 14,39%. A triamcinolon bázisra vonatkoztatott kitennelés 81,4%.All of the procedures of Example 3 were followed except that 1498 mg (0.997 mmol) of γ-cyclodextrin containing 13.6% water and 213 mg (0.49 mmol) of triamcinolone base were used. 1247 mg of the title complex containing 13.9% triamcinolone base are obtained. The theoretical triamcinolone base content is 14.39%. The triamcinolone base is 81.4%.
A komplexre jellemző röntgendiffrakciós pordiagram csúcsok, amelyek eltérnek a mechanikus keveréknél kapottól: 20 = 7,5, 12,1, 15,9Complex X-ray powder diffraction pattern peaks that differ from mechanical blend: 20 = 7.5, 12.1, 15.9
12. példa mg spironolaktont tartalmazó tablettaExample 12 Tablet containing mg spironolactone
Önmagában ismert módon tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:In a manner known per se, tablets are prepared with the following composition:
200 mg, az 1. példa szerint készített spironolakton-y-ciklodextrin komplex, mg laktóz, mg burgonyakeményítő, mg talkum, mg magnézium-sztearát.200 mg of the spironolactone-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 1, mg lactose, mg potato starch, mg talc, mg magnesium stearate.
Az egyes tabletták súlya 300 mg.Each tablet weighs 300 mg.
75. példa mg prednizolont tartalmazó tablettaExample 75 Tablet containing prednisolone mg
Önmagában ismert eljárással tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:In a manner known per se, tablets are prepared with the following composition:
mg, a 3. példa szerint készített prednizolonγ-ciklodextrin komplex,mg of prednisolone-cyclodextrin complex prepared according to Example 3,
120 mg mikrokristályos cellulóz,120 mg microcrystalline cellulose,
31,5 mg keményítő,31.5 mg of starch,
1,5 mg kolloidális kovasav, m» magnézium-sztearát.1.5 mg colloidal silica, magnesium stearate.
A tab etták súlya 200 mg.The tab ate about 200 mg.
16. példaExample 16
0,5%-os prednizolon kenőcs0.5% prednisolone ointment
4,777 ; FoNo V. szerinti, 6% lanakolt, 3% cetilsztearila koholt és 12% szemészeti fehér vazelint tartalma ró „Unguentum simplex” kenőcs alapmasszáh >z4,777; "Unguentum simplex" ointment with FoNo V content of 6% lanakol, 3% cetylstearyl alcohol and 12% ophthalmic white petroleum jelly
0,223 ;, a 3. példa szerint készített prednizolonγ-ciklodi xtrin komplexet keverünk, és a keveréket egyenletesen eldolgozzuk.0.223; the prednisolone γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 3 was mixed and the mixture was uniformly worked up.
17. példaExample 17
1%-os hidrokortizon kenőcs1% hydrocortisone ointment
4,576 g FoNo V. szerinti „Unguentum simplex” alapkenőcshöz4,576 g for "Unguentum simplex" base ointment according to FoNo V.
0,424 g, a 7. példa szerint készített hidrokortiζοη-γ-ciklodextrin komplexet keverünk, és jól eldolgozzuk a keveréket.0.424 g of the hydrocortical-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 7 are mixed and the mixture is worked up well.
13. példa mg hidrokortizont tartalmazó tablettaExample 13 Tablet containing mg hydrocortisone
Önmagában ismert módon száraz granulálási eljárással tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:In a manner known per se, tablets are prepared by the dry granulation process with the following composition:
mg, a 7. példa szerint készített hidrokortiζοη-γ-ciklodextrin komplex, mg karboxi-metil-keményítő,mg, hydrocortis-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 7, mg carboxymethyl starch,
135 mg mikrokristályos cellulóz, mg sztearinsav, mg talkum.135 mg microcrystalline cellulose, mg stearic acid, mg talc.
Az egyes tabletták súlya 250 mg.Each tablet weighs 250 mg.
14. példaExample 14
1,5 mg ösztront tartalmazó tablettaTablets containing 1.5 mg estrone
Önmagában ismert eljárással tablettákat készítünk az alábbi összetétellel:In a manner known per se, tablets are prepared with the following composition:
mg, a 10. példa szerint készített ösztron-γciklodextrin komplex,mg of estrone-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 10,
120 mg mikrokristályos cellulóz, mg keményítő, mg sztearinsav, mg kolloid kovasav, mg vinil-pirrolidin - vinil-acetát kopolimerizátum.120 mg microcrystalline cellulose, mg starch, mg stearic acid, mg colloidal silica, mg vinylpyrrolidine - vinyl acetate copolymer.
A tabletták súlya 180 mg.The tablets weigh 180 mg.
18. példaExample 18
0,5%-os hidrokortizon szemkenőcs0.5% hydrocortisone eye ointment
4,778 g FoNo V. szerinti, 5% lanakolt, 25% folyékony paraffint és 70% szemészeti vazelint tartalmazó „Oculentum simplex” alapkenőcshözFor 4,778 g of "Oculentum simplex" base ointment according to FoNo V, 5% lacquered, 25% liquid paraffin and 70% ophthalmic vaseline
0,212 g, a 7. példa szerint készített hidrokortiζοη-γ-ciklodextrin komplexet és0.212 g of the hydrocortical-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 7 and
0,01 g kloramfenikolt adunk, és a keveréket homogénre eldolgozzuk.Chloramphenicol (0.01 g) was added and the mixture was homogenized.
19. példaExample 19
0,5 mg-os vizes dexamethason injekció0.5 mg aqueous dexamethasone injection
Injekciós oldatot készítünk az alábbi összetétellel:Prepare a solution for injection with the following composition:
47,2 mg, a 4. példa szerint készített dexametfiason-y-ciklodextrin komplex47.2 mg of dexamethasone-γ-cyclodextrin complex prepared according to Example 4
21,0 g nátrium-klorid, pirogén mentes, injekció készítésére alkalmas desztillált víz ad 3 ml.21.0 g of sodium chloride, pyrogen-free, distilled water for injection, is given in 3 ml.
A desztillált vízben először a nátríum-kloridot, majd a komplexet oldjuk, az oldatot szűrjük és ampullába töltjük. Leforrasztás után 120 °C-on 20 percig sterilizáljuk autoklávban.The distilled water was first dissolved in sodium chloride, then the complex, filtered and filled into an ampoule. After soldering, sterilize by autoclaving at 120 ° C for 20 minutes.
Claims (18)
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813147A HU190356B (en) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility |
| DE19823238800 DE3238800A1 (en) | 1981-10-27 | 1982-10-20 | INCLUDING COMPLEXES OF STEROID COMPOUNDS FORMED WITH (GAMMA) -CYCLODEXTRINE, PRODUCTION METHODS FOR THEM AND COMPOSITIONS CONTAINING THESE INCLUSIVE COMPLEXES |
| SE8206055A SE8206055L (en) | 1981-10-27 | 1982-10-25 | WITH GAMMA-CYCLODEXTRIN PICTURED INCLUSION COMPLEX OF STEROID SUBSTANCES, PROCEDURE FOR PREPARING IT AND MEDICINAL PREPARATION INCLUDING THIS INCLUSION COMPLEX |
| ES516840A ES8308571A1 (en) | 1981-10-27 | 1982-10-26 | Inclusion complexes of steroids with delta -cyclodextrin |
| DD82244272A DD208549A5 (en) | 1981-10-27 | 1982-10-26 | PROCESS FOR PREPARING GAMMA-CYCLODEXTRIN-INTEGRATED INCLUSION COMPOUNDS OF STEROID COMPOUNDS |
| IT23942/82A IT1191049B (en) | 1981-10-27 | 1982-10-26 | COMPLEXES OF INCLUSION OF STEROIDS WITH CYCLODEXTRINE RANGE, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM |
| NL8204122A NL8204122A (en) | 1981-10-27 | 1982-10-26 | GAMMA-CYCLODEXTRINE-INCLUDED COMPOSITION COMPLEXES OF STEROID COMPOUNDS, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCT PREPARATIONS CONTAINING THESE INCLUSION COMPLEXES. |
| GB08230513A GB2109381A (en) | 1981-10-27 | 1982-10-26 | Inclusion complexes of steroids with delta -cyclodextrin |
| FR8217943A FR2515187A1 (en) | 1981-10-27 | 1982-10-26 | STEROID INCLUSION COMPLEXES WITH G-CYCLODEXTRIN, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
| DK474782A DK474782A (en) | 1981-10-27 | 1982-10-26 | INCLUSION COMPLEXS OF STEROIDS WITH GAMMA CYCLODEXTRIN, THEIR PREPARATION AND USE |
| BE0/209341A BE894825A (en) | 1981-10-27 | 1982-10-27 | STEROID INCLUSION COMPLEXES WITH ALPHA-CYCLODEXTRIN PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| JP57187658A JPS5883699A (en) | 1981-10-27 | 1982-10-27 | Clathrate composite of gamma-cyclodextorin and steroid, manufacture and medicine containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813147A HU190356B (en) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190356B true HU190356B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=10962794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813147A HU190356B (en) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5883699A (en) |
| BE (1) | BE894825A (en) |
| DD (1) | DD208549A5 (en) |
| DE (1) | DE3238800A1 (en) |
| DK (1) | DK474782A (en) |
| ES (1) | ES8308571A1 (en) |
| FR (1) | FR2515187A1 (en) |
| GB (1) | GB2109381A (en) |
| HU (1) | HU190356B (en) |
| IT (1) | IT1191049B (en) |
| NL (1) | NL8204122A (en) |
| SE (1) | SE8206055L (en) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196230B (en) * | 1983-12-29 | 1988-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing water-soluble forms of polyene antibiotics and pharmaceutics comprising such active ingredient and plant protective with antifungal effect |
| GB2162529B (en) * | 1984-06-08 | 1988-03-02 | Nitrokemia Ipartelepek | B-cyclodextrin complex of benzene sulphonyl urea derivatives |
| US5223295A (en) * | 1988-01-22 | 1993-06-29 | Asterol International | Process for the elimination of steroid compounds contained in substance of biological origin |
| US5229370A (en) * | 1988-08-15 | 1993-07-20 | Ammeraal Robert N | Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex |
| EP0381747A4 (en) * | 1988-08-15 | 1991-09-11 | American Maize-Products Company | Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex |
| CA2087452A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-21 | Toshiro Tsuda | Steriod compound combined with polysaccharide |
| US20040152664A1 (en) * | 1998-09-02 | 2004-08-05 | Allergan, Inc. | Prednisolone compositions |
| US20040048830A1 (en) * | 2000-11-02 | 2004-03-11 | Mingqiang Zhang | Use of cortisol-sequestering agents for the treatment of hypercortisolaemia related disorders |
| WO2002049674A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | Schering Aktiengesellschaft | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
| EP1216712A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
| EP1216713A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
| US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| WO2013135248A2 (en) * | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Amphidex A/S | Production of stabilized channel type cyclodextrin crystals |
-
1981
- 1981-10-27 HU HU813147A patent/HU190356B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-20 DE DE19823238800 patent/DE3238800A1/en not_active Withdrawn
- 1982-10-25 SE SE8206055A patent/SE8206055L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-10-26 FR FR8217943A patent/FR2515187A1/en not_active Withdrawn
- 1982-10-26 DK DK474782A patent/DK474782A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-10-26 ES ES516840A patent/ES8308571A1/en not_active Expired
- 1982-10-26 IT IT23942/82A patent/IT1191049B/en active
- 1982-10-26 NL NL8204122A patent/NL8204122A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-10-26 DD DD82244272A patent/DD208549A5/en unknown
- 1982-10-26 GB GB08230513A patent/GB2109381A/en not_active Withdrawn
- 1982-10-27 BE BE0/209341A patent/BE894825A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 JP JP57187658A patent/JPS5883699A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1191049B (en) | 1988-02-24 |
| NL8204122A (en) | 1983-05-16 |
| GB2109381A (en) | 1983-06-02 |
| ES516840A0 (en) | 1983-09-16 |
| ES8308571A1 (en) | 1983-09-16 |
| BE894825A (en) | 1983-02-14 |
| IT8223942A0 (en) | 1982-10-26 |
| SE8206055D0 (en) | 1982-10-25 |
| DE3238800A1 (en) | 1983-05-05 |
| FR2515187A1 (en) | 1983-04-29 |
| DK474782A (en) | 1983-04-28 |
| SE8206055L (en) | 1983-04-28 |
| DD208549A5 (en) | 1984-04-04 |
| JPS5883699A (en) | 1983-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU190356B (en) | Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility | |
| DE60117777T2 (en) | ACYLATED CYCLODEXTRINE GUEST INCLUSION COMPLEX | |
| EP0214647B1 (en) | Inclusion complexes of 7-isopropoxy-isoflavone and cyclodextrins, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these complexes | |
| US6610670B2 (en) | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes | |
| DE60115499T2 (en) | ESTROGEN CYCLODEXTRINE COMPLEX COMPOSITIONS | |
| CH638819A5 (en) | INCLUSION COMPLEX OF CYCLODEXTRIN WITH INDOMETHACIN AND METHOD FOR PRODUCING THE COMPLEX. | |
| HU194285B (en) | Process for preparing inclusion compound formed from 2-/nitrooxymethyl/-6-chlorpyridine and beta-cyclodextrin | |
| CN109053933A (en) | A kind of preparation method of the unformed more glucose sodium that relaxes | |
| JPS59191000A (en) | Sulfonate-containing ester prodrug of corticosteroid | |
| CH684644A5 (en) | 5,10-methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds. | |
| US3608077A (en) | Stabilization of metal steroid alcohol sulfates | |
| US5100878A (en) | Blocking the effect of teratogens on a fetus | |
| JPS62123196A (en) | Prednisolone inclusion compound | |
| DE2932607A1 (en) | CHLORAMBUCILE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ANTITUARY AGENTS WITH A CONTENT THEREOF | |
| DD146296A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CORTICOID-21-SULPHOPROPIONATE | |
| DE60032388T2 (en) | CRYSTALLINE MIXTURES OF PARTIAL METHYLETHERS OF BETA CYCLODEXTRIN AND RELATED COMPOUNDS | |
| DE4401618A1 (en) | New or known amino-functional cyclodextrin deriv. prepn. | |
| US8653056B2 (en) | Method of preparation of a soluble formulation of water-insoluble pentacyclic and tetracyclic terpenoids, a soluble formulation of a pentacyclic or tetracyclic terpenoid and a pharmaceutical composition containing this soluble formulation | |
| PL165868B1 (en) | Method of obtaining an inclusive complex of n-ethoxycabonyl-3-morpholin-sindnoimine or its salts with cyclodextrin derivatives | |
| HUT72055A (en) | Ciklodextrin-vinpocetin complexes process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1121152B1 (en) | Combination of norpregnane derivatives and cyclodextrin | |
| KR100292672B1 (en) | Process for Preparing Water-soluble Phytosterol Derivatives for Lowering Cholesterol Level and Phytosterol Derivatives Produced by the Process | |
| TWI283583B (en) | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes | |
| EP1353699B1 (en) | Beta-cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes | |
| KR100292673B1 (en) | Intermediate Compounds for the Preparation of Water-soluble Phytosterol Derivatives for Lowering Cholesterol Level |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |