ES2249387T3

ES2249387T3 - Composiciones de complejos estrogeno-ciclodextrina.

Info

Publication number: ES2249387T3
Application number: ES01271231T
Authority: ES
Inventors: Thomas Backensfeld; Wolfgang Heil; Ralph Lipp
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: EP1353700A1; HUP0302499A2; EA007411B1; JP2009102424A; HRP20030592B1; ES2639537T3; US20050182024A1; IL156437A0; HK1055397A1; SK9142003A3; IL188250A0; CA2432151A1; CN1268396C; SI1632237T1; BR0116417A; RS57801B1; DE60115499T2; BRPI0116417B1; HRP20030592A2; EP1353700B1

Abstract

Una composición que comprende: i) un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina en una preparación de granulado, en el cual cuando dicha preparación de granulado comprende polivinilpirrolidona, la misma está presente en una concentración de 2% p/p como máximo; y opcionalmente ii) uno o más excipientes, la composición tiene una estabilidad tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 85% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH).

Description

Composiciones de complejos estrógeno-ciclodextrina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden un complejo ciclodextrina-estrógeno que confiere estabilidad química muy alta al estrógeno. La invención tiene en cuenta una estabilidad física mejorada de los complejos ciclodextrina-estrógeno y de la estabilidad química de estrógenos tales como etinilestradiol durante el almacenamiento.

Antecedentes de la invención

La degradación de los estrógenos, tales como etinilestradiol, en productos farmacéuticos convencionales es uno de los problemas más críticos en lo que concierne a la vida útil del producto. La estabilización del estrógeno puede conseguirse o bien por envasado del producto en recipientes herméticos o, más eficazmente, como en la presente invención, por estabilización real del producto farmacéutico.

Productos farmacéuticos que comprenden hormonas sexuales naturales o derivadas sintéticamente están constituidos a menudo por dosis bajas de estos ingredientes activos. Dadas las pequeñas cantidades de ingrediente activo requeridas para una simple dosificación, comprendidas a menudo entre 0,1 \mug y 500 \mug, es problemático fabricar formulaciones de dosificación unitaria con cantidades fiablemente consistentes de agente activo que no fluctúen dentro de un lote o entre lotes. Así, los requerimientos de uniformidad de contenido establecidos por las autoridades sanitarias pueden no cumplirse.

Además, la degradación de estas pequeñas cantidades del ingrediente activo es un contribuyente adicional a las fluctuaciones del ingrediente activo en las formulaciones de baja dosificación.

En general, estas formulaciones de dosis baja que comprenden agentes activos inestables son problemáticas en términos de su preparación, almacenamiento y uso, y existe necesidad de proporcionar medios para la estabilización de tales formulaciones.

La complejación de los estrógenos con ciclodextrinas se utiliza ampliamente para mejorar la estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad. Por ejemplo, el documento EP 0 349 091 describe composiciones que contienen complejos entre 17-\beta-estradiol y dimetil-\beta-ciclodextrina para mejorar la administración nasal, Fridriksdottir et al (Die Pharmazie, vol. 51, 1996, páginas 39-42) describe complejos entre ciclodextrina y 17-\beta-estradiol para mejorar la solubilidad en solución acuosa a fin de mejorar la aplicación sublingual. La solubilidad mejorada es también el foco del documento US 4.596.795, que se refiere a un complejo entre \alpha-, \beta- y \gamma-ciclodextrinas y derivados de las mismas con testosterona, progesterona, y estradiol. El documento US 4.383.992 da a conocer un compuesto de inclusión soluble en agua formado por complejación de un compuesto esteroide, tal como un estrógeno con \beta-ciclodextrina.

Además, el documento US 5.798.338 expone que la degradación oxidante de 17-\alpha-etinilestradiol se reduce por formación de clatratos (complejos) entre \beta-ciclodextrina y 17-\alpha-etinilestradiol.

Sin embargo, aunque la complejación de estrógenos con ciclodextrinas puede resolver problemas críticos en lo que respecta a solubilidad, biodisponibilidad y estabilidad, quedan todavía problemas adicionales por resolver antes que los complejos entre agentes activos, tales como estrógenos, y ciclodextrinas sean adecuados para uso en productos farmacéuticos. A saber, los complejos son propensos a disociación en el estrógeno libre y la ciclodextrina, particularmente por contacto con agua. La falta de estabilidad física de los complejos ciclodextrina-estrógeno da como resultado cantidades importantes de estrógeno libre presentes en las composiciones debido, por ejemplo, a la exposición a medios acuosos durante el proceso de fabricación, particularmente durante la granulación. Como consecuencia, la vida útil de la composición puede disminuir debido a degradación del estrógeno libre.

Además, la deseada biodisponibilidad mejorada buscada por complejación del estrógeno con ciclodextrina no se consigue debido a la falta de estabilidad física del complejo ciclodextrina-estrógeno y la inestabilidad química del estrógeno libre.

Se han realizado diversos intentos a fin de estabilizar las composiciones que comprenden complejos entre una ciclodextrina y un estrógeno. Por ejemplo, la composición puede estabilizarse por estabilización del complejo propiamente dicho. Así, el documento US 4.727.064 intenta la estabilización de complejos por utilización de formas amorfas del complejo. Alternativamente, los complejos pueden estabilizarse y su solubilidad incrementarse después de la adición de polímeros al medio de reacción después de complejación como ha sido descrito por Loftsson et al. (Int. J. Pharmaceutics, vol. 110, 1994, pp 169-177). Asimismo, el documento EP 0579435 describe complejos entre estradiol y ciclodextrinas en los cuales la adición de polímeros al medio de reacción aumenta la constante de estabilidad del complejo.

Las composiciones pueden estabilizarse también por evitación de un paso de granulación en el proceso de fabricación de la composición, como se describe en el documento WO 00/21570.

Existe necesidad en la técnica de procesos para preparar complejos físicamente estables de ciclodextrina y estrógeno y de composiciones que mejoren la estabilidad tanto del complejo como del estrógeno libre. Adicionalmente, existe necesidad en la técnica de formulaciones de granulados que permitan complejos ciclodextrina-estrógeno físicamente estables.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un producto farmacéutico estable y homogéneo que comprende un estrógeno, en el cual la estabilidad del estrógeno está mejorada significativamente con respecto a la de productos convencionales que tienen estrógenos complejados o complejos sensibles entre una ciclodextrina y un estrógeno. La degradación de los estrógenos, tales como etinilestradiol, en los productos convencionales es uno de los problemas más críticos en lo que concierne a la vida útil de los productos.

Sorprendentemente, se ha encontrado que se consiguen productos con estabilidad mejorada del estrógeno por medio de formación de complejos entre el estrógeno y ciclodextrinas, selección apropiada de excipientes y/o adaptación apropiada del proceso de fabricación. Como consecuencia, se mejora la vida útil de un producto que contiene estrógeno.

Así pues, un aspecto importante de la invención se refiere a formulaciones y composiciones que comprenden complejos entre un estrógeno y una ciclodextrina que son estables a pesar de fabricarse por granulación. Es decir, que la invención se refiere en un primer aspecto a una formulación que comprende un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina, en el cual la formulación es una preparación de granulado, teniendo dicha preparación de granulado una humedad relativa de 60% como máximo, tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones que comprende i) un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina; y ii) uno o más excipientes, teniendo la composición una estabilidad tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 85% p/p referido al contenido inicial del estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH). En una realización adecuada de la misma, la composición comprende una preparación de granulado que comprende dicho complejo. En una realización adicional adecuada, la composición se comprime directamente en una tableta o formas de dosificación unitaria equivalentes.

Así pues, contrariamente a los descubrimientos anteriores, es posible obtener composiciones estables que comprenden un complejo estrógeno-ciclodextrina en una preparación de granulado.

Las composiciones de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos. De acuerdo con ello, el uso de una composición descrita más adelante para la preparación de una medicación para la anticoncepción femenina, para terapia de reemplazamiento hormonal o para tratamiento del acné o PMDD (trastornos de disfunción pre-menstrual), es un aspecto adicional de la presente invención.

En un sentido amplio, la presente invención se refiere a un método de mejora de la estabilidad de un estrógeno en una composición farmacéutica que comprende un complejo estrógeno-ciclodextrina y uno o más excipientes en una preparación de granulado, comprendiendo el método los pasos de:

i) formar un complejo entre dicho estrógeno y una ciclodextrina; y

ii) mezclar en condiciones de granulación dicho complejo con el uno o más excipientes de tal modo que la humedad relativa del granulado final no excede de 60%, tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC.

Por último, la invención se refiere a un proceso para fabricar una composición que comprende una preparación de granulado y un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina, en el cual el procesamiento de la preparación de granulado comprende los pasos de:

i): cargar el complejo, uno o más excipientes y opcionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos en un granulador;

ii): aplicar un líquido sobre el complejo cargado y el uno o más excipientes en condiciones de granulación a fin de obtener gránulos que tengan una humedad relativa que no exceda de 60%, tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC.

Descripción detallada de la invención

El término "complejo" tiene por objeto significar un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina, en el cual una molécula de dicho estrógeno se inserta al menos parcialmente en la cavidad de una molécula de ciclodextrina. Adicionalmente, la molécula de un estrógeno puede estar insertada al menos parcialmente en la cavidad de más moléculas de ciclodextrina, y dos restos de una sola molécula de estrógeno pueden estar insertados cada uno en una sola molécula de ciclodextrina para dar una relación 2:1 entre ciclodextrina y estrógeno. Así pues, el complejo puede considerarse como un complejo de inclusión (clatrato) entre un estrógeno y una ciclodextrina. Análogamente, el complejo puede comprender más de una molécula de estrógeno e insertarse al menos parcialmente en una o más moléculas de ciclodextrina, estando insertadas por ejemplo al menos parcialmente dos moléculas de estrógeno en una sola molécula de ciclodextrina, para dar una relación 1:2 entre ciclodextrina y estrógeno. Complejos en los cuales una sola molécula de estrógeno está complejada con una o más moléculas de ciclodextrina están previstos ciertamente, tales como 1 molécula de estrógeno complejada con 2 moléculas de ciclodextrina o 3 moléculas de ciclodextrina. Típicamente, el complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina tal como se prepara por la presente invención es preferiblemente un complejo entre una molécula de etinilestradiol y dos moléculas de \beta-ciclodextrina. La expresión "complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina" o "EE-\beta-CD" tiene por objeto significar un complejo, de cualquier relación, entre etinilestradiol y \beta-ciclodextrina.

La expresión "preparación de granulado" hace referencia a una preparación de polvo, en la cual el tamaño de partícula del polvo se incrementa después de procesamiento con un líquido o por compresión. El líquido puede ser cualquier clase de disolvente acuoso u orgánico, o mezclas de los mismos, conteniendo opcionalmente además un ligante tal como un almidón. Así, una "preparación de granulado" se refiere en un sentido amplio a gránulos, pelets y polvo comprimido, o cualquier partícula formada por granulación, peletización o compresión de polvo tal que se produce un tamaño medio de partícula de al menos aproximadamente 100 \mum.

El término "ciclodextrina" tiene por objeto significar una ciclodextrina o un derivado de la misma así como mezclas de diversas ciclodextrinas, mezclas de diversos derivados de ciclodextrinas y mezclas de diversas ciclodextrinas y sus derivados. La ciclodextrina se define adicionalmente de acuerdo con la invención.

Los autores de la presente invención han desarrollado productos en los cuales se ha conseguido una mejora notable de la estabilidad de un estrógeno por medios combinados. Uno de tales medios es por protección del estrógeno por formación de un complejo con ciclodextrina. Otro de tales medios es por la adaptación juiciosa del proceso de granulación de tal modo que v.g. la disociación del complejo en estrógeno libre y ciclodextrina se restringe durante la fabricación de la preparación de granulado. Los autores de la presente invención han proporcionado datos que indican que un complejo entre etinilestradiol y \beta-ciclodextrina es deficientemente estable cuando se expone al agua. Realmente, en el caso en que el complejo se disuelve en agua, aproximadamente 50% del complejo se disocia en etinilestradiol libre y ciclodextrina en 3 minutos (véase el Ejemplo 6 de esta memoria). Así, sin quedar limitados a una teoría particular, la estabilidad de los productos se mejora, al menos en parte, por limitación de la disociación del complejo en estrógeno libre durante el proceso de fabricación, limitando con ello el contenido de estrógeno libre en el producto final.

Por esta razón, en un primer aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende: i) un complejo entre estrógeno y una ciclodextrina en una preparación de granulado, en el cual cuando dicha preparación de granulado comprende polivinilpirrolidona, la misma está presente en una concentración de 2% p/p como máximo; y opcionalmente ii) uno o más excipientes, la composición tiene una estabilidad tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 85% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH).

Tal como se ha expuesto, la presente invención ha conducido a productos estables que comprenden complejos sensibles entre un estrógeno y una ciclodextrina. Así, en un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende:

i) un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina; y

ii) uno o más excipientes, teniendo la composición una estabilidad tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 85% p/p referido al contenido inicial del estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH). El contenido inicial de estrógeno debería entenderse como la cantidad pesada de estrógeno incluida en la composición durante la fabricación de la formulación final.

En una realización de la presente invención, la composición se encuentra en la forma de una tableta fabricada por compresión directa de la composición. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad limitada de polivinilpirrolidona como se expone adicionalmente en esta memoria.

En otra realización adicional, el complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina se formula en la preparación de granulado como se define en esta memoria.

En realizaciones preferidas, la composición tiene una estabilidad tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 90% p/p, más preferiblemente de al menos 95% p/p, muy preferiblemente de al menos 97% p/p tal como al menos 98% referido al contenido inicial del estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH).

Un medio adicional para mejora de la estabilidad de un estrógeno en tales formulaciones y composiciones comprende la selección cuidadosa de excipientes de tal modo que el contenido de excipientes capaces de inducir degradación del etinilestradiol se minimiza o se excluye de las formulaciones. Un excipiente crítico de este tipo es polivinilpirrolidona, que se utiliza típicamente como agente de fijación para la granulación en lecho fluido. Como se describe en esta memoria, el etinilestradiol es sensible a la polivinilpirrolidona y cantidades importantes de etinilestradiol se degradan en las formulaciones y composiciones, y sin embargo el etinilestradiol está protegido en la forma de un clatrato. Por ejemplo, composiciones que comprenden polivinilpirrolidona y preparadas como se describe en el Ejemplo 3 del documento US 5.798.338, por granulación en lecho fluido, tienen una estabilidad deficiente con respecto al etinilestradiol. Los autores de la presente invención han encontrado que en una composición de este tipo el contenido de etinilestradiol se reduce en un 25% referido al contenido inicial del etinilestradiol después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (véase la Tabla 1.4, Ejemplo 1, Tabla A). Por esta razón, un aspecto de la invención se refiere a composiciones/formulaciones bajas en contenido de compuestos con potencial de oxidación relativamente alto tal como un potencial de oxidación mayor que o similar al de la polivinilpirrolidona. Por ejemplo, las composiciones/formulaciones de la presente invención tienen preferiblemente menos polivinilpirrolidona que las composiciones del Ejemplo 3 del documento US 5.798.338. Más preferiblemente, realizaciones adecuadas de la invención se refieren a composiciones/formulaciones que comprenden 2% p/p como máximo de polivinilpirrolidona, preferiblemente 1% p/p como máximo, más preferiblemente 0,5% p/p como máximo, y muy preferiblemente 0,2% p/p como máximo de polivinilpirrolidona. Además, realizaciones particularmente interesantes se refieren a composiciones/formulaciones esencialmente exentas de polivinilpirrolidona.

De modo individual, o actuando concertadamente, los medios arriba mencionados han dado como resultado composiciones, en las cuales el estrógeno es más estable que en composiciones convencionales que comprenden polivinilpirrolidona que se fabrican por compresión directa o por un proceso de granulación en lecho fluido inapropiado. Las composiciones estables así proporcionadas se caracterizan por tener un contenido de dicho estrógeno de al menos 90% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno después de almacenamiento durante 3 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH). Preferiblemente, el contenido de dicho estrógeno es al menos 92% p/p, más preferiblemente al menos 94% p/p, todavía más preferiblemente al menos 96% p/p y muy preferiblemente al menos 98% p/p referido al contenido inicial de estrógeno después de almacenamiento durante 3 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa
(RH).

Análogamente, las composiciones son también estables a temperaturas más altas, v.g. a 60ºC y 75% de humedad relativa, en las cuales la estabilidad es tal que el contenido de estrógeno, tal como se determina después de 3 meses de almacenamiento a 60ºC, y 75% de humedad relativa (RH), es 85% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno, preferiblemente al menos 90% p/p, más preferiblemente al menos 92% p/p, todavía más preferiblemente al menos 94% p/p, muy preferiblemente al menos 96% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno.

Es muy importante que las composiciones de acuerdo con la invención son más estables en las condiciones del ambiente en comparación con composiciones convencionales. Así, las composiciones que se describen en esta memoria tienen estabilidad mejorada después de almacenamiento durante 12 meses a 25ºC y 60% de humedad relativa (RH), tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 95% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno. Preferiblemente, el contenido de estrógeno es al menos 96% p/p, más preferiblemente al menos 97% p/p, muy preferiblemente al menos 98% p/p referido al contenido inicial de estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 25ºC y 60% de humedad relativa (RH).

Como apreciarán las personas expertas en la técnica, el estrógeno puede seleccionarse del grupo constituido por etinilestradiol (EE), estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, estriol, succinato de estriol y estrógenos conjugados, con inclusión de estrógenos conjugados de equino tales como sulfato de estrona, sulfato de 17\beta-estradiol, sulfato de 17\alpha-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17\beta-dihidroequilina, sulfato de 17\alpha-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17\beta-dihidroequilenina y sulfato de 17\alpha-dihidroequilenina o mezclas de los mismos. Estrógenos particularmente interesantes se seleccionan del grupo constituido por etinilestradiol (EE), sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, y sulfato de estrona o mezclas de los mismos, particularmente etinilestradiol (EE), valerato de estradiol, benzoato de estradiol y sulfamatos de estradiol. El más preferido es el etinilestradiol (EE).

En la realización preferida en la que el estrógeno es etinilestradiol (EE), algunos de los productos de degradación son bien conocidos. Así, composiciones inestables, v.g. aquéllas que comprenden un complejo sensible entre un etinilestradiol y una ciclodextrina que se fabrican por dichos métodos de granulación convencionales, comprenden productos de degradación de etinilestradiol, en particular después de almacenamiento durante cierto periodo de tiempo. Además, dado que se degrada más etinilestradiol en dichas composiciones convencionales que en las desarrolladas por los autores de la presente invención (véase Ejemplo 2, Tabla 1.3), las composiciones convencionales pueden comprender cantidades mayores de estos productos de degradación.

De acuerdo con ello, la estabilidad de acuerdo con una realización de la presente invención es tal que un producto suma molar de productos de degradación conocidos de etinilestradiol es como máximo 0,8% referido al contenido inicial de etinilestradiol. Así, en los casos en que el estrógeno es etinilestradiol, el producto suma molar de 6-\alpha-hidroxi-etinilestradiol, 6-\beta-hidroxi-etinilestradiol, 6-ceto-etinilestradiol, \Delta6,7-etinilestradiol y \Delta-9,11-etinilestradiol totaliza como máximo 0,8% referido al contenido molar inicial de etinilestradiol tal como se determina después de almacenamiento durante 12 meses a 25ºC y 60% de humedad relativa (RH). Preferiblemente, el producto suma molar totaliza como máximo 0,7% y más preferiblemente como máximo 0,6% en estas condiciones de almacenamiento.

Adicionalmente, la estabilidad es tal que un producto suma molar de 6-\alpha-hidroxi-etinilestradiol, 6-\beta-hidroxi-etinilestradiol, 6-ceto-etinilestradiol, \Delta6,7-etinilestradiol y \Delta-9,11-etinilestradiol, totaliza como máximo 3% referido al contenido molar inicial de etinilestradiol tal como se determina después del almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH). Preferiblemente, el producto suma molar totaliza como máximo 2% y más preferiblemente como máximo 0,6% en dichas condiciones de almacenamiento.

Tal como se ha indicado, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica/formu-
lación farmacéutica que comprende un complejo entre un estrógeno y ciclodextrina, en la cual la estabilidad de dicho estrógeno está mejorada significativamente con respecto a la de composiciones/formulaciones convencionales. Así pues, para mejorar ulteriormente la estabilidad o asegurar la estabilidad de las realizaciones de acuerdo con la invención, las composiciones/formulaciones comprenden adicionalmente un antioxidante. El antioxidante puede o bien estar incluido en la preparación de granulado o añadirse a la composición como un excipiente adicional.

La ciclodextrina puede seleccionarse de \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina y derivados de las mismas. La ciclodextrina puede modificarse de tal modo que algunos o la totalidad de los hidroxilos primarios o secundarios del macrociclo, o ambos, pueden estar alquilados o acilados. Métodos para modificar estos alcoholes son bien conocidos por las personas expertas en la técnica y muchos de ellos están disponibles comercialmente. Así, algunos o todos los hidroxilos de la ciclodextrina pueden modificarse para dar ciclodextrinas que se han sustituido con un grupo O-R o un grupo O-C(O)-R, en donde R es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, un alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Así, R puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo. Por consiguiente, O-C(O)-R puede ser un acetato. Adicionalmente, con el grupo 2-hidroxietilo o 2-hidroxipropilo empleado comúnmente, R puede utilizarse para derivatizar ciclodextrina. Además, los alcoholes de ciclodextrina pueden estar per-bencilados, per-benzoilados, o bencilados o benzoilados en una sola cara del macrociclo, o en donde únicamente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 hidroxilos están bencilados o benzoilados. Naturalmente, los alcoholes de ciclodextrina pueden estar per-alquilados o per-acilados tal como per-metilados o per-acetilados, o alquilados o acilados, tal como metilados o acetilados, en una sola cara del macrociclo, o en donde únicamente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 hidroxilos están alquilados o acilados, tal como metilados o acetila-
dos.

El complejo estrógeno-ciclodextrina puede obtenerse por métodos conocidos por las personas expertas en la técnica (véase, v.g. el documento US 5.798.338).

El complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina puede obtenerse también por co-precipitación como sigue: se disuelve el etinilestradiol en etanol; se disuelve \beta-ciclodextrina a 45ºC en agua; se añade la solución de etinilestradiol a la solución de \beta-ciclodextrina; la suspensión obtenida se agita durante varias horas de 20 a 25ºC y después de ello a 2ºC; el producto de cristalización se aísla y se seca.

Alternativamente, el complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina puede obtenerse como sigue: se disuelve etinilestradiol en acetona; se disuelve \beta-ciclodextrina a 45ºC en agua; se añade a la solución de etinilestradiol a la solución de \beta-ciclodextrina; la suspensión obtenida se agita durante varias horas a temperaturas inferiores a 25ºC; después de ello, el producto de cristalización se aísla y se seca.

Preferiblemente, el complejo entre una ciclodextrina y un estrógeno puede tener una lipofilicidad (hidrofobicidad) dada. Así, realizaciones adecuadas de acuerdo con la invención se refieren a aquéllas en las cuales el complejo tiene un coeficiente de reparto n-octanol/agua del complejo a pH 7 que va desde aproximadamente 2 a 5, con preferencia desde aproximadamente 3 a 4. Realizaciones interesantes adicionales comprenden el complejo en forma cristalina. Así, en un aspecto limitado, la invención se refiere a complejos cristalinos entre un estrógeno y una ciclodextrina. El término "cristalino" hace referencia a diversas modificaciones de la estructura física de un compuesto, en las cuales parte del compuesto puede encontrarse en forma amorfa. Los compuestos cristalinos pueden caracterizarse por estar hidratados y por contener agua de cristalización. Finalmente, los complejos pueden definirse por los ejemplos proporcionados en esta memoria tales como los complejos hidratados descritos en el Ejemplos 12. Además, el complejo cristalino puede contener partes de etinilestradiol libre y ciclodextrina libre.

Preferiblemente, el complejo comprende \beta-ciclo-dextrina o un derivado de la misma, muy preferiblemente \beta-ciclodextrina. Así, en una realización particularmente preferida de la invención, que es una combinación de realizaciones preferidas, el estrógeno es etinilestradiol y la ciclodextrina es \beta-ciclodextrina.

En una realización alternativa de la invención, la composición comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos. Así, en esta realización, la composición comprende adicionalmente un progestógeno. El progestógeno puede seleccionarse del grupo constituido por drospirenona, levonorgestrel, norgestrel, gestodeno, dienogest, acetato de ciproterona, noretisterona, acetato de noretisterona, desorgestrel y 3-ceto-desorgestrel. Sin embargo, el progestógeno preferido es drospirenona.

En la realización preferida, en la cual la sustancia terapéuticamente activa es drospirenona, dicha drospirenona puede estar opcionalmente micronizada. En la realización preferida en la cual la sustancia terapéuticamente activa es drospirenona, la totalidad o sustancialmente la totalidad de dicha drospirenona puede estar presente como un complejo con ciclodextrina. Como apreciarán las personas expertas en la técnica, la disociación del complejo drospirenona-ciclodextrina puede dar como resultado una mezcla de drospirenona complejada con ciclodextrina y drospirenona no complejada (libre). Como sucedía en el caso de la drospirenona no complejada, la drospirenona complejada puede estar también micronizada.

Así, una realización preferida de la invención se refiere a una composición/formulación en la cual el estrógeno es etinilestradiol y el uno o más agentes terapéuticamente activos es/son drospirenona. Una realización interesante adicional en conexión con esta invención es aquélla en la cual tanto el complejo estrógeno-ciclodextrina como la drospirenona están micronizados.

Como se ha expuesto, composiciones y formulaciones comprenden dosis bajas de agente activo, tales que realizaciones típicas de acuerdo con la invención comprenden estrógeno en una cantidad correspondiente a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol de aproximadamente 0,002% p/p a 2% p/p.

En otras realizaciones típicas adicionales, la composición/formulación comprende el estrógeno, etinilestradiol, en una cantidad de aproximadamente 0,002% p/p a 2% p/p. Preferiblemente, la cantidad es de aproximadamente 0,004% p/p a 0,2% p/p, de modo más preferible desde aproximadamente 0,008% p/p a 0,1% p/p, y de modo muy preferible desde aproximadamente 0,02% p/p a 0,05% p/p.

Cuando se tiene en cuenta la cantidad de la ciclodextrina tal como en las realizaciones preferidas en las cuales el estrógeno es etinilestradiol y la ciclodextrina es \beta-ciclodextrina, el etinilestradiol se encuentra en una cantidad referido al complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina de aproximadamente 5% p/p a 20% p/p, con preferencia desde aproximadamente 8% p/p a 15% p/p, y de modo muy preferible desde aproximadamente 9% p/p a 13%
p/p.

Adicionalmente, de acuerdo con la invención, la relación entre el estrógeno y la ciclodextrina puede ajustarse. Por esta razón, en realizaciones adecuadas, el estrógeno se encuentra en una cantidad relativa a la ciclodextrina tal que una relación molar entre el estrógeno y la ciclodextrina es aproximadamente 2:1 a 1:10, con preferencia desde aproximadamente 1:1 a 1:5, y de modo muy preferible desde aproximadamente 1:1 a 1:3, tal como 1:1 y
1:2.

En realizaciones en las cuales la composición comprende adicionalmente un compuesto terapéuticamente activo y que dicho compuesto es drospirenona, la drospirenona se encuentra en una cantidad de aproximadamente 0,4% a 20% p/p, con preferencia desde aproximadamente 0,8% p/p a 10% p/p, y de modo más preferible desde aproximadamente 1,5% p/p a 5% p/p.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar una composición o una formulación como se describe más adelante en esta memoria, formulada como una forma de dosificación unitaria, preferiblemente tal como una tableta, una cápsula o bolsitas.

Una realización típica de la invención se refiere a una composición o una formulación en la forma de gránulos, pelets o mezclas comprimidas en seco que pueden introducirse en cápsulas de gelatina dura o bolsitas, o comprimirse en núcleos de tableta. En tal caso, la composición o formulación comprende (% p/p):

i): agente activo: complejo entre etinilestradiol y \beta-ciclodextrinas;

ii): 0-95% p/p de agentes de carga tales como lactosa, almidón, celulosa y/u otros;

iii): 0-15% p/p de agentes aglomerantes tales como almidón, celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, maltodextrina y/u otros;

iv): 0-5% p/p de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal y/u otros;

v): 0-15% p/p de agentes desintegradores tales como almidón, carmelosa-calcio, croscarmelosa-sodio, carboximetil almidón-sodio y/u otros;

vi): 0-5% p/p de estabilizadores/antioxidantes tales como acetato de tocoferol, galato de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo y/u otros; y

vii): 0-5% p/p de lubricantes tales como estearato de magnesio y/u otros.

En la realización en que la composición/formulación comprende adicionalmente un compuesto terapéuticamente activo, tal como un progestógeno, preferiblemente drospirenona, una formación típica puede comprender adicionalmente 0,1-15% p/p de drospirenona.

Una realización particularmente interesante se refiere a una forma de dosificación unitaria que comprende:

Drospirenona (micronizada)		3,00 mg
Etinilestradiol como un clatrato con \beta-ciclodextrina (micronizado)		0,02 mg*
Lactosa		48,18 mg**
Almidón de maíz		28,00 mg
Estearato de magnesio		0,8 mg
Agua	(adyuvante de procesamiento)

* \begin{minipage}[t]{150mm}0,02 es la concentración de etinilestradiol (sin tener en consideración la \beta-ciclodextrina). La cantidad de etinilestradiol en el clatrato con \beta-ciclodextrina es 9,5 a 12,5%.\end{minipage}
** La cantidad de lactosa debe ajustarse a la cantidad de \beta-ciclodextrina.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para mejorar la estabilidad de un estrógeno en una composición farmacéutica que comprende un estrógeno y uno o más excipientes en una preparación de granulado, comprendiendo el método los pasos de:

i) formar un complejo entre dicho estrógeno y una ciclodextrina; y

Como se describe en esta memoria, este método de estabilización da como resultado composiciones que son más estables que lo consignado para composiciones convencionales. Las características importantes que conducen a la estabilidad mejorada se refieren, al menos en parte, al proceso de granulación y a la elección apropiada de los excipientes. Así, el método de mejora de la estabilidad se refiere al ajuste apropiado de la humedad relativa de la preparación de granulado. Es muy importante que la humedad relativa no puede exceder de 60% de humedad relativa, como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC. Preferiblemente, la humedad relativa no excede de 55%, más preferiblemente no excede de 45%, y muy preferiblemente no excede de 40%, como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC.

En un aspecto más detallado relacionado con lo anterior, la invención se refiere a un método para mejorar la estabilidad de un estrógeno en una composición farmacéutica que comprende un estrógeno y uno o más excipientes, comprendiendo el método los pasos de:

i) formar un complejo entre dicho estrógeno y una ciclodextrina; y

ii) añadir excipientes en una cantidad tal que minimice la cantidad global de excipientes que tienen un potencial oxidante mayor que o similar a la polivinilpirrolidona.

El objetivo es restringir o minimizar la cantidad de excipientes que tienen potenciales oxidantes mayores que los similares a la polivinilpirrolidona.

Así pues, este método de estabilización se refiere también a limitar el contenido de excipientes con un potencial de oxidación mayor que o similar a la polivinilpirrolidona, con inclusión de limitación del contenido de polivinilpirrolidona en las composiciones/formulaciones. Así, realizaciones interesantes de la invención se refieren a aquéllas en las cuales el uno o más excipientes comprende(n) polivinilpirrolidona en una cantidad de 2% p/p como máximo. Preferiblemente, la cantidad es como máximo 1% p/p, más preferiblemente como máximo 0,5% p/p, y muy preferiblemente como máximo 0,2% p/p. En una realización muy preferida, el método de mejorar la estabilidad hace referencia a excluir polivinilpirrolidona de la composición farmacéutica. Así pues, un método de estabilización de un estrógeno en una composición farmacéutica se refiere a una composición/formulación esencialmente exenta de polivinilpirrolidona.

Otro objeto adicional de la invención es proporcionar un proceso para preparar composiciones y formulaciones que son estables y homogéneas y como se ha descrito arriba. Condiciones adecuadas del proceso comprenden los pasos de preparar un líquido de granulación, cargar individualmente los agentes activos y el uno o más excipientes en un equipo adecuado para granulación, granular y secar. En una realización preferida de esta invención, los gránulos así obtenidos tienen una humedad relativa de como máximo 60%.

Así pues, la invención se refiere a un proceso para fabricar una preparación de granulado que comprende un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina, en el cual el procesamiento de la preparación de granulado comprende los pasos de:

i): cargar el complejo y uno o más excipientes en un granulador;

ii): aplicar un líquido sobre el complejo cargado y el uno o más excipientes en condiciones de granulación a fin de obtener gránulos que tienen una humedad relativa que no excede de 60%, tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40%.

El proceso ha conducido a nuevas composiciones que comprenden menos estrógeno degradado y menos productos de degradación en comparación con las composiciones fabricadas por procesos convencionales tales como las técnicas de granulación que utilizan polivinilpirrolidona y/o técnicas en las cuales la humedad relativa no se ajusta adecuadamente.

Así pues, en realizaciones preferidas de acuerdo con la invención, las condiciones de granulación son aún más restringidas, tales que la humedad relativa de la preparación de granulado no excede de 55%, preferiblemente no excede de 45%, y muy preferiblemente no excede de 40%, tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC. Adicionalmente, la cantidad de polivinilpirrolidona está limitada.

Como se ha expuesto, la formulación comprende dosis bajas de los agentes activos, en particular del complejo etinilestradiol-ciclodextrina. Por consiguiente, es crítico conseguir formulaciones homogéneas y cumplir los requerimientos de uniformidad de contenido. Así pues, un problema importante a considerar cuando se fabrican composiciones/formulaciones que contienen dosis bajas del ingrediente activo es la homogeneidad de la preparación de granulado. La práctica común se aplica al uso de pre-mezclas del ingrediente activo con un excipiente, v.g. lactosa cuando se fabrican formulaciones de dosis baja. La pre-mezcla se prepara normalmente en un paso de mezcladura separado. Sin embargo, los autores de la presente invención han desarrollado un proceso para fabricar formulaciones de dosis baja sin utilizar un paso de pre-mezcla del agente activo con un excipiente adecuado.

Así pues, una realización interesante de la invención se refiere a un método como se ha descrito arriba en el cual el complejo y el uno o más agentes terapéuticamente activos opcionales adicionales se proporcionan como agente(s) individual(es) sin estar pre-mezclados con excipientes. En una realización adicional relacionada con esta invención, se añaden al granulador uno o más agentes terapéuticamente activos, tales como drospirenona.

Tal como se ha expuesto, el proceso de la invención adaptado adecuadamente ha conducido a la fabricación de lotes homogéneos de la preparación de granulado. En el caso en que el proceso conduce ulteriormente a formas de dosificación unitarias, tales como una tableta, se alcanza la uniformidad de contenido. Así, en realizaciones muy adecuadas de la invención, los lotes de granulado final y/o formas de dosificación unitaria finales cumplen con la uniformidad de contenido de modo que están comprendidos dentro del intervalo de 85% a 115%, preferiblemente dentro del intervalo de 90% a 110%, más preferentemente dentro de 95% y 105%. La uniformidad de contenido se determina tomando 10 muestras aleatorias de la preparación de granulado o tomando aleatoriamente 10 tabletas de un lote de tabletas, determinando el contenido cuantitativo de estrógeno en cada muestra o tableta, y calculando finalmente el coeficiente de variación basado en las cantidades individuales de estrógeno.

Las dosis bajas (a las que se hace referencia en este contexto) se refieren a composiciones/formulaciones que comprenden el complejo en una cantidad de aproximadamente 0,005% p/p a 20% p/p, con preferencia desde aproximadamente 0,01% p/p a 2% p/p, de modo más preferible desde aproximadamente 0,05% p/p a 1% p/p, de modo todavía más preferible desde aproximadamente 0,1% p/p a 0,7% p/p, y de modo muy preferible desde aproximadamente 0,15% p/p a 0,5% p/p.

La granulación puede proporcionarse por cualquier equipo que sea capaz de proporcionar un granulado estable y homogéneo de acuerdo con la invención. Es decir, cualquier equipo adecuado para obtener gránulos que tengan una humedad relativa de 60% como máximo a temperaturas de 20ºC a 40ºC. Sin embargo, en una realización preferida, las condiciones de granulación son proporcionadas por granulación en lecho fluidizado.

Un objeto adicional de la invención se refiere al uso de composiciones descritas en esta memoria y en los ejemplos en la preparación de un medicamento para la anticoncepción femenina, para terapia de reemplazamiento hormonal, o para el tratamiento del acné o el PMDD (trastorno de disfunción pre-menstrual).

El uso de un compuesto de la presente invención para terapia de reemplazamiento hormonal hace referencia al tratamiento de síntomas menopáusicos, pre-menopáusicos y/o post-menopáusicos en una mujer. El medicamento se formula adecuadamente de acuerdo con el conocimiento general para una persona experta en la técnica farmacéutica típica para administración oral.

En una realización preferida, el medicamento es adecuado para inhibir la ovulación en una mujer. Aparte de su capacidad para inhibir la ovulación, se ha encontrado que la composición de la invención posee propiedades anti-andrógenas pronunciadas y puede utilizarse por tanto en la prevención o el tratamiento de trastornos inducidos por andrógenos, en particular el acné. Dicho uso puede ser independiente de o concomitante con el uso como un anticonceptivo arriba descrito. Adicionalmente, dado que la drospirenona es un antagonista de la aldosterona, la misma tiene propiedades diuréticas y es adecuada por tanto para contrarrestar las propiedades de retención de agua del etinilestradiol.

Tal como se ha expuesto, el uso de composiciones para la preparación de un medicamento para administración oral, comprende preferiblemente el uso de composiciones que comprenden un complejo entre etinilestradiol y
\beta-ciclodextrina y que comprenden adicionalmente un agente terapéuticamente activo. De modo muy preferible, el agente es drospirenona. En una combinación de realizaciones preferidas, la dosis de etinilestradiol es de 0,015 mg a 0,04 mg, en particular desde aproximadamente 0,015 mg a 0,03 mg, y la dosis de drospirenona es de aproximadamente 2,5 mg a 3,5 mg, en particular aproximadamente 3 mg para una unidad de dosificación diaria. Más particularmente, las composiciones de la invención comprenden una cantidad de drospirenona correspondiente a una dosis diaria de aproximadamente 3,0 a 3,5 mg y etinilestradiol en una cantidad correspondiente a desde aproximadamente 0,015 a 0,03 mg.

El medicamento para uso en la inhibición de la ovulación puede ser una composición monofásica, es decir, una preparación en la cual las cantidades de cualquier agente activo se mantienen constantes durante el periodo completo de al menos 21 días, o las cantidades de uno cualquiera o ambos agentes activos pueden modificarse a lo largo del periodo de al menos 21 días para generar una preparación multifásica, v.g. una preparación de dos o tres fases, sustancialmente como se expone, v.g., en el documento EP 148 724.

En una realización interesante de la presente invención relativa al uso de un medicamento para inhibir la ovulación, el medicamento se administra cada día de al menos 21 días consecutivos, comprendiendo una unidad de dosificación diaria una combinación de drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, seguido por administración, cada día de siete o menos días consecutivos, de una unidad de dosificación diaria que no contiene agente activo alguno, o alternativamente, ausencia de administración de unidades de dosificación de cualquier clase durante 7 días o menos.

En una realización adicionalmente adecuada, cada una de las unidades de dosificación diarias que comprenden una combinación de drospirenona y etinilestradiol debe administrarse durante 21, 22, 23 ó 24 días consecutivos, y cada una de las unidades de dosificación diarias que no contienen agente activo alguno puede administrarse durante 7, 6, 5 ó 4 días consecutivos, según sea apropiado. Adicionalmente, las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol pueden administrarse durante 28 días consecutivos o 30 ó 31 días consecutivos. Convenientemente, el uso de dicho medicamento comprende administrar, cada día de al menos 21 días consecutivos, una unidad de dosificación diaria que comprende una combinación de drospirenona en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y etinilestradiol en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, seguido por administración, cada día de siete o menos días consecutivos, de una unidad de dosificación diaria que contiene etinilestradiol solo en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,05 mg.

En este método alternativo, las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol pueden administrarse convenientemente durante 21, 22, 23 ó 24 días consecutivos, y en donde las unidades de dosificación diarias que comprenden etinilestradiol solo pueden administrarse luego durante 7, 6, 5 ó 4 días consecutivos, según sea apropiado. En una realización adicional del método, las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol se administran durante 2-4, preferiblemente 2 ó 3, veces 28 días consecutivos, seguido por administración de las unidades de dosificación diarias que comprenden la combinación de drospirenona y etinilestradiol durante 21 días consecutivos y administración subsiguiente de las unidades de dosificación diarias que comprenden etinilestradiol solo durante 7 días consecutivos.

La presente invención se define adicionalmente por los ejemplos.

Breve descripción de los ejemplos

El Ejemplo 1 describe un producto farmacéutico de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención junto con productos farmacéuticos conocidos por las personas expertas en la técnica. La Tabla 1.3 ilustra la eficiencia en términos de estabilidad en comparación con formulaciones conocidas después de un periodo fijo de tiempo en condiciones ambientales controladas. Los datos muestran que la compresión directa de la mezcla de polvo da como resultado una estabilidad satisfactoria del etinilestradiol cuando se proporciona en la forma de un complejo con ciclodextrina (Producto D). El Producto E se preparó de modo que estuviera exento de polivinilpirrolidona de acuerdo con la presente invención. Este producto exhibe también una estabilidad satisfactoria del etinilestradiol a pesar de estar fabricado por granulación. Sin embargo, en el caso en que el producto incluye polivinilpirrolidona y se fabrica de acuerdo con el Ejemplo 3 del documento US 5.798.338 (Tableta A), el producto es deficientemente estable.

El Ejemplo 2 ilustra la estabilidad de EE en las formulaciones D y E en comparación con otras formulaciones en términos de los productos de descomposición aislados de muestras después de almacenamiento tras un periodo de tiempo fijo en condiciones ambientales controladas.

El Ejemplo 3 expone los contenidos de una realización de la presente invención, en la cual la composición comprende adicionalmente drospirenona.

El Ejemplo 4 describe la morfología de algunas características físicas de una forma de dosificación típica de una formulación de acuerdo con la presente invención.

El Ejemplo 5 expone un proceso típico para la preparación de una tableta.

El Ejemplo 6 describe el método en el cual se estudió cierta propiedad física, a saber la constante de velocidad de la constante de disociación del complejo entre EE y CD. Se determinó que la semi-vida del complejo 1:1 era 155,8 s y se determinó que la constante de disociación era 4,45 x 10^{-3} s^{-1}.

El Ejemplo 7 describe el método en el cual se estudió la constante de estabilidad en equilibrio (constante de formación) del complejo entre EE y CD. Se encontró que la constante de estabilidad del complejo 1:1 era 9,5 x 10^{-4} M^{-1}. Se encontró que la solubilidad del etinilestradiol complejado aumentaba en comparación con el esteroide
libre.

El Ejemplo 8 describe el método en el cual se estudió la constante de estabilidad en equilibrio (constante de formación) del complejo entre EE y CD en medio ácido. Se expone la constante de estabilidad del complejo 1:1 y 1:2 en medio ácido. Se encontró que la solubilidad del etinilestradiol complejado aumentaba en comparación con el esteroide libre en medio ácido.

El Ejemplo 9 describe el método en el cual se determinó que la constante de disociación ácida (pK_{a}) del complejo EE-CD en medio acuoso era aproximadamente 10,51 en comparación con el valor pK_{a} de aprox. 10,25 del esteroide libre.

El Ejemplo 10 describe el método en el cual se determinó el coeficiente de reparto n-octanol/agua del complejo EE-CD y su dependencia del pH. Su valor log P está comprendido entre 3,20 y 3,53.

El Ejemplo 11 expone si el complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina puede existir en formas múltiples de estado sólido y proporciona métodos de ensayo, que pueden detectar y distinguir entre tales formas.

El Ejemplo 12 describe preparaciones típicas de un complejo EE-CD.

Ejemplos

Ejemplo 1

Degradación del etinilestradiol en diversas formulaciones

Se han investigado datos comparativos de estabilidad de 5 formulaciones de tabletas que comprenden etinilestradiol. Las diversas formulaciones difieren unas de otras con respecto al proceso de fabricación, el uso de etinilestradiol en la forma de un complejo de ciclodextrina, y el uso de polivinilpirrolidona 25.000 (PVP). La Tableta A se preparó como se describe en el documento US 5.798.338, Ejemplo 3, por ejemplo por granulación en lecho fluido basada en la pre-mezcla del ingrediente activo con lactosa y ausencia de ajuste de la humedad relativa de los gránulos. Las tabletas, B, C y E se prepararon de acuerdo con el proceso de fabricación descrito en esta memoria.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1.1

Sumario de los Parámetros de Tabletas Recubiertas de Película
Tableta	Proceso de Fabricación	Agente Activo	Excipiente
A	Granulación en lecho fluido*	Complejo EE-\beta-CD	+ PVP
B	Granulación en lecho fluido**	EE	+ PVP
C	Granulación en lecho fluido**	EE
D	Compresión directa	Complejo EE-\beta-CD
E	Granulación en lecho fluido**	Complejo EE-\beta-CD
* \begin{minipage}[t]{155mm}Granulación en lecho fluido como se describe en el Ejemplo 3 del documento US 5.798.338; ** granulación en lecho fluido como se describe en el Ejemplo 5 de esta memoria; PVP = polivinilpirrolidona.\end{minipage}

TABLA 1.2

Composición de las Formulaciones de Ensayo
Composición:	Tabletas
	A	B	C	D	E
EE	-	\ding{51}	\ding{51}	-	-
EE-\beta-CD	\ding{51}	-	-	\ding{51}	\ding{51}
DRSP	-	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}
Lactosa	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}
Almidón de maíz	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}
Microcelulosa	-	-	-	\ding{51}	-
Almidón 1500	\ding{51}	\ding{51}	-	-	-
PVP 25000	\ding{51}	\ding{51}	-	-	-
Estearato de Mg	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}	\ding{51}

Resultados

El contenido de etinilestradiol se determinó por HPLC inmediatamente después de la fabricación (comienzo) y después de almacenamiento en diversas condiciones durante 3 y 12 meses. El contenido de etinilestradiol se expresa referido al contenido inicial de etinilestradiol que se añadió a cada formulación.

TABLA 1.3

Contenido de etinilestradiol (% recuperado)
Formulación	Comienzo	3 meses	12 meses
		40ºC, 75% RH	60ºC, 75% RH	25ºC, 60% RH	40ºC, 75% RH
A	93,1	86,3	77,8	93,8	75,9
B	98,9	94,9	70,7	95,6	85,7
C	100,1	95,8	86,1	100,1	92,1
	99,1	96,2	86,1	99,1	92,1
D	101,5	98,8	96,4	101,4	99,9
	102,7	100,7	98,6	101,8	100,0
E	103,2	101,3	96,4	100,5	98,9
	103,3	102,0	96,6	101,8	99,3

Ejemplo 2

Formación de productos de la degradación oxidante del etinilestradiol

El contenido de productos de degradación oxidante conocidos de etinilestradiol se determinó por HPLC después de almacenamiento durante 12 meses a 25ºC y 60% de humedad relativa (RH) durante 12 meses. El contenido molar de cada producto de degradación se expresa referido al contenido molar inicial de etinilestradiol que se añadió a cada formulación. Se investigaron 4 formulaciones así como el etinilestradiol puro y el complejo eti-nilestradiol-\beta-ciclodextrina.

TABLA 2.1 Resultados de estabilidad después de 12 meses, 25ºC, 60% RH

Formación de productos de degradación (% del contenido inicial de EE)
Formulaciones	6-\alpha-OH-EE	6-\beta-OH-EE	6-ceto-EE	\Delta9,11-EE	Total conocido
EE	0,004	0,005	n.d.	0,38	0,389
EE-\beta-CD	0,002	0,003	n.d.	0,38	0,385
B	0,04	0,07	0,32	0,74	1,20
C	0,05	0,09	0,11	0,73	1,00
	0,04	0,07	0,08	0,70	0,91
D	0,01	0,02	n.d.	0,49	0,52
	0,01	0,01	n.d.	0,45	0,47
E	0,03	0,01	n.d.	0,46	0,50
	0,02	0,01	n.d.	0,40	0,43
n.d. = no detectable; \; 6-\alpha-OH-EE = 6-\alpha-hidroxi-etinilestradiol; \; 6-\beta-OH-EE = 6-\beta-hidroxi-etinilestradiol;
6-ceto-EE = 6-ceto-etinilestradiol; \; \Delta9,11-EE = \Delta9,11-etinilestradiol.

TABLA 2.2 Resultados de estabilidad después de 12 meses, 40ºC, 75% RH

Formación de productos de degradación (% del contenido inicial de EE)
Formulaciones	6-\alpha-OH-EE	6-\beta-OH-EE	6-ceto-EE	\Delta9,11-EE	Total conocido
E	0,004	0,005	n.d.	0,38	0,389
EE-\beta-CD	0,002	0,003	n.d.	0,38	0,385
B	0,16	0,25	1,92	3,14	5,47
C	0,33	0,61	1,03	1,86	3,28
	0,28	0,54	0,87	1,59	3,83
D	0,03	0,09	0,10	0,79	1,01
	0,03	0,10	0,09	0,79	0,98
E	0,08	0,19	0,30	0,93	1,50
	0,08	0,19	0,41	0,89	1,58
n.d. = no detectable; \; 6-\alpha-OH-EE = 6-\alpha-hidroxi-etinilestradiol; \; 6-\beta-OH-EE = 6-\beta-hidroxi-etinilestradiol;
6-ceto-EE = 6-ceto-etinilestradiol; \; \Delta9,11-EE = \Delta9,11-etinilestradiol.

Ejemplo 3

Se describen composiciones típicas constituidas por un núcleo de tableta. El núcleo de tableta puede estar opcionalmente recubierto con película o recubierto con azúcar utilizando los ingredientes descritos. Los ingredientes específicos son ingredientes adecuados típicos de acuerdo con la invención, pero no se limitan a los mismos.

TABLA 3

Ingrediente	Ingredientes específicos	Cantidad
		% p/p
Núcleo de la tableta:
\hskip0,5cm Agente activo I	\begin{minipage}[t]{80mm} Estrógenos en la forma de un complejo con una ciclodextrina\end{minipage}
\hskip0,5cm Agente activo II	Un progestógeno
\hskip0,5cm Carga	Lactosa, almidón, celulosa	0-95%
\hskip0,5cm Aglutinante	\begin{minipage}[t]{80mm} Almidón, celulosa,hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, maltodextrina\end{minipage}	0-15%
\hskip0,5cm Deslizante	Dióxido de silicio coloidal	0-5%
\hskip0,5cm Desintegrante	Almidón, carmelosa-calcio, croscarmelosa-sodio, carbo-	0-15%
	ximetilalmidón-sodio
\hskip0,5cm Estabilizador/Antioxidante	\begin{minipage}[t]{80mm} Acetato de tocofero, galato de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo\end{minipage}	0-5%
\hskip0,5cm Lubricante	Estearato de magnesio	0-5%
Recubrimiento de película:
\hskip0,5cm Agente aglutinante de la película	\begin{minipage}[t]{80mm} Hidroxipropilmetil-celulosa, derivados de poli(ácido acrílico), Eudragit\end{minipage}	20-100%
\hskip0,5cm Plastificante	Polietilenglicol	0-20%
\hskip0,5cm Carga	Talco, dióxido de titanio, carbonato de calcio	0-20%
\hskip0,5cm Pigmento	Dióxido de titanio, carbonato de calcio	0-20%
\hskip0,5cm Colorante	Pigmentos de óxido férrico	0-10%
Recubrimiento de azúcar:
\hskip0,5cm Agente de recubrimiento	Sacarosa	30-90%
\hskip0,5cm Plastificante	Povidona 700000, polietilenglicol 6000	0-10%
\hskip0,5cm Carga/agente de recubrimiento:	Talco, dióxido de titanio, carbonato de calcio	10-50%
\hskip0,5cm Humidificante	Glicerol	0-5%
\hskip0,5cm Pigmento	Dióxido de titanio, carbonato de calcio	0-10%
\hskip0,5cm Colorante	Pigmentos de óxido férrico	0-10%
\hskip0,5cm Agente abrillantador	Cera	0-0,5%

Ejemplo 4

Composiciones preferidas

Una composición preferida está constituida por los componentes enumerados a continuación. El tamaño de la carga es 200.000-550.000 tabletas (sitio de desarrollo) y 2,5 millones de tabletas hasta 5 millones de tabletas (sitio de producción), respectivamente. Se utiliza agua como adyuvante de procesamiento para la fabricación de la masa de tabletas (granulación en lecho fluido) y el recubrimiento de película.

\newpage

Ingrediente	Una tableta (mg)	Desarrollo (kg)	Producción (kg)
Drospirenona, micro 15	3,0000 \; \; \;	1,65000 \; \; \;	7,500 \; \; \;
Complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina, micro	0,0200* \; \;	0,01100* \; \;	0,050* \; \;
Lactosa monohidratada	48,1800 \; \; \;	26,49900 \; \; \;	120,450 \; \; \;
Almidón de maíz	28,0000 \; \; \;	15,40000 \; \; \;	70,000 \; \; \;
Estearato de magnesio	0,8000** \;	0,44000** \;	2,000** \;
Peso de la masa de tabletas	80,0000 mg	44,00000 kg \;	200,000 kg \;
Hidroxipropil-metil-celulosa	1,5168 \; \; \;	0,83424 \; \; \;	3,792 \; \; \;
Talco	0,3036 \; \; \;	0,16698 \; \; \;	0,759 \; \; \;
Dióxido de titanio	1,1748 \; \; \;	0,64614 \; \; \;	2,937 \; \; \;
Pigmento de óxido férrico, rojo	0,0048 \; \; \;	0,00264 \; \; \;	0,012 \; \; \;
Peso del recubrimiento de película	3,0000 mg	1,65000 kg \;	7,500 kg \;
Peso total	83,0000 mg	45,65000 kg \;	207,500 kg \;
*: las cantidades dadas expresan la cantidad de etinilestradiol.

Ejemplo 5

Proceso de fabricación

El proceso de fabricación comprende los pasos siguientes:

\bullet Preparar el líquido de {}\hskip0.3cm granulación:: Suspender almidón de maíz en agua purificada y añadir esta suspensión a agua purificada mientras se agita.

\bullet Preparar los gránulos:: Introducir lactosa, drospirenona micro 15, complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina micro y almidón de maíz (porción) en el granulador de lecho fluido. Activar un lecho fluido continuo y aplicar líquido de granulación. Secar. Comprobar la humedad relativa de la masa de granulado. Secar la masa de granulado en caso necesario hasta que se alcanza el intervalo deseado de humedad relativa (30%-45%).

\bullet Preparar la masa de {}\hskip0.3cm tabletas:: Introducir almidón de maíz (porción) y estearato de magnesio en el granulador de lecho fluido. Mezclar.

\bullet Comprimir la masa de {}\hskip0.3cm tabletas:: Realizar la operación en una máquina rotativa de producción de tabletas para obtener los núcleos de tableta.

\bullet Preparar la suspensión {}\hskip0.3cm de recubrimiento de pe- {}\hskip0.3cm lícula:: Suspender talco, pigmento rojo de óxido férrico y dióxido de titanio en agua purificada y homogeneizar la suspensión. Disolver hidroxipropilmetil-celulosa en agua purificada mientras se agita. Combinar y homogeneizar la mezcla y comprobar el rendimiento.

\bullet Recubrimiento de pelí- {}\hskip0.3cmcula:: Introducir los núcleos de tabletas en un aplicador de recubrimiento adecuado y calentarlos.

\quad: Pulverizar la cantidad apropiada de suspensión de recubrimiento de película continuamente sobre los núcleos giratorios mientras se seca con aire caliente. Abrillantar y comprobar uniformidad de peso, tiempo de desintegración y rendimiento.

Ejemplo 6 Disociación del complejo EE-\beta-CD

Se ha determinado la constante de velocidad de la constante de disociación del complejo EE-\beta-CD en solución acuosa.

Método de ensayo

Cuando se disuelve en agua, el complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina se disocia en sus componentes, etinilestradiol (EE) y el ligando \beta-ciclodextrina (CD), siguiendo la ley de los equilibrios de acción de masas.

1.	EE + CD \Leftrightarrow EE \cdot CD	K_{11} = \frac{C_{EECD}}{C_{EE} \cdot C_{CD}}

2.	EE-CD + CD \Leftrightarrow EE \cdot CD_{2}	K_{12} = \frac{C_{EECD_{2}}}{C_{EE} \cdot C_{CD}}

En este estudio, se determinó la tasa de disociación del complejo 1:1 utilizando un método de relajamiento de flujo detenido con detección conductométrica. Se aplicó un método indirecto basado en una reacción de competición utilizando dodecilsulfato de sodio (SDS) que forma también un complejo. Se disocia SDS en forma de sal en solución acuosa y contribuye suficientemente a la conductividad. Cuando el anión SD^{-} se une a \beta-ciclodextrina, el complejo formado será menos móvil que el ion SD^{-} en agua y la conductividad eléctrica de la solución disminuirá. La diferencia en conductividad del anión DS^{-} libre y el anión complejado se utilizó para detectar la cinética de liberación de etinilestradiol desde el complejo clatrato con un aparato cinético de flujo detenido con detector de conductivi-
dad.

Sumario de Resultados

Se determinó que la constante de tasa de disociación del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina 1:1 era: K_{d} = 4,45\cdot10^{-3} s^{-1}

En condiciones de primer orden, se calculó que la semi-vida de disociación del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina 1:1 era: t_{1/2} = 155,8 s (2,6 min).

Ejemplo 7

Constante de estabilidad del complejo EE-\beta-CD en solución acuosa

Se determinó la Constante de Estabilidad de Equilibrio (Constante de Formación) del complejo EE-\beta-CD en solución acuosa.

Antecedentes

La sustancia fármaco complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina es un complejo clatrato que contiene una molécula de etinil-estradiol y dos moléculas de \beta-ciclodextrina.

La formación del clatrato etinilestradiol-\beta-ciclodextrina en solución acuosa a partir de sus componentes etinilestradiol (S) y el ligando \beta-ciclodextrina (L) se define por las ecuaciones siguientes de acuerdo con la Ley de Acción de Masas:

1.	S + L = SL	K_{11} = \frac{C_{SL}}{C_{S} \cdot C_{L}}

2.	SL + L = SL_{2}	K_{11} = \frac{C_{SL_{2}}}{C_{S} \cdot C_{L}}

La constante de estabilidad de equilibrio (constantes de formación) K_{11} se determinó con una técnica de solubilidad de fases. Para K_{12} se obtuvo sólo una estimación aproximada.

Sumario de Resultados

Se obtuvieron los datos siguientes con la técnica del diagrama de solubilidad de fases (PSD) en soluciones acuosas a 20ºC.

Constante de estabilidad del complejo 1:1: K_{11} = 9,5\cdot10^{4} M^{-1}

Solubilidad de etinilestradiol: S_{EE} = 2,17 \cdot 10^{-5} mol/l (6,43 \cdot 10^{-3} g/l)

Solubilidad del complejo 1:1: S_{11} = 1,92 \cdot 10^{-3} mol/l (2,75 g/l)

Solubilidad del complejo 1:2: S_{12} = 1,44 \cdot 10^{-3} mol/l (3,7 g/l)

Ejemplo 8

Constante de estabilidad del complejo EE-\beta-CD en HC10,1 M

La Constante de Estabilidad de Equilibrio (Constante de Formación) del complejo EE-\beta-CD en HC1 0,1M se determinó como se describe en el Ejemplo 7.

Sumario de Resultados

Se obtuvieron los datos siguientes con la técnica del diagrama de solubilidad de fases (PSD) en HC1 0,1M a 20ºC.

Constante de estabilidad del complejo 1:1: K_{11} = 1,56 \cdot 10^{4} M^{-1}

Constante de estabilidad global del complejo 1:2 (= K_{11} \cdot K_{12}): K*_{12} = aprox. 1,6 \cdot 10^{4} M^{-1}

Solubilidad de etinilestradiol: S_{EE} = 1,68 \cdot 10^{-4} mol/l (0,05 g/l)

Solubilidad del complejo 1:1: S_{11} = 2 \cdot 10^{-3} mol/l (2,9 g/l)

Solubilidad del complejo 1:2: S_{12} = 5 \cdot 10^{-4} mol/l (1,3 g/l)

Ejemplo 9

Constante de disociación del complejo EE-\beta-CD en solución acuosa

Se determinó la Constante de Disociación Ácida del complejo EE-\beta-CD en medios acuosos.

Antecedentes

La sustancia fármaco complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina es un complejo clatrato que contiene una molécula de etinilestradiol y dos moléculas de \beta-ciclodextrina. En solución acuosa, el complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina se disocia en sus componentes de acuerdo con la ley de acción de masas. Para restringir la disociación del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina se utilizó en las medidas una solución acuosa que contenía un exceso de aproximadamente 300 veces (0,0114 molar) de \beta-ciclodextrina sobre etinilestradiol. El valor pKa se midió por un método de titulación fotométrico siguiendo las orientaciones dadas en el Environmental Assessment Technical Handbook.

Sumario de resultados

Se determinó que la constante de disociación ácida del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina a 20ºC era: pK_{a} = 10,51 \pm 0,03

Para comparación, el valor pKa de etinilestradiol en ausencia de \beta-ciclodextrina es:

pK_{a} = 10,25 \pm 0,04

Ejemplo 10

Valor log P del complejo EE-\beta-CD Antecedentes

La sustancia fármaco, complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina, es un complejo que contiene una molécula de etinilestradiol y dos moléculas de \beta-ciclodextrina.

El reparto del complejo etinilestradiol-\beta-ciclo-dextrina se determina una vez alcanzado el equilibrio en un sistema de dos fases, n-octanol/agua. Únicamente puede determinarse la cantidad total de etinilestradiol en la fase acuosa y la fase octanólica. El resultado es el coeficiente de reparto aparente n-octanol/agua del etinilestradiol. Para la determinación de la dependencia del pH del coeficiente de reparto aparente n-octanol/agua de etinilestradiol se realizaron las medidas a pH 5, 7 y 9 con el método de sacudidas en matraz de acuerdo con la directriz 107^{1)} de la OECD. Las medidas se realizaron con soluciones acuosas tamponadas a pH 5, 7 y 9. La concentración de etinilestradiol en cada fase después de alcanzado el equilibrio a 25ºC se determinó por HPLC.

Sumario de Resultados

La dependencia del pH del coeficiente de reparto aparente de etinilestradiol
pH	P_{ow} medio app. con desviaciones estándar	log P_{ow} app.	intervalos de confianza de 95% para log P_{ow} app.
5	2395 \pm 623	3,38	3,28-3,46
7	3424 \pm 1298	3,53	3,35-3,67
9	1579 \pm 505	3,20	3,08-3,29

Ejemplo 11

Formas de estado sólido del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina

Se determinaron formas múltiples de estado sólido del etinilestradiol-\beta-ciclodextrina, y se proporcionaron métodos de ensayo que pueden detectar y distinguir entre tales formas.

Antecedentes

Se investiga una diversidad de productos de cristalización obtenidos en condiciones diferentes de cristalización, secado y almacenamiento, con respecto a su forma de estado sólida. Se aplica una selección de los métodos analíticos siguientes a fin de identificar y caracterizar las formas de estado sólido que se consideran apropiadas y posibles:

: difracción en polvo de rayos X (XRPD)

: análisis térmico diferencial (DTA) en combinación con termogravimetría (TG)

: calorimetría de barrido diferencial (DSC) en combinación con termogravimetría (TG)

Sumario de Resultados

Se obtiene la evidencia de la formación de complejos por investigación de etinilestradiol puro y \beta-ciclodextrina, mezclas mecánicas de ambas sustancias así como muestras del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina con difracción en polvo de rayos X y análisis térmico. De acuerdo con estas investigaciones, al menos aproximadamente 90% del etinilestradiol debería estar combinado en el complejo.

La forma prevaleciente del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina es la de un hidrato que contiene cantidades variables de agua. La variabilidad del contenido de agua es una consecuencia de una propiedad inherente de la ciclodextrina libre así como de sus compuestos de inclusión (complejos o clatratos), el equilibrio de al menos parte del agua de hidratación con la atmósfera ambiente. Durante el almacenamiento, se establece un contenido de agua en equilibrio que depende de la temperatura, presión y humedad relativa. El agua de hidratación puede perderse fácilmente de la red cristalina. En condiciones de secado más severas, toda el agua de cristalización puede eliminarse, pero el material resultante es extremadamente higroscópico y por consiguiente no es de relevancia para la sustancia fármaco. Lo mismo es aplicable a los hidratos totalmente saturados de agua, que son estables únicamente en presencia de aguas madres o bajo una humedad relativa mayor que 97%. Por consiguiente, cualquier discusión sobre las formas de estado sólido del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina tiene que concentrarse en la caracterización de una gama de hidratos que tienen contenidos intermedios de agua con un límite superior que corresponde a la saturación de agua.

El agua de hidratación forma parte de la red cristalina y por consiguiente las alteraciones del contenido de agua están relacionadas con cambios en la red cristalina. Esto se manifiesta por diferencias en el patrón en polvo de rayos X de los lotes de clatrato con contenido de agua variable. De acuerdo con estos patrones se pueden distinguir cuatro tipos diferentes. Los lotes de tipo I contienen menos de 1% de agua. En los lotes de los tipos II y III existe entre 4% y 10% de agua, y entre 8% y 15% de agua, respectivamente. El tipo IV se caracteriza por un contenido de agua mayor que 15%. Sin embargo, no existe una línea divisoria clara entre dos tipos próximos. La posición de los picos de difracción se cambia gradualmente debido a hinchamiento y contracción de la red cristalina durante la sorción o desorción de agua. Las investigaciones de los cuatro tipos por análisis térmico diferencial en combinación con termogravimetría han demostrado que la deshidratación tiene lugar entre 25ºC y 170ºC.

Las diferentes formas se intercambian fácil y reversiblemente por ajuste de las condiciones de humedad del ambiente. Este comportamiento indica una rigidez considerable del entramado estructural que no permite una alteración profunda de la configuración básica de los bloques de construcción \beta-ciclodextrina/etinilestradiol del sólido durante la hidratación y la deshidratación.

Ejemplo 12

Preparación del complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina

El complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina se obtiene por co-precipitación como sigue:

Proceso 1 (P1): Se disuelve el etinilestradiol en etanol. Se disuelve \beta-ciclodextrina a 45ºC en agua. La solución de etinilestradiol se añade a la solución de \beta-ciclodextrina. La suspensión obtenida se agita durante varias horas a 20 hasta 25ºC y después de ello a 2ºC. El producto de cristalización se aísla y se seca por los métodos descritos más adelante.

Proceso 2 (P2): Se disuelve etinilestradiol en acetona. Se disuelve \beta-ciclodextrina a 45ºC en agua. Se añade la solución de etinilestradiol a la solución de \beta-ciclodextrina. La suspensión obtenida se agita durante varias horas a temperaturas inferiores a 25ºC. Después de ello, se aísla el producto de cristalización y se seca por los métodos descritos más adelante.

Las mezclas mecánicas de \beta-ciclodextrina y etinilestradiol se preparan por pesada y después de ello homogeneización por molienda en un mortero de ágata.

TABLA 12.1a Productos de cristalización del complejo

Lote	Disolvente/condiciones de tratamiento	Contenido	Contenido
		de EE [%]	de agua [%]
Im2180	P 1, secado en un armario secador a vacío	10,9	5,57
Im2181	P 1, secado en un armario secador a vacío	11,2	5,26
Im2182/1	P 1, secado 1 h a t.a. sobre P_{2}O_{5} en un desecador de vacío	n.d.	6,5
Im2182/2	P 1, secado 2 h a t.a. sobre P_{2}O_{5} en un desecador de vacío	n.d.	6,5
Im2182/3	P 1, secado 4 h a t.a. sobre P_{2}O_{5} en un desecador de vacío	n.d.	6,4
Im2182/4	P 1, secado 4 h a t.a. sobre P_{2}O_{5} en un desecador de vacío	n.d.	7,7
Im2182/5	P 1, secado 43,5 h a t.a. sobre P_{2}O_{5} en un desecador de vacío	10,8	4,47
Im2182/6 Act.	P 1, lavado con acetona, secado 3 h a 2ºC sobre P_{2}O_{5} en un	10,9	4,65
	desecador de vacío
Im2182/7	P 1, lavado con acetona y con agua, secado 3 h a 2ºC sobre P_{2}O_{5}	10,6	4,47
	en un desecador de vacío
Im2183/V	P 1, secado varias horas a t.a. sobre P_{2}O_{5} en un desecador de	11,4	4,21
	vacío
Im2183/VT	P 1, secado en un armario secador a vacío	10,7	5,59
Im2183/L	P 1, almacenado al aire	11,4	10,2
Im2183/VT+L	P 1, secado en un armario secador a vacío seguido por almacena-	10,6	8,75
	miento al aire
Im2184	P 1, secado en un armario secador a vacío	10,9	5,60
Im2188	P 1, 20 h a t.a.	10,8	11,85
Im2190f.	P 1, secado en un armario secador a vacío - 1d	n.d.	-
Im2191f.	p 1, secado en un armario secador a vacío - 1d	n.d.	-
Im2190	P 1, secado en un armario secador a vacío - 5 d	10,6	7,5

TABLA 12.1a (continuación)

Lote	Disolvente/condiciones de tratamiento	Contenido	Contenido
		de EE [%]	de agua [%]
Im2191	P 1, secada en un armario secador a vacío - 5 d	10,6	7,7
28052591	lote Im 2190 micronizado	10,7	8,23
Im2220	P 2, secado en un armario secador a vacío	10,7	5,61
Im2221	P 1, secado en un armario secador a vacío	10,2	5,78
Im2222	P 1, secado en un armario secador a vacío	10,4	5,57
Im2223	P 1, secado en un armario secador a vacío	10,1	5,64
Im2224	P 2, secado en un armario secador a vacío	10,4	5,75

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 12.1b Productos de cristalización del complejo

Lote	Disolvente/condiciones de tratamiento	Contenido	Contenido
		de EE [%]	de agua [%]
Im2225/1	P 1; lavado 2 x agua;	11,2	3,34
	secado en un armario secador a vacío
Im2225/2	P 1; lavado 2 x agua; 1 x acetona;	10,5	3,31
	secado en un armario secador a vacío
Im2225/3	P 1; lavado 2 x agua; 1 x acetona; 1 x agua;	10,9	3,8
	secado en un armario secador a vacío
Im2230	P 1; lavado 1 x agua; 1 x acetona; 1 x agua;	10,8	4,35
	secado en un armario secador a vacío
Im2231	P 1; lavado 1 x agua; 1 x acetona; 1 x agua;	11	2,63
	secado en un armario secador a vacío
Im2240	P 1; lavado 1 x agua; 1 x acetona; 1 x agua;	10,5	6,71
	secado en un armario secador a vacío
28052591, DVS1 0% RH	lote 28052591 después de un ciclo de	n.d.	< 1%^{5}
	sorción/desorción, guardado a 0% RH
Im2180, DVS1 0% RH	lote Im2180 después de un ciclo de	n.d.	< 1%^{5}
	sorción/desorción, guardado a 0% RH
Im2180, DVS1 45% RH	lote Im2180 guardado a 45% RH	n.d.	6,5^{5}
Im2180, DVS1 70% RH	lote Im2180 guardado a 70% RH	n.d.	9,5^{5}
Im2180, DVS1 75% RH	lote Im2180 guardado a 75% RH	n.d.	9,5^{5}
Im2180, DVS1 93% RH	lote Im2180 guardado a 93% RH	n.d.	\sim 15^{5}
Im2180, 3d Mg(ClO_{4})_{2}	lote Im2180 guardado 3 d sobre Mg(ClO_{4})_{2}	n.d.	n.d.
Im2190, 5d 97% RH	lote Im2190 guardado 5 d a 97% RH	n.d.	\sim 16,7^{5}

TABLA 12.1b (continuación)

Lote	Disolvente/condiciones de tratamiento	Contenido	Contenido
		de EE [%]	de agua [%]
Im2190, 7d 97% RH	lote Im2190 guardado 7 d a 97% RH	n.d.	\sim 16,5^{5}
28052591, 7d Mg(ClO_{4})_{2}	lote 28052591 guardado 7 d sobre Mg(ClO_{4})_{2}	n.d.	< 0,1^{5}
28052591, 7d 97% RH	lote 28052591 guardado 7 d a 97% RH	n.d.	16,9^{5}
28052591, húmedo	lote 28052591 suspendido en agua, sin secado	-	-
28052591, 7d 75% RH	lote 28052591 guardado 7 d a 75% RH	n.d.	10,5^{5}
^{5} Calculado a partir del contenido de agua del material de partida y el cambio de masa observado.

Claims

1. Una composición que comprende:

i) un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina en una preparación de granulado, en el cual cuando dicha preparación de granulado comprende polivinilpirrolidona, la misma está presente en una concentración de 2% p/p como máximo; y opcionalmente

ii) uno o más excipientes,

la composición tiene una estabilidad tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 85% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH).

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el estrógeno se selecciona del grupo constituido por etinilestradiol (EE), estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, y sulfato de estrona o mezclas de los mismos.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la cual el estrógeno se selecciona del grupo constituido por etinilestradiol (EE), sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, y sulfato de estrona o mezclas de los mismos.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el estrógeno es etinilestradiol (EE).

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la ciclodextrina se selecciona del grupo constituido por \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina y derivados de las mismas.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual la ciclodextrina es \beta-ciclodextrina o derivados de la misma.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el estrógeno se encuentra en una cantidad correspondiente a una cantidad terapéuticamente equivalente de etinilestradiol de aproximadamente 0,002% p/p a 2% p/p.

8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual el estrógeno se encuentra en una cantidad de aproximadamente 0,002% p/p a 2% p/p.

9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el estrógeno es etinilestradiol y la ciclodextrina es \beta-ciclodextrina, encontrándose el etinilestradiol en una cantidad referido al complejo etinilestradiol-\beta-ciclodextrina de aproximadamente 5% p/p a 20% p/p.

10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el estrógeno se encuentra en una cantidad con relación a la ciclodextrina tal que la relación molar entre el estrógeno y la ciclodextrina es de aproximadamente 2:1 a 1:10.

11. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la cual el o los uno o más agentes terapéuticamente activos es un progestógeno.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la cual el progestógeno se selecciona del grupo constituido por drospirenona, levonorgestrel, norgestrel, gestodeno, dienogest, acetato de ciproterona, noretisterona, acetato de noretisterona, desorgestrel, y 3-ceto-desorgestrel.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la cual el progestógeno es drospirenona.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la cual la drospirenona está micronizada.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en la cual la drospirenona se encuentra en una cantidad de aproximadamente 0,4% a 20% p/p.

17. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la preparación de granulado tiene una humedad relativa de 55% como máximo tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC.

18. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende como máximo 1% p/p de polivinilpirrolidona.

19. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el uno o más excipientes se selecciona(n) del grupo constituido por almidón, celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y maltodextrina.

20. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el complejo está micronizado.

21. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un antioxidante.

22. Una forma de dosificación unitaria que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21.

23. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 22, en la cual dicha forma de dosificación unitaria se encuentra en forma de una tableta, una cápsula o bolsitas.

24. Un proceso para la fabricación de una composición que comprende un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina, comprendiendo el proceso los pasos de:

i): obtener un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina;

ii): cargar el complejo y uno o más excipientes en un granulador;

iii): aplicar un líquido sobre el complejo cargado y el uno o más excipientes en condiciones de granulación a fin de obtener gránulos que tienen una humedad relativa que no excede de 60%, tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC,

en el cual, cuando el uno o más excipientes es polivinilpirrolidona, el mismo está presente en la composición en una concentración de 2% p/p como máximo.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en el cual la humedad relativa de la preparación de granulado no excede de 55% tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25, en el cual el estrógeno se selecciona del grupo constituido por etinilestradiol (EE), estradiol, sulfamatos de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, y sulfato de estrona o mezclas de los mismos.

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en el cual el estrógeno es etinilestradiol (EE).

28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, que comprende como máximo 1% p/p de polivinilpirrolidona.

29. Una composición obtenible por el proceso que se define en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28.

30. Un método para mejorar la estabilidad de un estrógeno en una composición, comprendiendo el método los pasos de:

i) formar un complejo entre dicho estrógeno y una ciclodextrina; y

ii) mezclar en condiciones de granulación dicho complejo con uno o más excipientes tales que la humedad relativa del granulado final no excede de 60%, tal como se determina a una temperatura comprendida entre 20ºC y 40ºC,

31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, que comprende como máximo 1% p/p de polivinilpirrolidona.

32. Uso de un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina para anticoncepción femenina, en el que dicho complejo se encuentra en forma de una composición que comprende una preparación granulada de dicho complejo, en el cual cuando dicha composición comprende polivinilpirrolidona, la misma está presente en una concentración de 2% p/p como máximo,

teniendo la composición una estabilidad tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 85% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH).

33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el cual dicha composición es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 21 o como se define en la reivindicación 29.

34. Uso de un complejo entre un estrógeno y una ciclodextrina para la preparación de un medicamento para terapia de reemplazamiento hormonal femenina,

comprendiendo dicho medicamento una composición que comprende dicho complejo en una preparación de granulado, en el cual, cuando dicha preparación de granulado comprende polivinilpirrolidona, la misma está presente en una reivindicación de 2% p/p como máximo,

teniendo el medicamento una estabilidad tal que dicho estrógeno se encuentra en una cantidad de al menos 85% p/p referido al contenido inicial de dicho estrógeno después de almacenamiento durante 12 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa (RH).

35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en el cual dicha composición es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 21 o como se define en la reivindicación 29.