SK286857B6 - Substituované benzimidazoly, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents
Substituované benzimidazoly, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK286857B6 SK286857B6 SK1876-2001A SK18762001A SK286857B6 SK 286857 B6 SK286857 B6 SK 286857B6 SK 18762001 A SK18762001 A SK 18762001A SK 286857 B6 SK286857 B6 SK 286857B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- unsubstituted
- formula
- aryl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú vhodné na výrobu liečiv. Uvedené liečivá sa používajú na profylaxiu a liečenie ochorení, na ktorých priebeh má vplyv zvýšená aktivita NFkB.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných benzimidazolov, spôsobov ich výroby a využitia týchto zlúčenín ako liečiv.
Doterajší stav techniky
V prihláške WO 94/12478 sú okrem iného opísané benzimidazolové deriváty, ktoré inhibujú agregáciu krvných doštičiek. NFkB je heterodimérny transkripčný faktor, ktorý môže aktivovať gény, ktoré okrem iného kódujú proinflamatóme cytokíny, ako sú IL-1, IL-2, TNFa alebo IL-6. NFkB sa nachádza v bunkovom cytozole, kde je komplexovaný z jeho prírodné sa vyskytujúcim inhibítorom IkB. Stimulácia buniek, napríklad pomocou cytokínov, vedie k fosforylácii a výslednej proteolytickej výstavbe IkB. Tento proteolytický rozklad vedie k aktivácii NFkB, ktorý nakoniec migruje do bunkového jadra a tam mnohonásobne aktivuje proinflamatorické gény.
Pri ochoreniach, ako sú reumatická artritída (pri zápaloch), osteoartritída, astma, srdcový infarkt, Alzheimerova choroba alebo artérioskleróza je NFkB aktivovaný viac ako za normálneho stavu. NFkB sa tiež využíva pri rakovinovej terapii, kde sa nasadzuje na zosilnenie liečebných účinkov cytostatik. Preukázalo sa, že liečivá, ako sú glukokortikoidy, salicylát alebo soli zlata, ktoré sa nasadzujú pri reumatickej terapii, zasahujú inhibičné v rôznych etapách do NFkB aktivovaných signálových ciest alebo interferujú priamo pri transkripcii génov.
Prvým krokom uvedenej signálovej kaskády je rozklad IkB. Táto fosforylácia je regulovaná pomocou špecifickej IkB kinázy. Až doteraz nie sú známe žiadne inhibítory, ktoré by špecificky inhibovali IkB-kinázu.
Počas snahy o prípravu aktívnych zlúčenín na liečenie reumatickej artritídy (pri zápaloch), osteoartritídy, astmy, srdcového infarktu, Alzheimerovej choroby, rakovinového ochorenia (zosilňovanie cytotoxickej terapie) alebo artériosklerózy sa zistilo, že benzimidazoly podľa tohto vynálezu silne a špecificky inhibujú IkB kinázu.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
a/alebo stereoizoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo fyziologicky prijateľné soli zlúčenín (I), kde substituenty R1, R2, R3 a R4 označujú zvyšok všeobecného vzorca (II),
kde
D znamená -C(0)-, -S(0)- alebo -S(0)2-,
R8 označuje atóm vodíka alebo aikyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
R9 označuje
1. charakteristický zvyšok aminokyseliny,
2. substituovaný alebo nesubstituovaný aryl,
3. heteroaryl s 5- až 14-členným kruhom, ktorý môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný,
4. 5- až 12-členný heterocyklus, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný,
5. (CrC6)alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený alebo je substituovaný jedným, dvoma alebo troma navzájom nezávislými substituentmi,
5.1 aryl, kde aryl je nesubstituovaný alebo substituovaný,
5.2 heteroaryl s 5- až 14-členným kruhom, ktorý môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný,
5.3 5- až 12-členný heterocyklus, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný,
5.4 -O-R11,
5.5=0,
5.6 halogén,
5.7-CN,
5.8-CF
5.9 -S(O)X-R, kde xje celé čislo 0, 1 alebo 2,
5.10-C(O)-O-R,
5.11 -C(O)-N(RH)2,
5.12 -N(R)2,
5.13 (C3-C6)-cykloalkyl,
5.14 zvyšok vzorca
R11
5.15 zvyšok vzorca
R11 kde
R11 označuje
a) atóm vodíka,
b) (C1-C6)alkyl, kde alkyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi,
1. aryl, kde aryl je substituovaný alebo nesubstituovaný,
2. heteroaryl s 5- až 14-členným kruhom,
3. heterocyklus s 5- až 12-členným kruhom,
4. halogén,
5. -N-CCi-Csjn-alkyl, kde n je celé čislo 0, 1 alebo 2 a alkyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným, dvoma alebo troma navzájom nezávislými substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén alebo -COOH,
6. -O-(CrC6)-alkyl alebo
7. -COOH,
c) aryl, kde aryl je nesubstituovaný alebo substituovaný,
d) heteroaryl s 5- až 14-členným kruhom
e) 5- až 12-členný heterocyklus a pre prípady (RH)2 má R11 nezávisle význam a) až e)
Z označuje
1. aryl, kde aryl je nesubstituovaný alebo substituovaný,
2. heteroaryl s 5- až 14-členným kruhom, kde heteroaryl môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný,
3. 5- až 12-členný heterocyklus, kde heterocyklus môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný,
4. -(Cj-CfJ-alkvl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný,
5. -C(O)-R'°, kde R10 je
1. -O-R alebo
2. -N(R)2 alebo
R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka alebo uhlíka, ku ktorému sa viažu, heterocyklický kruh všeobecného vzorca (Ila),
kde
D, Z a R10 majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (II),
A označuje atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
B označuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
X označuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
Y chýba alebo označuje atóm, kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-, alebo
X a Y spolu tvoria fenyl-, 1,2-diazín-, 1,3-diazín- alebo 1,4-diazínový zvyšok, kde kruhový systém tvorený N, A, X, Y, B a atómom uhlíka neobsahuje viac ako jeden atóm kyslíka, X nepredstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka, keď A je atóm dusíka, neobsahuje viac ako jeden atóm síry, 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a kde sa zároveň nevyskytuje atóm kyslíka a síry, kde kruhový systém tvorený N, A, X, Y, B a atómom uhlíka je nesubstituovaný alebo je substituovaný jeným, dvoma alebo troma navzájom nezávislými substituentmi (CrCs)-alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo je jeden alebo dvakrát substituovaný nasledujúcimi substituentmi
1.1-OH,
1.2 (CrCgj-alkoxy,
1.3 halogén,
1.4-NO
1.5-NH
1.6-CF
1.7-OH,
1.8 metyléndioxy,
1.9- C(O)-CH3,
1.10- CH(O),
1.11 -CN,
1.12- COOH,
1.13- C(O)-NH2,
1.14 (C1-C4)-alkoxykarbonyl,
1.15 fenyl,
1.16 fenoxy,
1.17 benzyl,
1.18 benzyloxy alebo
1.19 tetrazolyl alebo
R9 a Z tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, heterocyklický kruh všeobecného vzorca (líc)
kde
D, R8 a R11 majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (II),
T označuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
W označuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
V chýba alebo označuje atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
Ta V alebo V aW spolu tvoria fenyl-, 1,2-diazín-, 1,3-diazín-alebo 1,4-diazínový zvyšok, kde kruhový systém, tvorený N, T, V, W a dvoma atómami uhlíka, neobsahuje viac ako jeden atóm kyslíka, neobsahuje viac ako jeden atóm síry a 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka, kde zároveň neobsahuje atóm kyslíka a síry a kde kruhový systém, tvorený N, T, V, W a dvoma atómami uhlíka je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma navzájom nezávislými substituentmi, ktoré sú definované ako skôr uvedené substituenty 1.1 až 1.18, a kde ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba
1. atóm vodíka,
2. halogén,
3. alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
4. heteroaryl s 5- až 14-členným kruhom, kde heteroaryl môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný,
5. 5- až 12-členný heterocyklus, kde heterocyklus môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný,
6. -(CrC6)-alkyl,
7. -CN,
8. -O-(C0-C4)-alkyl-aryl,
9. -O-(C|-C4)-alkyl,
10. -OR,
11. -N(R)2,
12. -S(O)X-R, kde xje celé číslo 0, 1 alebo 2,
13. -NO2 alebo
14. -CF3,
R5 označuje
1. atóm vodíka,
2. -OH alebo
3. =0, a
R6 označuje
1. aryl, kde aryl je nesubstituovaný alebo substituovaný,
2. fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi
2.1.-CN,
2.2 -NO2,
2.3 -O-(C1-C4)-alkyl,
2.4-N(R)2,
2.5 -NH-C(O)-Rn,
2.6 -S(O)X-RU, kde x je celé číslo 0, 1 alebo 2,
2.7 -C(O)-R alebo
2.8 -(Cl-C4)-alkyl-NH2,
4. heterocyklus s 5- až 12-členným kruhom, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty R1, R2, R3 a R4 majú rovnaký význam ako v zlúčenine všeobecného vzorca (II), kde
R8 i e atóm vodíka,
R9 je
1. charakteristický zvyšok aminokyseliny, alebo
2. (C]-C6)alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený a nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej pyrol jeden alebo dvakrát substituovaný alkylom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka, pyrazol, fenyl, imidazol, triazol, tiofén, tiazol, oxazol, izoxazol, pyridín, pyrimidín, indol, benzotiofén, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, azetidín, pyrolín, pyrolidín, piperidín, izotiazol, diazepín, tiomorfolin, -CN, morfolin, azepín, pyrazín, 1,3,4-oxadiazol, -N (R13)-fenyl, kde R13 má rovnaký význam, ako je definované ďalej, (C3-C6)-cykloalkyl, -OR11, -NH(RU), kde R11 má rovnaký význam, ako už bolo definované, -S(O)X-R12, kde x je celé číslo 0, 1 alebo 2 a R12 je naftyl, pyrimidinyl, morfolinyl alebo fenyl, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny -OH, alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, -CF3, halogén, -C-(CrC4)-alkyl, -COOH, -C(O)-O-(C|-C4)-alkyl, NH2 alebo -NH-C(O)-(CrC4)-alkyl, alebo C(O)-R12, kde R12 je definované skôr,
Z označuje -C(O)-R10, tetrazol, (Ci-C6)alkyl, kde alkyl je priamy alebo rozvetvený a nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi fenyl alebo -OH, alebo 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -NH2, -NH(CrC4)-alkyl, -N-[(C,-C4)-alkyl]2, -NH-C(O)-(CrC4)-alkyl, -NHC(O)-NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-C(O)-NH-(C3-C7)-cykloalkyl, -NH-C(O)-NH-aryl, -NH-C(O)-NH-fenyl, -NH-SO2-aryl, -NH-SO2-(C1-C4)-alkyl, -OH alebo -(C -C4)-alkyl,
R10 označuje -O-R11, fenyl, pyrimidín, -OH, morfolinyl, -N(RH)2 alebo -NH2,
R11 označuje
1. alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
2. R13 alebo
3. -N(RI3)2, kde R13 je nezávisle od iných
a) atóm vodíka,
b) -(C,-Có)-alkyl,
c) -(CrC^-alkyl-O-ÍCi^j-alkyl,
d) -(C,-C6)-alkyl-N(R13)2,
e) halogén alebo
f) -(C0-C4)-alkyl, jeden alebo dvakrát substituovaný substituentom aryl, imidazolyl, morfolinyl alebo fenyl, alebo
R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, ku ktorým sú viazané, kruh všeobecného vzorca (Ila), vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrol, pyrolín, pyrolidín, pyridín, piperidín, piperylén, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, pyrazol, imidazol, pyrazolín, imidazolín, pyrazolidín, imidazolidín, oxazol, izoxazol, 2-izoxazolidín, izoxazolidín, morfolin, izotiazol, tiazol, tetrazol, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxid, oxadiazolón, izoxazolón, triazolón, oxadiazolidíndión, triazoly, ktoré sú substituované F, CN, CF3 alebo COO-(Cr -C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-dión, 5-oxo-l,2,4-tiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, izotiazolidín, tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, chinolín, triazol, ftalazín, chinazolín, chinoxalín, purín, pteridín, indol, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín a izochinolín, alebo
R9 a Z tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sa viažu, kruh všeobecného vzorca (líc), vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrol, pyrolín, pyrolidin, pyridín, piperidín, piperylén, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín, pyrazol, imidazol, pyrazolín, imidazolín, pyrazolidín, imidazolidín, oxazol, izoxazol, 2-izoxazolidín, izoxazolidín, morfolín, izotiazol, tiazol, izotiazolidín, tiomorfolín, indazol, tiadiazol, benzimidazol, chinolín, triazol, ftalazín, chinazolín, chinoxalín, purín, pteridín, indol, tetrahydrochinolín, tetrahydroizochinolín, izochinolín, tetrazol, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxid, oxadiazolón, izoxazolón, triazolón, oxadiazolidíndión, triazoly, ktoré môžu byť substituované s F, CN, CF3 alebo COO-(Ci-C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-dión, 1,3,4-oxadíazol a 5-oxo-l,2,4-tiadiazol a kde ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba
1. atóm vodíka,
2. halogén,
3. alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
4. -CN,
5. -NO2,
6. -O-(C0-C4)-alkyl-aryl,
7. -O-(CrC4)-alkyl,
8. -N-(C6-C4)-alkyl-aryl,
9. -N-(Ci-C4)-alkyl, alebo
10. -CF3, R5 označuje
1. atóm vodíka,
2. -OH alebo
3.=O a
R6 označuje
1. fenyl, jeden alebo dvakrát substituovaný
1.1-CN,
1.2NO
1.3 -O-(C|-C4)-alkyl,
1.4 -NH2 alebo
1.5 -O-(C,-C4)-alkyl-NH2 alebo
2. 5- až 14-členný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentmi -N-R14, kde R14 je -(C]-C6)-alkyl, -(C3-C6)-cykloalkyl alebo fenyl, halogénom, -OH alebo alkylom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka, alebo
3. 5- až 12-členný heterocyklus, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až troma substituentmi -N-R14, kde Rl4je -(C|-C6)-alkyl, -(C3-C6)-cykloalkyl alebo fenyl, halogénom, -OH alebo alkylom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
Pod pojmom „halogén“ sa myslí fluór, chlór, bróm alebo jód.
Pod pojmom „(Cj-Côj-alkyl“ sa myslí uhľovodíkový zvyšok, ktorého uhľovodíkový reťazec je priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov.
Pod pojmom „C0-alkyl“ sa myslí kovalentná väzba. Cyklické alkylové zvyšky sú napríklad 3 až 6-členné monocykly, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Pod pojmom „R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, heterocyklický kruh všeobecného vzorca (Ha) sa myslí zvyšok, akým je napr. pyrol, pyrolín, pyrolidin, imidazol, pyrazol, oxazol, tetrazol, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxid, triazolón, oxadiazolón, izoxazolón, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolidíndión, triazol, ktoré sú substituované s F, CN, CF3 alebo COO-(CrC4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-dión, 5-oxo-l,2,4-tiadiazol, izoxazol, indol, izoxazolín, izoxazolidín, morfolín, tiazol, izotiazol, izotiazolín, purín, izotiazolidín, tiomorfolín, pyridín, piperidín, pyrazín, piperazín, pyrimidín, pyridazín, izoindol, indazol, benzimidazol, ftalazín, chinolín, izochinolín, chinoxalín, chinazolín, cinolín, pteridín, imidazolidín, karbolín a benzanelované deriváty týchto heterocyklov.
Pod pojmom „aryl“ sa myslia aromatické uhľovodíkové zvyšky so 6 až 14 atómami uhlíka v kruhu. (C6-C|4)-Árylové zvyšky sú napríklad fenyl, naftyl, napríklad 1-naftyl, 2-naflyl, bifenylyl, napríklad 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a 4-bifenylyl, antryl alebo fluorenyl. Výhodne arylové zvyšky sú bifenylové, naftylová a najmä fenylové zvyšky. Arylové zvyšky, najmä fenylové zvyšky, môžu byť jeden alebo viackrát substituované, výhodne jeden, dvakrát alebo trikrát rovnakými alebo rôznymi substituentmi, výhodne substituentmi, ako sú (CrCs)-alkyl, najmä alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, (CrC8)-alkoxy, najmä (CrC4)-alkoxy, halogén, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxy-(CrC4)-alkyl, ako je hydroxymetyl alebo 1-hydroxyetyl alebo
2-hydroxyetyl, metyléndioxy, etyléndioxy, formyl, acetyl, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (CrC4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, bcnzyl, benzyloxy, tetrazolyl. Zodpovedajúcim spôsobom to isté platí pre zvyšky, ako sú arylalkyl alebo arylkarbonyl. Arylalkylová zvyšky sú najmä benzyl, ako je napr. 1- a 2-naftylmetyl, 2-, 3- a 4-bifenylylmetyl a 9-fluorenylmetyl. Substituované arylalkylová zvyšky sú napríklad substituované s jedným alebo viacerými (CrC8)-alkylovými zvyškami, najmä (Ci-C4)-alkylovými zvyškami, benzylové alebo naftylmetylové zvyšky, napríklad 2-, 3- a 4-metylbenzyl, 4-izobutylbenzyl, 4-ferc-butylbenzyl, 4-oktylbenzyl, 3,5-dimetylbenzyl, pentametylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-metyl-l-naftylmetyl, 1-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-metyl-2-naftylmetyl, v arylovej časti substituované jedným alebo viacerými (C]-C8)-alkoxy zvyškami, najmä (CrC4)-alkoxy zvyškami, v arylovej časti substituované benzylové zvyšky a naftylmetylové zvyšky, napríklad 4-metoxybenzyl, 4-neopentyloxybenzyl, 3,5-dimetoxybenzyl, 3,4-metyléndioxybenzyl, 2,3,4-trimetoxybenzyl, nitrobenzylový zvyšok, napríklad 2-, 3- a 4-nitrobenzyl, halobenzylový zvyšok, napr. 2-, 3- a 4-chlór- a 2-, 3- a 4-fluórbenzyl, 3,4-dichlórbenzyl, pentafluórbenzyl, trifluórmetylbenzylový zvyšok, napríklad 3- a 4-trifíuórmetylbenzyl alebo 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzyl.
Pri monosubstituovaných fenylových zvyškoch sa môžu substituenty nachádzať v polohe 2-, 3- alebo 4-. Dvojnásobne substituované fenyly môžu byť substituované v polohách 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4- alebo 3,5-. Pri trojnásobne substituovaných fenylových zvyškoch môžu byť substituenty v polohách 2,3,4-; 2,3,5-; 2,4,5-; 2,4,6-; 2,3,6- alebo 3,4,5-,
Vysvetlenie pre arylové zvyšky platí zodpovedajúcim spôsobom aj pre dvojväzbové arylové zvyšky, ako sú napr. 1,4-fenylén alebo 1,3-fenylén.
Fenylén-(CrC6)-alkyl je výhodne fenyiénmetyl (-C(JH4-CH2-| a fenylénetyl, (CrC6)-alkylénfenyl je výhodne metylénfenyl (-CH2-C6H4-). Fenylén-(C2-C6)-alkenyl je výhodne fenylénetenyl a fenylénpropenyl.
Termín „5- až 14-členný heteroaryl“ znamená monocyklický alebo polycyklický aromatický systém s 5 až 14 členmi, obsahujúci 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov ako členov kruhu. Príklady heteroatómov sú N, O a
S. Ak obsahuje viac heteroatómov, môžu byť rovnaké alebo rôzne. Heteroarylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát, výhodne jeden, dva alebo trikrát substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo skupiny obsahujúcej (Ct-C8)-alkyl, najmä alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, (Ci-C8)-alkoxy, najmä (CrC4)-alkoxy, halogén, nitro, -N(Rn)2, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxy-(CrC4)-alkyl, ako sú hydroxymetyl alebo 1-hydroxyetyl alebo 2-hydroxyetyl, metyléndioxy, formyl, acetyl, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (CrC4)-alkoxy karbonyl, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl. Výhodné sú najmä 5- až 14-členné heteroaryly ako monocyklické alebo bicyklické aromatické zvyšky, obsahujúce 1, 2, 3 alebo 4, výhodne 1, 2 alebo 3, rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny obsahujúcej N, O a S a ktoré sú substituované 1, 2, 3 alebo 4, výhodne 1 až 3, rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny obsahujúcej (Cr -CJ -alkyl, (CrC6)-alkoxy, fluór, chlór, nitro, -N(RH)2, trifluórmetyl, hydroxy, hydroxyaikyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, (CrC4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl. Výhodné sú najmä heteroaryly obsahujúce mcnocyklický alebo bicyklický zvyšok s 5 až 10 členmi kruhu, výhodné sú najmä 5- alebo 6-členné monocyklické aromatické zvyšky, obsahujúce 1, 2 alebo 3, výhodne 1 alebo 2, rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny obsahujúcej N, O a S a ktoré sú substituované 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny obsahujúcej alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, halogén, hydroxy, -N(RH)2, (Cj-C4)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl.
Termín „5- až 12-členný heterocyklus“ znamená monocyklický alebo bicyklický 5- až 12-členný heterocyklický kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo celkom nasýtený. Príklady heteroatómov sú N, O a S. Heterocyklus je nesubstituovaný alebo je substituovaný na jednom alebo viacerých uhlíkových atómoch alebo na jednom alebo viacerých heteroatómoch rovnakými alebo rôznymi substituentmi. Význam substituentov je uvedený skôr v definícii heteroarylových zvyškov. Výhodne je heterocyklický kruh jeden alebo viackrát, napr. jeden, dvakrát, trikrát alebo štyrikrát substituovaný na uhlíkových atómoch rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny obsahujúcej (CrC8)-alkyl, napríklad alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, (Cr -C8)-alkoxy, napríklad (C|-C4)-alkoxy ako napr. metoxy, fenyl-(CrC4)-alkoxy, napríklad benzyloxy, hydroxy, oxo, halogén, nitro, amino alebo trifluórmetyl a/alebo je substituovaný na atóme dusíka heterocyklického kruhu alkylom obsahujúcim 1 až 8 atómy uhlíka, napr. alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyl alebo etyl, prípadne substituovaným fenylom alebo fenyl-(CrC4)-alkylom, napr. benzylom. Heterocykly obsahujúce dusíkové atómy môžu byť tiež vo forme /V-oxidov alebo kvartémych solí.
Príklady 5- až 14-členných heteroarylov alebo 5- až 12-členných heterocyklov sú pyrol, furán, tiofén, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxid, triazolón, oxadiazolón, izoxazolón, oxadiazolidíndión, triazol, ktoré sú substituované F, CN, CF3 alebo COO-(CrC4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-dión, 5-oxo-l,2,4-tiadiazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, indol, izoindol, indazol, ftalazín, chinolín, izochinolín, chinoxalín, chinazolín, cinolín, -karbolín a benzo-anelované, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelované deriváty týchto heterocyklov. Výhodné sú najmä zvyšky ako 2- alebo 3-pyrolyl, fenylpyrolyl ako 4- alebo 5-fenyl-2-pyrolyl, 2-furyl, 2-tienyl, 4-imidazolyl, metylimidazolyl, napríklad l-metyl-2-, -4- alebo -5-imidazolyl, l,3-tiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl-7V-oxid, 2-pyrazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- alebo 5-indolyl, substituovaný 2-indolyl, napríklad Ι-metyl-, 5-metyl-, 5-metoxy, 5-benzyloxy-, 5-chlór- alebo 4,5-dimetyl-2-indolyl, 1-benzyl-2- alebo -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta/7i/-5-pyrolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl, 1-, 3- alebo 4-izochinolyl, l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2-benzofiiranyl, 2-benzotienyl, 2-benzo xazolyl alebo 2-benzotiazolyl alebo benzotiazolyl alebo dihydropyridinyl, pyrolidinyl, napríklad 2- alebo 3-(/V'-metylpyrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrotienyl alebo benzodioxolanyl.
Všeobecný štruktúrny vzorec α-aminokyseliny je:
c—COOH /
h2n a-Aminokyseliny sa líšia navzájom substituentmi R, ktorý je v rámci tejto prihlášky označovaný ako „charakteristický zvyšok“ aminokyseliny. V prípade, ak R5 je charakteristický zvyšok aminokyseliny, výhodne označuje charakteristický zvyšok nasledujúcich prírodné sa vyskytujúcich α-aminokyselín: glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, fenylalanín, tyrozín, tryptofán, serín, treonín, cysteín, metionín, asparagín, glutamín, lyzin, hystidín, arginín, glutámová kyselina a asparágová kyselina. Výhodné sú najmä histidín, tryptofán, serín, treonín, cysteín, metionín, asparagín, glutamín, lyzin, arginín, glutámová kyselina a asparágová kyselina. Ďalej môže R9 označovať charakteristické zvyšky aminokyselín, ktoré nepatria medzi prírodné aminokyseliny ako napr. 2-aminoadipová kyselina, 2-aminomaslová kyselina, 2-aminoizobutánová kyselina, 2,3-diaminopropiónová kyselina, 2,4-diaminomaslová kyselina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karboxylová kyselina, l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina, 2-aminopimelínová kyselina, fenylglycín, 3-(2-tienyl)-alanín, 3-(3-tienyl)-alanín, sarkozín, 2-(2-tienyl)-glycín, 2-aminoheptánová kyselina, pipekolínová kyselina, hydroxylyzín, jV-metylizoleucín, 6-V-metyllyzín, V-metylvalín, norvalín, norleucín, omitín, aloizoleucín, 4-hydroxyprolín, alo-hydroxylyzín, alo-treonín, 3-hydroxyprolín, 3-(2-naftyl)-aIanín, 3-(l-naftylalanín), homofenylalanín, homocysteín, 2-amino-3-fenylaminoetylpropiónová kyselina, homocysteínová kyselina, homotryptofán, cysteínová kyselina, 3-(2-pyridyl)alanm, 3-(3-pyridyl)alanín, 3-(4-pyridyl)alanín, fosfinotricín, 4-fluórfenylalanín, 3-fluórfenylalanín, 4-fluórfenylalanín, 3-fluórfenylalanín, 3-fhiórfenylalanín, 2-fluórfenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-nitrofenylalanín, 4-aminofenylalanín, cyklohexylalanín, citrulín, 5-fluórtryptofán, 5-metoxytryptofán, 2-amino-3-fenylaminopropiónová kyselina, metionín-sulfón, metionínsulfoxid alebo
NH-NR11-CON(R11)2, ktoré môžu byť tiež prípadne substituované. Pri prírodných alebo neprirodných aminokyselinách môžu byť funkčné skupiny, ako je amino, hydroxy, karboxy, merkapto, guanidyl, imidazolyl alebo indolyl tiež prípadne chránené.
Vhodné ochranné skupiny sú predovšetkým také, ktoré sa používajú ako ochranne skupiny v chémii peptidov, napríklad ochranné skupiny typu uretán, benzyloxykarbonyl (Z), íerc-butoxykarbonyl (Boe), 9-fluorenyloxykarbonyl (Fmoc), alyloxykarbonyl (Aloc), alebo typ amidu kyseliny, najmä formyl, acetyl alebo trifluóracetyl, rovnako ako alkylový typ, napr. benzyl. V prípade imidazolových zvyškov R9 je napr. sulfónový derivát všeobecného vzorca (IV) tvoriaci sulfónamid ako ochrannú skupinu imidazolového dusíka, ktorý môže byť znova odštiepený v prítomnosti zásad, ako je napr. hydroxid sodný. Východiskové zlúčeniny na chemické premeny su známe, alebo je ich možné ľahko pripraviť pomocou publikovaných postupov.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo stereoizomérnej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúceho sa tým, že a) zlúčenina všeobecného vzorca (IV),
R8 (I7) ’
R® kde Pg je vhodná ochranná skupina (napr. metylester), amidová skupina alebo hydroxyskupina a Z, R8 a R9 sú definované rovnako ako pri zlúčeninách všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať s chloridom kyseliny alebo aktivovaným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca (111)
kde Dl je COOH alebo sulfonylhalogénová skupina a R5 a R6 sú definované ako v zlúčenine všeobecného vzorca (I), v prítomnosti zásady alebo prípadne v roztoku bezvodého rozpúšťadla a po odštiepení ochrannej skupiny sa prevedie na zlúčeninu I, alebo
b) zlúčenina všeobecného vzorca (IVa)
kde R8 a R9 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (II) a E je N-amino ochranná skupina, sa pripoja cez jej karboxylovú skupinu a spacer L na polymému živicu všeobecného vzorca PS, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (V),
ktorá sa po selektívnom odštiepení ochrannej skupiny E nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde R5 a R6 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I), v prítomnosti zásady alebo prípadne v bezvo-
a zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa po odštiepení od nosiča prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo
c) sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) po selektívnom odštiepení ochrannej skupiny E nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII),
RX kde Dl je -COOH alebo sulfonylhalogénová skupina a RX je halogén a RY je zvyšok -NOj alebo -NHE a E je ochranná skupina, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
a na záver sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) NH,-R6 (IX), kde R6 má rovnaký význam ako v definícii zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pričom vzniká medziprodukt všeobecného vzorca (Vla),
(Vla) a potom sa medziprodukt všeobecného vzorca (Vla) alebo prevedie po odštiepení od nosiča na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo sa napr. pôsobením tributylfosfínu redukuje na zlúčeninu (VI) a po odštiepení od nosiča sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo
d) sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na fyziologicky prijateľnú soľ.
Podľa variantu uskutočnenia a) sa kyslé funkcie zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) chránia ochrannou skupinou Pg, pričom táto selektívna derivatizácia karboxylových kyselín sa uskutočňuje pomocou metód opísaných v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemieô diel 15/1. Podľa variantu spôsobu výroby b) sa aminofunkcia východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (IVa) chráni ochrannou skupinou E, pričom tieto selektívne derivatizácie aminoskupiny sa uskutočňujú podľa metód opísaných v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie“, diel 15/1.
Ako vhodné ochranné skupiny Pg sa používajú najmä ochranné skupiny karboxylovej skupiny používané v chémii peptidov, napr. ochranné skupiny alkylesterového typu, ako je napr. metyl-, etyl-, terc-butyl-, izo -propyl-, benzyl-, fluorenylmetyl-, alyl-, arylesterového typu, ako napr. fenyl-, amidového typu ako napr. amid- alebo benzhydrylamín. Ako vhodné ochranné skupiny E sa používajú najmä N-ochranné skupiny používané v chémii peptidov, napríklad ochranné skupiny uretánového typu, ako napr. benzyloxykarbonyl (Z), terc-butoxykarbonyl (Boe), 9-fluorenylmetoxykarbonyl (Fmoc) a alyloxykarbonyl (Aloc) alebo typu amidu kyselín, najmä formyl, acetyl alebo trifluóracetyl alebo alkylového typu ako napr. benzyl.
Ako zvlášť vhodná sa tiež osvedčila (trimetylsilyl)etoxykarbonylová (Teoc) skupina (P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).
Ako východiskové zlúčeniny na prípravu benzimidazolových derivátov všeobecného vzorca (III) slúžia predovšetkým 2,3- a 3,4-diaminobenzoová kyselina a aryl- alebo heteroarylaldehyd, ktoré sa spolu nechajú reagovať v prítomnosti nitrobenzénu ako rozpúšťadla pri teplote 145 °C. Ďalej sa uvedené kyseliny nechali reagovať s metyl- alebo etylimidátom, získaným Pinnerovou reakciou zo zodpovedajúcich arylnitrilov alebo heteroarylnitrilov.
Na kondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sa výhodne používajú dobre známe kondenzačné metódy z odboru chémie peptidov (pozri napr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Ako kondenzačné činidlo alebo spájacie činidlo prichádzajú do úvahy zlúčeniny, ako sú karbonyldiimidazol, karbodiimidy ako napr. dicyklohexylkarbodiimid alebo diizopropylkarbodiimid (DIC), O-((kyano-(etoxykarbonyl)metylén)amino)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluoroborát (TOTU) alebo anhydrid propánfosfónovej kyseliny (PPA).
Kondenzácie sa môžu uskutočniť za štandardných podmienok. Pri kondenzáciách je nevyhnutné pravidlo, že prítomná nereagujúca aminoskupina musí byť chránená reverzibilnou ochrannou skupinou. To isté platí o karboxylových skupinách, ktoré sa nezúčastňujú na reakcii, ktoré sa prevádzajú na alkylestery obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, benzylester alebo ŕerc-butylester. Chráneniu aminoskupiny sa môžeme vyhnúť, keď použijeme aminoskupinu vo forme predstupňa, ako je nitroskupina alebo kyanoskupina a potom sa po kondenzácii hydrogenáciou vytvorí aminoskupina. Po kondenzácii sa existujúce ochranné skupiny odštiepia zodpovedajúcim spôsobom. Napríklad NO2 skupiny (guanidínové ochranné skupiny pri aminokyselinách), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny v benzylesteroch môžu byť odstránené hydrogenáciou. Ochranné skupiny íerc-butylového typu sa odštiepujú v kyslom prostredí, zatiaľ čo 9-fluorenylmetyloxykarbonylový zvyšok sa môže odstrániť sekundárnymi amínmi.
Polymémy nosič PS znázornený vo všeobecných vzorcoch (V) a (VI) je priečne zosieťovaná polystyrénová živica so spojovacím reťazcom označeným ako L. Tento spojovací reťazec nesie vhodnú íunkčnú skupinu, napríklad amin, živica je potom známa napríklad ako Rinkova-amidová živica, alebo nesie hydroxyskupinu, čo je Wangova živica alebo Kaiserova oxímová živica. Alternatívne sa môžu použiť ďalšie polymérne nosiče, ako je sklo, bavlna alebo celulóza s rôznymi spojovacími reťazcami L.
Spojovací reťazec L je viazaný kovalentne na polymémy nosič a dovoľuje reverzibilné, amidické alebo esterové spojenie so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVa), ktoré v priebehu ďalších premien na viazanej zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) zostáva stabilné; ale za silne kyslých reakčných podmienok, napr. miešaním s kyselinou trifluóroctovou, sa skupina nachádzajúca sa na spojovacom článku znova odštiepi.
Odštiepenie požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) od spojovacieho reťazca sa môže uskutočniť v rôznych stupňoch reakčnej schémy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Všeobecný postup pripájania chránených aminokyselín všeobecného vzorca (IVa) k pevnému nosiču postupom b):
Syntéza sa uskutočňovala v reaktoroch s reakčným objemom 15 ml. Každý reaktor sa naplnil s 0,179 g Rink-Amid-AM živice (Fmoc-Rmk-Amid AM/Nova-Biochem; zaťaženie 0,56 mmol/g, to znamená 0,1 mmol/reaktor). Kvôli odštiepeniu Fmoc-ochrannej skupiny od živice sa do každého reaktora nadávkoval 30 % piperidín/DMF roztok a zmes sa miešala 45 minút. Na záver sa zmes sfiltrovala a živica sa premyla trikrát s dimetylformamidom (DMF).
Na spájanie chránených aminokyselín na vopred pripravenú živicu sa pridal 0,5 molámy roztok zodpovedajúci Fmoc-aminokyseliny (0,3 mmol v DMF), roztok HOBt (0,33 mmol v DMF) a roztok DIC (0,33 mmol v DMF) a zmes sa miešala 16 hodín pri teplote 35 °C, Na záver sa živica niekoľkonásobne premyla s DMF.
Na preskúšanie kaplingu sa odobral jeden kužeľček živice a podrobil sa KAISER testu, vo všetkých prípadoch bol test negatívny.
Odštiepenie Fmoc-ochrannej skupiny sa uskutočnilo podľa skôr uvedeného postupu pomocou 30 % roztoku piperidín/DMF.
Pre kapling benzimidazolových karboxylových kyselín sa nadávkoval 0,1 molámy roztok zodpovedajúcej
4- alebo 5-substituovanej kyseliny (0,4 mmol v DMF), 0,5 molárny roztok spájacieho činidla TOTU (0,44 mmol v DMF) a 0,5 molámy roztok DIPEA (0,6 mmol v DMF) a zmes sa 16 hodín miešala pri teplote 40 °C. Na záver sa živica premyla niekoľkonásobne pomocou DMF.
Kvôli kontrole reakcie sa odobral jeden kužeľček živice a podrobil sa KAISER testu.
Na odštiepenie požadovanej látky od pevného nosiča sa živica niekoľkonásobne premyla dichlórmetánom. Potom sa pridal štiepiaci roztok (50 % dichlórmetán a 50 % zmes z 95 % TFA, 2 % H2O a 3 % triizopropylsilánu) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Zmes sa sfíltrovala a filtrát sa odparil do sucha. Zvyšok sa previedol do dietyléteru a sfiltroval.
Pevný zvyšok obsahuje požadovaný produkt väčšinou s vysokou čistotou alebo sa môže čistiť napríklad pomocou preparatívnej vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie na reverznej fáze (Elučné činidlo: A: H2O/0,l % TFA, B: acetonitril/0,1 % TFA). Lyofilizáciou získaných frakcií sa získal požadovaný produkt.
Príprava fyziologicky prijateľných solí zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) prípadne z ich stereoizomérov sa uskutočňuje známym spôsobom. Karboxylové kyseliny tvoria stabilné alkalické soli, soli alkalických zemín, prípadne substituované amóniové soli reakciou so zásaditými činidlami, ako sú hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoholáty, prípadne amoniak alebo organické zásady, napríklad trimetyl- alebo trietylamin, etanolamin alebo trietanolamin alebo zásadité aminokyseliny, ako sú lyzín, orhitín alebo arginín. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú zásadité skupiny, môžu poskytovať so silnými kyselinami stabilné adičné soli kyselín. Tu prichádzajú do úvahy anorganické, prípadne organické kyseliny ako sú chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina 4-brómbenzénsulfónová, kyselina cyklohexylamidosulfónová, kyselina trifluórmetylsulfónová, kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová alebo kyselina trifluóroctová.
Vynález opisuje tiež liečivá, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu látku obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo fyziologicky prijateľnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo prípadne stereoizomému formu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), spolu s farmaceutický vhodným a fyziologicky prijateľným nosičom, prídavnou látkou a/alebo ďalšou aktívnou a pomocnou látkou.
Na základe farmakologických vlastností sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné na profylaxiu a terapiu takých ochorení, na ktorých priebeh má vplyv zvýšená aktivita IkB kinázy. K tým patri napríklad astma, reumatická artritída (pri zápale), osteoartritída, Alzheimerova choroba, rakovinové ochorenie (potenciovanie cytotoxických látok), srdcový infarkt, srdcová nedostatočnosť, akútny koronárny syndróm (nestabilná angína pektoris), septický šok, akútne a chronické nervové zlyhanie, mŕtvica alebo artérioskleróza.
Liečivá podľa tohto vynálezu je všeobecne možné podávať orálne alebo parenterálne. Rektálne, inhalačné alebo transdermálne podávanie je tiež možné.
Vynález sa zaoberá tiež spôsobom výroby liečiv, vyznačujúcim sa tým, že sa vytvorí vhodná dávková forma tak, že sa spojí aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický vhodným a fyziologicky prijateľným nosičom a prípadne s ďalšou vhodnou aktívnou látkou, prídavnou látkou alebo pomocnou látkou.
Vhodné pevné alebo galenické liekové formy predstavujú napr. granuly, prášky, dražé, tabletové (mikro)kapsuly, čapíky, sirupy, šťavy, suspenzie, emulzie, kvapky alebo injikovateľné roztoky, rovnako ako preparáty s predĺženým uvoľňovaním aktívnej látky, pri ktorých príprave sa používajú obvyklé pomocné látky, ako sú nosiče, rozrušovacie činidlá, spojivá, povlakotvomé látky, napučiavacie činidlá, klzné činidlá alebo mazadlá, chuťové látky, sladidlá a rozpúšťadlá. Ako vo veľkom množstve používané pomocné látky je možné uviesť uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktózu, manitol a ďalšie cukry, mastenec, želatínu, škrob, celulózu a jej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, ako sú rybací tuk, slnečnicový olej, podzemnicový olej alebo sezamový olej, polyetylénglykol a rozpúšťadlá, ako sú sterilná voda a jednoduché alebo viacnásobné alkoholy, ako je glycerín.
Výhodne sa farmaceutické preparáty pripravujú a podávajú v takých dávkových formách, kde každá jednotka obsahuje ako aktívnu zložku známe množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu. Pri tuhých dávkových formách, ako sú tablety, kapsuly, dražé alebo čapíky môže byť tento obsah až 1000 mg, výhodne od 50 do 300 mg a pri injikovateľných roztokoch vo forme ampúl až 300 mg, výhodne 10 mg až 100 mg.
Pri liečení dospelých, pacientov s hmotnosťou 70 kg, sa indikuje podľa účinnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, denná dávka v rozsahu 20 mg a 1000 mg aktívnej látky, výhodne 100 mg až
500 mg. Podľa okolností sa môžu podávať vyššie alebo nižšie denné dávky. Podávanie dennej dávky sa môže uskutočňovať pomocou jednej dávkovej formy alebo pomocou niekoľkých menších dávok niekoľkokrát denne v zodpovedajúcich intervaloch.
Výsledné produkty boli stanovené pomocou hmotnostnospektroskopických metód (FAB, ESI-MS). Tep5 lotné údaje sú uvedené v stupňoch Celzia, RT označuje izbovú teplotu (22 - 26 °C). Použité skratky sú buď vysvetlené, alebo zodpovedajú obvyklým konvenciám.
Príklad všeobecného postupu uskutočnenia podľa variantu b) HPLC (RP 18, UV 210 nm): gradient C-l5 mm., B = 5-75 % (A = 100 % H2O/0,l % trifluóroctová kyselina, B = 100 % acetonitril/0,1 % trifluóroctová kyselina).
V tabuľke 1 sú uvedené príklady zlúčenín pripravených analogicky podľa všeobecného postupu uskutočnenia variantu b).
Tabuľka 1
Ptíklad | i , Štruktúra | Sumámyvzorec | MS (M+ H) | Poza. | ||
1 | o-<A n. | chirálna | C24H23N5O4 | 446,12 | b) | |
vtyA o | c | -N | ||||
2 | ty : II | chirálna | CaHuFNsOj | 403,89 | b) | |
Ť“ i | ||||||
3 | tyty | C23H18F3N5O2 | 453,90 | b) | ||
ty o | o | chirálna | ||||
4 | 0 0 | chirálna | C25 H24 N4 O« | 476,1 | b) | |
? c*: | A | tyty“ | ||||
5 | tyty | 0 | chirálna | C22H16F2N4O3 | 422,03 | b) |
6 | 0 | chirálna | C22H17CIN4O3 | 421,88 419,94 | b) | |
! | UL--L | -ty/ | X+c· |
Príklad | Štruktúra | Siunány vzorec | MS (M+ H) | Poza. | ||
7 | >° 0 | chirálna | C22H17FN4O3 | 403,87 | b) | |
.nA | ||||||
8 | xZ-F | chirálna | CzaH-iaFsNsOí | 453,91 | b) | |
X Q | o (l^ | /“X JX>-4 z | ||||
9 | 0 | chirálna | C22 Hu Nfl O4 | 430,84 | b) | |
o | ||||||
Q | IX-H/ | |||||
10 | OH 0¾^ | p | C22 H22 N4 O3 | 389,87 | b) | |
rŕ N cy | r^V'X/^x L Λ-Η/ | |||||
11 | n s\ | 0 II | chirálna | C20H17N5O2S | 391,79 | b) |
V* | \ | XX- | ||||
12 | Q | chirálna | C21 H™ Ng O2 | 387,22 | b) | |
o | [í | /“X .X^—x // XS^^-N 'i--/ | ||||
13 | s | 0 | chirálna | C19 H19 N5 O2 | 349,79 | b) |
n^Sr^N- o | ]í | .X-)—V /2 N—v |
Prúdid | átruknir* | Sumány vzorec | MS (M+ H) | Pazn. |
14 | O MO—chirálna A o | C23 Hig N5 0* | 430,04 | b) |
15 | ]) chirálna ty Q ι^Λ<γ\ 5 LX?vj-n | C26 H21 N5 O2 | 435,89 | b) |
16 | N^s chirálna ä UM/ | C23 Hia Ne O2 | 410,4352 | b) |
18 | Γ^~\ chirálna H1NY^NArvN\_Z=^ s ΙΛΛχν | C22 H25 N5 O2 | 392,18 | b) |
19 | C22 H17 N5 02 | 383,86 | b) | |
20 | chirálna I Ϊ ty q H1NT<n>WnvA=x ° UCMy | C25 H20 Ne O2 | 437,10 | b) |
Príklad | Štruktúra | Sumányvzorec | MS (M+ H) | pozn. |
21 | Br „ no j chirálna Λ : 0 s IXHy | C22 H17 Βγ2 N5 Oj | 559,94 561,82 | b) |
22 | 0 jl m Λ chirálna .jj am | C24 H23 N5 O4 | 446,12 | b) |
23 | 0 a. ^.o HjN CC, Cm | C22H18FNsO2 | 403,96 | b) |
24 | u chirálna HJhTXYxN'''<ŕ;·0 α> cca F | Cq Hia F3 N5 02 | 454,08 | b) |
25 | u chirálna HJM Q 03-0 | Ca Hu F3 Ns 02 | 453,99 | 0) |
26 | ä chirálna A. X. ,0 Y 07 am 0. CH, | C25 H25 N5O5 | 476,17 | b) |
Príklad | y Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. | |||
27 | C | chirálna | Cz2 Hi7 F2 N5 O2 | 421,31 | b) | ||
HjfY A i | ť | ||||||
J | K/ | ||||||
28 | 0 | r° | chirálna | C22 Hia Cl Ns 02 | 419,94 | b) | |
xf | ( | z | x;· | ||||
29 | 0 | chirálna | C22 h18 f n5 O2 | 403,80 | b) | ||
A | r | ť | |||||
íTV | A- | -\/=\ | |||||
A | í | ZA | |||||
30 | o X | chirálna | C22 H-ia Ne O4 | 431,07 | b) | ||
Η,Ν^· | |||||||
X II 0 | ô | ||||||
31 | o \\ | C22 H17 N5 O2 | 383,74 | b) | |||
/— | — NH, | ||||||
O | |||||||
[T | Ά- | za- | |||||
32 | o | chirálna | C23 Hia F3 N5 02 | 453,97 | b) | ||
M Yf | ( | z | 'H3- | ||||
rA |
Príklad | t------------------------------------------------------------- Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozri. |
33 | j? chirálna A HjN V Y s-ď ακ> u 0 | C22 Hia Ng 0< | 430,83 | b) |
34 | Ccm | C22 H23 N5 O2 | 389,95 | b) |
35 | j? chirálna ď am | C20 H17 N5 O2 S | 392,20 | b) |
36 | j? chirálna a am | C21 H ia Ne O2 | 387,04 | b) |
37 | j? chirálna ^am | Cie N5 O2 | 349,98 | b) |
38 | JLy chirílna m am 0 | C23 H19 N5 O4 | 429,74 | b) |
Príklad | ✓ ' Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
39 | O J1 N 0 chirálna V qxjám | C25 HZi N5 O2 | 435,90 | b) |
40 | j? chirálna A Λ X J T UU OHľ/ | C23 Hja Ne Qz | 410,44 | b) |
41 | n chirálna h3n-^X-'n'Y°° XX am ar | C22 H17 Bľ2 N5 O3 | 559,99 561,35 | b) |
42 | I Chirálna cr čq-c- | Cj2 H25 N5 O2 | 391,83 | b) |
43 | o^N^íchirálna CKÓ A F | C22 H18 F N5 O2 | 404,17 | b) |
44 | c- N S chirálna *x^ <XÓ X F | C22 Hu f Ns θ2 | 404,08 | b) |
45 | í? chirálna 0-^.N.___K y γ c-rc xx | C22 Hi8 F N5 O2 | 403,88 | b) |
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | pozn. |
46 | i? chirálna | C» Ha Na 02 | 462,18 | b) |
47 | 0 chirálna 0+0 ‘xL I. 0 | Ca Hu Ng Oa | 431,03 | b) |
48 | o OCOy N | Ca Hu Ne Oj | 411,1 | b) |
49 | a , , | Ca Ha Nj Oj | 489,93 | b) |
50 | o N llchirálna 1 t NH1 OYÓ gs | Oja Hu Ns Oj S | 442,1 | b) |
51 | o o N^Uddrálra <xž> jo cr ' | CjaHuCl NjOjS | 475,98 | b) |
52 | ~ h chirálna OW > | CjsHjiNjOj | 416,27 | b) |
Príklad | t s Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
53 | ^7 ΊΓ NHi a | C22 Hja Cl N5 O2 | 421,88 419,84 | b) |
54 | o n X chirálna OW >0 | C22 Hia C! N5 Ô2 | 421,91 | b) |
55 | ow | C22 H 20 Ng O2 | 400,94 | b) |
56 | a chirálna °<Y'N'srs'NH, moix | C22 Η1β I Ns O2 | 510,72 | b) |
57 | / \ chirálna ΎΎ CHX>° | C22 H22 N< Oj | 389,85 | b) |
58 | 0 1^ 0H | C24 H20 N4 O3 | 411,88 413,14 | b) |
59 | o o^N^Ac^rálna <XÓ \q | C24 H21 Ng O2 | 412,01 | b) |
Príklad | ✓ , Štruktúra | Sumárni vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
60 | í? chirálna α | Cj2 H17 CI2 N5 O2 | 456,02 454,13 | b) |
61 | =^Y^Jrľľal::a o-có τχ | C23 H21 Nj O2 | 400,14 | b) |
62 | n chirálna Y A< NH. | C23 H27 Ns O2 | 406,21 | b) |
63 | N 3 chirálna l 'X'''**» OCÓ | C23 H27 N5 O2 | 406,12 | b) |
64 | >C~^~^Ν-ζΧ^ 0 chirálna | C28 H23 N5 O2 | 462,21 | b) |
65 | 3 chirálna .N. CXÓ X | C22 Htg N5 O2 | 385,67 | b) |
66 | -.chirálna . A {LXiA | C22 Hia F N5 O2 | 403,92 | b) |
Príklad | Štruktúra | S lunárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. | ||||
67 | ^schicálna | C22 H-ia P N5 O2 | 404,02 | b) | ||||
XI | ||||||||
o | Z x-^ F | |||||||
N- | “T^r N' | Χ,ΝΗ, | ||||||
J | JU | 0 | ||||||
68 | C22 Hte P N5 O2 | 404 | b) | |||||
o | XT' Z^Xhirálra. | |||||||
N- N- | ||||||||
V | JU | O | ||||||
69 | 0 | C22 H3g N6 0* | 430,96 | b) | ||||
rA | ||||||||
o | ||||||||
Ν-» Λ N— | V7 | |||||||
v | U | íl , . , o chiralna | ||||||
70 | C23 Ηηβ N5 O2 | 411,04 | b) | |||||
kxZ\. | ||||||||
f Xn | ||||||||
nC | N« -Λ N' | X. yX N II 0 | ||||||
71 | C24 Hig N5 O2 S | 441,81 | b) | |||||
Ll· ?s | ||||||||
O | ||||||||
jŕ- | N | II lT | Άτ | |||||
N | o chiralna | |||||||
72 | σχ | C24 Hia C! Nj O2 | 477,96 | b) | ||||
S | 475,97 | |||||||
L )s | ||||||||
o S' | ||||||||
—ý | —C jľ j | O | ||||||
73 | OH | Cza Hzi N5 O3 | 416,13 | b) | ||||
(Χ^ϊ>. | ||||||||
O | k | |||||||
N >*> | . x-X^^^S ™ II Ί | |||||||
v. | N | _J_ í] | o chiralna |
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
74 | p [1 chicáLna α | C22 H ia Cl Nj O2 | 419,98 421,90 | b) |
75 | ň _cinraJna . P o-XX/Ar | C22 Hia Cl N5 O2 | 420,12 | b) |
76 | 0 X)*^ N. a)~~\ W o | C2zH18 I N.O2 | 512,06 | b) |
77 | /=\ chitálna | C22 Hu N5 O2 | 384,1 | b) |
78 | C24 H21 N 5 O2 | 412,1 | b) | |
79 | X^aiiralna 0 í Nd/ ocx^ ° | Cj< H21 N 5 O2 | 412,07 | b) |
80 | ^J^J^chixálna í //-X 1 T H V.y n-X/ 0 | C22 H17 CI2 N5 O2 | 456,05 453,89 | b) |
Príklad | ť s Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
81 | rt” V/ 0 | Cz3 Hzi Nj 02 | 399,95 | b) |
82 | JP iliraLna /==λ-^/Ν^^νΛ·Ν'τΝΗ’ | C22 H27 N5 02 | 406,04 | b) |
83 | 9 o ^chicálna Z=\ , N--~TÍ?SS''xX^NrA\A*H 3 / )—ť 1 U | C23 H2t N5 Qi | 405,87 | b) |
84 | . A X—7 0 chirálna | Cz2 H19 N5 02 | 385,78 | b) |
85 | • P n. # \ 1 '—' n''^YY 0 chicálna | H i9 N 5 02 | 385,78 | b) |
86 | n )—| |f T chicáka W xrV Q | C29 H23 N5 O3 | 490,1 | b) |
87 | f xr NýL_Z~ 0 chixálna | Czj H20 Ng 02 | 400,44 | b) |
Príklad | Štruktúra | Sumány vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
88 | chirálna V 'f 0 | C30 Hj7 Nj Oj | 490,3 | b) |
89 | n chirálna U | C30 ^27 Ní O2 | 490,27 | b) |
90 | Q chirálna YY | C30 Hj? N5 O2 | 490,22 | b) |
Príklad 91 (2-(Pyrid-4-yl) -1 H-benzirmdazol-4-karbonyl)-(Z,)-leucin-metylester (1)
Amónna soľ 3-nitroftalamidovej kyseliny (la)
Anhydrid 3-nitroftalovej kyseliny (100 g, 518 mmol) sa pri laboratórnej teplote rýchlo zmiešal so 170 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala a sušila v exsikátore. Výťažok: 95,6 g (88 %).
2-Amino-3-nitrobenzoová kyselina (lb)
Amónna soľ 3-nitroftalamidovej kyseliny (la) (22 g, 105,2 mmol) sa zmiešala so 165 ml roztoku nátrium-hypochloritu. Po 5 minútach sa pridal roztok 8,8 g hydroxidu sodného v 22 ml vody a zmes sa zahrievala 1 hodinu na teplotu 70 °C. Suspenzia sa za miešania naliala do 500 ml vody. Vzniknutý číry roztok sa okyslil pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odfiltrovala a sušila v exsikátore. Výťažok: 9,68 g (51 %).
2,3-Diaminobenzénová kyselina (lc)
2-Amino-3-nitrobenzoová kyselina (lb) (14 g, 76,9 mmol) sa rozpustila v 500 ml metanolu a zmes sa hydrogenovala pomocou Pd/C a vodíka. Po 4 hodinách sa zmes odfiltrovala od katalyzátora a odparila sa. Získala sa tuhá látka tmavohnedej farby. Výťažok: 11,67 g (99 %).
(2-Pyridyl-4-yl)-l//-benzimidazol-4-karboxylová kyselina (Id)
2,3-Diaminobenzoová kyselina (lc) (700 mg, 4,6 mmol) a 0,47 ml (4,95 mmol) 4-pyridylaldehydu sa rozpustili v 40 ml nitrobenzolu a zahrievali sa 2 hodiny na teplotu 145 °C. Potom sa zmes ochladila a zrazenina sa odfiltrovala. Zrazenina sa potom premyla etylacetátom a sušila v exsikátore.
Výťažok: 800 mg (73 %).
((2-Pyridyl-4-yl)- l//-benzimidazol-4-karbonyl)-(Á)-leucínmetylester (1)
120 mg (0,5 mmol) ((2-pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4-karboxylová kyselina (1 d) a 84 mg (0,5 mmol) H-(Z)-leucínmetylesteru sa rozpustilo v 5 ml DMF. Potom sa pridalo 164 mg (0,5 mmol) TOTU (O-[(kyano(etoxykarbonyl)metylidén)-amino-l,l,3,3-tetrametyl]urónium-tetrafluoroborát) a 0,086 ml diizopropyletylamínu a zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl s vodou, organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila sa. Výťažok: 180 mg (98 %).
(M+H)+ = 367,1 (Cl+).
Príklad 92 ((2-Pyridyl-4-yl)-l//-benzimidazol-4-karbonyl)-(Á)-valínamid
(2)
120 mg (0,5 mmol) ((2-pyridyl-4-yl)-l//-benzimidazol-4-karboxylovej kyseliny (ld) a 76,4 mg (0,05 mol) H-(£)-valínamidu sa rozpustilo v 5 ml DMF. Potom sa pridalo 164 mg (0,5 mmol) TOTU (O-[(kyano(etoxykarbonyl)mctylidén)-amino-I,l,3,3-tetrametyl]-urónium-tetrafluórborát) a 0,086 ml diizopropyletylamínu a zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl nasýteným roztokom chloridu sodného, organická fáza sa sušila bezvodým síranom sodným a odparila sa. Výťažok: 168 mg (99 %). (M+H)+ = 338,2 (Cl+).
Príklad 93 ((2-Pyridyl-4-yl)-l//-benzimidazol-4-karbonyl)-(5j-histidínmetylester (3)
((2-Pyridyl-4-yl)-l/f-benzimidazol-4-karbonyl)-(L)-histidín(Trt)-metylester (3a)
120 mg (0,5 mmol) (2-pyridyl-4-yl)-17/-benzimidazol-4-karboxylovej kyseliny (ld) a 242 mg (0,5 mmol) H-(£)-histidín(Trt)-metylesteru sa rozpustilo v 5 ml DMF. Potom sa pridalo 164 mg (0,5 mmol) TOTU a 0,172 ml diizopropyletylamínu a zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Číry roztok sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl vodou, organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila sa. Výťažok: 380 mg surového produktu. (M+H)+ = 633,3 (ES+).
Príklad 94 ((2-Pyridyl-4-yl)-l//-benzimidazol-4-karbonyl)-(Á)-metionínamid (4)
SK 286857 Β6
120 mg (0,5 mmol) (2-pyridyl-4-yl)-l/7-benzimidazol-4-karboxylovej kyseliny (ld) a 74,2 mg (0,5 mmol) H-(L)-metionínamidu sa rozpustilo v 5 ml DMF. Potom sa pridalo 164 mg (0,5 mmol) TOTU a 0,086 ml diizopropyletylamínu a zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Číry roztok sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl nasýteným roztokom chloridu sodného, organická fáza sa sušila nad bezvo5 dým síranom sodným a odparila sa. Výťažok: 149 mg (81 %). (M+H)+ = 370,2 (ES’).
Príklady uvedené v nasledujúcej tabuľke 2 sa pripravili analogicky k príkladom 91 až 94.
Tabuľka 2
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
95 | H | M.W. s 366.42 C20H22N4O3 | 367.1 | variant postupu prípravy a) |
96 | U < /hTT * Y W \Α^ o H | M.W. = 351.4-1 C19H21N5O2 | 352.2 | a) |
97 | o H | M.W.« 337.38 C18H19N5O2 | 338.2 | a) |
98 | M.W. = 451.49 C26H21N5O3 | 452.2 | a) | |
99 | M.W. s 436.48 C25H20N6O2 | 437.2 | a) | |
100 | M.W. =465.52 C27H23N5O3 | 466.2 | a) |
Príklad | t* t Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M* H) | Poza. | ||
101 | M —< jT | ty ^Y**^^* N c 0 Q H H | M.W. = 400.44 C23H20N4O3 | 401.2 | a) | |
102 | 0 | M.W.3 399.46 C23H21N5O2 | 400.2 | a) | ||
_ M | tyKi M >r J H T | |||||
103 | ÄA | M.W. =501.55 C27H27N5C5 | 502.3 | a) | ||
r A | ||||||
Ο- | W M | ty N COCM« H | ||||
104 | ty | M.W. = 444.49 C25H24N4O4 | 445.3 | a) | ||
-<ľo | ÁÍ° ✓j^tyoce! H | |||||
H | ||||||
105 | Q Νςχ,tyM | M.W. = 454.49 C25H22N6O3 | 455.1 | a) | ||
<HX H | vtyty ty^X-0·^ N TT H i* J o | |||||
106 | P ΆνΑΜ | M.W. = 439.48 C24H21N7O2 | 440.2 | a) | ||
H | γΜγ’“· a |
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorce | MS (M+ H) | Pozn. |
107 i | OH . y V/ ° H | M.W. = 43X44 C23H20N4O5 | 433.2 | a) |
108 | H | M.W. = 353,45 C18H19N5O2S | 370.1 | a) |
109 | M.W. = 384.46 C19H20N4O3S | 385.1 | a) | |
110 | o H | M.W. ’ 390.40 C20H18N6O3 | 391.1 | a) |
111 | p /NH, HÍT | M.W. = 337.38 C18H19N5O2 | 338.2 | a) |
112 | jL H Á. .N H, | M.W. = 424.47 C24H20N6O2 | 425.2 | a) |
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. | ||||
113 | (Ai chirálna | M.W. = 474,59 Ca Ha N4 Oj S | 476 | a) | ||||
0 | T lA, zS OS | |||||||
A | Χϊ | Λνζ | Y 0 | |||||
114 | F. | ľ chirálna | M.W. = 486,48 | 487 | a) | |||
A | Ca H,r F3 N4 O3 S | |||||||
V | ||||||||
0 | ,s | |||||||
Vh | AA nAz- | f | A .OH 0 | |||||
115 | Η,Ο^.ΟΗ,ι | M.W. = 460,56 | 462 | a) | ||||
ΙίΊ | Ca H24 N4 Oj S | |||||||
T | ||||||||
0 | .S | |||||||
f | Vj | A z-OH N ]< | ||||||
=/ | ° chirálna | |||||||
116 | Cl | M.W. = 452,92 Ca H17 Cl N4 Oj S | 454 | a) | ||||
0 | .s | |||||||
A | ΗΌ | XX Xx zOH AN A 0 chirálna | ||||||
117 | 0 | x | M.W. = 436,47 Ca H,r F N4 Oj S | 437 | a) | |||
/ | y_ | A | J | . A x* N 0 chirálna |
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
118 | a Φ a x*5 .---k JL -OH n o N chirálna | M.W. = 452,92 Ca H,7 Cl N4 03 S | 454 | a) |
119 | .5 CH, o X .---1 JL ,OH \=/ 0 chirálna | M.W. = 448,50 Ca Hja N4 O4 S | 449 | a) |
120 | oxCH, Φ o ChXj T . chirálna | M.W. = 448,50 Ca Ha N4 04 S | 449 | a) |
121 | s rwyv^T \=/ ° chirálna | M.W. = 446,53 Cj4 Ha N4 Oj S | 447 | a) |
122 | Cu o Jä “S n-^x< 0 chirálna | M.W. - 476,51 024 H20 M, 0, S | 477 | a) |
Príklad | štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
123 | Φ o .---< ^.OH >(2wXjj N o S/ n—'chirálna | M. W. = 436,47 Czz Htr F Na O3 S | 437 | a) |
124 | OH Φ o ,---v N-^ J< Js. ^-CH nO^Xjj N o chirálna | M.W. = 434,48 C22 H18 Na Oa S | 435 | a) |
125 | <x .-^ΗΎΫ'Λ \=/ a . . ~ R chirálna | M.W. = 433,49 C22 Hig N5 O3 S | 434 | a) |
126 | £ N'^’O Φ 0 zs x=/ 0 ctňxálra | M.W. = 475,53 C24 H21 N5 0a S | 476 | a) |
127 | ΟγΧΤ^ 0 Μ» | M.W. = 448,50 Ca Ha Na 0* S | 449 | a) |
Príklad | 0 Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
128 | ó .s \=/ °chirálna | M.W. = 446,53 C24 H22 N4 O3 S | 447 | a) |
129 | Y \=/ ΧΝ-^~ΐ5%χ^ °chirálra | M.W. = 462,49 C23 Hia N4 O5 S | 463 | a) |
130 | 0 f t- \ M XK j\ ..OH o N chirálna | M.W. = 446,53 C24 H22 N4 03 S | 447 | a) |
131 | v .s 8 ( /γΥγγ chirálra | M.W. = 487,37 C2 Hu Clj N4 O3 S | 488 | a) |
132 | Φ Y k f /Λγγγνν'’ N chirálna | M.W. = 435,48 C22 Hia F N5 02 S | 436 | a) |
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M* H) | Pozn. |
133 | -S CHX/' 5 chirálna | M.W. = 431,52 C23 ^21 N5 O2 S | 432 | a) |
134 | -S CWXjAx chirálna | M.W. »467,55 Cm H21 N5 O2 S | 468 | a) |
135 | 0 .s .---. A. -OH N j chirálra | M.W. = 432,50 C23 H20 N< O3 S | 433 | a) |
136 | CM. Η,εψεΜ, °Jv nÁJ 0 | M.W. =529,71 C30 H35 N5 O2 S | 531 | a) |
137 | í f* A-CXY N chirálna | M.W. = 468,54 Ca H20 N4 O3 S | 469 | a) |
Príklad | štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. | ||||
138 | M.W. = 433,49 | 434 | a) | |||||
\=Z H·1· | c ľ u | A -S A. oh o chiiálna | C22 Hjg N5 Oj S | |||||
139 | 0 A | m 0 ^A | M.W. = 417,47 C23 H23 N5 O3 | 418,3 | a) | |||
χχ // HN \=/ N H | f | ^N' H | 0 | |||||
140 | 9 | chirálna | M.W. = 418,43 Cz2H18N4O3S | 419,2 | a) | |||
s'5 9 3 11 | ||||||||
no. rd V“ | Cc | N sk *N H | ||||||
141 | Ύ | M.W. = 400,44 | 401,2 | a) | ||||
A t o | 0 | [ | ^NH | Cj2 H20 Ng 0Z | ||||
a hn y~—\ \==/ N- H | ϋ | H | 0 | |||||
142 | 9 | chirálna | M.W. =448,50 C23 H20 N4 O*S | 449,3 | a) | |||
°<s x r S 0- d. >< YYA II H 0 | Cc | N 'N N H | A |
Príklad | z , Štruktúra | Sumámyvzorec | MS (M+ H) | Pozn. | ||
143 | A N^N - CH, 2 9 | chirálna | M.W. = 434,48 Cn Hu Ne O3 S | 435,5 | a) | |
ύΥ 0 | 0 | -A W )—(Z N '~'N \ssa/ H | ||||
144 | 9 < o | /° chirálna A F F | M.W. = 386,46 C23 Hj2 N« O2 | 367.2 | a) | |
H | O | -N /TX . \\—// Vh N Xas/ H | ||||
145 | YY | M.W. =401,43 | 402,2 | a) | ||
O O-K | Y .NH 0 I | Cj2 Hig Nj O3 | ||||
//' H N /\ \=/ N* H | Y .OH J H J | |||||
146 | A HN^N 3 || | chirálna 0 11 H,C O“ | M.W. = 403,40 C20 Ht7 N7 O3 | 404,2 | a) | |
HO. A A 0 | C | <\ /TA y-\ m Y V=/ H | ||||
147 | «7 9 o Vr 0 | chixálíB | M.W. = 389,42 C21 H19 N5 O3 | 390,2 | a) | |
c | rA W }—/ X A \=/ H |
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M* H) | Pozn. | |||
148 | N | chixália | M.W. = 349,35 | 350,3 | a) | ||
I | I | ||||||
I | C,8H,sN5O3 | ||||||
s 3 | 0 | ||||||
HO. A A > ΊΓϊγΎ | YV | Γ\ | |||||
0 | |||||||
H | |||||||
149 | M.W. = 436,49 | 437,0 | a) | ||||
f | 0=< CHS | chirálna | Ca Hzo 0« S | ||||
L | p | ||||||
0« | ŕ° | ||||||
r | 0 | ||||||
no. H | W- | ŕ(~\tí’ | |||||
H | |||||||
150 | f | 0’ | chirálna | M.W. =402,41 | 403,0 | a) | |
l | J | °=K | Ca Ria N4 04 | ||||
I | CH, | ||||||
s 5 | 3 0 | ||||||
VsY | W | ZAh | |||||
0 | A | \=J | |||||
H | |||||||
151 | ( | O~ 0—Z | chirálna | M.W. = 401,43 C22 H1S N5 03 | 402,0 | a) | |
í | CH, | ||||||
s « | 0 0 | ||||||
H,Nyk | H 0 | v<_ | Oh’ | ||||
0 | |||||||
H | |||||||
152 | c | 1 | 0' | M.W. = 370,46 | 371,2 | a) | |
T | J 0 | “X | C» Ha N< 0 | ||||
f | 0 | r <· | |||||
Yfľ | ryr | v | |||||
\= H |
Príklad | ť Štruktúra | Sumárny vzorec | MS {M+ H) | Pozn. |
153 | C Ά S 0 F NHj CH, VjC H | M.W. = 413,48 C24 HN5 O2 | 414 | a) |
154 | 9 ¥o- 1 í? F íh, UH/ H | M.W. = 414,47 C2< Ha O3 | 415,2 | a) |
155 | Λ x o H L ?—\ NH H | M.W. = 416,49 C23 H24 Ne O2 | 417,3 | a) |
Príklad 156
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili pomocou variantu prípravy a):
a) Príprava 2-fhiórizonikotínovej kyseliny
5,00 g (45 mmol) 2-Fluór-4-metylpyrídínu a 1,00 g (17 mmol) KOH sa pridalo do 50 mi pyridínu a zahrievalo sa do refluxu. Potom sa pri tejto teplote v priebehu 30 minút po častiach pridalo 20,00 g (127 mmol) manganistanu draselného a zmes sa zahrievala do refluxu ďalšiu 1,5 hodinu. Nakoniec sa zmes ochladila v ľadovom kúpeli, pridalo sa 100 ml vody a zmes sa okyslila na pH 1 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po pridaní 100 ml etylacetátu sa nerozpustený zvyšok odfiltroval a vodná fáza sa dvakrát extrahovala so 100 ml etylacetátu. Spojené etylacetátová fázy sa sušili nad síranom horečnatým a odparili sa za zníženého tlaku. Získalo sa 2,70 g 2-fluórizonikotínovej kyseliny. Výťažok: 42 %.
b) Príprava (2-fluórpyridin-4-yl)metanolu
12,60 g (89 mmol) 2-fluórizonikotínovej kyseliny sa uviedlo spolu s 13,3 ml (95 mmol; trietylamínu do 300 ml toluénu a pridalo sa 9,08 ml (95 mmol) etylchlórmravčanu a zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote 20 °C až 23 °C. Potom sa odfiltroval trietylamónium chlorid a toluénová fáza sa odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa dal do 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu (THF) a ochladil sa na -78 °C. Pri tejto teplote sa prikvapkala suspenzia lítiumalumínium hydridu (3,55 g, 95 mmol) v THF a zmes sa miešala ďalších 30 minút. Potom sa reakčná zmes nechala zahriať na laboratórnu teplotu a naliala sa do 1 1 studenej vody. Zmes sa extrahovala 4 x 300 ml etylacetátu, etylacetátová extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a odparili sa. Surový produkt sa čistil strednotlakovou chromatografiou (CH2C12 : MeOH 9:1) pričom sa získalo 5,10 g (40 mmol) požadovaného produktu. Výťažok: 45 %.
c) Príprava 2-fluórpyridín-4-karbaldehydu
K roztoku 4,6 ml (54 mmol) oxalylchloridu a 7,6 ml (106 mmol) dimetylsulfoxidu (DMSO) v 450 ml dichlórmetánu sa pri -78 °C prikvapkal roztok 5 g (39 mmol) (2-fluórpyridin-4-yl)metanolu v dichlórmetáne a zmes sa potom miešala 15 minút. Na záver sa pridalo 24 ml (180 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa pomaly zahriala na laboratórnu teplotu. Zmes sa vyliala do 500 ml vody a premyla 10 % kyselinou citrónovou (200 ml) a 10 % roztokom uhličitanu sodného. Dichlórmetánové fázy sa sušili nad síranom horečnatým a potom odparili do sucha za zníženého tlaku. Výťažok: 4,60 g (37 mmol) 94 %.
d) Príprava 2-(2-fluórpyridin-4-yl)-17f-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
2,00 g (15 mmol) 2-Fluórpyridín-4-karbaldehyd sa suspendoval spolu s 2,40 g (15 mmol) 3,4-diaminobenzoovou kyselinou v 100 ml nitrobenzénu a zmes sa 3 hodiny zahrievala na 145 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a pomaly vzniknuté kryštály sa odfiltrovali. Získalo sa 2,53 g (9,8 mmol) požadovaného benzimidazolu. Výťažok 62 %.
e) Príprava 2-í2-metylaminopyridin-4-yl)-l/7-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
100 mg (0,38 mmol) 2-(2-fluórpyridin-4-yl)-l/Y-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustilo v 5 ml metanolu. Potom sa roztok sýtil plynným metylaminom a reakčná zmes sa zahrievala 10 hodín v autokláve pod tlakom na teplotu 120 °C. Po strednotlakovej chromatografii (CH2C12 : MeOH = 2 : 1) sa získalo 56 mg (0,21 mmol) substitučného produktu. Výťažok: 55 %.
f) Príprava trifluóracetátu kyseliny 2-(5)-{[2-(2-metylaminopyridin-4-yl)-l/f-benzimidazol-5-karbonyl]amino } -4-pyrol-1 -yl-maslovej mg (0,186 mmol) 2-(2-fluórpyridin-4-yl)-l/f-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a ochladilo sa na 0 °C. Potom sa pridalo 100 μΐ (0,58 mmol) diizopropyletylamínu a 64 mg (0,195 mmol) TOTU. Potom sa pridalo 33 mg (0,196 mmol) 2-(5)-amino-4-pyrol-l-yl maslovej kyseliny a zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom miešala 18 hodín a vyliala sa do 20 ml 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a trikrát sa extrahovala s n-butanolom (50 ml). Po odparení butanolu sa zvyšok čistil pomocou preparativnej HPLC (acetonitril, 0,1 % trifluóroctová kyselina). Získalo sa 40 mg (0,075 mmol) skvapalneného produktu. Výťažok: 42 %.
V nasledujúcej tabuľke 3 sú uvedené príklady zlúčenín pripravených analogicky:
Tabuľka 3
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M+ H) | Pozn. | |
157 | C | F j? chiralna fY%h F HjC N | C^HaFjNgOs | 419,2 | a) |
rA | |||||
158 | chirálna | CjgHuFjNsOs | 489,3 | a) | |
O N | F | ||||
f 0 HO. Ä 0 | N /=\ CCxO — N - |
Príklad | Štruktúra | Sumárnyvzorec | MS (M+ H) | Pozn. |
159 | ____. _ 2 chirálna Q Ά | CjsHzjFaNeOs | 433,0 | a) |
160 | í| η chirálna X ch | CjaHaNeOz | 505,2 | a) |
161 | chirálna í q V-Hrd- | 491,2 | a) | |
162 | O x q | CjsHisNgOa | 473,3 | a) |
Príklad 163
a) Príprava etylesteru kyseliny 2-(S)-amino-3-fenylsulfanylpropiónovej
K 1,00 g (5 mmol) 2-(S)-amino-3-fenylsulfanylpropiónovej kyseliny rozpustenej v 10 ml metanolu sa pri5 kvapkalo 1,7 ml (23 mmol)tionylchloridu pri teplote -10 °C. Hneď potom sa reakčný roztok nechal zohriať na teplotu miestnosti a pridalo sa 5 ml DMF. Potom sa 23 h zohrieval na 70 °C a po vychladnutí na -10 °C sa znovu pridal 1 ml (13,5 mmol) tionylchloridu. Potom sa táto zmes miešala 14 h pri 70 °C. Po odparení kvapalnej fázy sa usadenina zoberie, upraví sa koncentrovaným roztokom amoniaku na bázickú reakciu a trikrát sa extrahuje octanom etylu (po 75 ml). Po vysušení nad MgSO4 a odparení vypadol produkt ako olej, ktorý sa 10 bez ďalšieho čistenia použil na spojenie s karboxylovou kyselinou. Výťažok: 830 mg (3,7 ml) 74 %.
b) Príprava etylesteru kyseliny 3-fenylsulfanyl-2-(S)-[(2-pyrid-4-yl-l//-benzoimidazol-5-karbonyl)-amino]-propiónovej
Tu poskytlo štandardné TOTU spájanie 188 mg (0,83 mmol) etylesteru kyseliny 2-(S)-amino-3-fenylsulfanylpropiónovej a 200 mg (0,83 mmol) kyseliny 2-pyrid-4-yl-l//-benzoimidazol-5-karboxylovej želaný 5 produkt. Výťažok 43 % (160 mg, 0,36 mmol).
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 4 sa pripravili analogicky:
Tabuľka 4
Príklad | Štruktúra | Sumárny vzorec | MS (M* H) | Pozn. |
164 | chirálna CS o o / V» v | C24H22N4Q3S | 447,1 | a) |
165 | chirálna A 0 γγΑγγννγ. CH, O xk / W ff -χχ- < | C25H24N4O3S | 461,3 | a) |
166 | chirálna Ý | C2fiM2eN4O3S | 475,2 | a) |
167 | /X chirálna Y | C25H24N4O4S | 477,3 | a) |
Príklad 168
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy a):
chirálna
a) Príprava [l-(2-morfolin-4-yl-etylkarbamoyl)-2-fenylsulfanyletyl]amidu 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
100 mg (0,24 mmol) 3-Fenylsulfanyl-2-[(2-pyridín-4-yl-l//-benzimidazol-5-karbonyl)amino]propiónovej kyseliny sa rozpustilo v 10 ml DMF. Potom sa pri 0 °C pridalo 68 μΐ (0,39 mmol) diizopropyletylamínu a 5 243 mg (0,48 mmol) benzotriazol-l-yloxytripyrolidmfbsfónium hexafluórfosfátu. Potom sa reakčná zmes nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vysokom vákuu pri laboratórnej teplote a zvyšok sa čistil pomocou strednotlakovej chromatografie (CH2C12: MeOH = 8:2). Výťažok 73 mg (0,1376 mmol), 57 %.
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 5 sa pripravili analogicky:
Tabuľka 5
Príklad | •f Strukmm | Sumámyvzorec | MS (M+ H) | Pozn. | ||
169 | n | CjsH^oNeOsS | 531.2 | a) | ||
u | ||||||
I S 0 i II | ||||||
°0 | 0 / | “O | ||||
1/0 | n | drirálna | C 25 H 27N 5 O | 474,2 | a) | |
U | ||||||
CH. | I s. Y o r il | |||||
X | ||||||
171 | 0 | chiralna | 531,2 | a) | ||
CH, CH, \ 0 | ||||||
172 | n | chirálrB | CaaHaiNcOjS | 518,2 | a) | |
M I -γ-Λα} | “O | |||||
173 | Q | chixálna | C30H27N5O2S | 522,7 | 3) | |
S O | ||||||
i I |
SK 286857 Β6
Príklad | štruktúra | Sutany vzzrec | MS (M+ H) | Ften. | ||
174 | c | chixálna | 024^122^^5^2^ | 464,1 | a) | |
T ,S s o II | ||||||
'X Y. >< ΊΟ ιΠ | N /r=\ οΌ N --- | |||||
175 | r | chixálna | C27H27N5O3 | 470,2 | a) | |
L | ||||||
O | X......r ď | -N r=\ y~\_!ľ **N ----- | ||||
176 | A | chixálna | C29H29N7O2 | 508,2 | a) | |
T | ||||||
n V\ | ~Y | Y | ||||
177 | n | chirálra | 023^32^02^ | 517,3 | a) | |
Y | ||||||
λ | ||||||
H.C^N' X | χΥΐ | ΪΥ- | ||||
178 | íA | chicalrH | C26H25NsO3S | 488,2 | a) | |
u I | ||||||
o | °=< ).....\ z to- \=O V/ | :w N | ||||
179 | n | chixálna | C2BH27N7O2S | 526,2 | a) | |
Y | ||||||
CV. | X 0 Υύ | YC- |
Príklad 180
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila postupom a);
a) Príprava Z-homofenylalanínhydrazidu g (16 mmol) Z-homofenylalanínu sa rozpustilo pri laboratórnej teplote v 100 ml metyl-terc-butyléteru, pridalo sa 3,3 g (16 mmol) VV-dicykloliexylkarbodiimidu a 50 mg dimetylaminopyridínu a zmes sa 2 hodiny miešala pri laboratórnej teplote. Na záver sa reakčná zmes odfiltrovala cez skladaný filter a filtrát sa premyl 1 molámym roztokom hydrogénsíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 20 ml suchého etanolu, pridalo sa 0,78 ml (16 mmol) hydrazínhydrátu a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Priebeh reakcie sa sledoval pomocou tenkovrstvovej chromatografie (DC) a po ukončení reakcie sa zmes odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát/»-heptán = = 1:1, pričom sa získal Z-homofenylalanínhydrazid, ktorý sa použil do ďalšej reakcie.
b) Príprava benzylesteru [l-(5-amino-[l,3,4]-oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny
0,66 g Z-Homofenylalanínhydrazidu sa suspendovalo pri laboratórnej teplote v 10 ml vody, pridalo sa 200 mg hydrogenuhličitanu draselného a potom sa prikvapkal roztok brómkyánu (5M roztok v acetonitrile). Zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa niekoľkonásobne extrahovala s etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa miešal s metyl-terc-butyléterom, odsal a sušil za zníženého tlaku. Takto získaný benzylester [l-(5-amino-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
c) Príprava 5-(l-amino-3-fenylpropyl)-[l,3,4]oxadiazol-2-ylammu
0,33 g benzylesteru [l-(5-amino-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny sa rozpustilo pri laboratórnej teplote v 50 ml suchého metanolu, potom sa pod argónovou atmosférou pridal hydrogenačný katalyzátor (10 % paládium na uhli) a zmes sa hydrogenovala 3 hodiny za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa odfiltrovala cez celit, filtrát sa odparil za zníženého tlaku a zvyšok sa sušil vo vysokom vákuu. Získal sa 5-(l-amino-3-fenylpropyl)-[l,3,4]oxadiazol-2-ylamín, ktorý sa použil v ďalšom kroku bez následného čistenia.
d) Príprava [l-(5-amino[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]amidu 2-pyridm-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
0,18 g 5-(l-Amino-3-fenylpropyl)-[l,3,4]oxadiazol-2-ylamínu sa rozpustilo za laboratórnej teploty v 10 ml suchého dimetylformamidu, pridalo sa 200 mg 2-pyridin-4-yl-lA-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny, 270 mg TOTU a 0,12 ml diizopropyletylamínu a zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila, zvyšok sa dal do etylacetátu a postupne sa premyl vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa sušili nad síranom horečnatým, odfiltrovali a odparili sa. Zvyšok sa miešal s metyl-ŕerc-butyléterom, odfiltroval a sušil vo vysokom vákuu. Získal sa [l-(5-amino-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]amid 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa topil za rozkladu pri 160 °C.
SK 286857 Β6
Príklad 181
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila postupom a):
H
a) Z-homofenylalanínnydrazid sa pripravil podľa postupu v príklade 180.
b) Príprava benzylesteru (l-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropyl)karbámovej kyseliny g Z-homofenylalanínhydrazidu sa za laboratórnej teploty suspendoval spolu s 8 ml ortomravčanu etylnatého a 4 hodiny sa zahrieval do varu. Ochladená reakčná zmes sa spracovala s metyl-terc-butyléterom, zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatograficky na silikagéli s použitím etylacetát/w-heptán 1/1, pričom sa získal benzylester (l-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropyl)karbámovej kyseliny, ktorý sa použil do ďalšieho kroku.
c) Príprava l-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropylamínu sa uskutočnila analogicky k príprave 5-(l-amino-3-fenylpropyl)-[l,3,4]-oxadiazol-2-ylamínu, ako je opísané v príklade 180.
d) Príprava (l-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropyl)amidu 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny
220 mg l-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropylamínu sa pri izbovej teplote rozpustilo v 10 ml suchého dimetylformamidu, potom sa pridalo 260 mg 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny, 350 mg TOTU a 0,15 ml diizopropylamínu a zmes sa 4 hodiny miešala pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila, zvyšok sa dal do etylacetátu a postupne sa premyl vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, odfiltrovala a odparila sa. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie so zmesou dichlórmetán/metanol 8/1 na silikagéli, pričom sa získal (l-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropyl)amid 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa topí za rozkladu pri 103 °C.
Príklad 182
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila podľa postupu a):
a) Príprava L-7V-benzyloxykarbonyl-4-([l,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-aminobutánovej kyseliny g γ-hydrazidu Z-glutamínovej kyseliny sa spolu s 30 mg p-toluénsulfdnovej kyseliny suspendoval v 20 ml ortomravčanu trietylnatého a miešal sa pri laboratórnej teplote. Suspenzia sa vyčerila po 30 minútach, takto vzniknutý roztok sa odfiltroval a zriedil so 100 ml vody. Po pridaní 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej sa zmes päťkrát extrahovala s etylacetátom a spojené organické fázy sa sušili nad síranom sodným. Filtráciou sa získal roztok, ktorý odparením za zníženého tlaku poskytol mazľavú priesvitnú hmotu.
b) Príprava morfolidu L-N-benzyloxykarbonyl-4-([l,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-aminobutánovej kyseliny
300 mg L-N-benzyloxykarbonyl-4-([l,3,4]oxadiazol-2-yl}-2-aminobutánovej kyseliny a 200 mg EDC-hydrochloridu sa rozpustilo v 20 ml dichlórmetánu a potom sa pridali 2 ml morfolínu. Po dvojdennom miešaní pri laboratórnej teplote sa roztok 3x premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 3x pre myl roztokom kyseliny citrónovej a raz premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila síranom sodným a po filtrácii sa odparila za zníženého tlaku. Získal sa žltkastý priehľadný zvyšok.
c) Príprava morfolidu L-4-([l,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-aminobutánovej kyseliny mg morfolidu L-/V-benzyIoxykarbonyl-4-([1.3,4]oxadiazol-2-yl)-2-aminobutánovej kyseliny sa rozpustilo v 20 ml metanolu a pridalo sa 5 % paládium na aktívnom uhlí (na špičku špachtle) a suspenzia sa miešala pod vodíkovou atmosférou. Po troch hodinách sa katalyzátor odfiltroval cez celit a filtrát sa po filtrácii cez 0,45 pm filter odparil za zníženého tlaku.
d) Príprava [ 1 -(morfolín-4-karbony 1 )-3-[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl-propyl]amid 2-pyridin-4-yl-1 //-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny mg 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny, 75 mg HATU a 51 mg diizopropyletylamínu sa rozpustilo v 1 ml /VA'-dimetylformamidu (DMF) a zmes sa miešala 10 minút a pridalo sa 40 mg morfolidu L-4-([l,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-aminobutánovej kyseliny v 0,4 ml Λ'',/V-dimetylformamidu. Po 7 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa pridalo 200 mg aminometylpolystyrénu (1,37 mmol/g) a 20 ml Λ',Α''-dimetylformamidu. Po 1 hodine sa zmes odfiltrovala a A./V-dimetylformamid sa oddestiloval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozmiešal so studeným acetonitrilom. Nerozpustený zvyšok sa rozdrvil a acetonitrilový roztok sa podrobil gradientovej filtrácii cez RP18-silikagél so zmesou voda/acetonitril. Izolovala sa sklovitá žltkastá pevná látka.
Príklad 183
Príprava hydrogenacetátu 3-fenoxy-2-[(2-pyndin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karbonyl)amino]propiónovej kyseliny
a) 2-Pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylová kyselina (ďalej nazývaná zlúčeninou I)
15,2 g (0,1 mol) 3,4-diaminobenzénovej kyseliny sa suspendovalo v 1 1 nitrobenzénu a pridalo sa 11,2 g (0,104 mol) pyridín-4-aldehydu. Zmes sa potom zahrievala za silného miešania na teplotu 145 °C až 155 °C počas 8 hodín. Po ochladení roztoku sa vzniknutá zrazenina odsala a veľmi dobre premyla s etylacetátom a dichlórmetánom. Kvôli čisteniu sa surový produkt zahrieval do varu v zmesi 300 ml metanolu, 100 ml dichlórmetánu a 10 ml DMF. Po ochladení sa nerozpustený produkt odfiltroval a premyl s dichlórmetánom. Získaný materiál sa dal do 200 ml dimetylsulfoxidu a zahrieval až do vzniku homogénneho roztoku, potom sa ochladil na 50 °C a pridalo sa 200 ml metanolu. Produkt vykryštalizoval po asi 30 minútach pri laboratórnej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala a dobre premyla metanolom. Výťažok: 19,4 g.
b) Hydrochlorid (S) 2-amino-3-fenoxypropiónovej kyseliny (M. W. =217,6)
2,8 g Trt-Ser-OMe (Bachem), 0,75 g fenolu a 2,25 g trifenylfosfínu sa rozpustilo v 60 ml absolútneho THF a pri 0 °C sa v priebehu 30 minút prikvapkalo 1,49 g dietylesteru azodikarboxylovej kyseliny. Reakčná zmes sa 30 minút miešala pri 0 °C, potom sa zahnala na laboratórnu teplotu (asi 1 hodinu). Pri spracovaní sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a surový produkt sa čistil chromatograficky na silikagéli (heptán : : EE = 1,5 : 1). Takto získaný metylester kyseliny (,S)-2-tritylamino-3-fenoxypropiónovej vykryštalizoval pomaly vo forme dlhých ihlíc a ochranná skupina sa odštiepila zahrievaním s 5M HC1 pod refluxom počas 5 hodín. Reakčný roztok sa za vákua opakovane odparil s toluénom do sucha a zvyšok sa kryštalizoval z malého množstva terc-butanolu.
reakčný krok c)
239 mg 2-pyridin-4-yl-l/7-benzimidazol-5-karboxylovcj kyseliny z kroku a) sa suspendovalo v 10 ml DMF a potom sa pridalo 328 mg TOTU a 0,17 ml etyldiizopropylamínu. Zmes sa miešala 45 minút pri laboratórnej teplote a k vzniknutému číremu roztoku sa pridalo 217,6 mg hydrochloridu (5)2-amino-3-fenoxypropiónovej kyseliny z kroku b) a 0,34 ml etyldiizopropylamínu. Po 4 hodinách miešania sa zmes odparila za zníženého tlaku a výsledná zlúčenina sa izolovala pomocou flash chromatografie na silikagéli (DCM : MeOH :
: AcOH : voda = 70 : 10 : 1 : 1). Získaná výsledná zlúčenina vykazovala M. W. = 402,41, molekulová hmotnosť 402; sumárny vzorec C22Hi8N4O4.
Príklad 184
Hydrogenacetát 3-fenylamino-2-[(2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karbonyl)amino]propiónovéj kyseliny
a) L-2-Amino-3-fenylaminopropiónová kyselina
2,74 g trifenylfosfinu sa rozpustilo po zahriatí v 30 ml acetonitrilu a s vylúčením vzdušnej vlhkosti sa roztok ochladil na -35 °C až -45 °C (kvôli tomu sa trifenylfosfin jemne pomlel) a potom sa pri tejto teplote prikvapkalo 1,82 ml dietylesteru azodikarboxylovéj kyseliny. Zmes sa miešala 15 minút pri teplote -35 °C. K tejto zmesi sa prikvapkal roztok 2,5 g V-benzyloxykarbonyl-L-serínu v 5 ml acetonitrilu a 2 ml THF, pričom teplota nepresiahla -35 °C. Potom sa zmes miešala 1 hodinu pri teplote -35 °C a potom sa teplota zvýšila na laboratórnu teplotu. Reakčný roztok sa odparil za zníženého tlaku a surový produkt sa čistil pomocou stredne tlakovej chromatografie na silikagéli (DCM/AcCN : 20/1). Po odstránení rozpúšťadla sa získalo 1,4 g čistého .V-benzyloxykarbonyl-L-serin-ó-laktónu (pozri tiež Org. Synth. 1991 (70) 1) vo forme jemných ihličiek. Tento laktón (1,2 g) sa rozpustil v 10 ml acetonitrilu a zahrieval sa s 0,51 g anilínu pod refluxom. Po odstránení rozpúšťadla sa produkt izoloval pomocou chromatografie na silikagéli (DCM/MeOH/AcOH = 100/5/1). Získalo sa 1,1 g (68 %) L-benzyloxykarbonylamino-3-fenylaminopropiónovej kyseliny.
Na odstránenie ochrannej skupiny sa tento Z-chránený derivát rozpustil v metanole, pod inertným plynom a pridalo sa 80 mg katalyzátora (10 % Pd-C) a potom sa zavádzal vodík až do úplného odštiepenia Z-ochrannej skupiny. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu sa získalo 0,58 g L-2-amino-3-fenylaminopropiónovej kyseliny (92 %) vo forme žltkastých jemných ihličiek.
Reakčný krok b)
239 mg 2-pyridin-4-yl-l/7-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny získanej v príklade 183 sa suspendovalo v 10 ml DMF a potom sa pridalo 328 mg TOTU a 0,17 ml etyldiizopropylamínu. Zmes sa miešala 45 minút pri laboratórnej teplote a k vzniknutému číremu roztoku sa pridal roztok 180,2 mg (S) 2-amino-3-fenylaminopropiónovej kyseliny a 0,34 ml etyldiizopropylamínu. Po 4 hodinách sa zmes odparila za zníženého tlaku a výsledná zlúčenina sa izolovala pomocou flash chromatografie na silikagéli (DCM : MeOH : AcOH : voda = 70: 10: 1:1). Vzniknutá výsledná zlúčenina vykazovala m. hmotn. 401,43. Sumárny vzorec C22H19N5O3.
Príklad 185
239,2 mg (1 mmol) zlúčeniny I pripravenej ako v príklade 183 sa rozpustilo v 8 ml DMF, potom sa pridalo 182,7 mg (1 mmol) H-Leu-OMe . HC1, 328 mg (1 mmol) TOTU a 0,34 ml (2 mmol) etyldiizopropylamínu. Po 6 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa dal do etyléteru a zmes sa premyla trikrát s vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila a odparila za zníženého tlaku do sucha. Zvyšok sa čistil pomocou flash chromatografie na silikagéli (DCM/MeOH: 15/1). Výťažok: asi 200 mg.
Príklad 186
239,2 mg (1 mmol) zlúčeniny I pripravenej ako v príklade 183 sa rozpustilo v 8 ml DMF, potom sa pridalo 166,6 mg (1 mmol) H-Leu-NH2.HC1, 328 mg (1 mmol) TOTU a 0,34 ml (2 mmol) etyldiizopropylamínu. Po 6 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa dal do etyléteru a zmes sa premyla s vodou. Vodná fáza sa premyla dvakrát s nasýteným roztokom chloridu sodného a EE/THF = 1/1. Spojené organické fázy sa jedenkrát premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili a odparili za zníženého tlaku do sucha. Zvyšok sa spracoval s dichlórmetánom a odfiltroval. Surový produkt sa povaril s DCM/EE =1:1, odfiltroval a poriadne premyl s DCM/éterom. Výťažok: asi 200 mg.
Príklad 187
239,2 mg (1 mmol) zlúčeniny I pripravenej ako v príklade 183 sa rozpustilo v 8 ml DMF, potom sa pridalo 152,6 mg (1 mmol) H-Val-NH2.HC1, 328 mg (1 mmol) TOTU a 0,34 ml (2 mmol) etyldiizopropylamínu. Po 6 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa dal do etyléteru a zmes sa premyla s vodou. Vodná fáza sa premyla dvakrát s nasýteným roztokom chloridu sodného a EE/THF = 1/1. Spojené organické fázy sa raz premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili a odparili za zníženého tlaku do sucha. Zvyšok sa spracoval s dichlórmetánom a sfiltroval. Surový produkt sa povaril s DCM/EE = 1:1, sfiltroval a poriadne premyl s DCM/éterom. Výťažok: asi 200 mg.
Príklad 188
239,2 mg (1 mmol) zlúčeniny I pripravenej ako v príklade 183 sa rozpustilo v 8 ml DMF, potom sa pridalo 247,7 mg (1 mmol) H-Dopa-OMe . HCl, 328 mg (1 mmol) TOTU a 0,34 ml (2 mmol) etyldiizopropylamínu. Po 6 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa dal do etyléteru a zmes sa premyla trikrát s vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila a odparila za zníženého tlaku do sucha. Zvyšok sa spracoval s dichlórmetánom a sfiltroval. Surový produkt sa povaril s DCM/EE =1:1, sfiltroval a poriadne premyl s DCM/éterom. Výťažok: asi 200 mg.
Príklad 189
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila postupom c):
2,0 g polystyrénovej živice-Am RAM, 160 - 200 mikrónov (0,64 mmcl/g; Rapp Polymere) sa dalo do plastovej striekačky, nechalo sa 20 minút napučiavať s DMF a potom sa spracovalo počas 20 minút s roztokom DMF/piperidín (1 : 1). Po premytí s DMF, DCM a ešte raz s DMF sa živica uviedla do ďalšieho syntetického kroku.
Reakčný krok a)
K roztoku Fmoc-homoPheOH (0,71 g, 3,84 mmol) a HOBt-hydrát (0,59 g, 3,84 mmol) v DMF sa pridal DIC (0,59 ml, 3,84 mmol). Pripravený roztok sa previedol do skôr uvedenej striekačky a zmes sa trepala 16 hodín pri laboratórnej teplote. Živica sa potom premyla s DMF (10 x 15 ml), DCM (4 x 15 ml) a DMF (2 x x 15 ml) a udržiavala sa pri 4 °C. Kvôli kontrole reakcie sa pre KAISER test odobral jeden kúsok živice.
Reakčný krok b)
Živica sa podľa skôr uvedeného postupu odchránila a premyla. K roztoku 4-íluór-3-nitrobenzoovej kyseliny (0,71 g, 3,84 mmol) a HOBt hydrátu (0,59 g, 3,84 mmol) v DMF (asi 15 ml) sa pridal DIC (0,59 ml, 3,84 mmol). Tento roztok sa pridal do striekačky k pripravenej živici a zmes sa 16 hodín trepala pri laboratórnej teplote. Živica sa premyla s DMF (10 x 15 ml) a udržiavala pri 45 °C. Na kontrolu reakcie sa pre KAISER test odobral malý kúsok živice.
Reakčný krok c)
Roztok 4-(aminometyl)pyridínu (1,4 ml, 12,8 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal k pripravenej živici a zmes sa nechala trepať 2 dni pri laboratórnej teplote. Živica sa premyla s DMF (8 x 15 ml), DCM (4 x 15 ml) a DMF (2x15 ml). Poznámka: Ďalej sa ukázalo, že jednoduché zahrievanie živice v DMA (dimetylacetamid namiesto DMF) počas 16 hodín, dáva požadovaný hydroxybenzimidazol, čím je možné urýchliť danú syntézu.
Reakčný krok d)
Roztok živice v DMA sa naplnil do uzatvárateľného skleneného reaktora a reakčná zmes sa 16 hodín zahrievala na teplotu 125 °C za pomalého miešania. Následná cyklizácia sa môže sledovať pomocou GC/MS (po odštiepenie alikvotu látky od živice). Po premytí s DMA (5x15 ml) sa živica uviedla do reakčného kroku e).
Reakčný krok e)
K roztoku živice (0,5 g) z reakčného kroku d) v 0,5 ml DMA sa pridal tributylfosfm (0,6 ml) a zmes sa 6 hodín zahrievala na 150 °C za slabého miešania. Živica sa premyla s DMF (20 x 10 ml), MeOH (10 x 10 ml) a DCM (10 x 10 ml).
Reakčný krok f)
Odštiepenie a čistenie
Živica z bodu e) sa spracovala s TFA/H2O (95/5) 3 hodiny pri laboratórnej teplote. TFA/H2O sa odstránila za zníženého tlaku a získala sa hnedá sklovitá látka ako surový produkt. Surový produkt sa čistil chromatograficky na silikagéli (flash chromatografia, eluent: 95/5 DCM/2,0 M NH3 v MeOH, potom 92/8 DCM/2,0 M NH3 v MeOH. Požadované frakcie sa odobrali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Produkt sa získal vo forme bielej tuhej látky. MS (ES, M+H+ = 400). 'H NMR zodpovedá skôr uvedenej štruktúre.
Príklad 190
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila postupom c):
A) Syntéza 3(Ä/ď)-vinyl-2(S)-azido-3-fenylpropiónovej kyseliny
a) K roztoku etylesteru 3-vinyl-4-fenylmaslovej kyseliny (0,129 mol) vo vodnom THF (120 ml/20 ml vody) sa pridal hydroxid lítny (monohydrát, 21 g, 645 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi AcOEt a vodný roztok HC1 (IM), fázy sa oddelili a vodná fáza sa dvakrát premyla s AcOEt. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného, sušili nad MgSO4, sfiltrovali a odparili za zníženého tlaku. Získalo sa 15,6 g (výťažok 62 %) kyseliny, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku.
b) K ochladenému roztoku (-78 °C) skôr získanej kyseliny (1,74 g, 9,16 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa pridal trietylamin (1,27 ml) a po 15 minútach sa pridal pivaloylchlorid (1,18 ml). Zmes sa 1 hodinu miešala pri 0 °C a ochladila sa na -78 °C. V oddelenej banke sa k ochladenému roztoku (-78 °C) S-fenyloxazolidinónu (1,64 g) v THF (36 ml) pomaly pridal roztok n-butyllítia (5,7 ml, 1,6 M v hexáne). Roztok sa miešal 1 hodinu pri -78 °C, zahrial na 0 °C a pomocou kanyly prikvapkal k skôr získanému roztoku. Po ukončení prídavku sa roztok miešal cez noc pri laboratórnej teplote a roztok sa odparil na 1/3 objemu za zníženého tlaku. Vodný roztok sa extrahoval trikrát s dichlórmetánom, spojené organické fázy sa premyli hydroxidom sodným, sušili nad MgSO4, sfiltrovali a odparili. Zvyšok sa čistil pomocou flash chromatografie (silikagél, 5 - 20 % AcOEt/hexán). Získalo sa 2,06 g (67 % výťažok) imidu ako zmes obidvoch diastereoizomérov.
c) K ochladenému roztoku (-78 °C) imidu (1,88 g, 5,61 mmol) v bezvodom THF (15 ml) sa po kvapkách pridala draselná soľ 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu (14,6 ml, 0,5 M roztok v toluéne). Po 40 minútach sa pridal ochladený (-78 °C) roztok trimetylsilylazidu (2,51 g) v THF. Po ďalších 35 minútach sa pridala kyselina octová (1,47 ml) a roztok sa nechal miešať cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes rozdelila medzi dichlórmetán a nasýtený roztok chloridu sodného, organická fáza sa sušila nad MgSO4, odfiltrovala a odparila. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pomocou flash chromatografie (eluent: a) DCM/MeOH/vodný amoniak = 85/5/1; b) DCM; začiatočný obsah a : b = 1 : 10 až do čistého DCM). Získalo sa 2,5 g (95 % výťažok) azidového derivátu.
d) K ochladenému roztoku (0 °C) získaného azidoderivátu (2,5 g) v THF (20 ml) sa pridali 4 ml vody a hydroxid lítny monohydrát (558 mg) a 3 ml peroxidu vodíka (30 %). Zmes sa 3 hodiny miešala pri laboratórnej teplote a potom sa pridalo 19 ml 10 % roztoku síranu sodného. Roztok sa odparil za zníženého tlaku na 1/10 pôvodného objemu, získaný zvyšok sa trikrát extrahoval s etylacetátom, spojené organické fázy sa sušili nad MgSO4, odfiltrovali a odparili do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou flash chromatografie na silikagéli (eluent: 1 - 5 % MeOH v 1 % vodnom amoniaku/99 % DCM). Získalo sa 912 mg požadovanej kyseliny (74 % výťažok).
B) Syntéza 2-pyridin-4-yl-1 //-benzimidazol-5 -karbony 1-3 -R, S-benzyl-ó'-prolínamidu
0,4 g polystyrénovej Knorr-živice (0,61 mmol/g) sa dalo do plastovej striekačky, nechalo sa 20 minút napučiavať s DMF a potom sa spracovalo počas 20 minút s roztokom DMF/piperidín (1 : 1). Po premytí s DMF, DCM a ešte raz s DMF sa živica previedla do ďalšieho kroku.
Reakčný krok a)
K získanej živici sa pridal roztok 3(RZS)-vinyl-2(N)-azido-3-fenylpropiónovej kyseliny (pozri tiež kroky a) až d); 0,28 mmol), PyBOP (0,28 mmol) a DIPEA (0,32 mmol). Vzniknutá zmes sa trepala 16 hodín pri laboratórnej teplote. Živica sa premyla s metanolom (3x15 ml) a DCM (4x15 ml) a sušila vo vákuu. Na kontrolu reakcie pomocou KAISER testu sa odobral kúsok živice.
Reakčný krok b)
Cyklohexén (23 mmol) sa pridal pod inertnou atmosférou k 2M roztoku dicyklohexylborán/dimetylsulfid komplexu (11,6 mmol) v bezvodom dietyléteri. Po jednej hodine sa získala biela tuhá látka. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a pridala sa získaná živica spolu s 10 ml DCM. Heterogénna zmes sa ľahko miešala 2,5 hodiny až do ukončenia vývoja plynu. Živica sa premyla s metanolom a sušila za zníženého tlaku. Potom sa živica miešala 1 hodinu so zmesou etanolamínu a DMF 50/50 (obj./obj.) a potom sa premyla s MeOH a DCM (každý trikrát), na záver sa vysušila.
Reakčný krok c)
K roztoku 4-fluór-3-nitrobenzoovej kyseliny (0,69 mmol) a HOAt (0,69 mmol) v DMF (asi 5 ml) sa pridal DIC (0,69 mmol). Tento roztok sa pridal do striekačky k pripravenej živici a zmes sa 16 hodín trepala pri laboratórnej teplote. Živica sa premyla s DMF (10 x 15 ml) a vysušila za vákua. Na kontrolu reakcie sa na KAISER test odobral malý kúsok živice.
Reakčný krok d)
Roztok 4-(aminometyl)pyridínu (4,6 mmol) v DMF (4 ml) sa pridal k pripravenej živici a zmes sa trepala 32 dni pri laboratórnej teplote. Živica sa premyla s MeOH a DCM (každý 3x15 ml) a vysušila sa.
Reakčný krok e)
Roztok živice v DMA sa naplnil do uzatvárateľného skleneného reaktora a reakčná zmes sa 16 hodín zahrievala na teplotu 125 °C za pomalého miešania. Následná cyklizácia sa môže sledovať pomocou GC/MS (po odštiepenie alikvotu látky od živice). Po premytí s MeOH a DCM (každý 3x15 ml) sa živica vysušila.
Reakčný krok f)
K roztoku živice (0,021 mmol) z reakčného kroku e) v DMA (3,0 ml) sa pridal tributylfosfm (0,5 ml) a zmes sa 5 hodín mierne miešala pri teplote 125 °C. Živica sa potom premyla s DMF (2 x 10 ml), MeOH (2 x x 10 ml) a DCM (3x10 ml) a sušila za zníženého tlaku.
Reakčná zmes g)
Odštiepenie a čistenie
Živica z bodu f) sa spracovala s TFA/H2O (97/3) 1 hodinu pri laboratórnej teplote. TFA/H2O sa odstránila za zníženého tlaku a získala sa hnedá sklovitá látka ako surový produkt. Surový produkt sa podrobil chromatografii na silikagéli (flash chromatografia, eluent: 95/5 DCM/2,0M NH3 v MeOH, potom 92/8 DCM/2,0M NH3 v MeOH. Požadované frakcie sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Produkt sa získal ako biela tuhá látka.
MS (ES, M+H+ = 426) ’H NMR zodpovedá skôr uvedenému štruktúrnemu vzorcu.
Príklad 191
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila postupom c):
1,5 g polystyrénovej Knorr živice (0,64 mmol/g) sa dalo do plastovej striekačky, nechalo sa napučiavať s DMF počas 20 minút a potom sa spracovalo 20 minút zmesou DMF/piperidín (1 : 1). Po premytí s DMF, DCM a ešte raz s DMF sa živica použila v ďalšom reakčnom kroku.
Reakčný krok a)
Roztok Fmoc-3/?,5-fenyl-S-prolínu (1,5 mmol), PyBOP (1,5 mmol) a DIPEA (2,1 mmol) v DCM sa pridal k živici. Vzniknutá zmes sa 16 hodín trepala pri laboratórnej teplote. Živica sa premyla s DCM (4x15 ml), MeOH (2x15 ml) a DCM a sušila za zníženého tlaku. Na kontrolu reakcie sa uskutočnil KAISER test na odobratom kúsku živice.
Reakčný krok b)
Živica sa previedla na požadovanú zlúčeninu podobne, ako je opísané v príklade 190. MS (ES, M+H+ = 412) 'H NMR zodpovedá skôr uvedenej štruktúre.
Príklad 192
a) Príprava Z-homofenylalanínhydrazidu
Z-Homofenylalanínhydrazid sa pripravil podľa opisu v príklade 180a.
b) Príprava benzylesteru [l-(5-amino-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny
Benzylester [l-(5-amino-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny sa pripravil podľa opisu v príklade 180b.
c) Príprava benzylesteru [l-(5-benzénsulfonylamino[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny
0,35 g zlúčeniny z príkladu 192b sa rozpustilo za laboratórnej teploty v 5 ml pyridínu, pridalo sa 0,13 ml benzénsulfonylchloridu a zmes sa 4 hodiny miešala pri 80 °C. Potom sa pridalo ďalších 0,13 ml benzénsulfonylchloridu a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri 80 °C. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl dvakrát vodou a raz s nasýteným roztokom chloridu sodného, sušil sa nad síranom horečnatým, odfiltroval a odparil vo vákuu. Získal sa benzylester [l-(5-benzénsulfonylamino[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia do následnej reakcie.
d) Príprava 7V-[5-(l-amino-3-fenylpropyl)-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzénsulfónamidu
0,18 g zlúčeniny z príkladu 192c sa rozpustilo za laboratórnej teploty v 30 ml suchého metanolu, pod argónom sa pridal katalyzátor Pd/Ca a zmes sa hydrogenovala 4 hodiny. Po filtrácii, premytí zvyšku s metanolom a odparení filtrátu sa získal /V-[5-(l-amino-3-fenylpropyl)-[1.3,4]oxadiazol-2-yl]-benzénsulfónamid ktorý sa použil do ďalšieho kroku.
e) Príprava [l-(5-benzénsulfonylamino[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]amidu 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny mg zlúčeniny podľa príkladu 192d sa rozpustilo pri laboratórnej teplote v 5 ml suchého DMF, pridalo sa 30 μΐ diizopropylamínu, 48 mg 2-pvridin-4-yl-l //-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny a 66 mg TOTU. Po 4 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakcia ukončila a reakčná zmes sa odparila. Zvyšok sa spracoval s etylacetátom a vodou. Rozpúšťadlo sa dekantovalo, olejový zvyšok sa spracoval s horúcim acetónom, ochladil a kryštalický produkt sa oddelil filtráciou, premyl s acetónom a vysušil. Získal sa [l-(5-benzénsulfonylamino[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]amid 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa topí pri 220 °C za rozkladu.
Príklad 193
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila postupom a):
°x\ '
N / H -N
H
a) Príprava Z-homogenylalanínhydrazidu
Z-Homofenylalanínhydrazid sa pripravil podľa opisu v príklade 180a.
b) Prípravabenzylesteru [l-(5-amino[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny
Benzylester [l-( 5-amino| 1,3,4 |oxadiazol-2-yl )-3-fcnylpropyl]karbárnovej kyseliny sa pripravil podľa opisu v príklade 180b.
c) Príprava benzylesteru {l-[5-(3-metylureido)[l,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-fenylpropyl}karbámovej kyseliny
350 mg Benzylesteru [l-(5-amino[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbámovej kyseliny sa rozpustilo v 5 ml suchého dimetylsulfoxidu, pridalo sa 140 mg uhličitanu draselného a 140 mg metylizokyanátu a zmes sa 16 hodín miešala pri 80 °C. Reakčná zmes sa ochladila, pridal sa etylacetát a zmes sa premyla dvakrát s vodou a raz s nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok sa potom sušil nad síranom horečnatým, odfiltroval a odparil vo vákuu. Získal sa benzylester {l-[5-(3-metylureido)[l,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-fenylpropyljkarbámovej kyseliny, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom kroku (hydrogenolýza).
d) Príprava l-[5-(l-amino-3-fenylpropyl)[l,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-metyl močoviny
120 mg zlúčeniny z predchádzajúceho kroku sa pri laboratórnej teplote rozpustilo v 20 ml suchého metanolu, pod argónovou atmosférou sa pridal katalyzátor Pd/C a zmes sa 4 hodiny hydrogenovala za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa sfiltrovala, zvyšok sa premyl metanolom a filtrát sa odparil vo vákuu. Získala sa 1-[5-(l-amino-3-fenylpropyl)[l,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-metylmočovina, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia v následnom kroku.
e) Príprava {l-[5-(3-metylureido)[l,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-fenylpropyl}amidu kyseliny 2-pyridin-4-yl-l/ŕ-benzimidazol-5 -karboxylovej mg zlúčeniny z predchádzajúceho kroku sa za laboratórnej teploty rozpustilo v 3 ml suchého DMF a pridalo sa 33 mg 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny, 20 μΐ diizopropylamínu a 40 mg TOTU a zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu, zvyšok sa spracoval so zmesou etylacetát/tetrahydrofurán 1/1, roztok sa premyl s vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušil sa nad síranom horečnatým, sfiltroval a odparil vo vákuu. Získal sa {l-[5-(3-metylureido)-[l,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-fenylpropyl}amid kyseliny 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej, ktorý vykazoval hmotnostné spektrum m/z = 497,3 (=MH+).
[ 1 -(5-acetylamino)-[l ,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-fenylpropyl]amid kyseliny 2-pyridin-4-yl-1 /7-benzimidazol-5-karboxylovej sa pripravil v podstate analogickým spôsobom s tou výhradou, že sa použil acetylchlorid namiesto metylizokyanátu. Zlúčenina vykazuje teplotu topenia 183 - 186 °C za rozkladu.
Príklad 195
a) Príprava benzylesteru (l-kyano-3-fenylpropyl)karbámovej kyseliny
2,78 g Benzylesteru (l-karbamoyl-3-fenylpropyl)karbámovej kyseliny, vyrobenej z /.-homogenylalanínamid hydrochloridu a /V-Cbz-sukcínimidu, sa rozpustilo v 30 ml suchého pyridínu a pridalo sa 6 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri teplote 75 °C. Ochladený roztok sa odparil vo vákuu, pridalo sa 100 ml etylacetátu a roztok sa premyl trikrát s 50 ml 5 % roztoku kyseliny citrónovej a nasýteného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt sa sušil nad síranom horečnatým, odfiltroval, odparil vo vákuu a chro matografoval na silikagéli so zmesou «-heptán'etylacetát 1/1. Získal sa benzylester (l-kyano-3-fenylpropyl) karbámovej kyseliny, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
b) Príprava benzylesteru [3-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]-karbámovej kyseliny
0,15 g zlúčeniny z príkladu 195b sa spolu s 0,115 g trimetylazidu cínu suspendovalo v 5 ml suchého toluénu a miešalo 6 hodín pod refluxom. Ochladená reakčná zmes sa okyslila éterickým chlorovodíkom a nechala sa stáť cez noc v chladničke. Druhý deň sa zmes odparila vo vákuu a chromatografovala na silikagéli s využitím zmesi dichlórmetán/metanol 9/1. Takto získaný benzylester [3-fenyl-l-(l//-tctrazol-5-yl)propyl]karbámovej kyseliny sa použil v ďalšom reakčnom kroku bez následného čistenia.
c) Príprava 3-fenyl-l-(l/7-tetrazol-5-yl)propylamín
337 mg zlúčeniny z príkladu 195b sa rozpustilo v 2 ml acetónu, pridalo sa 0,477 ml trietylsilánu, jedna kvapka trietylamínu a na špičku špachtle chloridu paládnatého a zmes sa miešala 3 hodiny pod refluxom. Ochladený roztok sa sfiltroval, odparil vo vákuu a zvyšok sa sušil vo vysokom vákuu. Takto získaný 3-fenyl-l-(17Z-tetrazol-5-yl)propylamín sa použil v ďalšej syntéze.
d) Príprava [3-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]amidu kyseliny 2-pyridin-4-vl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej
0,9 mmol zlúčeniny z príkladu 195c sa rozpustilo v 5 ml suchého DMF a pridalo sa 0,9 mmol 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny, 0,365 ml diizopropylamínu a 415 mg TOTU a zmes sa miešala 20 hodín pri laboratórnej teplote a ďalšie 4 hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu, zvyšok sa dal do etylacetátu, premyl s vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušil nad síranom horečnatým, sfiltroval a odparil vo vákuu. Takto získaný surový produkt sa chromatografoval na silikagéli pomocou zmesi dicnlórmetán/metanol/voda/kyselina octová 60/10/1/1. Získal sa [3-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]amid kyseliny 2-pyridin-4-yl-l/7-benzimidazol-5-karboxylovej, ktorý sa rozkladal pri 87 °C a ktorý vykazoval molekulový pík m/z = 425,2 (MH+).
Príklad 196
Trifiuóracetát 3 -fenylaminoetyl-2- [(2-pyridin-4-yl-1 H-benzimidazol-5 -karbonyl)amino]propiónovej kyseliny
a) L-2-amino-3-fenylaminoetylpropiónová kyselina
54,8 g (0,209 mol) trifenylfosfinu sa suspendovalo v 600 ml acetonitrilu a s vylúčením vlhkosti sa zmes ochladila na -35 °C až -45 °C. Potom sa pri tejto teplote v priebehu 50 minút prikvapkalo 36,4 g (0,209 mol) dietylesteru azodikarboxylovéj kyseliny. Zmes sa miešala 15 minút pri -35 °C. K tejto zmesi sa prikvapkal roztok 50 g (0,209 mol) N-benzyloxykarbonyl-T-serínu v 500 ml acetonitrilu tak, aby pritom teplota neprestúpila -35 °C. Zmes sa potom nechala 12 hodín pri teplote 5 °C a potom sa zahriala na laboratórnu teplotu. Reakčný roztok sa odparil za zníženého tlaku a surový produkt sa čistil na silikagéli pomocou stredne tlakovej chromatografie. (DCM/AcCN : 25/1). Po odstránení rozpúšťadla sa získalo 20,8 g (výťažok 45 %) čistého 7V-benzyloxykarbonyl-L-serín-/3-laktónu (pozri tiež Org. Synth. 1991 (70), 1) vo forme jemných ihličiek. Štruktúrny vzorec: CnH|iNO4; Mol. hmotn. = 221,2; MS(M+H) 222,1.
K 7,3 ml (57, 36 mmol) A'-elylanilínu v 250 ml acetonitrilu sa pod argónovou atmosférou pridalo 15,5 ml (63,51 mmol) A,O-Ďis-(trimetylsilyl)acetamidu a zmes sa miešala 3 hodiny pri 50 °C. Potom sa k roztoku pri 20 °C pridal roztok skôr uvedeného laktónu (10,7 g, 48, 37 mmol) v 250 ml acetonitrilu a zmes sa 17 hodín zahrievala do refluxu. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok spracoval s nasýteným roztokom uhličitanu sodného tak, aby hodnota pH neprestúpila 9. Vodná suspenzia sa premyla trochou dietyléteru a potom sa pH nastavilo na hodnotu 6 až 7 pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a s NaHPOf pufrom sa pH nastavilo na hodnotu 5. Vodný roztok sa niekoľkokrát extrahoval s etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla sa získal požadovaný produkt vo výťažku 45 % (7,4 g). Sumárny vzorec: C19H22N2O4; Mol. hmotn. = 342,4; MS (M+H) 343,2.
K 75 ml metanolu sa pri -10 °C prikvapkalo 6,5 ml (89,1 mmol) tionylchloridu a zmes sa miešala 30 minút. Potom sa pridala L-2-aminoetyl-3-fenylaminopropiónová kyselina (8,6 g, 25,12 mmol) rozpustená v ml metanolu v priebehu 30 minút pri -10 °C a zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v etylacetáte a premyl s roztokom uhličitanu sodného. Po odparení rozpúšťadla a čistení pomocou flash chromatografie (w-heptán/etylacetát 7 : 3) sa získalo 4,43 g (50 % výťažok) metylesteru £-2-aminoetyl-3-fenylammopropiónovej kyseliny. Sumárny vzorec: C20H24N2O4; Mol. hmotn. = 356,4; MS (M+H) 357,3.
Na odštiepenie ochrannej skupiny sa rozpustilo 4,4 g (12,35 mmol) Z-chráneného derivátu v 500 ml metanolu. Potom sa pod inertným plynom pridalo 100 mg katalyzátora (10 % Pd(OH)2 C) a privádzal sa vodík až do úplného odštiepenia Z-ochrannej skupiny. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení filtrátu sa získalo
2,8 g Z.-2-aminoetyl-3-fenylaminopropiónovej kyseliny (kvánt.). Sumárny vzorec: C12Hi8N2O2; Mol. hmotn. = = 222,3; MS (M+H) 223,1).
Reakčný krok b)
2,4 g (10,03 mmol) 2-pyridin-4-yl-l//-benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny pripravenej podľa príkladu 183 sa suspendovalo v 350 ml DMF a potom sa pridalo 4,2 g (12,80 mmol) TOTU a 2,3 ml (13,52 mmol) etyldiizopropylamínu. Zmes sa miešala 20 minút pri laboratórnej teplote a k vzniknutému číremu roztoku sa pridalo 2,8 g (12,60 mmol) metylesteru (5)-2-amino-3-fenylaminetylpropiónovej kyseliny z bodu a). Zmes sa miešala 2 hodiny a potom sa odparila za zníženého tlaku a metylester výslednej zlúčeniny sa izoloval pomocou flash chromatografie na silikagéli (DCM : MeOH = 9:1). Výťažok 4,36 g (98 %). Sumárny vzorec: C25H25N5O3; Mol. hmotn.= 443,5; MS (M+H) 444,3.
4,3 g (9,7 mmol) takto získaného metylesteru sa hydrolyzovalo v 400 ml metanolu prídavkom 200 ml IM hydroxidu sodného 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po odparení metanolu sa pH získanej suspenzie nastavilo pomocou roztoku NaH2P04 na hodnotu 5. Pritom sa produkt vylúčil z roztoku. Čistenie pomocou flash chromatografie na silikagéli (DCM : MeOH = 4 : 1) a preparatívna HPLC (acetonitril/0,1 %/TFA) poskytlo 2,92 g (výťažok 70 %) trifluóracetátu 3-fenylaminoetyl-2-[(2-pyridin-4-yl-l/7-benzimidazol-5-karbonyl)-aminojpropiónovej kyseliny. Sumárny vzorec: C24H23N5O3; Mol. hmotn. = = 429,5; MS (M+H) 430,3. Teplota topenia: asi 258 °C (za rozkladu).
Farmakologické príklady
Filter-test IkB-kinázy
Aktivita IkB-kinázy sa určila pomocou „Signa TECT™ Proteín Kinase Assay Systém (Promega katalóg 1998, str. 330; analogický k Signa TECT™ DNA-Dependez Proteín Kinase predpis). Kináza sa čistila podľa Z. J. Chen (Celí 1996, č. 84, str. 853 - 862; z HeLa bunkového extraktu a inkubovala sa substrátovým peptidom (Biotin-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (20 μΜ). Reakčný pufer obsahoval 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 5 mM ditiotreitol (DTT), 10 mM /3-glycerofosfát, 10 mM 4-nitrofenylfosfát, 1 μΜ mikrocystín-LR a 50 μΜ ATP (obsahujúci 1 mCi γ-33Ρ-ΑΤΡ).
Metóda PKA, PKC, CKII cAMP-závislé Proteínkináza A (PKA), proteínkináza C (PKC) a kazeínkináza II (CK II) sa určili pomocou zodpovedajúcich testovacích súprav Upstate Biotechnclogy podľa predpisu výrobcu pri koncentrácii ATP 50 μΜ. Rozdiel spočíva v tom, že sa namiesto fosfocelulózového filtra použila MultiScreen doštička (Millipore, Phosphocellulose MS-PH, Kat. MAPHNOB10) so zodpovedajúcim odsávacím systémom. Doštičky alebo membrány (IkB-kínáza) sa nakoniec premerali na Wallac MicroBeta scintilačnom počítači. Nasadilo sa 100 μΜ testovanej zlúčeniny.
Každá zlúčenina sa testovala v dvojitom pokuse. Od strednej hodnoty (enzým so zlúčeninou alebo bez nej) sa odpočítala stredná hodnota slepého pokusu (bez enzýmu) a spočítali sa % inhibície. Výpočet IC50 sa uskutočnil pomocou softvérového paketu GraFit 3.0. Nasledujúca tabuľka 6 zahŕňa výsledky.
Tabuľka 6
Kinázová inhibícia zlúčeninou s koncentráciou 100 μΜ alebo IC50 v μΜ
Príklad číslo | IkB-Kináza ic5C | PKA %-inhibicie | PKC %-inhibicie | CK II %-inhibície |
5 | 25 | 0 | 16 | 19 |
6 | 72 | 0 | 46 | 14 |
7 | 22 | 0 | 15 | 10 |
8 | 4 | 0 | 9 | 7 |
11 | 7 | 0 | 16 | 0 |
Príklad číslo | IkB-Kináza ic50 | PKA %-ίη1ιί13ίοΐθ | PKC %-inhibície | CK II %-inhibície |
12 | 42 | C | 16 | 0 |
14 | 7 | U | 0 | 0 |
16 | 9 | 0 | 11 | 4 |
20 | 1 | 36 | 63 | 70 |
2 1 | 34 | 2 6 | 31 | 60 |
35 | 16 | n. b. | n. b. | n. b. |
37 | 36 | n. b. | n. b. | n. b. |
108 | 1 | 0 | 13 | 92 |
113 | 25 | 24% | 7% | 17% |
180 | 0,43 | n.b. | n.b. | n. b. |
181 | 0, 62 | n. b. | n. b. | n. b. |
192 | 0,12 | n. b. | n.b. | n. b. |
193 | 0, 36 | n. io. | n. b. | n. b. |
196 | 0,07 | 31 | 40 | 50 |
n. b. = nebolo stanovené
Claims (3)
1.5. -(CrC4)-alkyl-NH2
1.4 -NH, alebo
1.3 -O-(CrC4)-alkylom,
1.2-NO2,
1.1 -CN,
1. fenyl, mono- alebo disubstituovaný s
1. atóm vodíka,
1. atóm vodíka,
1. -(CrC4)-alkyl,
1. charakteristický zvyšok aminokyseliny, ktorá je odvodená od prirodzene sa vyskytujúcej «-aminokyseliny zo skupiny pozostávajúcej z histidínu, tryptofánu, serínu, treoninu, cysteínu, metionínu, asparagínu, glutamínu, lyzínu, arginínu a glutámovej kyseliny alebo
1. aryl, kde aryl je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako vyššie,
1. atóm vodíka,
1. atóm vodíka,
1.19 tetrazolylom, alebo
R9 a Z tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklický kruh vzorca (líc) kde D, R8 a R sú definované ako vo vzorci (II),
T je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-, W je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
V chýba alebo je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-, alebo
T a V alebo V a W spolu tvoria fenylový, 1,2-diazínový, 1,3-diazínový alebo 1,4-diazínový zvyšok, pričom kruhový systém, tvorený N, T, V, W a dvoma uhlíkovými atómami, neobsahuje viac ako jeden atóm kyslíka, neobsahuje viac ako jeden atóm síry a 1, 2, 3 alebo 4 dusíkové atómy, kde atóm kyslíka a atóm síry sa nevyskytujú súčasne, a kde kruhový systém, tvorený N, T, V, W a dvoma uhlíkovými atómami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávislými substituentmi, ktoré sú definované rovnako ako substituenty uvedené pod 1.1 až 1.19, a kde ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú vždy nezávisle od seba
1.18 benzyloxy alebo
1.17 benzylom,
1.16 fenoxy,
1.15 fenylom,
1.14 (C i -C4)-alkoxykarbonylom,
1.13- C(O)-NH2,
1.12- COOH,
1.11 -CN,
1.10-CH(O),
1.9 -C(O)-CH3,
1.8 metyléndioxy,
1.7- OH,
1.6- CF3,
1.5- NH2,
1.4 -NO2,
1.3 halogénom,
1.2 (C,-C8)-alkoxy,
1.1 -OH,
1. -OR-R11,
1. aryl, kde aryl je, ako je uvedené skôr a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako vyššie,
1. arylom, kde aryl je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je uvedené skôr,
1,3,4-oxadiazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu, indolu, izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolinu, chinoxalínu, chinazolínu, cínolínu, -karbolín a benzo-anelovaných, cyklopenta-, cyklohexa alebo cyklohepta-anelovaných derivátov týchto heterocyklov, pričom heterocyklus je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny pozostávajúcej z (Ci-C8)-alkylu, (C]-C8)-alkoxylu, fenyl-(C|-C4)-alkoxylu, hydroxylu, oxo, halogénu, nitro, amino alebo trifluórmetylu, pričom dusíkové heterocykly taktiež môžu byť prítomné ako N-oxidy alebo ako kvartéme soli,
5. (C|-C6)alkyl, kde alkyl je lineárny alebo rozvetvený a nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle od seba s
5.1 arylom, kde aryl je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je uvedené skôr,
5.2 heteroarylom s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl, je ako jc definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je uvedené skôr,
5.3 heterocyklom s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heterocyklus je ako je definované vyššie a je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je uvedené skôr,
5.4. zvyškom zo skupiny pozostávajúcej z azetidínu, pyrolínu, pyrolidínu, piperidínu, izotiazolu, diazepínu, tiomorfolínu, morfolínu alebo azepínu,
5.5 -O-R,
5.6=0,
5.7 halogénom,
5.8 -CN,
5.9 -CF3,
5.10 -S(O)x-Rn, v ktorom x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
5.11 -C(O)-N(Rn)2,
5.12-N(R)2,
5.13 (C3-C6)-cykloalkylom,
5.14 zvyškom vzorca alebo
3.14 zvyškom vzorca kde
R“je
a) atóm vodíka,
b) (Ci-C6)alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s
1. charakteristický zvyšok aminokyseliny, ktorá je odvodená od prirodzene sa vyskytujúcej ce-aminokyseliny zo skupiny pozostávajúcej z glycínu, alanínu, valinu, leucínu, izoleucínu, fenylalanínu, tyrozínu, tryptofánu, serinu, treonínu, cysteínu, metionínu, asparagínu, glutamínu, lyzínu, histidínu, argínínu a glutámovej kyseli ny, alebo ktorá je odvodená od prirodzene sa nevyskytujúcej aminokyseliny zo skupiny pozostávajúcej z 2-aminoadipovej kyseliny, 2-aminomaslovej kyseliny, 2-aminoizobutánovej kyseliny, 2,3-diaminopropiónovej kyseliny, 2,4-diaminomaslovej kyseliny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karboxylovej kyseliny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylovej kyseliny, 2-aminopimelovej kyseliny, fenylglycínu, 3-(2-tienyl)-alanínu, 3(3-tienyl)alanínu, sarkozínu, 2-(2-tienyl)glycínu, 2-aminoheptánovej kyseliny, pipekolínovej kyseliny, hydroxylyzínu, Λ'-rnetylizoleucínu, 6-.V-metyllyzínu, A-metylvalínu, norvalínu, norleucínu, omitínu, aloizoleucínu, 4-hydroxyprolínu, alohydroxylyzínu, alotreonínu, 3-hydroxyprolínu, 3-(2-naftyl)-alaninu, 3-(l-naftylalanínu), homofenylalanínu, homocysteínu, 2-amino-3-fenylaminoetylpropiónovej kyseliny, homocysteinovej kyseliny, homotryptofánu, cysteínovej kyseliny, 3-(2-pyridyl)alanínu, 3-(3-pyridyl)alaninu, 3-(4-pyridyljalanínu, fosfinotricínu, 4-fluórfenylalanínu, 3-fluórfenylalanínu, 2-fluórfenylalanínu, 4-chlórfenylalanínu, 4-nitrofenylalanínu, 4-aminofenylalanínu, cyklohexylalanínu, citrulínu, 5-fluórtryptofánu, 5-metoxytryptofánu, 2-amino-3-fenylaminopropiónovej kyseliny, metionínsulfónu, metionínsulfoxidu alebo -NH-NR-CON(Rh)2,
1.5. -(C,-C4)-alkyl-NH2
1.4-NH2 alebo
1.3 -O-(CrC4)-alkylom,
1.2-NO
1.1-CN,
1. fenyl, mono- alebo disubstituovaný s
1. atóm vodíka,
1. atóm vodíka,
1. -(C,-C4)-alkyl,
1. charakteristický zvyšok aminokyseliny odvodený od prirodzene sa vyskytujúcej α-aminokyseliny zo skupiny pozostávajúcej z histidínu, tryptofánu, serínu, treonínu, cysteínu, metioninu, asparagínu, glutaminu, lyzínu, arginínu a glutámovej kyseliny, alebo
1. aryl, kde aryl je, ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituvaný ako skôr,
1. atóm vodíka,
1. atóm vodíka,
1.19 tetrazolylom, alebo
R9 a Z tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklický kruh vzorca (líc) kde D, R8 a R11 sú definované ako vo vzorci (II),
T je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
W je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
V chýba alebo je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-, alebo
T a V alebo V a W spolu tvoria fenylový, 1,2-diazínový, 1,3-diazínový alebo 1,4-diazŕnový zvyšok, pričom kruhový systém, tvorený N, T, V, W a dvomi uhlíkovými atómami, neobsahuje viac ako jeden atóm kyslíka, neobsahuje viac ako jeden atóm síry a 1, 2, 3 alebo 4 dusíkové atómy, pričom atóm kyslíka a atóm síry sa nevyskytujú súčasne, pričom kruhový systém, tvorený N, T, V, W a dvoma uhlíkovými atómami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle jeden od druhého substituentmi, ktoré sú definované rovnako ako substituenty uvedené pod 1.1 až 1.19, a kde ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle jeden od druhého
1.18 benzyloxy alebo
1.17 benzyl om,
1.16 fenoxy,
1.15 fenylom,
1.14 (Ci-C4)-alkoxykarbonylom,
1.13 -C(O)-NH2,
1.12-COOH,
1.11 -CN,
1.10 -CH(O),
1.9-C(O)-CH3,
1.8 metyléndioxy,
1.7-OH,
1.6-CF
1.5-NH,,
1.4-NO
1.3 halogénom,
1.2 (Ci-C8)-alkoxy,
1.1-OH,
1. -OR-R11,
1,3,4-oxadiazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu, indolu, izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolínu, chinoxalínu, chinazolínu, cinolínu, -karbolín a benzo-anelovaných, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelovaných derivátov týchto heterocyklov, pričom heterocyklus je nesubstituovaný alebo mono-, di-alebo trisubstituovaný rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny pozostávajúcej z (CrC8)-alkylu, (Cj-Csj-alkoxylu, fenyl-(CrC4)-alkoxylu, hydroxylu, oxo, halogénu, nitro, amino alebo trifluórmetylu, pričom dusíkové heterocykly taktiež môžu byť prítomné ako N-oxidy alebo ako kvartéme soli,
4. 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný alebo monosubstituovaný s -NH-C(O)-(C|-C4)-alkylom,
-NH-C(O)-NH-(C|-C4)-alkvlom, -NH-C(O)-NH-(C3-C7)-cykloalkylom, -NH-C(O)-NH-arylom, kde aryl je, ako je definované, -NH-C(O)-NH-fenylom, -NH-SO2-arylom, kde aryl je, ako je definované, alebo -NH-SO2(C1-C4)-alkylom,
5. (C]-C6)-alkyl, kde alkyl je lineárny alebo rozvetvený a je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný fenylom alebo -OH, alebo
6. -C(O)-R10, kde
-R10 je
1. aryl, kde aryl je, ako je uvedené a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako skôr,
1. arylom, kde aryl je ako definovaný skôr a je substituovaný alebo nesubstituovaný, ako je uvedené skôr,
1. charakteristický zvyšok aminokyseliny, ktorá je odvodená od prirodzene sa vyskytujúcej «-aminokyseliny zo skupiny pozostávajúcej z alanínu, valínu, leucínu, izoleucinu, fenylalaninu, tyrozínu, tryptofánu, serínu, treonínu, cysteínu, metionínu, asparagínu, glutamínu, lyzínu, histidinu, arginínu a glutámovej kyseliny,
2. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je zvyšok zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu, 1,3,4-oxadiazolu, 1,2,3,5-0xatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, 3-hydroxypyro-2,4-díónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyridínu, pyrazínu, pyrimidinu, indolu izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolínu, chinoxalínu, chinazolínu, cinolínu, -karbolín a benzo-anelovaných, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelovaných derivátov týchto heterocyklov, a kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono- až trisubstituovaný s -N-R14, kde R14 je -(CrC6)-alkyl, -(C3-C6)-cykloalkyl alebo fenyl, halogénom, -OH alebo -(C|-C4)-alkylom, alebo
2. -OH alebo
3. =0, a
R6 je
2. halogén,
3. (CrC4)-alkyl,
4. -CN,
5. -NO2,
6. -0-(Co-C4)-alkyl-aryl, kde aryl je definovaný skôr,
7. -O-(C1-C4)-alkyl,
8. -N-(Co-C4)-alkyl-aryl, kde aryl je definovaný skôr,
9. -N-(CrC4)-alkyl, alebo
10. CF3, R5 je
2. R13 alebo
3. -N(R13)2, kde R13 je nezávisle jeden od druhého
a) atóm vodíka,
b) -(C,-C6)-alkyl,
c) - (C|-C4)-alkyl-O-(C1-C4)-alkyl,
d) -(CrGj-alkyl-N-ÍCi-CsL-alkyl, kde n je celé číslo nula, 1 alebo 2 a alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle jeden od druhého halogénom alebo -COOH,
e) halogén alebo
f) -(Co-C4)-alkyl, mono- alebo disubstituovaný aryl, kde aryl je, ako je definované, imidazolyl, morfolinyl, alebo
R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, ku ktorým sú viazané, kruh vzorca (Ha) zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolínu, pyrolidínu, pyridínu, piperidínu, piperylénu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, piperazínu, pyrazolu, imidazolu, pyrazolínu, imidazolmu, pyrazolidínu, imidazolidínu, oxazolu, izoxazolu, 2-izoxazolidínu, izoxazolidínu, morfolínu, izotiazolu, tiazolu, tetrazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, oxadiazolónov, izoxazolónov, triazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, ktoré sú substituované s F, CN, CF3 alebo COO-(Ct-C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, 1,3,4-oxadiazolu, izotiazolidínu, tiomorfolínu, indazolu, tiadiazolu, benzimidazolu, chinolínu, triazolu, ftalazínu, chinazolínu, chinoxalínu, purínu, pteridínu, indolu, tetrahydrochinolínu, tetrahydroizochinolínu a izochinolínu, alebo
R9 a Z tvoria spolu s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, kruh vzorca (líc), zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolínu, pyrolidínu, pyridínu, piperidínu, piperylénu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazinu, piperazínu, pyrazolu, imidazolu, pyrazolínu, imidazolmu, pyrazolidínu, imidazolidínu, oxazolu, izoxazolu, 2-izoxazolidínu, izoxazolidínu, morfolínu, izotiazolu, tiazolu, izotiazolidinu, tiomorfolínu, indazolu, tiadiazolu, benzimidazolu, chinolínu, triazolu, ftalazínu, chinazolínu, chinoxalínu, purínu, pteridínu, indolu, tetrahydrochinolínu, tetrahydroizochinolínu, izochinolínu, tetrazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, oxadiazolónov, izoxazolónov, triazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, ktoré môžu byť substituované s F, CN, CF3 alebo COO-(C!-C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-diónu, 1,3,4-oxadiazolu a 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov a ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú vždy nezávisle od seba
2. (Ci-C6)-alkyl, v ktorom alkyl je lineárny alebo rozvetvený a je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný zvyškom zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolu mono- alebo disubstituovaného s (Ci-C4)alkylom, pyrazolu, fenylu, imidazolu, triazolu, tiofénu, tiazolu, oxazolu, izoxazolu, pyridínu, pyrimidínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, benzoxazolu benzotiazolu, azetidínu, pyrolínu, pyrolidínu, piperidínu, izotiazolu, diazepínu, tiomorfolínu, -CN, morfolínu, azepínu, 1,3,4-oxadiazolu, pyrazinu, -N(Rl3)-fenylu, (C3-C6)-cykloalkylu, -OR11, -NH(R), kde R11 je vždy ako je definované v nároku 1, -S(O)X-R12, kde x je nula, 1 alebo 2 a R12 je naftyl, pyrimidinyl, morfolinyl alebo fenyl, ktoré sú nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované s -OH, (C|-C4)-alkylom, -CF3, halogénom, -O-(Ci-C4)-alkylom, -COOH, -C(O)-O-(CrC4)-alkylom, -NH2 alebo -NH-C(O)-(CrC4)-alkylom,
Zje -C(O)-R10, tetrazol, (CrC6)-alkyl, kde alkyl je lineárny alebo rozvetvený a je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný fenylom alebo -OH, alebo 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný alebo monosubstituovaný s -NH2, -NH(C|-C4)-alkylom, -NH[(C|-C4)-alkylom]2, -NH-C(O)-(CrC4)-alkylom, -NH-C(0)-NH-(CrC4)-alkylom, -NH-C(O)-NH-(C3-C7)-cykloalkylom, -NH-C(O)-NH-arylom, kde aryl je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, 2-bifenylu, 3-bifenylu, 4-bifenylu, antrylu a fluorenylu, -NH-C(O)-NH-fenylom, -NH-SO2-arylom, kde aryl je, ako je definované, -NH-S02-(Ci-C4)-alkylom, -OH alebo -(C]-C4)-alkylom, kde
R10 je -O-R11, fenyl, pyrimidín, -OH, morfolinyl, -N(Rn)2 alebo -NH2,
R11 je
2.5. -(CrC4)-alkyl-NH2,
3. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl, je ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný s -N-(C3-C6)-cykloalkýlom alebo substituovaný ako vyššie alebo
4. heterocyklus s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heterocyklus je, ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný s -NH-(C|-C6)-alkylom, -NH-fenylom, -NH-(C3-Cč)-cykloalkylom alebo je mono-, di- alebo trisubstituovaný ako vyššie.
6. Použitie zlúčeniny podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že jeden zo substituentov R1, R2, RJ a R4 je zvyšok vzorca (II), v ktorom
R8 je atóm vodíka,
R9 je
2.4 -C(O)-Rn, alebo
2.3 -S(O)X-RH, kde x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
2.2-NH-C(O)-R”,
2.1 -N(R)2,
2. fenyl, mono- alebo disubstituovaný s
2. -OH alebo
3. =0, a RÓJe
2. halogén,
3. (CrC4)-alkyl,
4. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako vyššie,
5. heterocyklus s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heterocyklus je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako vyššie,
6. (C,-C6)-alkyl,
7. -CN,
8. -O-(C0-C4)-alkyl-aryl, kde aryl je, ako je definované skôr,
9. -O-(Ci-C4)-alkyl,
10. -OR11,
11. -NjR11),,
12. -S(O)v-Rn, kde x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
13. -NO2 alebo
14. -CF3, R5 je
2. -N-(R)2,
3. fenyl,
4. pyrimidinyl alebo
5. morfolinyl, alebo
R8 a R9 tvoria, spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, ku ktorým sú viazané, heterocyklický kruh vzorca (Ha), (Ila) kde D a Z sú definované rovnako ako vo vzorci (II),
A je atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
B je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-, X je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-, alebo
Y chýba alebo je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-, alebo
X a Y spolu tvoria fenylový, 1,2-diazínový, 1, 3-diazínový alebo 1,4-diazínový zvyšok, pričom kruhový systém tvorený N, A, X, Y, B a atómom uhlíka neobsahuje viac ako jeden atóm kyslíka, X nie je atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, keď A je atóm dusíka, neobsahuje viac ako jeden atóm síry, obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a kde sa zároveň nevyskytuje atóm kyslíka a síry, pričom kruhový systém tvorený N, A, X, Y, B a atómom uhlíka je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle (C|-Cs)alkylom, v ktorom alkyl je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný s
2. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované vyššie a je nesubstituovaný alebo substitovaný ako vyššie,
4. heterocyklus s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heterocyklus je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo substitovaný ako vyššie,
5. 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný alebo monosubstituovaný s -NH-C(O)-(CrC4)-alkylom, -NH-C(O)-NH-(CrC4)-alkylom, -NH-C(O)-NH-(C3-C7)-cykloalkylom, -NH-C(O)-NH-arylom, kde aryl je, ako je definované skôr, -NH-C(O)-NH-fenylom, -NH-SO2-arylom, kde aryl je, ako je definované skôr, alebo -NH-SO2-(CrC4)-alkylom,
5. (C|-C6)-alkyl, kde alkyl je lineárny alebo rozvetvený a je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný fenylom alebo -OH, alebo
6. -C(O)-R10, kde
R10 je
2. heteroarylom s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované skôr,
3. halogénom,
4. -7V-(C|-C6)n-alkylom, kde n je celé číslo nula, 1 alebo 2 a alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo tri- substituovaný navzájom nezávisle halogénom alebo -COOH,
5. -O-(Ci-C6)-alkylom alebo
6. -COOH,
c) aryl, kde aryl je, ako je definované skôr a je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je uvedené,
d) heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované,
e) halogén alebo
f) -N(R13)2 v ktorom substituent
R13 nezávisle jeden od druhého je
f) a) vodík,
f) b) -(CrC6)-alkyl,
f) c) -(CrC^-alkyl-O-CCrC^-alkyl,
f) d) -(Ci-C6)-alkyl-N-(Ci-C6)n-alkyl, kde n je nula, 1 alebo 2 a každý alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle halogénom alebo -COOH,
f) e) halogén, alebo
f) f) - (Co-C6)-alkyl, mono- alebo disubstituovaný fenylom, 1-naftylom, 2-naftylom, 2-bifenylylom, 3-bifenylylom, 4-bifenylylom, antrylom, fluorenylom, imidazolylom alebo morfolinylom, a v prípade (RH)2, R11 nezávisle jeden od druhého majú význam a) až f)
Zje
2. aryl, kde aryl je aromatický uhlíkový zvyšok s 6 až 14 atómami uhlíka v kruhu, zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, 2-bifenylylu, 3-bifenylylu, 4-bifenylylu, antrylu alebo fluorenylu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di-alebo trisubstituovaný rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny pozostávajúcej z (C]-C8)-alkylu, (C]-Cs)-alkoxylu, halogénu, nitro, amino, tri fluórmetylu, hydroxylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2-hydroxyetylu, metyléndioxy, etyléndioxy, formylu, acetylu, kyano, hydroxykarbonylu, aminokarbonylu, (CrC4)-alkoxykarbonylu, fenylu, fenoxy, benzylu, benzyloxy alebo tetrazolylu,
3. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je zvyšok zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu, 1,3,4-oxadiazolu, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu, indolu, izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolinu, chinoxalŕnu, chinazolínu, cínolínu, -karbolín a benzo-anelovaných, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelovaných derivátov týchto heterocyklov, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny pozostávajúcej z (CrC8)-alkylu, (C|-Cs)-alkoxvlu, halogénu, nitro, -N (R1'h, trifluórmetylu, hydroxylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2-hydroxyetylu, metyléndioxy, formylu, acetylu, kyano, hydroxykarbonylu, aminokarbonylu, (C1-C4)-alkoxykarbonylu, fenylu, fenoxy, benzylu, benzyloxy alebo tetrazolylu,
4. heterocyklus s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heterocyklus je monocyklický alebo biyklický 5-členný až 12-člermý heterocyklický kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nasýtený a vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu,
2. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je zvyšok zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu, 1,3,4-oxadiazolu, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu, indolu izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolínu, chinoxalínu, chinazolínu, cinolínu, -karbolín a benzo-anelovaných, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelovaných derivátov týchto heterocyklov, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono- až trisubstituovaný s -N-R14, pričom R14 je -(CrC6)-alkyl, - (C3-CfJ)-cykloalkyl alebo fenyl, halogénom, -OH alebo -(Ci-C4)-alkylom, alebo
3. heterocyklus s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heterocyklus je monocyklický alebo bicyklický 5-členný až 12-členný heterocyklický kruh, ktorý je čiastočne alebo úplne nasýtený, zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu, 1,3,4-oxadiazolu, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu, indolu, izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolínu, chinoxalínu, chinazolínu, cinolínu, -karbolín a benzo-anelovaných, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelovaných derivátov týchto heterocyklov, pričom heterocyklus je nesubstituovaný alebo mono- až trisubstituovaný s -N-R14, kde R14 je -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-C6)-cykloalkyl alebo fenyl, halogénom, -OH alebo -(Ci-C4)-alkylom.
3. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že
a) reaguje zlúčenina vzorca (IV),
R8
R9 v ktorom Pg je vhodná ochranná skupina (napr. metylester), amidová skupina alebo hydroxyskupina a Z, R8 a R9 sú, ako je definované vo vzorci (II), s chloridom kyseliny alebo aktivovaným esterom zlúčeniny vzorca (ΠΙ) kde Dl je -COOH alebo sulfonylhalogénová skupina a R5 a R6 sú definované rovnako ako vo vzorci (I), v prítomnosti zásady alebo, ak je to náležité, dehydratačného činidla v roztoku a, a po odstránení ochrannej skupiny sa konvertuje na zlúčeninu vzorca (I), alebo
b) zlúčenina všeobecného (IVa) (IVa), kde R8 a R9 sú definované rovnako ako vo vzorci (H) a E je N-amino ochranná skupina, sa pripojí s j ej karboxylovou skupinou cez spojovací reťazec L na polymérmi živicu vzorca PS, čím vznikne zlúčenina vzorca (V), ktorá sa po selektívnom odštiepení ochrannej skupiny E nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (III), kde R5 a R6 sú definované rovnako ako vo vzorci (I), v prítomnosti zásady alebo, ak je to náležité, dehydratačného činidla, pričom vzniká zlúčenina vzorca (VI), (VI) a zlúčenina vzorca (VI) sa po odštiepení od nosiča prevedie na zlúčeninu vzorca (I), alebo
c) sa zlúčenina vzorca (V) po selektívnom odštiepení ochrannej skupiny E nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (VII),
D (VII) kde Dl je -COOH alebo sulfonylhalogénová skupina a RX je halogén a RY je zvyšok -NO2 alebo -NH-E a E je ochranná skupina, pričom vzniká zlúčenina vzorca (VIII) a potom sa zlúčenina vzorca (VIII) nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IX) NH2-R6 (IX), (VIII) kde R6 je definované rovnako ako v zlúčenine vzorca (I), pričom vzniká medziprodukt všeobecného (Vla),
R’ a potom sa medziprodukt vzorca (Vla) buď prevedie po odštiepení od nosiča na zlúčeninu vzorca (I), alebo sa redukuje, napr. pôsobením tributylfosfínu na zlúčeninu vzorca (VI) a po odštiepení od nosiča sa prevedie na zlúčeninu vzorca (I), alebo
d) sa zlúčenina vzorca (I) prevedie na fyziologicky prijateľnú soľ.
4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu látku obsahuje aspoň jednu zlúčeninu vzorca (I) podľa nárokov 1 a 2, spolu s farmaceutický vhodným a fyziologicky prijateľným nosičom, prídavnými látkami a/alebo ďalšími účinnými látkami a pomocnými látkami.
a/alebo stereoizomérnej formy zlúčenín vzorca (I) a/alebo fyziologicky prijateľnej soli zlúčeniny vzorca (I), na výrobu liečiv na profylaxiu a terapiu ochorení vybraných z astmy, reumatickej artritídy, osteoartritídy, Alzheimerovej choroby, rakovinových ochorení, srdcového infarktu, srdcovej nedostatočnosti, akútneho koronárneho syndrómu, nestabilnej angíny pectoris, septického šoku, akútneho a chronického renálneho zlyhania, mŕtvice alebo aterosklerózy, pričom jeden zo substituentov R1, R2, R3 a R4 je zvyšok vzorca (II), (II), v ktorom
D je -C(O)-, -S(O)- alebo -S(O)2-,
R8 je vodík alebo (CrC4)-alkyl
R9je
2. -OH alebo
3.=0, a
R6 je
2. halogén,
3. (CrC4)-alkyl,
4. -CN,
5. -NO2,
6. -O-(C0-C4)-alkyl-aryl, kde aryl je definovaný skôr,
7. -O-(CrC4)-alkyl,
8. -N-(C0-C4)-alkyl-aryl, kde aryl je definovaný skôr,
9. -N-(C|-C4)-alkyl, alebo
10.CF
R5 je
2. -N(R13)2, kde
R13 je nezávisle jeden od druhého
a) atóm vodíka,
b) -(C,-C6)-alkyl,
c) -(C1-C4)-alkyl-O-(CrC4)-alkyl,
d) -(Oi-CfJ-alkyl-N-fCi-Cejn-alkyl, kde n je celé číslo nula, 1 alebo 2 a alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle jeden od druhého halogénom alebo -COOH,
e) halogén alebo
í) -(Co-C4)-alkyl, mono- alebo disubstituovaný arylom, kde aryl je, ako je definované, imidazolyl, morfolinyl, alebo
R8 a R9 tvoria spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, ku ktorým sú viazané, kruh vzorca (Ha) zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolínu, pyrolidínu, pyridínu, piperidínu, piperylénu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, piperazínu, pyrazolu, imidazolu, pyrazolínu, imidazolínu, pyrazolidínu, imidazolidínu, oxazolu, izoxazolu, 2-izoxazolidinu, izoxazolidínu, morfolínu, izotiazolu, tiazolu, tetrazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, oxadiazolónov, izoxazolónov, triazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, ktoré sú substituované s F, CN, CF3 alebo COO-(Ci-C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, 1,3,4-oxadiazolu, izo tiazolidínu, tiomorfolínu, indazolu, tiadiazolu, benzimidazolu, chinolínu, triazolu, ftalazínu, chinazolínu, chinoxalínu, purínu, pteridínu, indolu, tetrahydrochinolínu, tetrahydroizochinolinu a izochinolínu, alebo
R9 a Z tvoria spolu s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, kruh vzorca (líc), zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolínu, pyrolidínu, pyridínu, piperidínu, piperylénu, pyridazínu, pyrimidínu, pyrazínu, piperazínu, pyrazolu, imidazolu, pyrazolínu, imidazolínu, pyrazolidínu, imidazolidínu, oxazolu, izoxazolu, 2-izoxazolidínu, izoxazolidínu, morfolínu, izotiazolu, tiazolu, izotiazolidínu, tiomorfolínu, indazolu, tiadiazolu, benzimidazolu, chinolínu, triazolu, ftalazínu, chinazolínu, chinoxalínu, purínu, pteridínu, indolu, tetrahydrochinolínu, tetrahydroizochinolínu, izochinolínu, tetrazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, oxadiazolónov, izoxazolónov, triazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, ktoré môžu byť substituované s F, CN, CF3 alebo COO-(Ci-C4)-alkylom, 3-hydroxypyro-2,4-diónov 1,3,4-oxadiazolu a 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov a ostatné substituenty R1, R2, R3 a R4 sú vždy nezávisle od seba
2. R13 alebo
2. (CrC6)-alkyl, v ktorom alkyl je lineárny alebo rozvetvený a je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný zvyškom zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, pyrolu mono- alebo disubstituovaného s (CrC4)alkylom, pyrazolu, fenylu, imidazolu, triazolu, tiofénu, tiazolu, oxazolu, izoxazolu, pyridínu, pyrimidínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, benzoxazolu, benzotiazolu, azetidínu, pyrolínu, pyrolidínu, piperidínu, izotiazolu, diazepínu, tiomorfolinu, -CN, morfolínu, azepínu, 1,3,4-oxadiazolu, pyrazínu, -N(Rl3)-fenylu, (C3-Côj-cykloalkylu, -OR11, -NH(Rn), kde R11 je vždy, ako je definované v nároku 1, -S(O)X-R12, kde x je nula, 1 alebo 2 a R12 je naftyl, pyrimidinyl, morfolinyl alebo fenyl, ktoré sú nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované s -OH, (C|-C4)-alkylom, -CF3, halogénom, -O-(C]-C4)-alkylom, -COOH, -C(O)-O-(C|-C4)-alkylom, -NH2 alebo -NH-C(O)-(CrC4)-alkylom
Zje -C(O)-R10, tetrazol, (CrCč)-alkyl, kde alkyl je lineárny alebo rozvetvený a je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný fenylom alebo -OH, alebo 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4-oxadiazol je nesubstituovaný alebo monosubstituovaný s -NH2, -NH(Ci-C4)-alkylom, -NH[(CrC4)-alkylom]2, -NH-C(O)-(CrC4)-alkylom, -NH-C(O)-NH-(C1-C4)-alkylom,
-NH-C(O)-NH-(C3-C7)-cykloalkylom, -NH-C(O)-NH-arylom, kde aryl je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, 2-bifenylu, 3-bifenylu, 4-bifenylu, antrylu a fluorenylu, -NH-C(O)-NH-fenylom, -NH-SO2-arylom, kde aryl je, ako je definované, -NH-S02-(Cl-C4)-alkylom, -OH alebo -(CrC4)-alkylom, kde
R10 je -O-R11, fenyl, pyrimidín, -OH, morfolinyl, -N(Rn)2 alebo -NH2,
R je
2. Benzimidazoly vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že jeden zo substituentov R1, R2, R3 a R4 je zvyšok vzorca (II), kde
R8 je atóm vodíka,
R’je
2.5. -(C,-C4)-alkyl-NH2,
3. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný s -N-(C3-C6)-cykloalkylom alebo substituovaný ako skôr alebo
4. heterocyklus s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heterocyklus je, ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný s -NH-(Ci-C6)-alkylom, -NH-fenylom, -NH-(C3-C6)-cykloalkylom alebo je mono-, di- alebo trisubstituovaný ako skôr.
2.4 -C(O)-Rh, alebo
2.3 -S(O)x-Rn, kde x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
2.2 -NH-C(O)-R,
2.1 -N(R)2,
2. fenyl, mono- alebo disubstituovaný s
2. -OH alebo
3. =0, a
R6 je
2. halogén,
3. (CrC4)-alkyl,
4. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako skôr,
5. heterocyklus s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heterocyklus je ako definované skôr a je nesubstituovaný alebo substituovaný ako skôr,
6. (C,-C6)-alkyl,
7. -CN,
8. -O-(C0-C4)-alkyl-aryl, kde aryl je, ako je definované,
9. -O-(CrC4)-alkyl,
10. -OR11,
11. -N(R)2,
12. -SÍOVR11, kde x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
13. -NO2 alebo
14. -CF3,
R5 je
2. -N-(R)2,
3. fenyl,
4. pyrimidinyl alebo
5. morfolinyl, alebo
R8 a R9 tvoria, spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, ku ktorým sú viazané, heterocyklický kruh vzorca (Ha), kde D a Z sú definované rovnako ako vo vzorci (II),
A je atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
B je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-,
X je atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka alebo zvyšok -CH2-, alebo
X a Y spolu tvoria fenylový, 1,2-diazínový, 1, 3-diazínový alebo 1, 4-diazinový zvyšok, pričom kruhový systém tvorený N, A, X, Y, B a atómom uhlíka neobsahuje viac ako jeden atóm kyslíka, X nie je atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, keď A je atóm dusíka, neobsahuje viac ako jeden atóm síry, obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka a kde sa zároveň nevyskytuje atóm kyslíka a síry, pričom kruhový systém tvorený N, A, X, Y, B a atómom uhlíka je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle (C|-Cý)alkylom, v ktorom alkyl je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný s
2. heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované a je nesubstituovaný alebo substitovaný ako skôr,
3. heterocyklus s 5 až 12 členmi v kruhu, kde heterocyklus je monocyklický alebo bicyklický 5-členný až 12-členný heterocyklický kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nasýtený a vybraný zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, íuránu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu,
2. heteroarylom s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované skôr,
3. halogénom,
4. -,V-(C|-C6)n-alkylom, kde n je celé číslo nula, 1 alebo 2 a alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle halogénom alebo -COOH,
5. -O- (C|-C())-alkyloin alebo
6. -COOH,
c) aryl, kde aryl je, ako je definované a je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je uvedené,
d) heteroaryl s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je, ako je definované,
e) halogén alebo
f) -N(RI3)2, v ktorom substituent
R13 je nezávisle jeden od druhého
f) a) vodík,
f) b) -(Cj-C6)-alkyl,
f) c) -(C1-C4)-alkyl-O-(C1-C4)-alkyl,
f) d) -(CrC6)-alkyl-N-(C|-C6)n-alkyl, kde n je nula, 1 alebo 2 a každý alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle jeden od druhého halogénom alebo -COOH,
í) e) halogén, alebo
f) f) -(C0-C6)-alkyl, mono- alebo disubstituovaný fenylom, 1-naftylom, 2-naftylom, 2-bifenylylom, 3-bifenylylom, 4-bifenylylom, antrylom, fluorenylom, imidazolylom alebo morfolinylom, a v prípade (R h, R11 nezávisle jeden od druhého majú význam a) až f),
Zje
2. charakteristický zvyšok aminokyseliny, ktorá je odvodená od prirodzene sa nevyskytujúcej aminokyseliny zo skupiny pozostávajúcej z 2-aminoadipovej kyseliny, 2-aminomaslovej kyseliny, 2-aminoizobutánovej kyseliny, 2,3-diaminopropiónovej kyseliny, 2,4-diaminomaslovej kyseliny, 1,2,3,4-tetrahydroizo-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylovej kyseliny, 2-aminopimelovej kyseliny, fenylglycínu, 3-(2-tienyl)-alanínu, 3-(3-tienyl)-alanínu, sarkozínu, 2-(2-tíenyl)glycínu, 2-aminoheptánovej kyseliny, pipekolinovej kyseliny, hydroxylyzínu, V-mctylizolcucínu, 6-/V-metyllyzínu, iV-mctylvalínu, norvalínu, norleucínu, omitínu, aloizoleucínu, 4-hydroxyprolínu, alohydroxylyzínu, alotreonínu, 3-hydroxyprolínu, 3-(2-naftyl)-alanínu, 3-(l-naftylalanínu), homofenylalanínu, homocysteínu, 2-amino-3-fenylaminoetylpropiónovej kyseliny, homocysteínovej kyseliny, homotryptofánu, cysteínovej kyseliny, 3-(2-pyridyl)alanínu, 3-(3-pyridyl)alanínu, 3-(4-pyridyl)alanínu, fosfínotricínu, 4-íluórfenylalanínu, 3-fluórfenylalanínu, 2-fluórfenylalaninu, 4-chlórfenyl-alaninu, 4-nitrofenylalanínu, 4-aminofenylalanínu, cyklohexylalanínu, citrulínu, 5-fluórtryptofánu, 5-metoxytryptofánu, 2-amino-3-fenylaminopropiónovej kyseliny, metionínsulfónu, metionínsulfoxidu alebo -NH-NR11-CON(RI1)2,
3. (C|-Cs)-alkyl, v ktorom alkyl je lineárny alebo rozvetvený a je mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle jeden od druhého s
3.1 arylom, v ktorom aryl je aromatický uhlíkový zvyšok s 6 až 14 atómami uhlíka v kruhu, zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, 2-bifenylylu, 3-bifenylylu, 4-bifenylylu, antrylu alebo fluorenylu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di-alebo trisubstituovaný rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny pozostávajúcej z (CrC8)-alkylu, (CrC8)-alkoxylu, halogénu, nitro, amino, trifluórmetylu, hydroxylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2-hydroxyetylu, metyléndioxy, etyléndioxy, formylu, acetylu, kyano, hydroxykarbonylu, aminokarbonylu, (Ct-C4)-alkoxykarbonylu, fenylu, fenoxy, benzylu, benzyloxy alebo tetrazolylu,
3.2 heteroarylom s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heteroaryl je zvyšok zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu, 1,3,4-oxadiazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu, indolu, izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolínu, chinoxalínu, chinazolínu, cinolínu, -karbolín a benzoanelovaných, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelovaných derivátov týchto heterocyklov, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny pozostávajúcej z (CpCgj-alkylu, (CrC8)-alkoxylu, halogénu, nitro, N(Rn)2, trifluórmetylu, hydroxylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2-hydroxyetylu, metyléndioxy, formylu, acetylu, kyano, hydroxykarbonylu, aminokarbonylu, (Ci-C4)-alkoxykarbonylu, fenylu, fenoxy, benzylu, benzyloxy alebo tetrazolylu,
3.3 zvyškom zo skupiny pozostávajúcej z azetidínu, pyrolínu, pyrolidínu, piperidínu, izotiazolu, diazepínu, tiomorfolínu, morfolínu alebo azepínu,
3.4 -O-R11,
3.5=0,
3.6 halogénom,
3.7-CN,
3.8-CF
3.9 -S(O)x-Rn, v ktorom x je celé číslo nula, 1 alebo 2,
3.10-C(O)-N(R)2,
3.11 -N(R)2,
3.12 (C3-C6)-cykloalkylom,
3.13 zvyškom vzorca
R11 alebo
3.14 zvyškom vzorca —=--R11, v ktorom
R11 je
a) atóm vodíka,
b) (Ci-C6)alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s
3. heterocyklus s 5 až 14 členmi v kruhu, kde heterocyklus je monocyklický alebo bicyklický 5-členný až 12-členný heterocyklický kruh, ktorý je čiastočne alebo úplne nasýtený, zo skupiny pozostávajúcej z pyrolu, furánu, tiofénu, imidazolu, pyrazolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, izotiazolu, tetrazolu, 1,3,4-oxadiazolu, l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxidov, triazolónov, oxadiazolónov, izoxazolónov, oxadiazolidíndiónov, triazolov, 3-hydroxypyro-2,4-diónov, 5-oxo-l,2,4-tiadiazolov, pyridínu, pyrazínu, pyrimidinu, indolu, izoindolu, indazolu, ftalazínu, chinolínu, izochinolínu, chinoxalínu, chinazolínu, cinolínu, -karbolín a benzo-anelovaných, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyklohepta-anelovaných derivátov týchto heterocyklov, a kde heterocyklus je nesubstituovaný alebo mono- až trisubstituovaný s -N-R14, kde R14 je -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-C6)-cykloalkyl alebo fenyl, halogénom, -OH alebo -(C1-C4)-alkylom.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999128424 DE19928424A1 (de) | 1999-06-23 | 1999-06-23 | Substituierte Benzimidazole |
DE2000106297 DE10006297A1 (de) | 2000-02-12 | 2000-02-12 | Substituierte Benzimidazole |
PCT/EP2000/005340 WO2001000610A1 (de) | 1999-06-23 | 2000-06-09 | Substituierte benzimidazole |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK18762001A3 SK18762001A3 (sk) | 2002-06-04 |
SK286857B6 true SK286857B6 (sk) | 2009-06-05 |
Family
ID=26004312
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1876-2001A SK286857B6 (sk) | 1999-06-23 | 2000-06-09 | Substituované benzimidazoly, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6358978B1 (sk) |
EP (1) | EP1194425B1 (sk) |
JP (1) | JP4763949B2 (sk) |
KR (1) | KR100718830B1 (sk) |
CN (1) | CN1168727C (sk) |
AT (1) | ATE301651T1 (sk) |
AU (1) | AU769350B2 (sk) |
BR (1) | BR0012450B1 (sk) |
CA (1) | CA2377085C (sk) |
CZ (1) | CZ302775B6 (sk) |
DE (1) | DE50010931D1 (sk) |
DK (1) | DK1194425T3 (sk) |
EE (1) | EE04813B1 (sk) |
ES (1) | ES2246240T3 (sk) |
HK (1) | HK1047582B (sk) |
HR (1) | HRP20010944B1 (sk) |
HU (1) | HU228466B1 (sk) |
IL (1) | IL147184A0 (sk) |
ME (1) | MEP56108A (sk) |
MX (1) | MXPA01012283A (sk) |
NO (1) | NO323597B1 (sk) |
NZ (1) | NZ516348A (sk) |
PL (1) | PL206826B1 (sk) |
PT (1) | PT1194425E (sk) |
RS (1) | RS50340B (sk) |
RU (1) | RU2261248C2 (sk) |
SI (1) | SI1194425T1 (sk) |
SK (1) | SK286857B6 (sk) |
WO (1) | WO2001000610A1 (sk) |
Families Citing this family (161)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7071304B2 (en) * | 1998-09-01 | 2006-07-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
DE19951360A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Indole |
JP2001131151A (ja) * | 1999-11-02 | 2001-05-15 | Shionogi & Co Ltd | オレフィン誘導体の新規用途 |
AU2002239806B2 (en) | 2000-10-26 | 2007-01-18 | Amgen Inc. | Antiinflammation agents |
DE10115073A1 (de) * | 2001-03-27 | 2002-10-10 | Procorde Gmbh | Verwendung von Inhibitoren von IKK-ß und Verfahren zum Auffinden solcher Inhibitoren |
RU2003131693A (ru) * | 2001-03-28 | 2005-05-10 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Новые ингибиторы тирозин киназ |
US7405235B2 (en) * | 2001-05-04 | 2008-07-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
WO2004001058A2 (en) * | 2001-05-04 | 2003-12-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
WO2002101182A2 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Billiton Sa Limited | Solvent extraction mixture comprising substituted imidazole or benzimidazole for the separation of groups of base metals |
CA2450443C (en) * | 2001-06-13 | 2009-12-15 | Bhp Billiton Sa Limited | Solvent extraction mixture for the purification of base metals |
US8124625B2 (en) | 2001-09-14 | 2012-02-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives |
AU2002334217B2 (en) * | 2001-10-26 | 2008-07-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
FR2831537B1 (fr) * | 2001-10-26 | 2008-02-29 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
FR2831536A1 (fr) * | 2001-10-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr |
AR037641A1 (es) | 2001-12-05 | 2004-11-17 | Tularik Inc | Moduladores de inflamacion |
WO2003057696A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Eisai Co. Ltd. | Deazapurines and uses thereof |
BR0307279A (pt) * | 2002-01-29 | 2004-12-28 | Wyeth Corp | Métodos para fechar e abrir um semi-canal e uma célula, tecido orgãnico ou órgão, para prevenir ou tratar o estresse de tecido orgãnico ou órgão em um mamìfero, para aumentar a comunicação intracelular da junção com intervalo em uma célula, tecido orgãnico ou órgão, para tratamento de queimaduras, de tromboses, da acidose respitatória e metabólica, e da arritmia focal, para tratar e prevenir o dano de célula e tecido orgãnico resultante de nìveis elevados de glicose no sangue, para tratamento da fibrilação atrial crÈnica e da epilepsia, para criar composto candidatos que modulem a função de semi-canal, para citoproteger tecido orgãnico ou um órgão de um mamìfero em necessidade de tal tratamento, e para prevenir ou tratar o dano da reperfusão em um mamìfero |
EP1470626A1 (de) | 2002-01-30 | 2004-10-27 | Siemens Aktiengesellschaft | Einrichtung zum kurzschliessen von zwei elektrischen leitungen zum abbau einer potentialdifferenz |
AU2003215087B2 (en) * | 2002-02-06 | 2009-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3 |
US20080114015A1 (en) * | 2002-05-31 | 2008-05-15 | Board Of Trustees Of Michigan State University | NF-kB inhibitors and uses thereof |
US7528161B2 (en) * | 2002-05-31 | 2009-05-05 | Michigan State University | NF-kappaB inhibitors and uses thereof |
ES2318141T3 (es) | 2002-06-06 | 2009-05-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compuestos de amida de acido 3-amino-tieno(2,3-b)piridina-2-carboxilico y procedimiento de preparacion y sus usos. |
US6974870B2 (en) | 2002-06-06 | 2005-12-13 | Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. | Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses |
WO2004017997A1 (ja) * | 2002-08-06 | 2004-03-04 | Toray Industries, Inc. | 腎疾患治療又は予防剤及び腎疾患の診断方法 |
JP2005535710A (ja) * | 2002-08-09 | 2005-11-24 | トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド | アリールおよびヘテロアリール化合物ならびに凝固を調節する方法 |
DE10237723A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie |
US7462638B2 (en) * | 2002-08-17 | 2008-12-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy |
DE10237722A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
DE10238002A1 (de) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
JP2006503106A (ja) * | 2002-09-17 | 2006-01-26 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン |
CA2502429A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Amgen Inc. | Antiinflammation agents |
US7622592B2 (en) * | 2002-11-01 | 2009-11-24 | Merck & Co., Inc. | Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators |
US7640843B2 (en) | 2003-01-24 | 2010-01-05 | Kraft Foods R & D, Inc. | Cartridge and method for the preparation of beverages |
US20050256132A1 (en) * | 2003-04-30 | 2005-11-17 | Wyeth | Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis |
US20050004164A1 (en) * | 2003-04-30 | 2005-01-06 | Caggiano Thomas J. | 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use |
EP1631823A4 (en) * | 2003-05-08 | 2007-07-11 | Beth Israel Hospital | NEW NF-KAPPAB REGULATION MECHANISMS |
TWI372050B (en) * | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
US7544699B2 (en) * | 2003-08-08 | 2009-06-09 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
WO2005014534A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
RS20060162A (en) * | 2003-09-08 | 2008-06-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc., | Thienopyrazoles |
AU2004283313A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Exelixis, Inc. | TAO kinase modulators and methods of use |
MXPA06005934A (es) * | 2003-12-05 | 2006-07-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos de amida del acido 3-amino-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilico sustituido como inhibidores de la ikk. |
AU2005324492B2 (en) | 2004-04-23 | 2012-06-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
US7425580B2 (en) | 2004-05-19 | 2008-09-16 | Wyeth | (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands |
TW200616967A (en) | 2004-06-24 | 2006-06-01 | Smithkline Beecham Corp | Novel indazole carboxamides and their use |
MX2007008008A (es) * | 2004-12-30 | 2007-11-12 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora. |
WO2006070192A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Astex Therapeutics Limited | Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the acivity of cdk, gsk and aurora kynases |
US20060223849A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-10-05 | Mjalli Adnan M | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors |
GEP20115138B (en) * | 2005-03-30 | 2011-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Benzimidazole derivative and use as angiotensin ii antagonist |
TWI370820B (en) * | 2005-04-27 | 2012-08-21 | Takeda Pharmaceutical | Fused heterocyclic compounds |
US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
JP5059756B2 (ja) | 2005-06-30 | 2012-10-31 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 化合物 |
US7855289B2 (en) | 2005-08-04 | 2010-12-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US7345178B2 (en) | 2005-08-04 | 2008-03-18 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US8088928B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-03 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
JP2009001495A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-01-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 2−アリール−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド誘導体 |
JP5474354B2 (ja) * | 2005-12-30 | 2014-04-16 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
US20070232673A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-10-04 | Roth Gregory P | 2-Imino-benzimidazoles |
SI2007752T1 (sl) | 2006-03-31 | 2010-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-il pirimidini in pirazini kot modulatorji histamin H4 receptorja |
ES2349237T3 (es) | 2006-03-31 | 2010-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-il pirimidinas como moduladores del receptor de histamina h4. |
CA2653654A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use |
EP2038274A2 (en) * | 2006-06-23 | 2009-03-25 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
EP2043635A2 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8435970B2 (en) * | 2006-06-29 | 2013-05-07 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea |
RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
US8293923B2 (en) * | 2006-09-07 | 2012-10-23 | Biogen Idec Ma Inc. | Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase |
PE20080888A1 (es) * | 2006-10-18 | 2008-08-26 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1) |
AR065804A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento |
US20090131481A1 (en) * | 2007-03-27 | 2009-05-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription Factor Modulating Compounds and Methods of Use Thereof |
CL2008001822A1 (es) | 2007-06-20 | 2009-03-13 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras. |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP5526362B2 (ja) | 2007-10-11 | 2014-06-18 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | N−アシルエタノールアミン−加水分解酸性アミダーゼを阻害する組成物及び方法 |
WO2009079001A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine h4 receptor |
MX2010011545A (es) | 2008-04-21 | 2011-04-11 | Otonomy Inc | Formulaciones para tratar enfermedades y afecciones del oido. |
WO2009134847A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase inhibitors |
US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
JP5758292B2 (ja) * | 2008-07-03 | 2015-08-05 | サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体 |
WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
US8343997B2 (en) | 2008-12-19 | 2013-01-01 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
WO2010102968A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
WO2010124097A2 (en) * | 2009-04-22 | 2010-10-28 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
JP2013501792A (ja) * | 2009-08-10 | 2013-01-17 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | Wnt/b−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのインダゾールおよびその治療的使用 |
CN105037355B (zh) | 2009-08-10 | 2017-06-06 | 萨穆梅德有限公司 | Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途 |
WO2011023754A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
WO2011045415A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Guerbet | New imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases |
EP3001903B1 (en) | 2009-12-21 | 2017-10-25 | Samumed, LLC | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US8759535B2 (en) | 2010-02-18 | 2014-06-24 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
EP2536285B1 (en) * | 2010-02-18 | 2018-04-25 | vTv Therapeutics LLC | Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
EP2683698B1 (de) | 2011-03-08 | 2017-10-04 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
CA2834680A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Emory University | Selecting use of proteasome inhibitors based on nf-kb2 sequence |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
RU2627693C2 (ru) | 2011-09-14 | 2017-08-10 | СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи | ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2782567B1 (en) * | 2011-11-22 | 2017-03-22 | The Regents of The University of California | Disubstituted beta-lactones as inhibitors of n-acylethanolamine acid amidase (naaa) |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
PE20142365A1 (es) | 2012-05-04 | 2015-01-30 | Samumed Llc | 1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y usos terapeuticos de las mismas |
EP2943198B1 (en) | 2013-01-08 | 2019-07-17 | Samumed, LLC | 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof |
TWI617554B (zh) | 2013-03-06 | 2018-03-11 | 健生藥品公司 | 組織胺h受體之苯并咪唑-2-基嘧啶調控劑 |
WO2014144547A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors |
WO2014144836A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors |
JP2017509587A (ja) | 2013-12-27 | 2017-04-06 | ノーバス・インターナショナル・インコーポレイテッドNovus International,Inc. | エトキシル化界面活性剤 |
AU2015210833B2 (en) | 2014-02-03 | 2019-01-03 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2016040188A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040182A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040190A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016089648A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Vtv Therapeutics Llc | Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof |
US10206908B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023993A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10519169B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-12-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10285983B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof |
US10188634B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-29 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023986A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10285982B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023987A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024015A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10231956B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10350199B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-07-16 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10383861B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Sammumed, LLC | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023989A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10463651B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-11-05 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017024026A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10206909B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
CN108473491A (zh) | 2015-11-06 | 2018-08-31 | 萨穆梅德有限公司 | 2-(1h-吲唑-3-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶以及其抗炎用途 |
BR112018010018A2 (pt) | 2015-11-20 | 2018-11-21 | Vitae Pharmaceuticals Inc | moduladores de ror-gama |
TW202220968A (zh) * | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
US10590084B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-03-17 | Blade Therapeutics, Inc. | Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof |
SG11201810683VA (en) | 2016-06-01 | 2018-12-28 | Samumed Llc | Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide |
AU2017290256A1 (en) | 2016-06-29 | 2019-01-17 | Otonomy, Inc. | Triglyceride otic formulations and uses thereof |
AU2017292646A1 (en) | 2016-07-05 | 2019-02-07 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
EP3515904B1 (en) * | 2016-09-20 | 2024-01-17 | Centre Léon Bérard | Benzoimidazole derivatives as anticancer agents |
SG10201912574WA (en) | 2016-09-28 | 2020-02-27 | Blade Therapeutics Inc | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
EP3528808B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-10-06 | BioSplice Therapeutics, Inc. | Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors |
KR102558716B1 (ko) | 2016-11-07 | 2023-07-21 | 사뮤메드, 엘엘씨 | 단일-투여량, 즉시-사용가능한 주사용 제제 |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
AU2018307919B2 (en) | 2017-07-24 | 2022-12-01 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Inhibitors of RORϒ |
US10584306B2 (en) | 2017-08-11 | 2020-03-10 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Surfactant microemulsions |
US11447482B1 (en) | 2019-02-14 | 2022-09-20 | KUDA Therapeutics, Inc. | Imidazopyridine and oxazolopyridine derivatives and analogs thereof, methods of preparation thereof, methods of HIF-2A pathway inhibition, and induction of ferroptosis |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH632628B (de) * | 1976-07-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller. | |
DE2641060A1 (de) * | 1976-09-11 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4264325A (en) * | 1977-02-22 | 1981-04-28 | Ciba-Geigy Corporation | Phenyl-benzimidazolyl-furanes for optical brightening of organic materials |
LU85544A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-03 | Cird | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
US4804658A (en) * | 1986-09-15 | 1989-02-14 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
GB9225141D0 (en) | 1992-12-01 | 1993-01-20 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
ES2172585T3 (es) * | 1994-05-31 | 2002-10-01 | Mitsui Chemicals Inc | Derivado de benzoimidazol. |
US5821258A (en) * | 1994-12-27 | 1998-10-13 | Mitsui Chemicals, Inc. | Phenylbenzimidazole derivatives |
US6114390A (en) * | 1995-11-30 | 2000-09-05 | Karl Thomae Gmbh | Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
US5866702A (en) * | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
WO1999062908A2 (en) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
-
2000
- 2000-06-09 RS YUP-908/01A patent/RS50340B/sr unknown
- 2000-06-09 JP JP2001507019A patent/JP4763949B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 PL PL352399A patent/PL206826B1/pl unknown
- 2000-06-09 DE DE50010931T patent/DE50010931D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 BR BRPI0012450-8A patent/BR0012450B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 ES ES00938780T patent/ES2246240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 RU RU2002101485/04A patent/RU2261248C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 KR KR1020017016472A patent/KR100718830B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 AT AT00938780T patent/ATE301651T1/de active
- 2000-06-09 SI SI200030743T patent/SI1194425T1/sl unknown
- 2000-06-09 AU AU54042/00A patent/AU769350B2/en not_active Ceased
- 2000-06-09 CZ CZ20014526A patent/CZ302775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 EP EP00938780A patent/EP1194425B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 DK DK00938780T patent/DK1194425T3/da active
- 2000-06-09 NZ NZ516348A patent/NZ516348A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 MX MXPA01012283A patent/MXPA01012283A/es active IP Right Grant
- 2000-06-09 CA CA2377085A patent/CA2377085C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 EE EEP200100619A patent/EE04813B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 HU HU0202028A patent/HU228466B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 SK SK1876-2001A patent/SK286857B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 CN CNB008092338A patent/CN1168727C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 IL IL14718400A patent/IL147184A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 ME MEP-561/08A patent/MEP56108A/xx unknown
- 2000-06-09 PT PT00938780T patent/PT1194425E/pt unknown
- 2000-06-09 WO PCT/EP2000/005340 patent/WO2001000610A1/de active IP Right Grant
- 2000-06-22 US US09/599,390 patent/US6358978B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-17 NO NO20016154A patent/NO323597B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 HR HR20010944A patent/HRP20010944B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 HK HK02108645.0A patent/HK1047582B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK286857B6 (sk) | Substituované benzimidazoly, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
JP3843012B2 (ja) | NFκB活性を調節するための置換インドール | |
JP4504811B2 (ja) | 疼痛治療におけるIκBキナーゼ阻害剤の使用 | |
ES2384309T3 (es) | Derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera oxo-heterocíclica y su uso | |
HU223754B1 (hu) | Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
AU4551500A (en) | Integrin receptor antagonists | |
DE10006297A1 (de) | Substituierte Benzimidazole | |
TW201012811A (en) | 2-[1H-benzimidazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides and 2-[benzothiazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides as kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20180609 |