BG108002A - 'ъ''ави на ...''рог...н--иклод...к''ринови компл...к'и - Google Patents

'ъ''ави на ...''рог...н--иклод...к''ринови компл...к'и Download PDF

Info

Publication number
BG108002A
BG108002A BG108002A BG10800203A BG108002A BG 108002 A BG108002 A BG 108002A BG 108002 A BG108002 A BG 108002A BG 10800203 A BG10800203 A BG 10800203A BG 108002 A BG108002 A BG 108002A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
estrogen
cyclodextrin
complex
estradiol
composition
Prior art date
Application number
BG108002A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66050B1 (bg
Inventor
Thomas Backensfeld
Wolfgang Heil
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG108002A publication Critical patent/BG108002A/bg
Publication of BG66050B1 publication Critical patent/BG66050B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до фармацевтични състави и формулировки включващи циклодекстрин-естрогенов комплекс, който има много добра химическа стабилност на естрогена. Изобретението предава подобрена физическа стабилност при съхранение на циклодестриновите-естрогенни комплекси и химическа стабилност на естрогените като етинил естрадиол.
Предшестващо състояние на техниката
Разграждането на естрогените като етинил естрадиол при обичайни фармацевтични продукти е един от най-критичните проблеми по отношение на съхранението на продукта. Стабилизирането на естрогена може да се постигне или чрез опаковането му в херметични контейнери или по ефективно, както е в настоящето изобретение, чрез стабилизиране на фармацевтичния продукт.
Фармацевтични продукти, включващи природно или синтетично получени полови хормони, често съдържат малки дози от тези активни съставки. Прилагането на малки количества от активната съставка изискващи се за единична доза, често от порядъка на 0.1 мкг и 500 мкг, предствлява проблем при производството на единични дозиращи формулировки с постоянни количества от активната съставка, в които отделните дози от една партида да не се различават една от друга, както и да няма различия между отделните партиди. Поради това, често не може да се отговори на изискванията за еднакво постоянно съдържание, поставени от здравните органи.
Нещо повече, разграждането на тези малки количества активна съставка още повече допринася за различия в съдържанието на активна съставка при формулировките с ниско съдържание.
Общо взето, тези формулировки с ниско съдържание, включващи нестабилни активни средства, са проблематични по отношение на получаването им, съхранението и използването им и има необходимост за осигуряване на средства за стабилизирането им.
Широко използвано е комплексирането на естрогени с циклодекстрини за подобряване на тяхната стабилност, разтворимост и биодостъпност. Например, ЕР 0 349 091 описва състави, които съдържат комплекси между 17р-естрадиол и диметил-Р-циклодекстрин за подобряване приложението в носа, Fridriksdottir et al., (Die Pharmazie, Vol. 51, 1996, стр. 39-42) описват комплекси между циклодекстрин и 17р-естрадиол за подобряване разтворимостта във воден разтвор, така че да се подобри приложението под езика. Подобрена разтворимост е също целта на US 4 596 795, който се отнася до комплекси между α-, β- и γ-циклодекстрини и тяхни производни с тестостерон, прогестерон и естрадиол. US 4 383 992 описва водноразтворимо включено съединение, образувано чрез комплексиране на стероидно съединение като естроген с бета-циклодекстрин.
Нещо повече, US 5 798 338 описва че оксидативното разграждане на 17-а-етинил естрадиол се намалява при образуването на клатрати (комплекси) между ^-циклодекстрин и 17-а-етинил естрадиол.
Въпреки че комплексирането на естрогени с циклодекстрини може да разреши критични положения по отношение на разтворимост, биодостъпност и стабилност, все още има други проблеми за разрешаване преди комплекси между активни средства като естрогени и циклодекстрини да са подходящи за използване във фармацевтични продукти. Именно,
• · · • · · · · · • · · · · ·
• · · .: : v • · · ·
• * · ·
• · · · · ·· · • · · ·
комплексите са склонни да се разграждат на свободен естроген и циклодекстрин, по-специално при контакт с вода. Липсата на физическа стабилност на циклодекстрин - естрогенните комплекси води до значителни количества свободен естроген присъстващ в съставите, дължащо се примерно на излагане на водна среда в процеса на производство, особено в процеса на гранулиране. В резултат продължителността на живот на състава може да се намали поради разграждане на свободния естроген.
Нещо повече, предвиденото подобрение на биодостъпността чрез комплексиране на естрогена с циклодекстрин не се постига поради липса на физическа стабилност на циклодекстрин - естрогенния комплекс и на химическата нестабилност на свободния естроген. Правени са различни опити с оглед да се стабилизират съставите включващи комплекси между циклодекстрин и естроген. Например, съставът може да се стабилизира чрез стабилизирането на самия комплекс. Така US 4 727 064 прави опити за стабилизиране на комплексите чрез използване на аморфни форми на комплекса. Алтернативно, комплексите могат да се стабилизират и да се повиши разтворимостта им при прибавяне на полимери към реакционната среда при комплексирането, както е описано от Loftsson et al., (Int. J. Pharmaceutics, Vol. 110, 1994, pp 169 - 177). EP 0 579 435 също описва комплекси между естрадиол и циклодекстрини, при които прибавянето на полимери към реакционната среда увеличава константата на стабилност на комплекса.
Съставите могат също да се стабилизират при избягване на етапа на гранулиране в процеса на получаване на състава, както е описано в WO 00/21570.
Съществува необходимост от получаването на физически стабилни комплекси от циклодекстрин и естроген и от състави, които подобряват стабилността на комплекса и на свободния естроген. Освен това съществува необходимост в областта на гранулиране на формулировките да се получават стабилни циклодекстни- естрогенови комплекси.
·· ··· · · · * ··· ··· ···· • ·· · · ·· · ·· ··
Техническа същност на изобретението
Предмет на изобретението е да се разработи стабилен и хомогенен фармацевтичен продукт включващ естроген, при което стабилността на естрогена е значително подобрена в сравнение с обичайните продукти, които имат комплексирани естрогени или чувствителни комплекси между циклодекстрин и естроген. Разграждането на естрогените, като етинил естрадиол, при обичайните продукти е един от съществените проблеми с оглед на съхранението на продукта.
Изненадващо бе намерено, че продукти с подобрена стабилност на естрагона се постигат чрез комплексиране на естроген с циклодесктрини, целесъобразно подбиране на пълнителите и/или подходящо оптимизиране на процеса на производство. В резултат на това срока на съхранение на естроген-съдържащия продукт е подобрен.
Така важен аспект на изобретението се отнася до формулировки и състави включващи комплекси между естроген и циклодекстрин, които са стабилни въпреки че се произвеждат чрез гранулиране. Това ще рече, че изобретението се отнася в един първи аспект до формулировки, включващи комплекс между естроген и циклодесктрин, при което формулировката е гранулиран препарат, този гранулиран препарат има относителна влажност най-много 60 %, определена при температура между 20 и 40° С.
В друг аспект, изобретението се отнася до състави включващи I) комплекс между естроген и циклодекстрин и II) един или повече пълнители, състава има такава стабилност, че естрогенът е в количество най-малко 85 % т/т по отношение на първоначалното съдържание на естроген след съхранение в продължение на 12 месеца при 40° С и 75 % относителна влажност (RH). Съгласно подходящо изпълнение на този аспект, съставът включва гранулиран препарат, който съдържа този комплекс. В друго подходящо изпълнение, съставът се компримира директно в таблетка или еквивалентни единични дозиращи форми.
• ·· ··£>· ·· · • · · · · · ·· · · • · · · · · · · · · ····· · · · ·· · ·
Така, за разлика от предишни открития, е възможно да се получи стабилен състав, включващ естрогенен - циклодекстринов комплекс в гранулирана форма.
Съставите от изобретението могат да се използват като лекарствени средства. Съответно, използването на състав описан по-долу за получаването на лекарствено средство за женска контрацепция, за хормон-заместваща терапия или за лечение на акне или PMDD (предменструални дисфунксионални разстройства) е друг аспект на настоящето изобретение.
В широк смисъл, изобретението се отнася до метод за подобряване на стабилността на естроген във фармацевтичен състав, който включва естроген - циклодекстринов комплекс и един или повече пълнители в гранулиран препарат, като метода включва етапите на:
I) образуване на комплекс между естроген и циклодекстрин и
II) смесване при условия на гранулиране на комплекса с един или повече пълнители така, че относителната влажност на крайния гранулат да не надвишава 60 %, определена при температура между 20° С и и 40° С.
Накрая изобретението се отнася до метод за производство на състав включващ гранулиран препарат на комплекс между естроген и циклодекстрин, при който получаването на гранулирания препарат включва етапите на:
I) зареждане на комплекса, един или повече пълнители и евентуално един или повече лечебноактивни съставки в гранулатор;
II) поставяне на течност в заредения комплекс с един или повече пълнители при условия на гранулиране така че да се получат гранули с относителна влажност ненадвишаваща 60 %, определена при температура между 20° С и 40° С.
Терминът “комплекс” се има предвид да означава комплекс между естроген и циклодекстрин, при което молекула от естрогена и най-малко частично вложена в кухината на циклодекстриновата молекула. Нещо повече, молекулата на естрогена може поне частично да е вложена в • · • · · · • · · · · · кухината на повече циклодекстринови молекули и две части от единична естрогенова молекула могат всяка от тях да е поставено в една циклодекстринова молекула за да даде съотношение от 2:1 циклодесктрин и естроген. Така, комплексът може да се определи като включен комплекс (клатрат) между естроген и циклодекстрин. По подобен начин, комплексът може да включва повече от една молекула естроген най-малко частично включена в един или повече циклодекстринови молекули, при което например 2 естрогенни молекули са поне частично включени в единична циклодекстринова мелокула за да се получи съотношение от 1:2 между циклодекстрина и естрогена. Комплекси, при които една естрогенова молекула е комплексирана с една или повече циклодекстринови молекули, се приема като 1 естрогенова молекула да е комплексирана с 2 циклодекстринови молекули или 3 циклодекстринови молекули. Типично, етинил естрадиол-р-циклодестринов комплекс, получен съгласно настоящето изобретение е с предпочитание комплекс между една молекула етинил естрадиол и две молекули β-циклодестрин.
Терминът “етинил естрадиол-р-циклодестринов комплекс” или “ЕЕp-CD” се има предвид да означава комплекс във всяко съотношение на естрадиол и р-циклодекстрин.
ф
Терминът “гранулиран препарат” се отнася до получаването на прах, при който размерът на частичките на праха е или увеличен при обработка с течност или чрез компримиране. Течността може да е от всякакъв вид водни или органични разтворители или смеси от тях, евентуално допълнително включваща свързващо вещество като нишесте. Така “гранулиран препарат” се отнася в широк смисъл до гранули, пелети и компримиран прах или всякакви частички, образувани чрез гранулиране, пелетиране или компримиране на прах, така че образувания среден размер на частичките да е най-малко около 100 мкм.
Терминът • ·
“циклодекстрин” се има предвид да означава циклодекстрин или негово производно както и смеси от различни циклодекстрини, смеси от различни производни на циклодекстрини и смеси от различни циклодекстрини и тяхни производни. Циклодекстрините са понататък дефинирани съгласно изобретението.
В изобретението са разработени продукти, при които е постигнато чрез комбинирани способи забележително подобрение на стабилността на естрогена. Един такъв способ е чрез защитаване на естрогена чрез образуване на циклодекстринов комплекс. Друг такъв способ е целесъобразно адаптиране на гранулационния процес така, че примерно дисоциирането на комплекса на свободен естроген и циклодекстрин при производството на гранулирания препарат да се ограничи. Дадени са данни от авторите на изобретението, показващи, че комплекс между етинил естрадиол и β-циклодестрин е малко стабилен когато се изложи на вода. Фактически, когато комплекса се разтвори във вода, около 50 % от комплекса се дисоциира на свободен естрадиол и циклодекстрин в разстояние на 3 минути (виж пример 6 от описанието). Така, без да се ограничава да конкретна теория, стабилността на продукта е поне частично подобрена чрез ограничаване на дисоциирането на компрекса на свободен естроген през време на процеса на производство с което се ограничава съдържанието на свободен естроген в крайния продукт.
Поради това, съгласно един първи аспект изобретението се отнася до формулировка, включваща комплекс между естроген и циклодекстрин, при което формулировката е гранулиран препарат, който гранулиран препарат има относителна влажност най-много 60 %, определена при температура между 20° С и и 40° С.
С предпочитание относителната влажност е най-много 55 %, с предпочитание най-много 45 % и най-добре най-много 40 %, определена при температура между 20° С и и 40° С.
» · • · Μ» ч»*·
Както се твърди, настоящето изобретение е довело да стабилни продукти, включващи чувствителни комплекси между естроген и циклодекстрин. Така в един втори аспект изобретението се отнася да състав включващ:
I) комплекс между естроген и циклодекстрин и
II) един или повече пълнители, съставът притежава такава стабилност, че естрогенът е в количество най-малко 85 т/т % по отношение на първоначалното съдържание на естроген след съхранение в продължение на 12 месеца при 40° С и 75 % относителна влажност (RH). Първоначалното съдържание на естроген трябва да се разбира като претегленото количество естроген, включено в състава при производството на крайната формлировка.
В едно изпълнение, съставът е под формата на таблетка, получена при директно компримиране на състава. С предпочитание съставът включва ограничено количество поливинилпиролидон, къкто тук е описано.
Съгласно друго изпълнение, комплексът между естрогена и циклодекстрина се формулира в гранулиран препарат съгласно дефиницията тук.
Съгласно предпочитано изпълнение, съставът има стабилност такава, че естрогена е в количество най-малко 90 % т/т, по-предпочитано най-малко 95 % т/т, най-добре най-малко 97 % т/т и дори най-малко 98 % т/т по отношение на първоначалното съдържание на естроген след съхранение в продължение на 12 месеца при 40° С и 75 % относителна влажност (RH).
Други средства за подобряване на стабилността на естрогена в такива формулировки и състави са разумното подбиране на пълнители така, че съдържанието на пълнители, способни да предизвикват разпадане на етинил естрадиола да са сведени до минимум или да са изключени от формулировките. Такъв критичен пълнител е поливинилпиролидона, който типично се използва като свързващо средство при гранулиране в течащ слой. Както е описано тук, етинил естрадиолът е чувствителен към поливинилпиролидон и значителни количества етинил естрадиол се разпадат · е · » · • · · ·
във формулировки и състави, освен ако етинил естрадиола е защитен под формата на клатрати. Например, състави включващи поливинилпиролидон и приготвени както е описано в пример 3 на US 5 798 338, чрез гранулиране в течащ слой имат лоша стабилност по отношение на етинил естрадиола. Авторите на изобретението са намерили, че при такива състави съдържанието на етинил естрадиол се намалява с 25 % по отношение на първоначалното съдържание на етинил естрадиол след съхранение в продължение на 12 месеца при 40° С и 75 % относителна влажност (виж таблица 1.4, пример 1, таблица А). Поради това, един аспект на изобретението се отнася до състави/формулировки с ниско съдържание на съединения, който имат относително висок оксидиращ потенциал като оксидиращ потенциал по-голям или равен на поливинилпиролидоновия. Например, съставите/формулировките от настоящето изобретение имат с предпочитани по-малко поливинилпиролидон от съставите на пример 3 на US 5 798 338. По-предпочитано, подходящи изпълнения на изобретението се отнасят до състави/формулировки включващи най-много 2 % т/т поливинилпиролидон, с предпочитание най-много 1 % т/т или още по-добре най-много 0.5 % т/т или най-много 0.2 % т/т поливинилпиролидон. Нещо повече, особено интересни изпълнения се отнасят са състави/формулировки практически свободни от поливинилпиролидон.
По-отделно или съвместно, горните мерки довеждат да състави, при които естрогенът е по-стабилен отколкото в обичайните състави, включващи поливинилпиролидон, които се произвеждат чрез компримиране или чрез неподходящ процес на гранулиране в течащ слой. Така получените стабилни състави се характеризират със съдържание на естрогена най-малко 90 % т/т по отношение на началното съдържание от този естроген след съхраняване в продължение на 3 мсеца при 40° С и 75 % относителна влажност. С предпочитание съдържанието на естрогена е най-малко 92 % т/т, по-добре най-малко 94 % т/т, дори още по-добре най-малко 06 % т/т и още по-добре най-малко 98 % т/т по отношение на началното съдържание на естроген след • · · · * · ♦ ·· · · ·*· · ···· · · * · · · • · · «.ΙΑ·· · r » · · · · k+J · · ·· ··· « · ····· ···«· ·· « »· ·· съхраняване в продължение на 3 мсеца при 40° С и 75 % относителна влажност (RH).
Подобно, съставите са също стабилни при по-високи температури, например при 60° С и 75 % относителна влажност, при което тази стабилност е такава, че съдържанието на естроген, съгласно определението след 3 месеца съхранение при 60° С и 75 % относителна влажност е 85 % т/т по отношение на първоначалното съдържание от същия естроген, с предпочитание най-малко 90 % т/т, по-добре най-малко 92 % т/т, още подобре най-малко 94 % т/т и най-добре най-малко 96 % т/т по отношение с първоначалното съдържание от този естроген.
От съществено значение е, че съставите от изобретението са постабилни при условия на околната среда в сравнение с обичайните състави. Така описаните тук състави имат подобрена стабилност при съхранение в продължение на 12 месеца при 25° С и 60 % относителна влажност така че естрогенът е в количество най-малко 95 % т/т по отношение на първоначалното съдържание от този естроген. Предпочита се съдържанието на естроген да е най-малко 96 % т/т, по-добре най-малко 97 % т/т и найдобре най-малко 98 % т/т по отношение на началното съдържание след съхранение 12 месеца при 25° С и 60 % относителна влажност.
Както е известно на специалист от областта, естрагонът може да се подбере от група състояща се от етинил естрадиол (ЕЕ), естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани екуинови естрогени като естрон сулфат, 17Р-естрадиол сулфат, 17а-естрадиол сулфат, екуилин сулфат, 17р-дихидроекуилин сулфат, 17а-дихидроекуилин сулфат, екуиленин сулфат, 17р-дихидроекуиленин сулфат, 17а-дихидроекуиленин сулфат или смеси от тях. Особен интересни естрогени са подбрани от група състояща се от етинил естрадиол (ЕЕ), естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон и естрон сулфат или смеси от тях, особено етинил естрадиол (ЕЕ), естрадиол валерат, естрадиол бензоат и естрадиол сулфамати. Най-предпочитан е етинил естрадиол (ЕЕ).
Съгласно предпочитано изпълнение при което естрогенът е етинил естрадиол (ЕЕ), някои продукти на разпадането са добре известни. Така, нестабилни състави, например включващи чувствителен комплекс между етинил естрадиол и циклодекстрин, произвеждани по обичайните методи на гранулиране, включват продукти на разпадането на етинил естрадиол, поспециално след съхранение в продължение на период от време. Нещо повече, тъй като повече етинил естрадиол се разпада при обичайните състави отколкото в тези от настоящето изобретение (виж пример 2, таблица 1.3), обичайните състави могат да съдържат по-голями количества от продуктите на разпадане.
Съответно, стабилността съгласно едно изпълнение на изобретението е такава, че моларната сума от известни разпадни продукти на етенил естрадиол е най-много 0.8 % по отношение на първоначалното съдържание на етинил естрадиол. Така, когато естрогенът е етинил естрадиол, моларната сума продукти от 6-а-хидрокси-етинил естрадиол, 6-р-хидрокси-етинил естрадиол, 6-кето-етинил естрадиол, А-6,7-етинил естрадиол и Δ-9,11-етинил естрадиол взети заедно са най-много 0.8 % по отношение на началното моларно съдържание на етинил естрадиол, според определението след съхраняване в продължение на 12 месеца при 25° С и 60 % относителна влажност. С предпочитание моларната сума от продуктите общо е най-много 0.7 % и по-предпочитано най-много 0.6 % при тези условия на съхранение.
Нещо повече, стабилността е такава, че моларната сума от продуктите 6-а-хидрокси-етинил естрадиол, 6-р-хидрокси-етинил естрадиол, 6-кетоетинил естрадиол, А-6,7-етинил естрадиол и Δ-9,11-етинил естрадиол взети заедно е най-много 5 % по отношение на първоначалното моларно съдържание на етинил естрадиол, според определението след съхраняване в продължение на 12 месеца при 40° С и 75 % относителна влажност.
·· ···· • · ··
Предпочита се моларната сума от продуктите общо да е най-много 2 %, по добре най-много 0.6 % при тези условия на съхранение.
Както е твърди, предмет на настоящето изобретение е да се осигури фармацевтичен състав/формулировка включваща комплекс между естроген и циклодекстрин, при който стабилността на този естроген да е значително подобрена в сравнение с обичайните състави/формулировки. Така, за понататъшно подобряване на стабилността или осигуряване на стабилността съгласно изобретението, съставите/формулировките съдържат още антиоксидант. Антиоксидантът може да е включен или в гранулирания
4*ί*«ί=· препарат или да се добави към състава като допълнителен пълнител.
Циклодекстринът може да бъде подбран между между а циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин и тяхни производни. Циклодекстринът може да бъде модифициран така, че всички първични или вторични хидроксилни групи на макромолекулата или и двата вида да са алкилирани или ацилирани. Методите за модифициране на тези алкохоли са добре известни на специалистите от областта и много от тях са и търговски достъпни. Така някои или всички хидроксилни групи на циклодекстрина могат да бъдат модифицирани и да бъдат заместени с О-R група или ОC(O)-R, където R е евентуално заместен С]_б алкил, евентуално заместен С2_б алкенил, евентуално заместен С2.е алкинил, евентуално заместен арил или хетероарилова група. Така R може да бъде метил, етил, пропил, бутил, пентил или хексилова група. Следователно, O-C(O)-R може да бъде ацетат. Нещо повече, с обичайно използваната 2-хидроксиетилова група или 2хидроксипропилова група R може да се използва за получаване на производни на циклодекстрина. Нещо повече, циклодекстринови алкохоли могат да се пер-бензилират, пер-бензоилират или бензилиран или бензоилират на едната страна на макроцикъла или при което само 1, 2, 3,4, 5 или 6-хидроксила са бензилирани или бензоилирани. Природно циклодекстриновите алкохоли могат да бъдат пер-алкилирани или пер ацилирани като пер-метилирани или пер-ацетилирани, или алкилирани или • · · · · · • · · · ацилирани като метилирани или ацетилирани само на едната страна на макроцикъла или където 1, 2, 3, 4, 5 или 6-хидроксила са алкилирани или ацилирани като метилирани или ацетилирани.
Естроген-циклокестриновите комплекси могат да се получат по добре известни на специалистите от областта методи (например US 5 798 338).
Етинил естрадиол-Р-циклодекстринов комплекс може да се получи също чрез съвместно утаяване както следва: Етинил естрадиол се разтваря в етанол; β-циклодекстрин се разтваря при 45° във вода; етиниловия естрадиолов разтвор се прибавя към бета-циклодекстриновия разтвор; получената суспензия се бърка няколко часа при 20 до 25° С и след това при 2° С; кристалният продукт се изолира и суши.
Алтернативно, етинил естрадиол-Р-циклодекстриновият комплекс може да се получи както следва: етинил естрадиол се разтваря в ацетон; βциклодекстрин се разтваря при 45° във вода; етиниловия естрадиолов разтвор се прибавя към бета-циклодекстриновия разтвор; получената суспензия се бърка няколко часа при температури под 25° С; след това кристалният продукт се изолира и суши.
С предпочитание комплексът между циклодекстрин и естроген може да има дадена липофилност (хидрофобност). Така подходящи изпълнения съгласно изобретението се отнасят до тези, при които комплексът има ноктанол/вода коефициент на разпределение при pH 7 в границите от около 2 до 5, с предпочитание от около 3 до 4. Други интересни изпълнения включват комплекса в кристална форма. Съгласно ограничен аспект, изобретението се отнася до кристални комплекси между естроген и циклодекстрин. Терминът “кристален” се отнася до различни модификации на физическата структура на съединение, в което част от съединението може да бъде в аморфна форма. Кристални съединения могат да се характеризират с това че са хидратирани и онечистени с кристална вода. Накрая, комплексите могат да са определени чрез примерите дадени тук като тези хидрирани комплекси описани в пример 12. Нещо повече, кристалните ·· ·· ···· ·‘ • ♦ ··
• · · · · ·· · ·· »· комплекси могат да съдържат части на свободен естрадиол и свободен циклодекстрин.
С предпочитание комплексите включват β-циклодекстрин или негово производно, най-добре β-циклодекстрин. Така в частично предпочитано изпълнение на изобретението, което е комбинация от предпочитани изпълнения, естрогенът е етинил естрадиоли циклодекстринът е βциклодекстрин.
В алтернативно изпълнение на изобретението, съставът включва още едно или повече лечебноактивно средство. Така, при това изпълнение, съставът включва още и прогестерон. Прогестеронът може да бъде подбран от група състояща се от дроспиренон, левоноргестрел, норгестрел, гестоден, диеногест, ципротерон ацетат, норетистерон, норетистерон ацетат, дезоргестрел, 3-кето-дезоргестрел. Предпочитан прогестерон е обаче дроспиренон.
В предпочитано изпълнение, при което лечебноактивното вещество е дроспиренон, този дроспиренон може евентуално да бъде микронизиран. Съгласно предпочитано изпълнение, когато лечебноактивното вещество е дроспиренон, цялият или практически целият дроспиренон може да присъства като комплекс с циклодекстрин. Както специалист от областта би разбрал, дисоциирането на дроспиреноновия циклодекстринов комплекс ще доведе до смес на циклодекстриново комплексиран дроспиренон и некомплексиран (свободен) дроспиренон. Както при случая на некомплексиран дроспиренон, комплексираният дроспиренон може също да бъде микронизиран.
Така предпочитано изпълнение на изобретението се отнася до състав/формулировка в която естрогенът е етинил естрадиол и едното или повечето лечебноактивни средства е дроспиренон. Друго интересно изпълнение във връзка с това е когато и двата както естрогенциклодекстриновия комплекс, така и дроспиренона са микронизирани.
• ♦ ·· ···· ·<
• · · ·
····· ·· · · · · ·
Както се твърди, съставите и формулировките включват малки дози от активно средство, така че типични изпълнения съгласно изобретението включват естроген в количество отговарящо на лечебно еквивалентно количество от етинил естрадиол от около 0.002 % т/т до 2 % т/т.
Съгласно друго типично изпълнение, състава/формулировката включва естроген, етинил естрадиол, в количество от около 0.002 % т/т до 2 % т/т. С предпочитание, количеството е от около 0.004 % т/т до 0.2 % т/т, попредпочитано от около 0.008 % т/т до 0.1 % т/т, най-добре от около 0.02 до 0.05 % т/т.
Когато се вземе количеството от циклодекстрина като предпочитани изпълнения, при които естрогена е етинил естрадиол и циклодекстринът е βциклодекстрин, етинил естрадиолът е в количество по отношение на етинилестрадиол^-циклодекстриновия комплекс от около 5 % т/т до 20 % т/т, с предпочитание от около 8 % т/т до 15 % т/т,най-предпочитано от около 9 % т/т до 13 % т/т.
Нещо повече, съгласно изобретеноието, съотношението между естрогена и циклодекстрина може да бъде нагласено. Поради това, при подходящи изпълнения, естрогнът е в количество по отношение на циклодекстрина такова, че моларното съотношение между естрогена и циклодекстрина е от около 2:1 до 1:10, спредпочитание от около 1:1 до 1:5, най-добре от около 1:1 до 1:3, като 1:1 и 1:2. При изпълненията при които съставът съдържа освен това и лечебноефективно съединение и това съединение е дроспиренон, дроспиренонът е в количество от около 0.4 % до 20 % т/т, с предпочитание от около 0.6 % т/т до 10 % т/т, по-добре от около 1.5% т/т до 5 % т/т.
Друг предмет на изобретението е да се осигури състав или формулировка, съгласно описанието тук, която е в единична дозираща форма, с предпочитание като таблетка, капсула или сашетка.
Типично изпълнение на изобретението се отнася до състав или формулировка под формата на гранули, пелети или сухи компримирани ·· · · ··4« · • 4 ··
9··· ·· 9 · · 9 · смеси, които могат да запълнят твърди желатинови капсули или сашети, или да се копримира в сърцевини за таблетки. В този случай съставът или формулировката включва (% т/т):
I) активна съставка: комплекс между етинил естрадиол и βциклодекстрини;
II) 0- 95 % т/т пълнители като лактоза, нишесте, целулоза и/или други;
III) 0 - 15 % т/т свързващи средства като нишесте, целулоза, хидроксипропилцелулоза хидроксипропилметилцелулоза, малтодекстин и/или други;
IV) 0.5% т/т плъзгащи средства като колоидален силициев диоксид и/или други;
V) 0 -15 % т/т дезинтегратори като нишесте, кроскармелоза-калций, кроскармелоза- натрий, карбоксиметилнишесте натрий и/или други;
VI) 0 - 5 % т/т стабилизатори/ антиоксиданти като токоферол ацетат, пропилгалат, аскорбинова киселина, аскорбинов палмитат и/или други и
VII) 0 - 5 % т/т смазващи вещества като магнезиев стеарат и/или други.
При изпълнението, при което състава/формулировката освен това включва лечебноактивно съединение като прогестоген, с предпочитание дроспиренон, типична формулировка може да съдържа освен това 0.1 - 15 % т/т дроспиренон.
Особено интересно изпълнение се отнася до единична дозираща форма включваща:
дроспиренон (микронизиран) 3.00 мг
етинил естрадиол като β-циклодекстрин клатрат
(микронизиран) 0.02 мг*
лактоза 48.18 мг
царевично нишесте 28.00 мг
магнезиев стеарат 0.8 мг
·· · · · · 1 · · · • ·· · · 1 / ·· · ······· · · · · ··· ··· ···· ····· · · · · · ·* вода добавка в процеса * 0.02 е концентрацията на етинил естрадиол (без да се взима βциклодекстрина предвид). Количеството на етинил естрадиол в βциклодекстрин клатрата е 9.5 до 12.5 %.
** количеството на лактозата трябва да се нагласи към количеството на β-циклодекстрина.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за подобряване на стабилността на естрогена във фармацевтичен състав, който включва естроген и един или повече пълнители в гранулирания препарат, методът включва етапи на;
I) образуване на комплекс между естрогена и циклодекстрина и
II) смесване при условия на гранулиране на комплекса с един или повече пълнители така че относителната влажнаст на крайния гранулат да не надвишава 60 %, определена при температура между 20° С и 40° С.
Както е описано тук, този метод на стабилизиране води до състави, които са по-стабилни отколкото обичайните. Важните характеристики, водещи до подобрена стабилност се отнасят, най-малко частично, до процеса на гранулиране и до подходящ подбор на пълнители. Така методът подобряващ стабилността се отнася до подходящо нагласяне на относителната влажност на гранулирания препарат. Най-важно е, относителната влажност да не надвишава 60 %, определена при температура между 20° С и 40° С. Предпочита се относителната влажност да не надвишава 55 %, по-добре да не е повече от 45 % и най-добре не повече от 40 %, определена при температура между 20° С и 40° С.
Съгласно друг аспект, изобретението се отнася до метод за подобряване на стабилността на естрогена във фармацевтичен състав, който включва естроген и един или повече пълнители като метода включва етапите на:
I) образуване на комплекс между естрогена и циклодекстрин и • · ·· «· • · · * · · · · ·· • ·· · · 1 ® ♦ ·· • · · · · · j»o · · ♦· • · · ······· ··«·« · · · · · ♦·
II) прибавяне на пълнители в количество което да сведе до минимум общото количество на пълнители, които притежават оксидиращ потенциал по-голям или подобен на този на поливинилпиролидона. Целта е да се ограничи или сведе до минимум количеството пълнители, които имат оксидиращ потенциал по-голям или подобен на този на поливинилпиролидона.
Така методът за стабилизиране се отнася също до ограничаване на съдържанието на пълнители с оксидиращ потенциал по-голям или подобен на този на поливинилпиролидона, включващ ограничаване на съдържанието на поливинилпиролидон в съставите/формулировките. Интересни изпълнения на изобретението се отнасят до тези, при които единия или повечето пълнители включват поливинилпиролидон в количество най-много 2 % т/т. Предпочита се количеството да е най-много 1 % т/т, по-добре наймного 0.5 % т/т, още по-добре най-много 0.2 % т/т. Съгласно много предпочитано изпълнение, методът за подобряване на стабилността се отнася до изключване на поливинилпиролидона от фармацевтичния състав. Така методът за стабилизиране на естрогена във фармацевтичен състав се отнася до състав/формулировка практически свободна от поливинилпиролидон.
Друг предмет на изобретението е осигуряването на метод за получаване на състави и формулировки, които са стабилни и хомогенни както е описано по-горе. Подходящи условия за метода включват етапите на получаване на гранулиращата течност, отделното зареждане на активните средства и един или повече пълнители в подходяща за гранулиране апаратура, гранулиране и сушене. Съгласно предпочитано изпълнение на метода, така получените гранули имат относителна влажност най-много 60 %.
Така изобретението се отнася до метод за получаване на гранулиран препарат включващ комплекс между естроген и циклодекстрин, при което работата по получавнето на гранулирания препарат включва следните етапи:
• · ♦« • · · » · « · · ·
····« ·· · ·· ··
I) зареждане на комплекса и един или повече пълнители в гранулатор;
II) прилагане на тегност към заредения комплекс и единия или повечето пълнители при условия на гранулиране така че да се получат гранули с относителна влажност ненадвишаваща 60 %, определена при температура между 20° С и 40° С.
Методът води до нови състави включващи по-малко разпаднат естроген и по-малко продукти от разпадане в сравнение със съставите, получени по обичайните методи с техники на гранулиране, които използват поливинилпиролидон и/или техники, при които относителната влажност не е подходящо подбрана.
****' Така съгласно предпочитано изпълнение на изобретението, условията на гранулиране са дори по-ограничени така че относителната влажност на гранулирания препарат да не надвишава 55 %, с предпочитание не-повече от 45 %, по-предпочитано да не надвишава 40 %, определена при температура между 20° С и 40° С. Нещо повече, количеството на поливинилпиролидон е ограничено.
Както беше казано, формулировката включва малки дози активни средства, по-специално от етинил-естрадиоловия-циклодекстринов комплекс. Следователно, от съществено значение е, да се постигнат С хомогенни формулировки и да се отговори на изискванията за равномерно разпределение на съдържанието. Така, съществена характеристика при производството на състави/формулировки съдържащи малки дози активна съставка е хомогенността на гранулирания препарат. Обичайната практика изисква използването на предварителни смеси от активната съставка с пълнител, например лактоза при производство на формулировки с малко съдържание на активно вещество. Предварителната смеска обикновено се прави в отделен смесващ етап. В настоящето изобретение обаче е разработен метод за получаване на ниско дозиращи формулировки без да се използва етап на предварително смесване на активното средство с подходящ пълнител.
*к««
Така, интересно изпълнение на изобртението се отнася до метод, какъвто е описан по-горе, при който комплекса и евентуално допълнителите едно или повече лечебноактивни средства се получават като отделни средства, без предварително да са смесени с пълнители. Съгласно друго изпълнение едно или повече лечебноактивни средства като дроспиренон е допълнително прибавено в гранулатора.
Както се твърди подходящо пригодения метод от изобретението довежда да получаването на хомогенни партиди от гранулиран препарат. В случай че методът води по-нататък до единични дозиращи форми като таблетки, се постига равномерно разпределение на съдържанието. Така, много подходящи изпълнения на изобретението, партиди или крайни гранули и/или крайни единични дозиращи форми имат еднаквост на разпределение на съдържанието в границите от 85 % и 115 %, за предпочитане в границите на 90 % до 110 %, по-предпочитано 95 % и 105 %. Еднаквостта на съдържанието се определя чрез взимане на 10 произволни проби от гранулирания препарат или чрез произволно взимане на 10 таблетки от партида таблетки, определяне на количественото съдържание на естроген във всяка от таблетките и накрая изчисляване на коефициента на вариране на базата на отделните количества естроген.
Малките дози в настоящия контекста се отнасят до състави/формулировки включващи комплекса в количество от около 0.005 % т/т до 20 % т/т, с предпочитание от около 0.01 % т/т до 2 % т/т, попредпочитано около 0.05 % т/т до 1 % т/т, дори още по-предпочитано от около 0.1 % т/т до 0.7 % т/т, най-добре от около 0.15 % т/т до 0.5 % т/т.
Гранулирането може да се извърши във всякаква апаратура, която би осигурила стабилен и хомогенен гранулат съгласно изобретението. Това ще рече, всяка апаратура подходяща за получаване на гранули, притежаващи относителна влажнаст най-много 60 % при температура между 20° С и 40° С. Съгласно предпочитано изпълнение условията на гранулиране се осигуряват чрез гранулиране в течащ слой.
··«· ' К . · ··· • ·· · r · ··· • · · · · ♦* *· ·· ·· • · · ··« · ♦ ♦ · • · · * · «· · ·* · ·
Друг предмет на изобретението е свързан с използването на състави, описани тук и в примерите, за получаване на лекарство за женска контрацептивност, за хормон-заместваща терапия или за лечение на акне или PMDD (предменструални дисфункционални разстройства).
Използването на съединение от изобретението за хормон-заместваща терапия е свързано с лечение на менопаузни, пред-менопаузни и/или следменопаузни симптоми в жена. Лекарството е подходящо формулирано за орално приложение съгласно общоизвестното за специалист от областта на фармацията.
Съгласно предпочитано изпълнение, лекарството е подходящо за инхибиране на овулацията в жена. Освен способността му да инхибира овулацията, състава от изобретението е намерено че притежава изразени анти-андрогенни свойства и поради това може да се използва при предпазване или лечение на андроген-предизвикани разтройства, поспециално акне. Това използване може да е независимо от или успоредно с използването като контрацептив, описано тук. Нещо повече, тъй като доспиренон е андростеронов антагонист, той има диуретични свойства и поради това е подходящ за противодействие на задържащите вода свойства на етинил естрадиола.
Както се твърди, изполването на състави за получавнето на лекаство за орално приложение, с предпочитание включва използването на състави, включващи комплекс между етинил естрадиол и β-циклодекстрин и освен това включват лечебноактивно средство. Най-предпочитано, средството е дроспиренон. В една комбинация от предпочитани изпълнения, дозата от етинил естрадиол е от 0.015 мг до 0.04 мг, по-специално от около 0.015 мг до 0.03 мг и дозата от дроспиренон е от около 2.5 мг до 3.5 мг, по-специално около 3 мг за една дневна дозираща единица. По-специално, съставите от изобретението включват количество от дроспиренон, отговарящо на дневна доза от около 3.0 до 3.5 мг и етинил естрадиола е в количество отговарящо на около 0.015 до 0.03 мг.
·· • · ·· · • · · · • · ·
• е · ···· • · · · ·· ··
Лекарството, което се използва за инхибиране на овулацията може да бъде еднофазен състав, т.е. препарат, при който количествата на всяко от активните вещества остава постоянно за целия най-малко 21-дневен период или количествата на всяка или на двете активни средства могат да се варират в продължение на най-малкия 21 -дневен период за да се получи мулти-фазен препарат, например дву- или три-фазен препарат, по същество както е описан например в ЕР 148 724.
Съгласно едно интересно изпълнение на изобретението отнасящо се до използването на лекарството за инхибиране на овулацията, лекарството се прилага всеки ден в продължение на най-малко 21 последователни дни, дневната дозираща единица включваща комбинация на дроспиренон в количество от окло 2 мг до около 4 мг и етинил естрадиол в количество от около 0.01 до около 0.05 мг, последвано от прилагане последователно всеки ден в продължение на 7 или по-малко дни, дневна дозираща единица несъдържаща активно средство или алтернативно, прилагане дозиращи единици 7 дни или по-малко.
Съгласно друго подходящо изпълнение, всека от дневните дозиращи единици включваща комбинация от дроспиренон и етинил естрадиол трябва да се прилага на 21, 22, 23 или 24 последователни дни, и всяка от дневните дозиращи единици, несъдържащи активно средство може да бъде прилагана 7, 6, 5 или 4 последователни дни, според целесъобразността. Нещо повече, дневните дозиращи единици включващи комбинацията от дроспиренон и етинил естрадиол могат да се прилагат 28 последователни дни или 30 или 31 последователни дни. Подходящо е, използването на това лекарство да включва прилагането всеки ден ТЗт най-малко 21 последователни дни, дневна дозираща единица включваща комбинация от дроспиренон в количество от около 2 до 4 мг и етенил естрадиол в количество от около 0.1 до около 0.05 мг, последвано от прилагане всеки ден в продължение на 7 или по-малко последователни дни, дневна дозираща единица съдържаща етинил естадиол самостоятелно в количество от около 0.01 мг до около 0.05 мг.
• ·· ·· ···· ·· · · ·· ·· · · 57 · · · ·· • ·· XJ · · · ·· ··· · · · · · ··
При този алтернативен метод, дневните ’дозиращи единици включващи комбинацията на дроспиренон и етинил естрадиол могат подходящо да се прилагат 21,22, 23 или 24 последователни дни, и при което дневната дозираща единица включваща етинил естрадиол самостоятелно може след това да бъде прилагана 7, 6, 5 или 4 последователни дни, според необходимостта. Съгласно друго изпълнение на метода, дневните дозиращи единици, включващи комбинацията на дроспиренон и етинил естрадиол, се прилагат 2 - 4, с предпочитание 2 или 3 пъти 28 последователни дни, последвано от прилагане на дневните дозиращи единици, включващи комбинацията на дроспиренон и етинил естрадиол, за 21 последователни С дни и след това прилагане на дневни дозиращи единици включващи етинил естрадиол самостоятелно за 7 последователни дни.
Изобретението се обяснява по-подробно чрез примерите.
Примери за изпълнение на изобретението
Кратко описание на примерите
Пример 1 описва фармацевтичен продукт съгласно някои изпълнения на настоящето изобретение заедно с фармацевтични продукти известни на специалистите от областта. Таблица 1.3 илюстрира изследвания за стабилност в сравнение с известни формулировки след определен период от време при контролирани условия на околната среда. Данните показват, че директното компримиране на прахова смес води до добра стабилност на етинил естрадиола когато е включен като циклодекстринов комплекс (продукт D). Продуктът Е е получен свободен от поливинилпиролидон съгласно изобретението. Този продукт също показва добра стабилност на етинил естрадиола въпреки че е получен чрез гранулиране. В случая обаче, когато продукта включва поливинилпиролидон и е получен съгласно пример 3 на US 5 798 338 (таблица А), продуктът има лоша стабилност.
Пример 2 показва стабилността на ЕЕ във формулировките D и Е в сравнение с други формулировки по отношение на продуктите от ····· ·· · ·· ·· разпадането, изолирани от проби след съхранение за определен период от време при контролирани условия на околната среда.
Пример 3 описва съдържанията в състави съгласно на едно изпълнение на настоящето изобретение, при което състава съдържа също дроспиренон.
Пример 4 описва морфологията или някои физически характеристики на типична дозираща форма от формулировка съгласно настоящето изобретение.
Пример 5 описва типичен метод за получаване на таблетка.
Пример 6 описва метода, при който някои физически свойства, а именно изследване на скоростната константа на дисоцииращата константа на комплекса между ЕЕ и CD. Полу-времето на 1:1 комплекса се определя на 155.8 сек и дисоциационната константа е определена на 4.45 х 10'3 сек’1.
Пример 7 описва метода, по който се изследва равновесната стабилностна константа (константа на образуването) на комплекса между ЕЕ и CD. Стабилностната константа на 1:1 комплекса е намерена че е 9.5 х W4 М'1. Разтворимостта на комплексирания етинил естадиол е намерено че се подобрява в сравниние със свободния стероид.
Пример 8 описва метод, по който се изследва равновесната стабилностна константа (константа на образуването) на комплекса между ЕЕ и CD в кисела среда. Описана е стабилностната константа на 1:1 и 1:2 комплекса в кисела среда. Разтворимостта на комплексирания етинил естрадиол бе намерено че се подобрява в сравнение със свободния стероид в кисела среда.
Пример 9 описва метод, при който се определя киселинната дисоциационна константа (рКа) на ЕЕ - CD комплекса във водна среда и се установява че е приблизително 10.51 в сравнение с рКа приблизително 10.25 на свободния стероид.
Пример 10 описва метод при който се определя разпределителния коефициент на EE - CD комплекса в н-октанол/вода и неговата зависимост от pH. Неговата log Р стойност е в границите 3.20 до 3.53.
В пример 11 се разисква дали етинил-естрадиол-З-циклодекстриновия комплекс може да съществува във форми на множество твърди състояния и да се осигурят опитни методи, които могат да проследят и отличат такива форми една от друга.
Пример 12 описва типично получаване на EE - CD комплекса.
Примери
Пример 1 *·· Разграждане на етинил естрадиол в различни формулировки:
Изследва се сравнителната стабилност на пет таблетни формулировки включващи етинил естрадиол. Отделните формулировки се различават една от друга по отношение на метода на получаване, по използването на етинил естрадиола под формата на циклодекстринов комплекс и по използването на поливинилпиролидон 25.000 (PVP). Таблетката А е получена съгласно описанието в US 5 798 338, пример 3, като е използвано гранулиране в течащ слой на базата на предварително смесване на активната съставка с лактоза и без нагласяне на относителната влажност на гранулите. Таблетки В, С и Е са С получени съгласно метода от настоящето изобретение.
Таблица 1.1
Общи парамети на покритите с филм таблетки
таблетка метод на получаване Активно вещество пълнител
А гранулиране в течащ слой* ΕΕ-β-CD комплекс + PVP
В гранулиране в течащ слой** ЕЕ + PVP
С гранулиране в течащ слой** ЕЕ
___________________ · · ♦ · ·________· *________________________________ Общи парамети на покритите с’филм’таблетки
таблетка метод на получаване Активно вещество пълнител
D директно компримиране ΕΕ-β-CD комплекс
Е гранулиране в течащ слой** ΕΕ-β-CD комплекс
* гранулирането в течащ слой е описано в пример 3 на US 5 798 338,
** гранулирането в течащ слой е описано в пример 5 тук,
PVP = поливинлпиролидон.
Таблица 1.2
Състав на изпитваните формулировки
таблетки
състав А В с D Е
ЕЕ - # - -
ΕΕ-β-CD # - - # #
DRSP - # # #
лактоза # # # #
царевично нишесте # # #
микроцелулоза - - - # -
нишесте 1500 # # - - -
PVP 25.000 # # - - -
Mg стеарат # # # #
Резултати
Съдържанието на етинил естрадиол се определя чрез ВЕТХ веднага след получаванто (първоначално) и след съхранение при различни условия за 3 и 12 месеца. Съдържанието на етинил естрадиол е изразено по • ·· <-γ^· ··♦· ····· • · · · Λ / · · ··· • ·· **' · ··· · ··· ······· отношение на началното съдържание на‘етинил естрй^иол, прибавен към всяка формулировка.
Таблица 1.3
Съдържание на етинил естрадиол (% регенериран)
формулировка начално 3 месеца 12 месеца
40иС,75 % 60иС,75 % 40иС,75 % 60°С, 75 %
RH RH RH RH
А 93.1 86.3 77.8 93.8 75.9
В 98.9 94.9 70.7 95.6 85.7
с 100.1 95.8 86.1 100.1 92.1
99.1 96.2 86.1 99.1 92.1
D 101.5 98.8 96.4 101.4 99.9
102.7 100.7 98.6 101.8 100.0
Е 103.2 101.3 96.4 100.5 98.9
103.2 102.0 96.6 101.8 99.3
Пример 2
Образуване на оксидативни продукт на разграждане от етенил естрадиол
Съдържанието на известни оксидативни продукти на разграждане на етинил естрадиол се определя чрез ВЕТХ след съхраняване за 12 месеца при 25° С и 60 % относителна влажност (RH). Моларното съдържание на всеки от продуктите на разграждане е изразено по отношение на началното молно съдържание на етинил естрадиол, прибавен към всяка формулировка. Изследвани са четири формулировки както и чист етинил естрадиол и етинил естрадиоловия-Р-циклодекстриновия комплекс.
Таблица 2.1. Резултати за стабилност след 12 месеца при 25° С, 60 %
RH * · 9 ····
Образуване на продукти на разграждане (% от началното съдържатие на ЕЕ)
формулировки 6-а-ОН-ЕЕ 6-β-ΟΗ-ΕΕ 6-кето-ЕЕ Δ9,11-ΕΕ общо изв.
ЕЕ 0.004 0.005 n.d. 0.38 0.389
ΕΕ-β-CD 0.002 0.003 n.d. 0.38 0.385
В 0.04 0.07 0.32 0.74 1.20
С 0.05 0.09 0.11 0.73 1.00
0.04 0.07 0.08 0.70 0.91
D 0.01 0.02 n.d. 0.49 0.52
0.01 0.01 n.d. 0.45 0.47
Е 0.03 0.01 n.d. 0.46 0.50
0.02 0.01 n.d. 0.40 0.43
n.d. = не може да се проследи; 6-а-ОН-ЕЕ = 6-а-хидрокси-етинил естрадиол; б-β-ΟΗ-ΕΕ = ό-β-хидрокси-етинил естрадиол; 6-кето-ЕЕ = 6-кетоетинил естрадиол; Δ9,11-ЕЕ = Δ9,11 -етинил естрадиол.
Таблица 2.2. Резултати за стабилност след 12 месеца, 40° С, 75 % относителноа влажност (RH)
Образуване на продукти на разграждане (% от началното съдържатие на ЕЕ)
формулировки 6-а-ОН-ЕЕ 6-β-ΟΗ-ΕΕ 6-кето-ЕЕ Δ9,11-ΕΕ общо изв.
ЕЕ 0.004 0.005 n.d. 0.38 0.389
ΕΕ-β-CD 0.002 0.003 n.d. 0.38 0.385
В 0.16 0.25 1.92 3.14 5.47
С 0.33 0.61 1.03 1.86 3.83
0.28 0.54 0.87 10590 3.28
D 0.03 0.09 0.10 0.79 1.01
0.03 0.10 0.09 0.79 0.98
Е 0.08 0.19 0.30 0.93 1.50
0.08 0.19 0n41. 0.89 1.58
·♦· ·· ·· · 9· 9Л
n.d. = не може да се проследи; 6-ос-ОН-ЕЕ = 6-ос-хидрокси-етинил естрадиол; б-β-ΟΗ-ΕΕ = ό-β-хидрокси-етинил естрадиол; 6-кето-ЕЕ = 6-кетоетинил естрадиол; Δ9,11-ЕЕ = Δ9,11-етинил естрадиол.
Пример 3
Описани са типични състави състоящи се от таблетъчна сърцевина. Таблетъчната сърцевина може евентуално да е покрита с филм или със захар като се използват описаните съставки. Конкретните съставки са подходящи съгласно изобретението, без то да се ограничава до тях.
Таблица 3
Съставка Конкретни съставки Количество % т/т
Таблетъчна сърцевина
Активно средство I естроген под формата на комплекс с циклодекстрин
Активно средство II прогестоген
пълнител лактоза, нишесте, целулоза 0-95 %
свързващо вещество нишесте, целулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, малтодекстрин 0-15 %
плъзгащо в-во колоидален силициев диоксид 0-5 %
дезинтегратор нишесте, кармелоза-калций, кроскармелоза-натрий, карбоксиметилнишесте натрий 0-15%
С(стабилизатор/ антиоксидант Токоферол ацетат, пропилгалат, аскорбинова киселина, аскорбинов палмитат 0-5 %
Съставка --------------—-----v-v-------- Конкретни съставки Количество % т/т
смазващо в-во Магнезиев стеарат 0 - 5 %
филмово покритие:
филм-свързващо средство хидроксипропилметилцелулоза, производни на полиакрилова киселина, Eudragit 20- 100%
пластификатор полиетиленгликол 0 - 20 %
пълнител талк, титанов диоксид, калциев карбонат 0-20 %
пигмент титанов диоксид, калциев карбонат 0 - 20 %
оцветител железни оксидни пигменти 0-10%
захарно покритие
покриващо средство захароза 30 - 90 %
пластификатор Повидон 700000, полиетиленгликол 6000 0-10%
Пълнител/ покриващо с-во талк, титанов диоксид, калциев карбонат 10-50%
овлажнител глицерол 0 - 5 %
пигмент титанов диоксид, калциев карбонат 0-10%
оцветител железни оксидни пигменти 0-10%
полиращо с-во восък 0 - 0.5 %
Пример 4
Препочитани състави
Предпочитан състав се състои от изброените по-долу съставки.
Размерът на партидата е 200 000 - 550 000 таблетки (полупромишлено производство) и съответно 2.5 милиона до 5 милиона таблетки (промишлено производство). Вода се изполва като*помощно* средЬ*гвЬ*при производството
Чй*на таблетъчната маса (гранулиране в течен слой) и за филмово покритие.
Съставка Една таблетка (мг) Полупромишлено (кг) Промишлено (кг)
дроспиренон, микро 15 3.0 1.650 7.500
етинил естрадиол-βциклодекстрин комплекс, микро 0.020* 0.011* 0.050*
лактоза монохидрат 48.18 26.499 120.450
царевично нишесте 28.0 15.400 70.000
магнезиев стеарат 0.8** 0.440** 2.000**
тегло на таблетъчната маса 80.0 мг 44.000 кг 200.000 кг
хидросипропилм етилцелулоза 1.5168 0.83424 3.792
талк 0.3036 0.16698 0.759
титанов диоксид 1.1748 0.64614 2.937
железен оксид, червен пигмент 0.0048 0.00264 0.012
тегло на филмовото покритие 3.0 мг 1.650 кг 7.500 кг
общо тегло 83.0 мг 45.650 кг 207.500 кг
= количества даващи съдържанието на етинил естрадиол.
Пример 5
Метод на производство
Методът на производство включва следните етапи:
- получаване на течността за гранулиране: състои се от суспендирано царевично нишесте в пречистена вода и тази суспензия се прибавя към пречистена вода при бъркане.
- Получаване на гранулите: В гранулатора в течен слой се прибавя лактоза, дроспиренон микро 15, етинил естрадиол-βциклодекстринов комплекс микро и царевично нишесте (част) . Активира се в течащия слой и се прилага гранулиращата течност. Суши се. Проверява се относителната влажност на гранулираната маса. Гранулираната маса се суши ако е необходимо до постигане на желаните граници на относителна влажност 30 - 45 %)
- Получаване на таблетъчната маса: Прибавя се царевично нишесте (част) и магнезиев стеарат в гранулатора. Смесва се.
- Компримиране на таблетъчната маса: Извършва се на ротационна таблетираща машина за да се получат таблетъчни сърцевини.
- Получаване на суспензия за филмово покритие: Суспендиран талк, червен пигмент от железни оксиди и титанов диоксид се суспендират и хомогенизират във пречистена вода. В пречистена вода се разтваря хидроксипропилметилцелулозата при бъркане. Смесите се обединяват и хомогенизират и се проверява добива.
- Филмово покритие: Таблетъчните сърцевини се поставят в подходящ апарат за покриване и се подгряват. Непрекъснато се пръска подходящо количество от суспензията даваща филмово покритие върху въртящите се сърцевини като същевременно се суши с топъл въздух. Полират се и се проверява теглото, времето на дезинтегриране (разпадане) и добива.
Пример 6
Дисоцииране на ΕΕ-β-циклодекстриновия комплекс
Скоростната константа на дисоциационната константа на ΕΕ-βциклодекстриновия комплекс се определя във воден разтвор.
Метод на изпитване • · · · ♦ · ·· з? ί .* : : : ·: : : ·:
• ·· ·· ·
След като се разтвори във вода, • · « · · • · • · • · • ♦ · етинил естрадиол-βциклодекстриновият комплекс се дисоциира на съставките си етинил естрадиол (ЕЕ) и лиганда β-циклодекстрин (CD), като се подчинява на закона на равновесието на масите.
1.EE + CD θΕΕ-CD CEECD
Ki 1 р . р °ЕЕ bCD cEECD2
К12 = ------------2. EE.CD + CD EE.CD2 CEECD CCD
При това изследване, скоростта на дисоцииране на 1:1 комплекса се определя като се използва “stopped flow relaxation method” c кондуктометрично детектиране. Прилага се индиректен метод на базата на конкурентна реакция при използване на натриев-додецилсулфат (SDS), който образва също така комплекс. SDS като сол се дисоциира във воден разтвор и съществено допринася за проводимост. Когато SD' аниона се свърже към β-циклодекстрина, образуваният комплекс ще е по-малко мобилен от свободния SD‘ йон във вода и електическата поводимост на разтвора ще намалее. Разликата в проводимостта на свободния SD’ анион и на комплексирания анион се използва за детектиране на кинетиката на освобождаване на етенил естрадиол от клатратния комплекс със спираща поточната кинетика апаратура и детектор за проводимостта.
Обобщение на резултатите
Скоростната константа на дисоцияция на етинил естрадиол-βциклодекстриновия 1:1 комплекс се определя на: Ка = 4.45 . 10’3 сек’1.
При условия от първи порядък полуживотът на дисоцииране на етинил естрадиол^-циклодекстриновия 1:1 комплекс се изчислява на: ti/2 = 155.8 сек (2.6 минути).
Пример 7 ·· ···« • « · ·
Константа на стабилност на ΕΕ-β-CD комплекса във воден разтвор
Определя се равновесната стабилностна константа (константа на образуване) на ΕΕ-β-CD комплекса във водна среда.
Предшестващо състояние
Лекарственото вещество етинил естрадиолЩ-циклодекстриновия комплекс е клатратен комплекс, съдържащ една молекула етинил естрадиол и две молекули β-циклодекстрин. Образуването на етинил естрадиол-βциклодекстриновия клатрат във воден разтвор от съставките си етинил естрадиол-(Б) и лиганда β-циклодекстрин (L) се определя със следното
равенство съгласно закона за действието на масите.
Кц
l.S + L = SL CSL cs С к - CSl-2 ^12 ------2. SL + L = SL2 CSLCL
Равновесната стабилностна константа (константи на образуване) Кп се определя с фазова разтворимостна техника. За Kj2 можа да се получи само грубо определение.
Обобщение на резултатите
Получени са следните данни с фазова разтворимостна диаграмна техника (PSD) във водни разтвори при 20° С.
Константа на стабилност на 1:1 комплекса: Кн = 9.5 . 104 М'1
Разтворимост на етинил естрадиол: See = 2.17 ,10'5 мол/л (6.43 .ПГ3 г/л
Разтворимост на 1:1 комплекса: Sh = 1.92 . 10'3 мол/л (2.75 г/л)
Разтворимост на 1:2 комплекса: Sj2 = 1.44 . 10'3 мол/л (3.7 г/л) Пример 8
Константа на стабилност на ΕΕ-β-CD комплекса в 0.1 М HCI • · е ·· · « · · ··· «· ··»·
Определя се равновесната стабилностна константа (константа на образуване) на ΕΕ-β-CD комплекса в 0.1 М HCI както е описано в пример 7.
Обобщение на резултатите
Получават се следните данни с фазова разтворимостна диаграмна техника (PSD) в 0.1 М HCI при 20° С.
Константа на стабилност на 1:1 комплекса: Kj i = 1.56 . 104 М'1
Средна стабилностна константа на 1:2 комплекса (= Кц . К]2): К*]2 = приблизително 1.6 . 104 М'1.
Разтворимост на етинил естрадиол: See = 1.68 .1 O'4 мол/л (0.05 г/л)
Разтворимост на 1:1 комплекса: Sn = 2.10'3 мол/л (2.9 г/л) w Разтворимост на 1:2 комплекса: Sj2 = 5 .10“4 мол/л (1.3 г/л)
Пример 9
Дисоциационна константа на ΕΕ-β-CD комплекса във воден разтвор
Определя се киселинната дисоциацонна константа на ΕΕ-β-CD комплекса във воден разтвор.
Предшестващо състояние
Лекарственото вещество етинил естрадиол^-циклодекстриновия комплекс е клатратен комплекс, съдържащ една молекула етинил естрадиол и две молекули β-циклодекстрин. Във водна среда, етинил естрадиол-βциклодекстриновият комплекс се дисоциира на съставките си съгласно закона за действието на масите. За да се ограничи дисоциирането на етинил естрадиол-р-циклодекстриновия комплекс при измерванията се използва воден разтвор съдържащ приблизително 300 кратен (0.0114 моларен) излишък на β-циклодекстрин по отношение на етинил естрадиола. рКа се измерва чрез метод на фотометрично титруване като се следват указанията дадени в Environmental Assessment Technical Handbook.
Обобщение на резултатите
Киселинната дисоциацонна константа на етенил естрадиол-βциклодекстриновия комплекс се определя при 20° С нарКа = 10.51 ± 0.03.
• · • · · · · ·
За сравнение рКа
на етинил естрадиола в отсъствие на βциклодекстрин е рКа = 10.25 ± 0.04.
Пример 10
Log Р стойност на ΕΕ-β-CD комплекса
Предшестващо състояние
Лекарственото вещество етинил естрадиол^-циклодекстриновия
комплекс е комплекс, съдържащ една молекула етинил естрадиол и две молекули β-циклодекстрин.
Разпределението на етинил естрадиол^-циклодекстриновия комплекс се определя при установяване на равновесие в двуфазова система, н-октанол /вода. Само общото количество етинил естрадиол във водната и в октаноловата фаза може да се определи. Резултатът е явния н-октанол /вода разпределетилен конефициент на етинил естрадиол. За определяне на pH зависимостта на явния н-октанол /вода разпределетилен конефициент на етинил естрадиол се провеждат измервания при pH 5, 7 и 9 по метода на разклащане на колбата съгласно OECD ръководство 107υ. Измерванията се провеждат с водни разтвори буферирани на pH 5, 7 и 9. Чрез ВЕТХ се определя естрадиоловата концентрация във всяка фаза след еквалибриране при 25° С.
Обобщение на резултатите
Зависимост на явния коефициент на разпределение на етинил естрадиол в зависимост от pH
pH Среден явен Pow със стандартните отклонения явен log Pow 95 % интервали на достоверност за явен log Pow
5 2395 ± 623 3.38 3.28-3.46
7 3424 ±1298 3.53 3.35 . 3.67
9 1579 ±505 3.20 3.08-3.29
• 4 • « · · l·**·
······· ··· .
* · · · · · ····
Пример 11 ............
Твърди форми на етинил естрадиол-Р-циклодекстринов комплекс
Определени са множество твърди форми на етинил естрадиол-βциклодекстриновия комплекс и са разработени методи за изпитване, които могат да проследят и различат тези форми.
Предшестващо състояние
Изследвани са различни продукти на кристализация, получени при различни условия на кристализация, сушене и съхранение с оглед на тяхната форма в твърдо състояние. Направен е подбор на следните аналитични методи с оглед най-подходящото и възможно идентифициране и охарактеризиране на твърдите форми:
Рентгенова прахова дифракция (XRPD)
Диференциален термичен анализ (DTA) в комбинация с термогравиметрия (TG)
Диференциална сканираща калориметрия (DSC) в комбинация с термогравиметрия (TG)
Обобщение на резултатите
Получава се доказателство за образуването на комплекс чрез изследване на чист етинил естрадиол и бета-циклодекстрин, на механични смеси от двете вещества, както и на проби етинил естрадиол-βциклодекстриновия комплекс чрез рентгенова прахова дифракция и термичен анализ. ‘ Съгласно тези изследвания, най-малко около 90 % от етинил естрадиола трябва да е свързан в комплекс.
В по-голямата си част етинил естрадиол-Р-циклодекстриновия комплекс е под формата на хидрат, съдържащ две вариращи количества вода. Варирането на съдържанието на вода е в резултат на свойството на свободния циклодекстрин, както и на включените в него съединения (комплекси или клатрати) да са в равновесие на най-малко част от хидратната вода с околната атмосфера. При съхранение, съдържанието на равновесна вода се установява в зависимост от температурата, налягането и
относителната влажност. Хидратната вода може лесно да се загуби от кристалната решетка. При по-сурови условия на сушене цялата кристална вода може да се отстрани, обаче полученият материал е изключително хигроскопичен и поради това не е умесно да се съди по него за лекарственото вещество. Същото важи за напълно наситените с вода хидрати, които са стабилни само в присъствието на матерната луга или при относителна влажност повече от 97 %. Поради това, разглеждането на твърдите форми на етинил естрадиол-р-циклодекстриновия комплекс трябва да се концентрира върху характеризирането на такива хидрати, които имат междинно водно съдържание с горната граница на водно насищане.
Хидратната вода е част от кристалната решетка и поради това промените във водното съдържание са свързани с промени в кристалната решетка. Това се проявява чрез различия в рентгеновия прахов образ на партиди клатрат с променливо съдържание на вода. Въз основа на тези образи могат да се различат четири различни типа. Партиди от тип I съдържат по-малко от 1 % вода. Партиди от тип II и III имат между 4 и 10 % вода, срещат се също и с 8 % и 15 % вода. Тип IV се характеризира с повече от 15 % водно съдържание. Няма обаче ясна разделителна линия между два съседни типа. Позициите на дифракционните пикове се променят постепенно поради набъбване и свиване на кристалната решетка при сорбирането и десорбирането на вода. Изследвания на четирите типа чрез диференциален термичен анализ в комбинация с термогравиметрия показват, че дехидратирането настъпва между 25 и 170° С.
Различните форми лесно и обратимо се взаимно обменят при променяне на влагата на околната среда. Отнасянията показват значителна твърдост на структурната решетка, което не позволява дълбоко променяне на базовото нареждане на бета-циклодекстриновите / етинил естрадиоловите блокове на твърдото вещество при хидратиране и дехидратиране.
Пример 12
Получаване на етинил естрадиол-Р-циклодекстринов комплекс
Етинил естрадиол-Р-циклодекстриновият комплекс се получава чрез съвместно утаяване както следва:
Метод 1 (Р1): Етинил естрадиол се разтваря в етанол. βциклодекстринът се разтваря при 45° С във вода. Разтворът на етинил естрадиол се прибавя към β-циклодекстриновия разтвор. Получената суспензия се бърка няколко часа при 20 до 25° С и след това при 2° С. Кристалният продукт се изолира и суши по описаните по-долу методи.
Метод 2 (Р2): Етинил естрадиол се разтваря в ацетон, βциклодекстринът се разтваря при 45° С във вода. Разтворът на етинил естрадиол се прибавя към β-циклодекстриновия разтвор. Получената суспензия се бърка няколко часа при температура под 25° С и след това кристалният продукт се изолира и суши по описаните по-долу методи.
Механичните смеси от β-циклодекстрин и етинил естрадиол се получават чрез претегляне и след това хомогенизиране чрез стриване в ахатов хаван.
Таблица 12.1а: Кристални продукти от комплекса
партида Разтворител/условия Съд. на ЕЕ (%) Съд. на вода(%)
Im2180 Р1, сушене във вакуумна сушилна 10.0 5.57
1т2181 Р1, сушене във вакуумна сушилна 11.2 5.26
1т2182/1 Р1, сушене 1 ч, ст.т. над Р2О5 във вакуумен ексикатор n.d. 6.5
1т2182/2 Р1, сушене 2 ч, ст.т. над Р2О5 във вакуумен ексикатор n.d. 6.5
1т2182/3 Р1, сушене 4 ч, ст.т. над Р2О5 във вакуумен ексикатор n.d. 6.4
1т2182/4 Р1, сушене 4 ч, ст.т. над Р2О5 във вакуумен ексикатор n.d. 7.7
• · · ·
партида ———---ri ww— Разтворител/условия Съд. на ЕЕ (%) Съд. на вода(%)
Im2182/5 Pl, сушене 43.5 ч, ст.т. над Р2О5 във вакуумен ексикатор 10.8 4.47
Im2182/6 Act. Р1, промита с ацетон, сушена 3 ч при 2° С над Р2О5 във вакуумен ексикатор 10.9 4.65
Im2182/7 Р1, промита с ацетон и вода, сушена 3 ч при 2° С над Р2О5 във вакуумен ексикатор 10.6 4.47
Im2183/V Р1, сушена няколко часа при ст.т. над Р2О5 във вакуумен ексикатор 11.4 4.21
Im2183/VT Р1, сушене във вакуумна сушилна 10.7 5.59
Im2183/L Р1, съхранена на въздух 11.4 10.2
Im2183/VT+L Р1, сушене във вакуумна сушилна и след това съхранена на въздух 10.6 8.75
Im2184 Р1, сушене във вакуумна сушилна 10.9 5.60
Im2188 Р1, 20 ч при ст.т. 10.8 11.85
Im2190f Р1, сушене във вакуумна сушилна-1д n.d. -
Im2191f Р1, сушене във вакуумна сушилна-1д n.d. -
Im2190 Р1, сушене във вакуумна сушилна-5д 10.6 7.5
Im2191 Р1, сушене във вакуумна сушилна-5д 10.6 7.7
28052591 партида Im2190 микронизирана 10.7 8.23
Im2220 Р2, сушене във вакуумна сушилна 10.7 5.61
Im2221 Р1, сушене във вакуумна сушилна 10.2 5.78
Im2222 Р1, сушене във вакуумна сушилна 10.4 5.57
Im2223 Р1, сушене във вакуумна сушилна 10.1 5.64
Im2224 Р2 сушене във вакуумна сушилна 10.4 5.75
Im2225/1 Р1, промит 2 х с вода, сушена във вакуум сушилна 11.2 3.34
• ft ft ♦ ♦ ft
партида Разтворител/условия Съд. на ЕЕ (%) Съд. на вода (%)
Im2225/2 Pl, промит 2 x c вода, 1 x c ацетон, сушена във вакуум сушилна 10.5 3.31
Im2225/3 Pl, промит 2 х с вода, 1 х с ацетон, 1 х с вода, сушена във вакуум сушилна 10.9 3.8
Im2230 Р1, промит 2 х с вода, 1 х с ацетон, 1 х с вода, сушена във вакуум сушилна 10.8 4.35
Ιιπ2231 Р1, промит 2 х с вода, 1 х с ацетон, 1 х с вода, сушена във вакуум сушилна 11 2.63
Im2240 Р1, промит 2 х с вода, 1 х с ацетон, 1 х с вода, сушена във вакуум сушилна 10.5 6.71
28052591, DVS1 0%RH партида 28052591 след цикъл на сорбция/десорбция, съхранена при 0% RH n.d. <1%5
Im2180, DV SI 0%RH партида 2180 след цикъл на сорбция /десорбция, съхранена при 0% RH n.d. <1%5
Im2180, DV SI 45%RH партида 2180 съхранена при 45 % RH n.d. 6.55
Im2180, DV SI 70%RH партида 2180 съхранена при 70 % RH n.d. 9.55
Im2180, DV SI 75%RH партида 2180 съхранена при 45 % RH n.d. 9.55
Im2180, DV SI 93%RH партида 2180 съхранена при 70 % RH n.d. ~155
Im2180, Зд Mg(C104)2 партида 2180 съхранена 3 д над Mg(C104)2 n.d. n.d.
Im2180, 5 д, 97 % RH партида 2180 съхранена 5 д при 97 % RH n.d. ~ 16.75
·· · · .
::·:·· · · * * » *»_____
партида ------------------ —w е—г-·------5-5 ς — —· 1 Разтворител/условия ” ” Съд. на ЕЕ (%) Съд. на вода(%)
1ш2180, 7д, 97 % RH партида 2180 съхранена 7 д при 97 % RH n.d. -16.55
28052591, 7д Mg(C104)2 партида 28052591 съхранена 7 д над Mg(C104)2 n.d. <0.1 %5
28052591,7д 97 % RH партида 28052591 съхранена 7 д при 97 % RH n.d. 16.95
28052591, мокра партида 28052591 суспендирана във вода, без сушене
28052591, 7д 75 % RH партида 28052591 съхранена 7 д при 75% RH n.d. 10.55
изчислено от водното съдържание на изходното вещество и наблюдаваната промяна в масата.

Claims (35)

  1. Патентни претенции
    1. Състав, характеризиращ се с това, че включва:
    I) комплекс между естроген и циклодекстрин в гранулиран препарат, при което този гранулиран препарат включва поливинилпиролидон в концентрация най-много 2 % т/т и евентуално
    II) един или повече пълнители, съставът има стабилност такава, че естрогенът е в количество наймалко 85 % т/т по отношение на първоначалното съдържание на този естроген след съхранение в продължение на 12 месеца при 40 С и 75 % относителна влажност (RH).
  2. 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че естрогенът е подбран от група състояща се от етинил естрадиол (ЕЕ), естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон и естрон сулфат или смеси от тях.
  3. 3. Състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че естрогенът е подбран от група състояща се от етинил естрадиол (ЕЕ), естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон и естрон сулфат или смеси от тях.
  4. 4. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че естрогенът е етинил естрадиол.
  5. 5. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че циклодекстринът е подбран от група състояща се от ациклодекстрин, β- циклодекстрин и γ-циклодекстрин и тяхни производни.
  6. 6. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че циклодекстринът е β- циклодекстрин и негови производни.
  7. 7. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че естрогенът е в количество отговарящо на лечебноеквивалентно количество на етинил естрадиол от около 0.002 % т/т до 2 % т/т.
  8. 8. Състав съгласно всяк*а* от предходните претенции, характеризиращ се с това, че естрогенът е в количество от около 0.002 % т/т до 2 % т/т, за предпочитане от около 0.004 % т/т до 0.2 % т/т, по-добре от около 0.008 % т/т до 0.1 % т/т и най-добре от около 0.02 % т/т до 0.05 % т/т.
  9. 9. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че естрогенът е етинил естрадиол и циклодекстринът е βциклодекстрин, етинил естрадиолът е в количество по отношение на етинилестрадиол-β- циклодекстриновия комплекс от около 5 % т/т до 20 % т/т, с предпоитание от около 8 % т/т до 15 % т/т, най-добре от около 9 % т/т до 13 % т/т.
  10. 10. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че естрогенът е в количество по отношение на циклодекстрина такова, че модното съотношение между естрогена и циклодекстрина е от около 2:1 до 1:10, с предпочитание от около 1:1 до 1:5, най-добре от около 1:1 до 1:3, като 1:1 и 1:2.
  11. 11. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съдържа освен това едно или повече лечебноефективно активно средство.
  12. 12. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че едното или повече лечебноактивно средство е прогестоген.
  13. 13. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че прогестогена е подбран от група състояща се от дроспиренон, левоноргестрел, норгестрел, гестоден, диеногест, ципротерон ацетат, норетистерон, норетистерон ацетат, дезоргестрел, 3-кето-дезоргестрел, предпочитано дроспиренон.
  14. 14. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че прогестогена е дроспиренон.
  15. 15. Състав съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че дроспиренона е микронизиран.
    • · · ·
  16. 16. Състав съгласно претенция 14 или 15, характеризиращ се с това, че дроспиренона е в количество от около 0.4 % до 20 % т/т, за предпочитане от около 0.8 до 10 % т/т, по-предпочитаноот около 1.5 до 5 % т/т.
  17. 17. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че гранулираният препарат е с относително влажност най-много 55 %, за предпочитане най-много 45 %, най-добре най-много 40 %, определена при температура между 20 и 40° С.
  18. 18. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че включва най-много 1 % т/т, за предпочитане най-много 0.5 % т/т, по-предпочитано най-много 0.2 % т/т поливинилпиролидон.
  19. 19. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че единият или повече пълнители е подбран от група състояща се от нишесте, целулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и малто декстрин.
  20. 20. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че комплексът е микронизиран.
  21. 21. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че вклюща също така и антиоксидант.
  22. 22. Метод за получаване на състав включващ комплекс между естроген и циклодекстрин, характеризиращ се с това, че включва етапите на:
    I) получаване на комплес между естроген и циклодекстрин;
    II) зареждане на комплекса и един или повече пълнители в гранулатор;
    III) поставяне на течност върху заредения комплекс и единия или повече пълнители при условия на гранулиране, така че се получават гранули с относителна влажност не надвишаваща 60 %, определена при температура между 20 и 40° С, при което ако единия или повечето пълнители е поливинилпиролидон, той присъства в състава в концентрация най-много 2 % т/т.
    • · · ·· · · · · · · ·
  23. 23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че относителнта влажност на гранлирания препарат не надвишава 55 % , с предпочитание не надвишава 45 % и най-добре да не надвишава 40 %, определена при температура между 20 и 40° С.
  24. 24. Метод съгласно претенция 22 или 23, характеризиращ се с това, че естрогенът е подбран от група състояща се от етинил естрадиол (ЕЕ), естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон и естрон сулфат или смеси от тях.
  25. 25. Метод съгласно претенция 22 до 24, характеризиращ се с това, че естрогенът е етинил естрадиол.
  26. 26. Метод съгласно претенция 22 до 25, характеризиращ се с това, че включва най-много 1 % т/т, за предпочитане най-много 0.5 % т/т, попредпочитано най-много 0.2 % т/т поливинилпиролидон.
  27. 27. Метод съгласно претенция 22 до 26, характеризиращ се с това, че един или повече пълнители са подбрани от група състояща се от нишесте, целулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и малтодекстрин.
  28. 28. Състав характеризиращ се с това, че е получен съгласно всяка от претенциите 22 до 27.
  29. 29. Метод за подобяване на стабилността на естроген в състав характеризиращ се с това, че включва следните етапи:
    I) образуване на комплекс между естроген и циклодекстрин и
    II) смесване при условия на гранулиране на този комплекс с един или повече пълнители така че относителната влажност на крайните гранули да не надвишава 60 %, определена при температура между 20 и 40° С при което ако единият или повечето пълнители е поливинилпиролидон, той присъства в състава в концентрация най-много 2 % т/т.
  30. 30. Метод съгласно претенция 28 до 32, характеризиращ се с това, че единият или повечето пълнители е поливинилпиролидон в количество най• · · · ··· ·· ·· · ·· Μ много 1 % т/т, с предпочитание най-много 0.5 % т/т, по-добре най-много 0.2 % т/т.
  31. 31. Метод съгласно претенция 28 до 33, характеризиращ се с това, че един пълнител е подбран от група състояща се от нишесте, целулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и малтодекстрин.
  32. 32. Използване на комплекс между естроген и циклодекстрин за женска контрацепция, този комплекс е под формата на състав включващ гранулиран препарат на този комплекс, при което ако този състав включва поливинилпиролидон, той присъства в концентрация най-много 2 % т/т, съставът има стабилност такава, че естрогенът е в количество наймалко 85 % т/т по отношение на първоначалното съдържание на този естроген след съхранение в продължение на 12 месеца при 40° С и 75 % относителна влажност (RH).
  33. 33. Използване съгласно претенция 32, при което съставът е съгласно претенции 2 до 21 или съгласно претенция 28.
  34. 34. Използване на комплекс между между естроген и циклодекстрин за получаване на лекарство за женско хормон-заместващо лечение, това лекарство включва състав, включващ този комплекс в гранулиран препарат, който гранулиран препарат включва поливинипиролидон и ако той присъства е в концентрация най-много 2 % т/т, лекарството има стабилност такава, че естрогенът е в количество наймалко 85 % т/т по отношение на първоначалното съдържание на този естроген след съхранение в продължение на 12 месеца при 40° С и 75 % относителна влажност (RH).
  35. 35. Използване съгласно претенция 34, при което този състав се определя по-нататък както всяка от претенциите 2 до 21 или както е определено в претенция 28.
BG108002A 2000-12-20 2003-07-18 Състави на естроген - циклодекстринови комплекси BG66050B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25648400P 2000-12-20 2000-12-20
EP00610135A EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
PCT/IB2001/002605 WO2002049675A1 (en) 2000-12-20 2001-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108002A true BG108002A (bg) 2004-08-31
BG66050B1 BG66050B1 (bg) 2010-12-30

Family

ID=26073713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108002A BG66050B1 (bg) 2000-12-20 2003-07-18 Състави на естроген - циклодекстринови комплекси

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6958326B2 (bg)
EP (3) EP1216713A1 (bg)
JP (2) JP4782364B2 (bg)
KR (3) KR101275372B1 (bg)
CN (1) CN1268396C (bg)
AT (1) ATE311204T1 (bg)
AU (3) AU2002219418B2 (bg)
BG (1) BG66050B1 (bg)
BR (1) BRPI0116417B8 (bg)
CA (2) CA2756207C (bg)
CY (2) CY1106071T1 (bg)
CZ (2) CZ307876B6 (bg)
DE (1) DE60115499T2 (bg)
DK (2) DK1353700T3 (bg)
EA (2) EA007411B1 (bg)
EE (1) EE05282B1 (bg)
ES (2) ES2639537T3 (bg)
HK (1) HK1055397A1 (bg)
HR (2) HRP20030592B1 (bg)
HU (2) HU230745B1 (bg)
IL (3) IL156437A0 (bg)
LT (1) LT1632237T (bg)
ME (1) MEP38108A (bg)
MX (1) MXPA03005636A (bg)
NO (1) NO332726B1 (bg)
NZ (1) NZ526847A (bg)
RS (2) RS50362B (bg)
SI (2) SI1353700T1 (bg)
SK (1) SK287500B6 (bg)
WO (1) WO2002049675A1 (bg)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
US7790201B2 (en) * 2003-09-03 2010-09-07 Mallinckrodt Inc. Granular sustained release preparation and production thereof
US8022053B2 (en) * 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US20070287684A1 (en) 2006-05-22 2007-12-13 Irshad Chaudry Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
EP1886694B1 (de) * 2006-08-10 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Perorale Arzneiform mit Dienogest und Ethinylestradiol zur Kontrazeption
HUP0700826A3 (en) * 2007-12-20 2010-03-29 Richter Gedeon Nyrt Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same
WO2009132208A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Evestra, Inc. Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
BR112012026115B1 (pt) 2010-04-15 2019-12-24 Bayer Ip Gmbh forma de dosagem oral sólida, seu uso, e unidade de acondicionamento
US20130140210A1 (en) * 2010-04-15 2013-06-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Low-dosed solid oral dosage forms for hrt
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
CN102512688A (zh) * 2011-12-29 2012-06-27 上海新华联制药有限公司 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法
CN112472814A (zh) 2012-01-23 2021-03-12 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经***障碍的方法
RU2494757C1 (ru) * 2012-04-12 2013-10-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия
US9359451B2 (en) 2012-05-15 2016-06-07 The Uab Research Foundation Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
RU2667010C2 (ru) 2012-08-21 2018-09-13 Сейдж Терапьютикс, Инк. Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
SI3310346T1 (sl) 2015-06-18 2021-07-30 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol
US10894014B2 (en) 2015-06-18 2021-01-19 Estetra Sprl Orodispersible tablet containing Estetrol
PE20231714A1 (es) 2015-06-18 2023-10-23 Estetra Sprl Unidad de dosificacion orodispersable que contiene un componente estetrol
UA123098C2 (uk) 2015-06-18 2021-02-17 Естетра Спрл Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент
MA45276A (fr) 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
EP3666260A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
CN114225050B (zh) * 2022-01-29 2022-12-13 国家卫生健康委科学技术研究所 炔雌醇环糊精复合物的制备及应用
CN116617157A (zh) * 2023-05-25 2023-08-22 国家卫生健康委科学技术研究所 一种制备pH响应性炔雌醇复合水凝胶的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5527558A (en) * 1978-08-18 1980-02-27 Tokico Ltd Gas spring
HU190356B (en) 1981-10-27 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility
US4383992A (en) 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4877774A (en) 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
DE3916112A1 (de) 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
JP3207212B2 (ja) 1991-03-01 2001-09-10 久光製薬株式会社 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
DE4426709A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Schering Ag Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen
DE69530308T2 (de) * 1994-09-22 2003-10-16 Akzo Nobel Nv Verfahren zur herstellung von dosierungsformen durch feuchtgranulierung
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
ATE271386T1 (de) * 1996-07-26 2004-08-15 Wyeth Corp Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält
ES2252780T3 (es) * 1996-08-22 2006-05-16 Jagotec Ag Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion.
DE19652196A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Jenapharm Gmbh Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen
DE19654609A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Schering Ag Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
ATE257332T1 (de) * 1999-03-18 2004-01-15 Bristol Myers Squibb Co Vitamin formulierung für kardiovaskuläre gesundheit
JP2000336032A (ja) * 1999-05-26 2000-12-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物
JP4354667B2 (ja) * 1999-08-31 2009-10-28 バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ
MXPA02006613A (es) * 2000-01-18 2003-10-15 Schering Ag Drospirenona para terapia de reemplazo de hormonas.

Also Published As

Publication number Publication date
SK287500B6 (sk) 2010-12-07
EA011275B1 (ru) 2009-02-27
ATE311204T1 (de) 2005-12-15
CZ305671B6 (cs) 2016-02-03
BG66050B1 (bg) 2010-12-30
DK1632237T3 (en) 2017-09-25
US20020173487A1 (en) 2002-11-21
EE200300298A (et) 2003-12-15
EP1216713A1 (en) 2002-06-26
DE60115499D1 (de) 2006-01-05
IL188250A (en) 2012-02-29
NO332726B1 (no) 2012-12-27
ES2639537T3 (es) 2017-10-27
CA2756207C (en) 2014-02-11
EA007411B1 (ru) 2006-10-27
HK1055397A1 (en) 2004-01-09
CA2432151A1 (en) 2002-06-27
HU230299B1 (hu) 2015-12-28
DE60115499T2 (de) 2006-08-10
CY1106071T1 (el) 2011-06-08
US7163931B2 (en) 2007-01-16
EE05282B1 (et) 2010-04-15
IL188250A0 (en) 2008-03-20
RS57801B1 (sr) 2018-12-31
HU230745B1 (hu) 2018-01-29
SK9142003A3 (en) 2004-03-02
JP2004518656A (ja) 2004-06-24
CZ20031985A3 (cs) 2003-11-12
MXPA03005636A (es) 2003-10-06
EP1353700A1 (en) 2003-10-22
HUP0302499A3 (en) 2012-02-28
IL156437A0 (en) 2004-01-04
PL361799A1 (en) 2004-10-04
KR20090120015A (ko) 2009-11-23
SI1632237T1 (sl) 2017-10-30
MEP38108A (en) 2011-02-10
US6958326B2 (en) 2005-10-25
US20050182024A1 (en) 2005-08-18
EP1632237A3 (en) 2006-04-12
CZ2015831A3 (bg) 2003-11-12
KR101275372B1 (ko) 2013-06-14
AU2006225232B8 (en) 2007-11-15
CY1119806T1 (el) 2018-06-27
CZ307876B6 (cs) 2019-07-10
CN1268396C (zh) 2006-08-09
JP5015976B2 (ja) 2012-09-05
IL156437A (en) 2008-03-20
EP1632237A2 (en) 2006-03-08
HUP0302499A2 (hu) 2003-11-28
US7569557B2 (en) 2009-08-04
EP1353700B1 (en) 2005-11-30
HRP20030592A2 (en) 2005-06-30
BRPI0116417B1 (pt) 2019-04-02
EP1632237B1 (en) 2017-06-21
HUP1500492A2 (en) 2003-11-28
AU1941802A (en) 2002-07-01
AU2006225232B2 (en) 2007-09-27
EA200300669A1 (ru) 2004-02-26
LT1632237T (lt) 2017-10-10
JP2009102424A (ja) 2009-05-14
HRP20070198A2 (en) 2007-09-30
KR20080108161A (ko) 2008-12-11
AU2002219418C1 (en) 2002-07-01
RS50362B (sr) 2009-11-10
NO20032805L (no) 2003-08-20
JP4782364B2 (ja) 2011-09-28
KR20030070905A (ko) 2003-09-02
YU51203A (sh) 2006-08-17
DK1353700T3 (da) 2006-03-20
HRP20070198B1 (hr) 2019-04-19
ES2249387T3 (es) 2006-04-01
CA2432151C (en) 2012-01-24
NO20032805D0 (no) 2003-06-19
BR0116417A (pt) 2003-12-30
AU2006225232A1 (en) 2006-10-26
HRP20030592B1 (en) 2007-05-31
SI1353700T1 (sl) 2006-02-28
CA2756207A1 (en) 2002-06-27
BRPI0116417B8 (pt) 2021-05-25
CN1482921A (zh) 2004-03-17
RS20090299A (en) 2009-11-10
US20070093451A1 (en) 2007-04-26
WO2002049675A1 (en) 2002-06-27
EA200600884A1 (ru) 2006-10-27
AU2002219418B2 (en) 2006-07-06
NZ526847A (en) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7569557B2 (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
CN101116666B (zh) 包含***-环糊精复合物的组合物
TWI287993B (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
PL203449B1 (pl) Kompozycja zawieraj aca kompleks estrogenu z cyklodekstryn a, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie kompleksu i kompozycji