RU2640081C1 - Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) - Google Patents
Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640081C1 RU2640081C1 RU2016127821A RU2016127821A RU2640081C1 RU 2640081 C1 RU2640081 C1 RU 2640081C1 RU 2016127821 A RU2016127821 A RU 2016127821A RU 2016127821 A RU2016127821 A RU 2016127821A RU 2640081 C1 RU2640081 C1 RU 2640081C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- phenyl
- carbamoylmethyl
- pyrrolidone
- phenylpiracetam
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 51
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 14
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 18
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 17
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 5
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- -1 N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidonyl Chemical group 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical class NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATVKUKXTKWHRP-UHFFFAOYSA-N [K].[Br] Chemical compound [K].[Br] WATVKUKXTKWHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому клатратному комплексу N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона или 4-фенилпирацетама с циклодекстрином при их мольном соотношении от 1:1 до 1:10 соответственно и к вариантам способа его получения, а также к фармацевтической композиции, содержащей указанный клатратный комплекс в эффективном количестве совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем и/или эксципиентом и к лекарственному средству в виде капсул, таблеток или раствора для инъекций на основе такого клатратного комплекса. Группа изобретений обеспечивает получение устойчивых комплексов, обладающих высокой растворимостью в воде. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 пр., 1 табл., 7 ил.
Description
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям на основе клатратных комплексов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится к и способам их получения клатратных комплексов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидонили 4-фенилпирацетам с циклодекстрином.
Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, а также гидроксипропил - β - циклодекстрин.
Фонтурацетам N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам принадлежит к семейству производных пирацетама (2-пирролидонов) и является фенилзамещенным пирацетамом. Добавление фенильной группы предположительно обусловливает изменение фармакокинетических свойств пирацетама (например, может улучшать проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер).
Существенным недостатком данного препарата является плохая растворимость в воде и низкая биодоступность.
Одним из подходов, позволяющих существенно улучшить биодоступность и увеличить растворимость в воде, является получение клатратных (нековалентных) комплексов.
Клатратный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно водородного связывания.
В настоящее время известно не менее десяти носителей, позволяющих получить устойчивые клатратные комплексы, обладающие высокой биодоступностью, способные переводить нерастворимые в воде фармацевтические субстанции в водорастворимые, например разнообразные циклодекстрины, имеющие тороидальную форму, внутренняя полость которых гидрофобна. Образование комплексов происходит за счет интеркаляции молекул субстанции в эту полость.
Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008, J.Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - InInclusion Compounds, v. 3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p. 331-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE 19814815A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632).
В статье (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий. Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010) изучено влияние получения твердых дисперсий Феназепама с различными носителями (поливинилпирролидоном, полиэтиленгликолем и β-циклодекстрином) на растворимость в воде. Было показано, что совместное измельчение Феназепама с β-циклодекстрином на аналитической мельнице не дает значительного улучшения растворимости в воде. По всей видимости, это связано с двумя факторами:
1. Ошибочно подобраны соотношения компонентов (в пересчете на моли навеска β-циклодекстрина не «перекрывает» навеску Феназепама).
2. На предложенном оборудовании в описанных условиях не образуются клатратные комплексы «включения».
Следовательно, в данном случае мы можем говорить только о «тонком» измельчении.
Задачей настоящего изобретения является получение оригинальных клатратных комплексов циклодекстринов с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам, обладающих повышенной растворимостью в воде. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Согласно настоящему изобретению предлагаются оригинальные клатратные комплексы (соединения включения) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам соответствующего общей формуле 1 с α-, β-, γ-циклодекстринами, гидроксипропил-β-циклодекстрином, при мольном соотношении от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30).
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные клатратный комплекс β-циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам при мольных соотношениях, указанных выше в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
Изобретение также относится к лекарственному средству в виде таблеток и капсул в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс β-циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам при мольных соотношениях, указанных выше, или фармацевтические композиции на их основе в эффективном количестве.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, растворители, увлажнители, эмульгаторы, суспензирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из маннитола, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата кальция, стеарата магния, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.
Указанная фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1 в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости, с соответствующими добавками (носителем и/или эксципиентами) для, например, улучшения вкуса, запаха.
Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза и
2) твердофазным методом синтеза.
Жидкофазный метод заключается в том, что готовят водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, например ацетоне. Полученные растворы затем смешивают при перемешивании и выдерживают при температуре от 55 до 60°С в течение 30 минут, при мольном соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрина от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) с последующим выделением продукта любым подходящим для этого методом:
- при помощи вакуумного упаривания;
- при помощи вакуумного упаривания с последующей лиофилизацией полученного раствора;
- при помощи вакуумного упаривания с последующей распылительной сушкой полученного раствора.
Было установлено, что именно интервал температур от 55 до 60°С позволяет получить устойчивые клатратные комплексы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстринами с высокими выходами (более 95%). В случае, если температура ниже описанной, скорость образования и устойчивость комплексов снижается, что может повлиять на качество конечного препарата. В противном случае, если температура превышает указанные рамки, происходит деструкция комплекса (данный факт известен из литературы). В качестве растворителя могут быть использованы растворители или смеси растворителей, смешивающихся с водой, например этанол, изопропанол и т.п.
Согласно настоящему способу получают клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями.
Твердофазный метод заключается в том, что механическая смесь циклодекстрина (любого из α, β, γ) или гидроксипропил-β-циклодекстрина и N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетама, мольные соотношения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин или гидроксипропил-β- циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30), обрабатывается на планетарной шаровой мельнице в ударно-сдвиговом режиме, т.е. соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5 (в зависимости от конструкции мельницы). Диаметр мелющих шаров варьируется от 5 до 10 мм. Скорость обработки субстанции от 100 до 1500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин.
Осуществление механохимического (твердофазного) синтеза достигается за счет ударно-сдвигового режима, который позволяет получить оптимальную траекторию движения мелющих тел, что дает максимальное связывание N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в клатрат, а также огромного ускорения мелющих тел (до 150 G) и также высокой энергии их соударения (примерно 80 Н). Степень образования клатратных комплексов включения составляет не менее 95%. Несомненным достоинством механохимического метода является то, что не требуется нагревать вещество (исключается деструкция), к тому же исключается применение растворителя.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые иллюстрируют возможность его осуществления.
Получаемые соединения обладают повышенной растворимостью в воде, что подтверждено приведенными данными.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Жидкофазный метод:
Пример 1. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл ацетона, перемешиваемому при кипении, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученную реакционную массу упаривают досуха на роторном испарителе. После выгрузки получают 26 г субстанции в виде белого порошка.
Пример 2. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°С, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученный раствор замораживают. Остаток лиофильно высушивают. После выгрузки получают 25 г субстанции в виде белого порошка.
Пример 3. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°С, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. При помощи распылительной сушилки выделяют 23 г субстанции в виде белого порошка.
Твердофазный метод:
Испытания проводились на планетарной шаровой мельнице, помольные стаканы футерованы корундом, материал использованных помольных шаров - оксида циркония диаметры от 5 до 10 мм, ударно-сдвиговый режим обработки с соотношением скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5, скорость вращения диска варьировались от 100 до 1500 об/мин. Мольные соотношения компонентов в комплексе N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин варьировались от 1:1 до 1:10 (весовые от 1:3 до 1:30), оптимальными оказались мольные соотношения 1:2 и 1:3 (весовые 1:6.5 и 1:9.7), комплексы были выделены в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 4. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 5. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 58 г (0.0514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 52 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 6. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 10 мин со скоростью 600 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 1.5, диаметр шаров 10 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Помимо приведенных примеров проведены испытания на шаровой мельнице (ТЦ 21.00.000 ПС), комплектованной фарфоровым барабаном и агатовыми шарами.
Пример 7. Навеску 60 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 60 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 535 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 8. Навеску 60 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 30 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 536 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Аналогично были получены комплексы:
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:α-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:γ-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:гидроксипропил-β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ и ИК-спектроскопии. Была изучена кинетика растворения полученных комплексов (жидкофазный и твердофазный методы синтеза) посредством измерения оптической плотности растворов, содержащих равное количество чистой субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам.
Испытания проводились по описанной методике (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий, Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010).
Было показано, что в случае комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного жидкофазным методом по примеру 1 (далее комплекс 1), растворимость в воде достигает своего максимума через 40 минут (в пересчете на чистую субстанцию) и возрастает более чем в 10 раз, тогда как растворимость комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного твердофазным методом по примеру 4 (далее комплекс 2), в воде достигает своего максимума через 20 минут и увеличивается по сравнению с чистым N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 40 раз (Таблица 1).
Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ-спектроскопии.
В УФ-спектрах спиртовых растворов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам (рис. 2) и исследуемых комплексов (навески содержали одинаковое количество N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам). В случае комплекса 1 (рис. 3) наблюдается снижение интенсивности максимума при 321.8 нм в два раза, а в случае комплекса 2 (рис. 4) максимум в данной области отсутствует.
Кроме того был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам (рис. 5), со спектрами комплекса 1 (рис. 6) и комплекса 2 (рис. 7). Все спектры регистрировались в диске с калий-бром и содержали одинаковое количество (2 мг) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам. В спектрах комплекса 1 и комплекса 2 наблюдается перекрывание сигналов характерных групп N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в области от 4000 до 400 см-1. Данный факт говорит о том, что молекула N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам находится в полости молекулы β-циклодекстрина, за счет чего и происходит изменение спектральных характеристик субстанции, и однозначно подтверждает образование клатратных комплексов.
Сопоставимые данные были получены и на других примерах.
ТАБЛЕТКИ состава 1:
Комплекс 1, 7.73 мг
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку.
ТАБЛЕТКИ состава 2:
Комплекс 2, 3,86 мг
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.
ТАБЛЕТКИ состава 3:
Комплекс с α-циклодекстрином, 10 мг
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.
КАПСУЛЫ состава 1:
Комплекс с γ-циклодекстрином, 15 мг
Эксципиенты: маннитол, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и напонением капсул на капсульной машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение капсул - 100% через 20 мин.
РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ состава 1:
Комплекс с гидроксипропил-β-циклодекстрином - 3 мг
Вода для инъекций - до 5 мл
Комплекс с гидроксипропил-β-циклодекстрином - 3 мг растворяют в реакторе в воде для инъекций, разливают в стерильные ампулы с финишной фильтрующей стерилизацией. Ампулы запаивают и этикетируют.
Полученные данные обработаны и представлены в виде графиков (рис. 1).
Claims (9)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая клатратный комплекс N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, полученный при мольном соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин от 1:1 до 1:10, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
2. Клатратный комплекс N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином при мольном соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин от 1:1 до 1:10.
3. Клатратный комплекс по п. 2, согласно которому циклодекстрин представляет собой α-, β-, γ- или гидроксипропил-β-циклодекстрин.
4. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°С в течение 30 мин с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания.
5. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°С в течение 30 мин с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания с последующей лиофилизацией полученного раствора.
6. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам п. 2 или 3, характеризующийся тем, что предварительно приготовленный водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина и раствор N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают при температуре от 55 до 60°С в течение 30 мин, с выделением полученного клатратного комплекса при помощи вакуумного упаривания с последующей распылительной сушкой полученного раствора.
7. Способ получения клатратного комплекса циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам п. 2 или 3, характеризующийся тем, что механическая смесь циклодекстрина и N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам, мольные соотношения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30), обрабатывается с помощью планетарной шаровой мельницы, применяя ударно-сдвиговый режим обработки с соотношением скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5, при скорости обработки субстанции от 100 до 1500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин, при условии, что диаметр шаров составляет от 5 до 10 мм.
8. Лекарственное средство, содержащее клатратный комплекс N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином по п. 2 или 3 или фармацевтическую композицию по п. 1 в эффективном количестве, в виде капсул, или таблеток, или раствора для инъекций.
9. Лекарственное средство по п. 8, характеризующееся тем, что указанные капсулы, или таблетки, или раствор для инъекций помещены в фармацевтически приемлемую упаковку.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127821A RU2640081C1 (ru) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127821A RU2640081C1 (ru) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2640081C1 true RU2640081C1 (ru) | 2017-12-26 |
Family
ID=63857402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016127821A RU2640081C1 (ru) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2640081C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6958326B2 (en) * | 2000-12-20 | 2005-10-25 | Schering Ag | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
| CN100450481C (zh) * | 2006-06-28 | 2009-01-14 | 苏州东瑞制药有限公司 | 含法莫替丁-环糊精包合物的复方药物组合物及其制备方法 |
| RU2377243C2 (ru) * | 2004-05-17 | 2009-12-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 6,7,8,9-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО (3,2-b) ИНДОЛ-2-ОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ |
| RU2448120C1 (ru) * | 2010-11-01 | 2012-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение |
| RU2451680C1 (ru) * | 2011-02-21 | 2012-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
-
2016
- 2016-07-11 RU RU2016127821A patent/RU2640081C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6958326B2 (en) * | 2000-12-20 | 2005-10-25 | Schering Ag | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
| RU2377243C2 (ru) * | 2004-05-17 | 2009-12-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 6,7,8,9-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО (3,2-b) ИНДОЛ-2-ОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ |
| CN100450481C (zh) * | 2006-06-28 | 2009-01-14 | 苏州东瑞制药有限公司 | 含法莫替丁-环糊精包合物的复方药物组合物及其制备方法 |
| RU2448120C1 (ru) * | 2010-11-01 | 2012-04-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение |
| RU2451680C1 (ru) * | 2011-02-21 | 2012-05-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Conceicao et al. | Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art | |
| RU2451680C1 (ru) | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| WO2014161131A1 (en) | PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS | |
| WO2003095498A1 (fr) | Complexe d'agents therapeutiques organiques et de derives de beta-cyclodextrine et son procede de preparation | |
| Arias et al. | Investigation of the triamterene–β-cyclodextrin system prepared by co-grinding | |
| Agrawal et al. | Cyclodextrins—a review on pharmaceutical application for drug delivery | |
| RU2448120C1 (ru) | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение | |
| EP3419671B1 (en) | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose | |
| WO2008031286A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant une inclusion de cyclodextrine/paclitaxel et procédé de fabrication | |
| Khan et al. | Cyclodextrin: an overview | |
| Granados et al. | Application of hot-melt extrusion in the complexation of naringenin with cyclodextrin using hydrophilic polymers | |
| JP2014501728A (ja) | ナビロンおよびランダムにメチル化されたベータシクロデキストリンを含む速崩壊組成物 | |
| KR100198046B1 (ko) | 사이클로덱스트린과 니메설리드의 포접 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| Silva et al. | Molecular modeling and cytotoxicity of diffractaic acid: HP-β-CD inclusion complex encapsulated in microspheres | |
| JPS63183546A (ja) | イブプロキサムとβ‐シクロデキストリンとの包接複合体、その製造法及びそれを含有する医薬製剤 | |
| De Melo et al. | In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods | |
| RU2570382C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| RU2640081C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| Ain et al. | Cyclodextrins: versatile carrier in drug formulations and delivery systems | |
| JP2582497B2 (ja) | Ｎ―エトキシカルボニル―３―モルホリノ―シドノンイミン又はその塩の、シクロデキストリン誘導体を用いて形成される包接錯体、それらの製造法及び該錯体を含有する医薬組成物 | |
| US7935685B2 (en) | Process for preparation of inclusion compounds between a non-steroidal anti-inflammatory drug and betacyclodextrin by microwave treatment | |
| Pilli et al. | ETODOLAC DISSOLUTION IMPROVEMENT BY PREPARATION OF SOLID DISPERSIONS WITH CYCLODEXTRIN COMPLEX'S | |
| RU2464042C1 (ru) | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | |
| Gu et al. | Investigation of a fenofibrate-hydroxypropyl-β-cyclodextrin system prepared by a co-grinding method | |
| Ansari et al. | Cyclodextrin and its Derivative in Drug Delivery System |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190218 |