KR20020012291A - 치환된 벤즈이미다졸 - Google Patents

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KR20020012291A
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Abstract

본 발명은 약제를 제조하는데 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 약제는 NFκB의 증가된 활성과 관련이 있는 질환의 예방 및 치료에 사용된다.
화학식 I

Description

치환된 벤즈이미다졸{Substituted benzimidazole}
본 발명은 치환된 벤즈이미다졸, 이를 제조하는 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
문헌[참조: WO 94/12478]은 특히, 혈소판 응집을 억제하는 벤즈이미다졸 유도체를 기술하고 있다. NFκB은 특히 IL-1, IL-2, TNFα 또는 IL-6과 같은 프로(pro) 염증성 사이토킨을 암호화하는 다수의 유전자를 활성화시킬 수 있는 이종이량체 전사 인자이다. NFκB은 세포의 세포질에서 본래 존재하는 이의 억제인자인 lκB와의 복합체로 존재한다. 예를 들어, 사이토킨에 의한 세포의 자극은 lκB의 인산화를 일으켜 이것이 단백질 분해되게 한다. 이러한 단백질 분해는 NFκB를 활성화시키고 이어서 NFκB는 세포 핵으로 이동하게 되어 다수의 프로 염증성 유전자를 활성화시킨다.
류마티스 관절염(염증인 경우), 골관절염, 천식, 심근경색, 알츠하이머 질환 또는 아테롬성 동맥경화증과 같은 장애에서, NFκB는 정상 수준이상으로 활성화된다. NFκB의 억제는 또한 암 치료에서도 이로운데 이것은 세포 성장 억제 치료를 보강하는데 사용되기 때문이다. 류마티스 치료에 사용되는 글루코코르티코이드, 살리실레이트 또는 골드 염과 같은 약제가 NFκB-활성화 시그날 연쇄 반응의 다양한 지점에서 억제 방식으로 관여하거나 직접적으로 유전자 전사를 방해한다는 것을보여줄 수 있다.
상기 언급된 시그날 연쇄 반응의 제1 단계는 lκB가 분해되는 것이다. 이러한 인산화는 특이적 lκB 키나제에 의해 조절된다. 지금까지, lκB 키나제를 특이적으로 억제하는 억제제가 공지되지 않았다.
류마티스 관절염(염증인 경우), 골관절염, 천식, 심근경색, 알츠하이머 질환, 암종성 장애(세포 독성 치료의 효력 강화) 또는 아테롬성 동맥경화증 치료용 활성 화합물을 수득하기 위한 시도에서, 현재, 본 발명에 따른 벤즈이미다졸이 lκB 키나제의 강력하고 매우 특이적인 억제제임이 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서,
치환체 R1, R2, R3및 R4중 하나는 하기 화학식 II의 라디칼
{여기서,
D는 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고,
R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R9는
1. 아미노산의 고유 라디칼,
2. 비치환되거나 치환된 아릴,
3. 비치환되거나 치환된 5 내지 14원의 헤테로아릴,
4. 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클 또는
5. (C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고 비치환되거나, 5.1. 비치환되거나 치환된 아릴, 5.2. 비치환되거나 치환된 5 내지 14원의 헤테로아릴, 5.3. 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클, 5.4. -O-R11, 5.5. =O, 5.6. 할로겐, 5.7. -CN, 5.8. -CF3, 5.9. -S(O)X-R11(여기서, x는 0, 1 또는 2의 정수이다) , 5.10. -C(O)-O-R11, 5.11. -C(O)-N(R11)2, 5.12. -N(R11)2, 5.13. (C3-C6)-사이클로알킬, 5.14. 화학식의 라디칼 또는 5.15. 화학식의 라디칼에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
R11은
a) 수소원자,
b) (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 비치환되거나, 1. 비치환되거나 치환된 아릴, 2. 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3. 5 내지 12원의 헤테로사이클, 4. 할로겐, 5. -N-(C1-C6)n-알킬(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고 알킬은 비치환되거나, 할로겐 또는 -COOH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -O-(C1-C6)-알킬 또는 7. -COOH에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
c) 비치환되거나 치환된 아릴,
d) 5 내지 14원의 헤테로아릴 또는
e) 5 내지 12원의 헤테로사이클이고,
R11은 (R11)2인 경우에, 서로 독립적으로 상기 a) 내지 e)의 의미를 갖고,
Z는
1. 비치환되거나 치환된 아릴,
2. 비치환되거나 치환된 5 내지 14원의 헤테로아릴,
3. 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클,
4. -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되거나 비치환된다) 또는
5. -C(O)-R10이고,
R10은
1. -O-R11또는
2. -N(R11)2이거나,
R8및 R9는 이들이 각각 결합된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 하기 화학식 IIa의 헤테로사이클릭 환
[여기서,
D, Z 및 R10은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
A는 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
B는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
X는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
Y는 부재하거나 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이거나,
X 및 Y는 함께 페닐, 1,2-디아진, 1,3-디아진 또는 1,4-디아진 라디칼을 형성하고,
N, A, X, Y, B 및 탄소원자에 의해 형성되는 환 시스템은 단지 하나의 산소원자, 단지 하나의 황 원자 또는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하고 A가 질소 원자인 경우 X는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자가 아니고 산소 원자 및 황 원자가 동시에 존재하지 않고,
N, A, X, Y, B 및 탄소 원자에 의해 형성되는 환 시스템은 비치환되거나, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 1.1. -OH, 1.2. (C1-C8)-알콕시, 1.3. 할로겐, 1.4. -NO2, 1.5. -NH2, 1.6. -CF3, 1.7. -OH, 1.8. 메틸렌디옥시, 1.9. -C(O)-CH3, 1.10. -CH(O), 1.11. -CN, 1.12. -COOH, 1.13. -C(O)-NH2, 1.14. (C1-C4)-알콕시카보닐, 1.15. 페닐, 1.16. 페녹시, 1.17. 벤질, 1.18. 벤질옥시 또는 1.19. 테트라졸릴에 의해 일치환 또는 이치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]을 형성하고,
R9및 Z는 이들 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 하기 화학식 IIc의 헤테로사이클릭 환
[여기서,
D, R8및 R11은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
T는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
W는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
V는 부재하거나 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이거나,
T와 V 또는 V와 W는 함께 페닐, 1,2-디아진, 1,3-디아진 또는 1,4-디아진 라디칼을 형성하고,
N, T, V, W 및 2개의 탄소 원자에 의해 형성되는 환 시스템은 단지 하나의 산소 원자, 단지 하나의 황 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하고, 여기서, 산소 원자 및 황 원자는 동시에 존재하지 않고, N, T, V, W 및 2개의 탄소 원자에 의해 형성되는 환 시스템은 비치환되거나 상기 1.1. 내지 1.19에 정의된 치환체에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]을 형성한다}이고,
또 다른 치환체 R1, R2, R3및 R4각각은 서로 독립적으로,
1. 수소 원자,
2. 할로겐,
3. (C1-C4)-알킬,
4. 비치환되거나 치환된 5 내지 14원의 헤테로아릴,
5. 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클,
6. (C1-C6)-알킬,
7. -CN,
8. -O-(C0-C4)-알킬-아릴,
9. -O-(C1-C4)-알킬,
10. -OR11,
11. -N(R11)2,
12. -S(O)X-R11(여기서, x는 0, 1 또는 2의 정수이다),
13. NO2또는
14. -CF3이고,
R5는
1. 수소 원자,
2. -OH 또는
3. =O이고,
R6은
1. 비치환되거나 치환된 아릴,
2. 2.1 -CN, 2.2. -NO2, 2.3. -O-(C1-C4)-알킬, 2.4. -N(R11)2, 2.5. -NH-C(O)-R11, 2.6. -S(O)x-R11(여기서, x는 0 내지 2의 정수이다), 2.7. -C(O)-R11또는 2.8. -(C1-C4)-알킬-NH2에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐,
3. 비치환되거나 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 또는
4. 비치환되거나 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은,
치환체 R1, R2, R3및 R4중 하나가 화학식 II의 라디칼{여기서,
R8은 수소원자이고,
R9는
1. 아미노산의 고유 라디칼 또는
2. (C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고 비치환되거나, 피롤, -(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 피롤, 피라졸, 페닐, 이미다졸, 트리아졸, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 피페리딘, 이소티아졸, 디아제핀, 티오모르폴린, -CN, 모르폴린, 아제핀, 피라진, 1,3,4-옥사디아졸, -N(R13)-페닐(여기서, R13은 하기 정의된 바와 같다), (C3-C6)-사이클로알킬, -OR11(여기서, R11은 상기에서 정의된 바와 같다), -NH(R11)(여기서, R11은 상기에서 정의된 바와 같다), -S(O)X-R12(여기서, x는 0, 1 또는 2이고 R12는 비치환되거나, -OH, (C1-C4)-알킬, -CF3, 할로겐, -O-(C1-C4)-알킬, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -NH2또는 -NH-C(O)-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 나프틸, 피리미디닐, 모르폴리닐 또는 페닐이거나, C(O)-R12(여기서, R12는 상기 정의되는 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된 피롤이다)이고,
Z는 -C(O)-R10, 테트라졸, (C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고 비치환되거나, 페닐 또는 -OH에 의해 일치환 또는 이치환된다) 또는 1,3,4-옥사디아졸(여기서, 1,3,4-옥사디아졸은 비치환되거나, -NH2, -NH(C1-C4)-알킬, -N-[(C1-C4)-알킬]2, -NH-C(O)-(C1-C4)-알킬, -NH-C(O)-NH-(C1-C4)-알킬, -NH-C(O)-NH-(C3-C7)-사이클로알킬, -NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-NH-페닐, -NH-SO2-아릴, -NH-SO2-(C1-C4)-알킬, -OH 또는 -(C1-C4)-알킬에 의해 일치환된다)이고,
R10은 -O-R11, 페닐, 피리미딘, -OH, 모르폴리닐, -N(R11)2또는 -NH2이고,
R11은
1. -(C1-C4)-알킬,
2. R13또는
3. -N(R13)2(여기서, R13은 서로 독립적으로 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬, c) -(C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, d) -(C1-C6)-알킬-N(R13)2, e) 할로겐 또는 f) 아릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 -(C0-C4)-알킬이다)이거나,
R8및 R9는 이들이 각각 결합된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 F, CN, CF3또는 COO-(C1-C4)-알킬에 의해 치환되는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피페릴렌, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 피라졸, 이미다졸, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 2-이속사졸리딘, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸, 티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 옥사디아졸론, 이속사졸론, 트리아졸론, 옥사디아졸리딘디온 또는 트리아졸; 3-하이드록시피로-2,4-디온; 5-옥소-1,2,4-티아디아졸; 1,3,4-옥사디아졸; 이소티아졸리딘; 티오모르폴린; 인다졸; 티아디아졸; 벤즈이미다졸; 퀴놀린; 트리아졸; 프탈라진; 퀴나졸린; 퀴녹살린; 퓨린; 프테리딘; 인돌; 테트라하이드로퀴놀린; 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이소퀴놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 IIa의 환을 형성하거나,
R9및 Z는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 함께 F, CN, CF3또는 COO-(C1-C4)-알킬에 의해 치환되는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피페릴렌, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 피라졸, 이미다졸, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 2-이속사졸리딘, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸, 티아졸, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린, 인다졸, 티아디아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 트리아졸, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 인돌, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 옥사디아졸론, 이속사졸론, 트리아졸론, 옥사디아졸리딘디온 또는 트리아졸; 3-하이드록시피롤-2,4-디온; 1,3,4-옥사디아졸 및 5-옥소-1,2,4-티아디아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 IIc의 환을 형성하다}이고,
또 다른 치환체 R1, R2, R3및 R4각각은 서로 독립적으로,
1. 수소 원자,
2. 할로겐,
3. (C1-C4)-알킬,
4. -CN,
5. -NO2,
6. -O-(C0-C4)-알킬-아릴,
7. -O-(C1-C4)-알킬,
8. -N-(C0-C4)-알킬-아릴,
9. -N-(C1-C4)-알킬 또는
10. -CF3이고,
R5는
1. 수소 원자,
2. -OH 또는
3. =O이고,
R6은
1. 1.1 -CN, 1.2. -NO2, 1.3 -O-(C1-C4)-알킬, 1.4. -NH2또는 1.5. -(C1-C4)-알킬-NH2에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐,
2. 비치환되거나, -N-R14(여기서, R14는 -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐이다), 할로겐, -OH 또는 -(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 삼치환된, 5 내지 14원의 헤테로아릴 또는
3. 비치환되거나, -N-R14(여기서, R14는 -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐이다), 할로겐, -OH 또는 -(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 삼치환된, 5 내지 12원의 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "(C1-C6)-알킬"은 탄화수소 라디칼을 의미하고 이의 탄소쇄는 직쇄 또는 측쇄이고 탄소수 1 내지 6을 포함한다. 용어 "C0-알킬"은 공유결합을 의미한다. 사이클릭 알킬 라디칼은 예를 들어, 3 내지 6원 모노사이클릭 시스템(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다.
"R8및 R9가 이들이 각각 결합된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 화학식 IIa의 헤테로사이클릭 환을 형성한다"라는 표현은 F, CN, CF3또는 COO-(C1-C4)-알킬에 의해 치환되는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이속사졸론, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사디아졸리딘에디온, 트리아졸; 3-하이드록시피로-2,4-디온;5-옥소-1,2,4-티아디아졸; 이속사졸; 인돌; 이속사졸린; 이속사졸리딘; 모르폴린; 티아졸; 이소티아졸; 이소티아졸린; 퓨린; 이소티아졸리딘; 티오모르폴린; 피리딘; 피페리딘; 피라진; 피레라진; 피리미딘; 피리다진; 이소인돌; 인다졸; 벤즈이미다졸; 프탈라진; 퀴놀린; 이소퀴놀린; 퀴녹살린; 퀴나졸린; 신놀린; 프테리딘; 이미다졸리딘; 카볼린 및 이들 헤테로사이클의 벤조 융합 유도체로부터 유래된 라디칼을 의미한다.
용어 아릴은 환중에 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. (C6-C14)-아릴 라디칼은 예를 들어, 페닐, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 예를 들어, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐이다. 비페닐릴 라디칼, 나프틸 라디칼 및 특히, 페닐 라디칼은 바람직한 아릴 라디칼이다. 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 동일하거나 상이한 라디칼, 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, 특히, (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 하이드록시-(C1-C4)-알킬(예: 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고 바람직하게는 일치환 내지 삼치환될 수 있다. 이것은 예를 들어, 아릴알킬 또는 아릴카보닐에 동일하게 적용된다. 아릴알킬 라디칼은 특히 벤질이고 또한 1- 및 2-나프틸메틸, 2-, 3- 및 4-비페닐릴메틸 및 9-플루오레닐메틸이다. 치환된 아릴알킬 라디칼은 예를 들어, 벤질 라디칼 및 아릴 잔기에서 하나 이상의 (C1-C8)-알킬 라디칼, 특히, (C1-C4)-알킬 라디칼, 예를 들어, 2-, 3- 및 4-메틸벤질, 4-이소부틸벤질, 4-3급-부틸벤질, 4-옥틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 펜타메틸벤질, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸-1-나프틸메틸, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸-2-나프틸메틸에 의해 치환되거나 하나 이상의 (C1-C8)-알콕시 라디칼, 특히 (C1-C4)-알콕시 라디칼, 벤질 라디칼 및 아릴 잔기중에 치환된 나프틸메틸라디칼, 예를 들어, 4-메톡시벤질, 4-네오펜틸옥시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질, 니트로벤질 라디칼, 예를 들어, 2-, 3- 및 4-니트로벤질, 할로벤질 라디칼, 예를 들어, 2-, 3- 및 4-클로로 및 2-, 3- 및 4-플루오로벤질, 3,4-디클로로벤질, 펜타플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질 라디칼, 예를 들어, 3- 및 4-트리플루오로메틸벤질 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질에 의해 치환되는 나프틸메틸 라디칼이다.
일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 페닐은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에서 치환될 수 있다. 삼치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치, 2,3,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다.
아릴 라디칼에 대한 설명은 2가 아릴렌 라디칼, 예를 들어, 1,4-페닐렌 또는1,3-페닐렌으로서 존재할 수 있는 페닐렌 라디칼에 상응하게 해당된다.
페닐렌-(C1-C6)-알킬은 특히 페닐렌메틸(-C6H4-CH2-) 및 페닐렌에틸이고, (C1-C6)-알킬렌페닐은 특히 메틸렌페닐(-CH2-C6H4-)이고, 페닐렌-(C2-C6)-알케닐은 특히 페닐렌에테닐 및 페닐렌프로페닐이다.
"5 내지 14원의 헤테로아릴"이란 표현은 환 구성원으로서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 시스템의 라디칼을 의미한다. 헤테로원자의 예는 N, O 및 S이다. 다수의 헤테로원자가 포함되는 경우 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로 헤테로아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, -N(R11)2, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 하이드록시-(C1-C4)알킬(예: 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸), 메틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 5 내지 14원의 헤테로아릴은 바람직하게 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개, 특히, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 니트로,-N(R11)2, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 라디칼을 나타낸다. 특히 바람직하게, 헤테로아릴은 5 내지 10원 환의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 라디칼, 특히 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, -N(R11)2, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 라디칼이다.
"5 내지 12원의 헤테로사이클"이란 표현은 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로원자의 예는 N, O 및 S이다. 헤테로사이클은 비치환되거나, 하나 이상의 탄소 원자 또는 하나 이상의 헤테로원자상에서 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된다. 이들 치환체는 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같다. 특히, 헤테로사이클릭 환은 탄소원자상에서, (C1-C8)-알킬, 예를 들어, (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 예를 들어, (C1-C4)-알콕시(예: 메톡시), 페닐-(C1-C4)-알콕시, 예를 들어, 벤질옥시, 하이드록실, 옥소, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들어, 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고/되거나 헤테로사이클릭 환중의 질소 원자상에서 (C1-C8)-알킬, 예를 들어, (C1-C4)-알킬(예: 메틸 또는 에틸), 임의로 치환된 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들어, 벤질에 의해 치환된다. 질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수 있다.
5 내지 14원 환 의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로사이클의 예는 F, CN, CF3또는 COO-(C1-C4)-알킬에 의해 치환되는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이속사졸론, 옥사디아졸리딘에디온, 트리아졸; 3-하이드록시피로-2,4-디온; 5-옥소-1,2,4-티아디아졸; 피리딘; 피라진; 피리미딘; 인돌; 이소인돌; 인다졸; 프탈라진; 퀴놀린; 이소퀴놀린; 퀴녹살린; 퀴나졸린; 신놀린; 카볼린 및 이들 헤테로사이클의 벤조 융합된, 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 유래된 라디칼이다. 특히 바람직한 라디칼은 2- 또는 3-피롤, 페닐피롤(예: 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴, 예를 들어, 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-. 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴, 예를 들어, 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴, 1-벤질-2- 또는 -3-인돌릴,4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-. 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤조옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴 또는 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 예를 들어, 2- 또는 3-(N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐 또는 벤조디옥솔라닐이다.
α-아미노산의 구조식은 다음과 같다:
α-아미노산은 본 원에서 아미노산의 고유 라디칼로서 기술된 R 라디칼이 서로 상이하다. R9이 아미노산의 고유 라디칼인 경우에 사용되는 고유 라디칼은 바람직하게 하기와 같이 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 라디칼이다: 글라이신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 글루탐산 및 아스파르트산. 특히 바람직한 라디칼의 아미노산은 히스티딘, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 글루탐산 및 아스파르트산이다. R9라디칼로서 추가로 사용되는 바람직한 고유 라디칼의 아미노산은 또한 2-아미노아디프산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 2-아미노피멜산,페닐글라이신, 3-(2-티에닐)알라닌, 3-(3-티에닐)알라닌, 사코신, 2-(2-티에닐)글라이신, 2-아미노헵타노산, 피페콜산, 하이드록시라이신, N-메틸이소류신, 6-N-메틸라이신, N-메틸발린, 노르발린, 노르류신, 오르니틴, 알로-이소류신, 4-하이드록시프롤린, 알로-하이드록시라이신, 알로-트레오닌, 3-하이드록시프롤린, 3-(2-나프틸)알라닌, 3-(1-나프틸-알라닌), 호모페닐알라닌, 호모시스테인, 2-아미노-3-페닐아미노에틸프로피온산, 호모시스테인산, 호모트립토판, 시스테인산, 3-(2-피리딜)알라닌, 3-(3-피리딜)알라닌, 3-(4-피리딜)알라닌, 포스피노트리신, 4-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-아미노페닐알라닌, 사이클로헥실알라닌, 시트룰린, 5-플루오로트립토판, 5-메톡시트립토판, 2-아미노-3-페닐아미노프로피온산, 메티오닌 설폰, 메티오닌 설폭사이드 또는 -NH-NR11-CON(R11)2과 같은 천연적으로 존재하지 않는 아미노산이고 이들은 또한 임의로 치환될 수 있다. 아미노, 하이드록실, 카복실, 머캅토, 구아니딜, 이미다졸릴 또는 인돌릴과 같은 작용성 그룹을 갖는 천연적으로 존재하는 아미노산 및 천연적으로 존재하지 않는 아미노산의 경우에 이러한 그룹은 또한 보호될 수 있다.
이를 위해 적합한 보호 그룹은 바람직하게, 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되는 N-보호 그룹, 예를 들어, 우레탄형의 보호 그룹, 벤질옥시카보닐(Z), t-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오레닐옥시카보닐(Fmoc), 알릴옥시카보닐(Aloc) 또는 산아미형의 보호 그룹, 특히, 포밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 및 예를 들어, 알킬형의 벤질이다. R9가 이미다졸 라디칼인 경우에, 설폰아미드 형성을 위해 사용되는 화학식 IV의 설폰산 유도체는 이미다졸 질소의 보호 그룹으로서 사용되고 이것은 수산화나트륨 용액과 같은 염기의 존재하에 다시 제거될 수 있다. 화학적 반응을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로,
a) 화학식 IV의 화합물을 용액중에서 염기의 존재하에, 경우에 따라 탈수화제의 존재하에 화학식 III의 화합물의 산 클로라이드 또는 활성화된 에스테르와 반응시키고 보호 그룹을 제거한 후에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,
b) 화학식 IVa의 화합물을 염기의 존재하에 또는 경우에 따라 탈수화제의 존재하에 중간체 L 쇄를 통해 화학식 V의 화합물중의 PS의 중합체 수지에 커플링된 이의 카복실 그룹과 반응시키고 보호 그룹 E를 선택적으로 제거한 후에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고 지지체를 제거한 후에 당해 화학식 VI의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,
c) 보호 그룹 E를 선택적으로 제거한 후에 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득함에 이어서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VIa의 중간체 화합물을 수득함에 이어서 지지체를 제거한 후에 화학식 VIa의 중간체 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키거나 예를 들면, 화학식 VIa의 화합물을 트리부틸포스핀으로 환원시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고 지지체 물질을 제거한 후에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계, 또는
d) 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
Pg는 적합한 보호 그룹(예: 메틸 에스테르), 아미드 그룹 또는 하이드록실 그룹이고,
Z, R8및 R9은 화학식 II에서 정의된 바와 같고,
D1은 -COOH 또는 설포닐할로겐이고,
R5및 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
E는 N-아미노 보호 그룹이고,
RX는 할로겐이고,
RY는 -NO2또는 -NH-E 라디칼이다.
변법(process variant) a)에서, 화학식 IVa의 화합물의 산 작용기는 보호 그룹 Pg와 함께 제공되고 이러한 선택적인 카복실산 유도체화는 문헌[참조: Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", Methods of Organic chemistry, Volume 15/1]에서 기술된 바와 같은 방법에 따라 수행된다. 변법 b)에서, 화학식 IVa의 출발 화합물의 아미노 작용기는 보호 그룹 E와 함께 제공되고 이러한 선택적인 아미노 그룹의 유도체화는 문헌[참조: Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", Methods of Organic chemistry, Volume 15/1]에서 기술된 바와 같은 방법에 따라수행된다.
이를 위해 바람직하게 사용되는 적합한 보호 그룹 Pg는 펩타이드 화학에서 통상적인 카복실 보호 그룹, 예를 들어, 알킬 에스테르 유형의 보호 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 이소프로필, 벤질, 플루오레닐메틸, 알릴; 아릴 에스테르 유형의 보호 그룹, 예를 들어, 페닐; 아미드 유형의 보호 그룹, 예를 들어, 아미드 또는 벤즈하이드릴아민이다. 이를 위해 사용되는 적합한 보호 그룹 E는 바람직하게 펩타이드 화학에서 통상적인 N-보호 그룹, 예를 들어, 우레탄형의 보호 그룹, 예를 들어, 벤질옥시카보닐(Z), t-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 및 알릴옥시카보닐(Aloc) 또는 산 아미드 유형의 보호 그룹, 특히, 포밀이고 알킬형의 보호 그룹(예: 벤질)인 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이다.
(트리메틸실릴)에톡시카보닐(Teoc) 그룹이 또한 특히 이를 위해 적합한 것으로 입증되었다[문헌참조: P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994].
화학식 III의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는데 사용되는 출발 물질은 바람직하게 용매로서 니트로벤젠의 존재하에 145℃에서 반응하는 2,3- 및 3,4-디아미노벤조산 및 아릴 또는 헤테로아릴알데하이드이다. 언급된 산은 추가로 피너(Pinner) 반응에서 상응하는 아릴니트릴 또는 헤테로아릴니트릴로부터 제조되는 메틸 또는 에틸 이미데이트와 반응한다.
화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시키기 위해, 당해 기술분야의 기술자에게 널리 공지된 커플링 방업이 유리하게 사용된다[문헌참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Methods of Organic Chemistry, Volume15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]. 적합한 축합제 또는 커플링 시약은 카보닐디이미다졸; 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드(DIC)와 같은 카보디이미드; O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 또는 프로판포스폰산 무수물(PPA)과 같은 화합물이다.
축합은 표준 조건하에서 수행될 수 있다. 축합동안에, 통상적으로, 존재하는 비-반응 아미노 그룹이 가역적인 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있다. 이것은 축합동안에 바람직하게 (C1-C6)-알킬 에스테르, 벤질 에스테르 또는 3급 부틸 에스테르로서 존재하는, 반응에 관여하지 않은 카복실 그룹에 동일하게 적용된다. 아미노 그룹이 여전히 니트로 그룹 또는 시아노 그룹과 같이 전구체의 형태로 존재하고 축합후 수소화에 의해 단지 형성되는 경우 아미노 그룹은 보호될 필요가 없다. 축합후, 존재하는 보호 그룹은 적합한 방법으로 제거된다. 예를 들어, 벤질 에스테르중에 NO2그룹(아미노산중에 구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 그룹은 수소화에 의해 제거될 수 있다. 3급 부틸 유형의 보호 그룹은 산에 의해 제거되지만 9-플루오레닐메톡시카보닐 라디칼은 2급 아민에 의해 제거된다.
화학식 V 및 VI에서 PS로 명시된 중합 지지체는 중간체 L쇄로서 명시된 링커를 갖는 가교결합된 폴리스티렌 수지이다. 이러한 링커는 적합한 작용기, 예를 들어, 링크(Rink) 아미드 수지로서 공지된 아민 또는 예를 들어, 왕(Wang) 수지 또는 카이저(Kaiser) 옥심 수지로서 공지된 OH 그룹을 갖고 있다. 또한, 유리, 면직물또는 셀룰로스와 같은, 다양한 중간체 L쇄를 갖는 또 다른 중합 지지체가 사용될 수 있다.
L로 명시된 중간체 쇄는 공유적으로 중합 지지체에 결합되어 있고 화학식 IVa의 결합된 화합물상에 추가의 반응 동안에 안정하게 잔류하는 화학식 IVa의 화합물과의 가역적인 아미드형 결합 또는 에스테르형 결합을 형성시키지만 강산의 반응 조건하에서, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과의 혼합물은 링커상에 위치한 그룹을 다시 해리시킨다. 링커로부터, 목적하는 화학식 I의 화합물은 연속 반응의 다양한 위치에서 해리될 수 있다.
A. 화학식 IVa의 보호된 아미노카복실산과 방법 b)에 따른 고형 지지체와의 커플링을 위한 일반적인 방법:
합성은 반응 용량이 15ml인 반응기에서 수행한다. 각각의 반응기를 링크 아미드 AM 수지(Fmoc-링크 아미드 AM/Nova-Biochem; 로딩 0.56mmol/g; 즉 0.1mmol/반응기) 0.179g으로 채운다. 수지로부터 Fmoc 보호 그룹을 제거하기 위해 30% 농도의 피페리딘/DMF 용액을 계량하여 각각의 반응기에 첨가하고 혼합물을 45분동안 진탕시킨다. 이어서 여과하고 수지를 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세척한다.
보호된 아미노산을 커플링시키기 위해, 상응하는 Fmoc-아미노산의 0.5 몰 용액(DMF중의 0.3mmol) , HOBt의 용액(DMF중의 0.33mmol) 및 DIC의 용액(DMF중의 0.33mmol)을 이와 같이 제조된 수지에 첨가하고 혼합물을 16시간동안 35℃에서 진탕시킨다. 이어서 수지를 수회 DMF로 세척한다. 커플링을 조사하기 위해, 다수의 수지 비드를 제거하고 KAISER 시험을 수행한다. 모든 경우에 시험은 음성이다.상기 언급된 바와 같이 30% 농도의 피페리딘/DMF 용액을 사용하여 Fmoc 보호 그룹을 제거한다.
벤즈이미다졸카복실산을 커플링시키기 위해, 상응하는 4- 또는 5-치환된 산의 0.1몰 용액(DMF중의 0.4mmol); 커플링 시약 TOTU의 0.5몰 용액(DMF중의 0.44mmol) 및 DIPEA의 0.5몰 용액(DMF중의 0.6mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간동안 40℃에서 진탕시킨다. 이어서 수회 DMF로 세척한다.
반응을 조사하기 위해, 다수의 수지 비드를 다시 제거하고 KAISER 시험을 수행한다.
고형 지지체로부터 목적하는 물질을 제거하기 위해, 수지를 수회 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서 절단 용액(50% 디클로로메탄, 및 95% TFA, 2% H2O, 3% 트리이소프로필실란의 혼합물 50%)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 건조 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 침전시키고 여과한다.
통상적으로 고형 잔사는 고순도로 목적하는 생성물을 함유하거나 예를 들어, 예비 고압 액체 크로마토그래피를 사용하는 역상 크로마토그래피(용출: A: H2O/0.1% TFA, B: 아세토니트릴/0.1% TFA)에 의해 분획된다. 수득한 분획물을 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
입체 이성질체 형태를 포함하여 염을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 공지된 방법대로 제조된다. 수산화물, 탄산염, 탄화수소염, 알콕사이드 및 또한 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들어, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리에탄올아민 또는 또 다른 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신, 오르니틴 또는 아르기닌과 같은 염기성 시약이 카복실산과 안정한 알칼리 금속, 알칼린 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 포함하는 경우, 안정한 산 부가염은 또한 강산을 사용하여 제조될 수 있다. 이를 위해, 무기산 및 유기산 둘다(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 아세트산, 타르타르산, 숙신산 또는 트리플루오로아세트산)가 적합하다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 임의로 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 하나 이상과 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 부가제 및/또는 활성 화합물 및 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약리학적 성질로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 lkB 키나제의 활성이 증가된 것과 관련된 증상을 나타내는 모든 장애의 예방 및 치료를 위해 적합하다. 이들은 예를 들어, 천식, 류마티스 관절염(염증인 경우), 골관절염, 알츠하이머 질환, 암종성 장애(세포 독성의 효력 강화), 심근 경색, 심부전증, 급성 관상 증후군(불안정안 협심증), 패혈성 쇼크, 급성 및 만성 신부전증, 발작 또는 아테롬성 동맥경화증을 포함한다.
본 발명에 따른 약제는 일반적으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.직장, 흡입 또는 경피 투여가 또한 가능하다.
본 발명은 또한 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라 추가의 적합한 활성 화합물, 부가제 또는 보조제를 사용하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 적합한 투여 형태로 제형화함을 포함하는, 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 고형 또는 약제 형태는 예를 들어, 과립제, 산제, 제피 정제, 정제, 미세 캅셀제, 좌제, 시럽, 쥬스, 현탁제, 유제, 적가제 또는 주사용 용제 및 서방성 활성 화합물을 갖는 제제이고 이의 제형에는 통상적인 보조제, 예를 들어, 부형제, 붕해제, 결합제, 제피제, 팽윤제, 활주제 또는 윤활제, 향제, 감미제 및 가용화제가 사용된다. 언급될 수 있는, 흔히 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 또 다른 슈가, 활석, 락토단백질, 겔라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예를 들어, 대구 간 오일, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들어, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예를 들어 글리세롤이다.
약제는 바람직하게 활성 성분으로서 특정 량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태로 제형화되고 투여된다. 고형 단위 투여 형태(예; 정제, 캅셀제, 제피 정제 또는 좌제)의 경우에 투여량은 약 1000mg 이하, 바람직하게는 약 50mg 내지 300mg, 앰플 형태의 주사 용액의 경우에 대략 300mg 이하, 바람직하게는 대략 10mg 내지 100mg일 수 있다.
대략 체중이 70kg인 성인 환자를 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물의 효능에 따라 하루 대략 활성 화합물 20mg 내지 1000mg, 바람직하게는 대략 100mg 내지 500mg이 사용된다. 그러나 특정 상황하에 보다 높거나 보다 낮은 하루 투여량이 적절할 수 있다. 하루 투여량은 각각의 단위 투여 형태로 1회 투여하거나 특정 간격으로 세분된 투여량을 수회로 나누어 투여할 수 있다.
통상적으로, 최종 생성물은 질량 분광기 방법(FAB-, ESI-MS)에 의해 결정된다. 온도는 섭씨 온도이고 RT는 실온(22 내지 26℃)을 의미한다. 사용된 약어는 설명되거나 통상적인 협정에 준한다.
일반 작업 과정에서와 같은 변법 b)에 따른 실시예
HPLC(RP 18; UV 210nm): 농도 구배 0 내지 15분. B= 5 내지 70%(A = 100% H2/O.1% 트리플루오로아세트산; B=100% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산) 하기 표 1의 실시예의 화합물들은 일반 작업 과정에서와 같은 변법 b)와 동일하게 제조된다.
실시예 91
(2-(피리딜-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카보닐)-(L)-류신 메틸 에스테르(1)
암모늄 3-니트로프탈아미데이트 (1a). 3-니트로프탈산 무수물 100g(518mmol)을 실온(RT)에서 도입하고 교반과 함께 진한 수산화암모늄 용액 170ml로 신속하게 처리한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 건조기에서 건조시킨다.
수율: 95.6g(88%).
2-아미노-3-니트로벤조산(1b). 암모늄 3-니트로프탈아미데이트(1a) 22g(105.2mmol)을 교반과 함께 하이포염소산나트륨 용액 165ml로 처리한다. 5분후에 물 22ml중의 수산화나트륨 8.8g 용액을 첨가하고 이어서 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반시킨다. 현탁액을 교반과 함께 물 500ml에 붓는다. 수득한 투명한 용액을 진한 HCl로 산성화시킨다. 침전물을 여과하고 건조기에서 건조시킨다.
수율: 9.68g(51%)
2,3-디아미노벤조산(1c). 2-아미노-3-니트로벤조산(1b) 14g(76.9mmol)을 메탄올 500ml중에 용해시키고 Pd/C로 처리하고 수소로 수소화시킨다. 4시간후에 촉매를 흡입 여과하고 농축시킨다. 암갈색 고체를 수득한다. 수율: 11.67g(99%).
2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산(1d). 2,3-디아미노벤조산(1c) 700mg(4.6mmol) 및 4-피리딜알데하이드 0.47ml(4.95mmol)을 니트로벤젠 40ml중에 용해시키고 교반과 함께 2시간동안 145℃에서 가열한다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 침전물을 흡입 여과한다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조기에서 건조시킨다. 수율: 800mg(73%).
(2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카보닐)-(L)-류신 메틸 에스테르(1).
2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산(1d) 120mg(0.5mmol) 및 H-(L)-류신 메틸 에스테르 84mg(0.5mmol)을 DMF 5ml중에 용해시킨다. TOTU (O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸리덴)아미노-1,1,3,3-테트라메틸]우로늄 테트라플루오로보레이트) 164mg(0.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.086ml을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반시킨다. 침전물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 농축시킨다. 수율: 180mg(98%).
(M+H)+= 367.1(CI+)
실시예 92
(2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카보닐)-(L)-발린아미드(2)
2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산 (1d) 120mg(0.5mmol) 및 H-(L)-발린아미드 76.4mg(0.5mmol)을 DMF 5ml중에 용해시킨다. TOTU (O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸리덴)아미노-1,1,3,3-테트라메틸]우로늄 테트라플루오로보레이트) 164mg(0.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.086ml을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반시킨다. 침전물을 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 용액을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다.
수율: 168mg(99%). (M + H)+= 338.2(CI+)
실시예 93
(2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카보닐)-(S)-히스티딘 메틸에스테르(3)
(2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카보닐)-(L)-히스티딘(Trt) 메틸 에스테르(3a).
2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산(1d) 120mg(0.5mmol) 및 H-(L)-히스티딘(Trt) 메틸 에스테르 242mg(0.5mmol)을 DMF 5ml중에 용해시킨다. TOTU 164mg(0.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.172ml을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 실온에서 교반시킨다. 투명 용액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물의 수율: 380mg. (M+H)+= 633.3(ES+).
실시예 94
2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카보닐)-(L)-메티오닌아미드(4)
2-(피리드-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산(1d) 120mg(0.5mmol) 및 H-(L)-메티오닌아미드 74.2mg(0.5mmol)을 DMF 5ml중에 용해시킨다. TOTU 164mg(0.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.086ml을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 투명한 용액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 수율: 149mg(81%). (M + H)+= 370.2(ES+).
표 2에 언급된 실시예의 화합물들은 실시예 91 내지 94와 동일하게 제조된다.
MW는 분자량을 의미한다.
실시예 156
하기의 화합물을 변법 a)에 따라 제조한다:
a) 2-플루오로이소니코틴산의 제조:
2-플루오로-4-메틸피리딘 5.00g(45mmol) 및 KOH 1.00g(17mmol)을 피리딘 50ml로 처리하고 환류하에 가열한다. 과망간산칼륨 20.00g(127mmol)을 상기 온도에서 30분동안 소분획으로 첨가하고 혼합물을 추가로 1.5시간동안 가열하여 환류시킨다. 이어서 빙욕조에서 냉각시키고 물 100ml로 처리하고 진한 염산을 사용하여pH 1로 조정한다. 에틸 아세테이트 100ml을 첨가한후에 불용성 잔사를 여과 제거하고 수성상을 추가로 매번 에틸 아세테이트 100ml로 2회 추출한다. 배합된 에틸 아세테이트 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 2-플루오로이소니코틴산 2.70g을 수득한다.
수율: 42%
b) (2-플루오로피리딘-4-일)메탄올의 제조:
2-플루오로이소니코틴산 12.60g(89mmol)을 트리에틸아민 13.3ml(95mmol)과 함께 톨루엔 300ml에 도입하고 에틸 클로로포르메이트 9.08ml(95mmol)로 처리하고 실온(20℃ 내지 23℃)에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서 트리에틸암모늄 클로라이드를 여과 제거하고 톨루엔 상을 감압하게 농축시킨다. 잔사를 무수 THF 200ml중에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. THF 중의 알루미늄 리튬 수소화물 현탁액(3.55g, 95mmol)을 상기 온도에서 적가하고 혼합물을 추가로 30분동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 하여 빙수 1ℓ에 붓는다. 이후에 에틸 아세테이트 300ml로 4회 추출하고 배합된 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고 중압 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 9:1)로 정제한 후에 목적하는 생성물 5.10g(40mmol)을 수득한다. 수율: 45%
c) 2-플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조
디클로로메탄중의 (2-플루오로피리딘-4-일)메탄올 5g(39mmol)의 용액을 -78℃에서 디클로로메탄 450ml중의 옥살릴 클로라이드 4.6ml(54mmol) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO) 7.6ml(106mmol)의 용액에 적가하고 혼합물을 15분동안 교반시킨다. 이어서 트리에틸아민 24ml(180mmol)을 첨가하고 반응 용액을 서서히 실온으로 가온시킨다. 물 500ml에 붓고 10% 농도의 시트르산(200ml) 및 10% 농도의 탄산나트륨 용액으로 각각 1회 세척한다. 디클로로메탄 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 수율: 4.60g(37mmol), 94%.
d) 2-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산의 제조:
2-플루오로피리딘-4-카브알데하이드 2.00g(15mmol)을 3,4-디아미노벤조산 2.40g(15mmol)과 함께 니트로벤젠 100ml중에 현탁시키고 3시간동안 145℃에서 교반시킨다. 이어서 반응 용액을 0℃로 냉각하고 이러한 과정동안에 서서히 형성되는 결정을 여과 제거한다. 목적하는 벤즈이미다졸 2.53g(9.8mmol)을 수득한다. 수율: 62%.
e) 2-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산의 제조:
2-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 100mg(0.38mmol)을 메탄올 5ml중에 용해시킨다. 이어서 메탄올 용액을 메틸아민 가스로 포화시키고 반응 혼합물을 120℃에서 자동 조절 압력하에 10시간동안 오토클레이브에서 교반시킨다. 중압 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 2:1)를 수행하여 치환 생성물 56mg(0.21mmol)을 수득한다. 수율: 55%
f)2-(S)-{[2-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐]아미노]-4-피롤-1-일 부티르산 트리플루오로아세테이트의 제조:
2-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 50mg(0.186mmol)을 DMF 3ml중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민 100㎕(0.58mmol) 및 TOTU 64mg(0.195mmol)을 상기 혼합물에 첨가한다. 이어서, 2-(S)-아미노-4-피롤-1-일부티르산 33mg(0.196mmol)을 첨가하고 반응 용액을 실온으로한다. 18시간동안 교반시킴에 이어서 10% 농도의 탄산수소나트륨 용액 20ml에 붓고 n-부탄올(50ml)로 3회 추출한다. 부탄올을 증발시킨후에 잔사를 예비 HPLC(아세토니트릴, 0.1% 농도의 트리플루오로아세트산)을 사용하여 정제한다. 이어서 커플링된 생성물 40mg(0.075mmol)을 수득한다. 수율: 42%.
표 3에 언급된 실시예의 화합물은 동일하게 제조된다:
실시예 163
하기의 화합물을 변법 a)에 따라 제조한다:
키랄
a) 에틸 2-(S)-아미노-3-페닐설파닐 프로피오네이트의 제조
티오닐 클로라이드 1.7ml(23mmol)을 -10℃에서 메탄올 10ml중에 용해된 2-(S)-아미노-3-페닐설파닐프로피온산 1.00g(5mmol)에 적가한다. 이어서 반응 용액을 실온으로 하고 DMF 5ml을 첨가한다. 이어서 23시간동안 70℃에서 가열하고 -10℃로 냉각시킨후에 티오닐 클로라이드 1ml(13.5mmol)을 재첨가한다. 이어서 70℃에서 추가로 14시간동안 교반시킨다. 액체상을 추출한후에 잔사를 물에 용해시키고 진한 암모니아 수용액을 사용하여 염기성을 부여하고 에틸 아세테이트(매번 75ml)로 3회 추출한다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨후에 생성물을 오일로서 수득하고 카복실산 성분과의 커플링을 위해 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 830mg(3.7mmol), 74%.
b) 에틸 3-페닐설파닐-2-(S)-[(2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노]프로피오네이트의 제조
이 경우에, 표준 TOTU를 에틸 2-(S)-아미노-3-페닐설파닐프로피오네이트188mg(0.83mmol) 및 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 200mg(0.83mmol)과 커플링시켜 목적하는 생성물을 수득한다. 수율: 43%(160mg, 0.36mmol).
하기의 표 4에 언급된 실시예의 화합물은 동일하게 제조된다.
실시예 168
하기의 화합물을 변법 a)에 따라 제조한다:
a) 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산[1-(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)-2-페닐설파닐에틸]아미드의 제조
3-페닐설파닐-2-[(2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노]프로피온산 100mg(0.24mmol)을 DMF 10ml중에 용해시킨다. 디이소프로필에틸아민 68㎕(0.39mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트 248mg(0.48mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가한다. 이어서 실온으로 하고 24시간동안 교반시킨다. 용매를 실온에서 고진공하에 제거하고 잔사를 중압 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 8.2)를 사용하여 정제한다. 수율: 73mg(0.1376mmol), 57%.
하기의 표 5에 언급된 실시예의 화합물을 동일하게 제조한다:
실시예 180
하기의 화합물을 변법 a) 에 따라 제조한다:
a) Z-호모페닐알라닌 하이드라지드의 제조:
Z-호모페닐알라닌 5g(16mmol)을 실온에서 메틸 3급-부틸 에테르 100ml중에 용해시키고 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 3.3g(16mmol) 및 디메틸아미노피리딘 50mg으로 처리하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 포개진 여과기를 통해 여과하고 여액을 1M 황산수소칼륨 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 무수 에탄올 20ml중에 용해시키고 하이드라진 수화물 0.78ml(16mmol)로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응 과정을 박막 크로마토그래피(TLC)로 조사하고 반응을 종결시킨후에 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1로부터 재결정화하고 Z-호모페닐알라닌 하이드라지드를 수득하고 추가로 상기 방식으로 반응시킨다.
b) 벤질[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트의 제조
Z-호모페닐알라닌 하이드라지드 0.66g을 실온에서 물 10ml중에 현탁시키고 탄산수소칼륨 200mg으로 처리하고 이어서 시아노겐 브로마이드 용액(아세토니트릴중의 5M) 0.4ml을 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반시키고 이어서 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 배합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에테르와 함께 교반시키고 흡입 여과 제거하고 감압하에 건조시킨다. 벤질[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
c) 5-(1-아미노-3-페닐프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민의 제조:
벤질[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트 0.33g을 실온에서 무수 메탄올 50ml중에 용해시키고 아르곤하에 수소화 촉매(탄소상 10% 팔라듐)로 처리하고 실온에서 3시간동안 수소화한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 제거하고 여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 고진공하에 건조시킨다. 5-(1-아미노-3-페닐프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민을 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
d) 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]아미드의 제조:
5-(1-아미노-3-페닐프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 0.18g을 실온에서 무수 디메틸포름아미드 10ml중에 용해시키고 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 200mg, TOTU 270mg 및 디이소프로필아민 0.12ml로 처리하고 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 잔사를 메틸 3급 부틸 에테르로 교반시키고 여과 제거하고 고진공하에 건조시킨다. 160℃에서 분해되면서 융해되는 2-피리딘-4일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]아미드를 수득한다.
실시예 181
하기의 화합물을 변법 a)에 따라 제조한다:
a) Z-호모페닐알라닌 하이드라지드를 실시예 180에 기술된 바와 같이 제조한다.
b) 벤질(1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-3-페닐프로필]카바메이트의 제조:
Z-호모페닐알라닌 하이드라지드 1g을 실온에서 에틸 오르토포르메이트 8ml중에 현탁시키고 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 메틸 3급 부틸 에테르로 처리하고 침전물을 여과 제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1를 사용하는 실리카 겔상에 크로마토그래피하여 벤질(1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-3-페닐프로필)카바메이트를 수득하고 다음 단계에 사용한다.
c) 1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-3-페닐프로필아민은 실시예 180에서 기술된 바와 같은 5-(1-아미노-3-페닐프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민의 제법과 동일하게 제조한다.
d) 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-3-페닐프로필)아미드의 제조:
1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-3-페닐프로필아민 220mg을 실온에서 무수 디메틸포름아미드 10ml중에 용해시키고 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 260mg, TOTU 350mg 및 디이소프로필아민 0.15ml로 처리하고 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 혼합물을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 8/1을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 103℃에서 분해되면서 융해되는 2-피리딘-4-일-1H-벤즈아미다졸-5-카복실산(1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-3-페닐프로필)아미드를 수득한다.
실시예 182
하기 화합물을 변법 a)에 따라 제조한다:
a) L-N-벤조일옥시카보닐-4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-아미노부타노산의 제조
Z-글루탐산 γ-하이드라지드 1g을 파라-톨루엔설폰산 30mg과 함께 트리메틸 오르토포르메이트 20ml중에 현탁시키고 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 현탁액을30분이내에 투명하게 하고 이러한 방법으로 수득한 용액을 여과하고 물 100ml로 희석한다. 2N 염산 20ml을 첨가한후에 에틸 아세테이트로 5회 추출하고 이어서 배합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 여과후, 용액을 감압하에 농축시키고 점성의 불투명한 물질을 수득한다.
b) L-N-벤질옥시카보닐-4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-아미노부타노산 모르폴린의 제조
L-N-벤질옥시카보닐-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-아미노부타노산 300mg 및 EDC 염화수소 200mg을 디클로로메탄 20ml중에 용해시키고 이어서 모르폴린 2ml로 처리한다. 실온에서 2일동안 교반시킨후에 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액과 진탕시키면서 3회, 시트르산 수용액과 진탕하면서 3회 및 포화 탄산수소나트륨 용액과 진탕하면서 1회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과후 감압하에 농축시킨다. 황색 불투명 잔사를 수득한다.
c) L-4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-아미노부타노산 모르폴린의 제조
L-N-벤조일옥시카보닐-4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2 아미노부타노산 모르폴린 70mg을 메탄올 20ml중에 용해시키고 활성탄(5%)상의 팔라듐 1스푼의 양으로 처리하고 현탁액을 수소 대기하에 교반시킨다. 3시간후에, 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 여액을 0.45㎛ 여과기를 통해 여과한 후에 감압하에 농축시킨다.
d) 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산[1-(모르폴린-4-카보닐)-3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일프로필]아미드의 제조
2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 43mg, HATU 75mg 및 디이소프로필에틸아민 51mg을 N,N-디메틸포름아미드 1ml중에 용해시키고 10분동안 교반시킨후에 N,N-디메틸포름아미드 0.4ml중에서 L-4-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2-아미노부타노산 모르폴리드 40mg으로 처리한다. 실온에서 7시간동안 교반시킨후에 아미노메틸폴리스티렌 200mg(1.37mmol/g) 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml을 첨가한다. 1시간후에 혼합물을 여과하고 N,N-디메틸포름아미드를 감압하에 증류시킨다. 잔사를 냉각된 아세토니트릴로 분해한다. 불용성 잔사를 버리고 아세토니트릴 용액을 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하는 RP18 실리카 겔상에서 농도구배 여과시킨다. 광택 황색 고체를 분리한다.
실시예 183
3-페녹시-2-[(2-피리딘-4-일-1-1H-벤즈이미다졸-2-카보닐)아미노]프로피온산 하이드로겐아세테이트
a) 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(하기 화학식 I의 화합물)
3,4-디아미노벤조산 15.2g(0.1mol)을 니트로벤젠 1ℓ중에 현탁시키고 피리딘-4-알데하이드 11.2g(0.104mol)로 처리한다. 혼합물을 이어서 왕성한 교반과 함께 145℃ 내지 155℃에서 8시간동안 가열한다. 용액을 냉각시킨후에 침전된 생성물을 흡입 여과 제거하고 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 완전히 세척한다. 정제를 위해 조 생성물을 메탄올 300ml, 디클로로메탄 100ml 및 DMF 10ml의 혼합물중에서 가열하여 비등시킨다. 냉각후에, 용해되지 않은 생성물을 여과 제거하고 디클로로메탄으로 세척한다. 수득한 물질을 DMSO 약 200ml중에 용해시키고 이어서 혼합물을 균질한 용액이 수득될때까지 가열하고 약 50℃로 냉각시키고 메탄올 200ml로 처리하고 실온에서 약 30분후에 생성물이 결정화한다. 침전물을 여과 제거하고 메탄올로 완전히 세척한다. 수율: 19.4g.
b) (S)-2-아미노-3-페녹시프로피온산 하이드로클로라이드(분자량: 217.6)
trt-Ser-OMe(Bachem) 2.8g, 페놀 0.75g 및 트리페닐포스핀 2.25g을 함께 무수 THF 60ml중에 용해시키고 30분동안에 0℃에서 디에틸 아조디카복실레이트 1.49g으로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반시키고 실온으로 가온한다(약 1시간). 후처리를 위해 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 실리카 겔(헵탄:EA = 1.5:1)상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이와같이 수득한 메틸 (S)-2-트리틸아미노-3-페녹시-프로피오네이트를 긴 침상으로 서서히 결정화시키고 5M HCl중에서 1시간동안 가열하여 환류시킴으로써 보호 그룹을 제거한다. 반응 용액을 감압하에 톨루엔과 함께 수회 공동 증발시킴으로써 건조시키고 잔사를 소량의 3급-부탄올로부터 재결정화한다.
방법 단계 c)
a)의 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 239mg을 DMF 10ml중에 현탁시키고 TOTU 328mg 및 에틸디이소프로필아민 0.17ml로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 45분동안 교반시키고 b)에서 제조된 바와 같은 (S)-2-아미노-3-페녹시프로피온산 하이드로클로라이드 217.6mg을 수득한 투명 용액에 첨가하고 에틸디이소프로필아민 0.34ml을 첨가한다. 4시간동안 교반시킨후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 표제 화합물을 실리카 겔(DCM:MeOH:AcOH:물 = 70:10:1:1)상에서 섬광 크로마토그래피하여 분리한다. 수득한 표제 화합물의 분자량은 402.41이고 이의 분자 질량은 402이고 이의 실험식은 C22H18N4O4이다.
실시예 184
3-페닐아미노-2-[(2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노]프로피온산 하이드로겐아세테이트
a) L-2-아미노-3-페닐아미노프로피온산
트리페닐포스핀 2.74g을 가온시키면서 아세토니트릴 30ml 중에 용해시키고 수분을 제거하면서(이과정에서 미분된 형태로 포스핀이 침전된다) -35℃ 내지 -45℃로 냉각시키고 디에틸 아조디카복실레이트 1.82ml을 40분동안에 상기 온도에서적가한다. 혼합물을 15분동안 -35℃에서 교반시킨다. 아세토니트릴 5ml 및 THF 2ml중의 N-벤질옥시카보닐-L-세린 2.5g의 용액을 상기 혼합물에 적가하고 이 과정동안에 온도를 -35℃ 이상으로 상승시키지 않도록 한다. 이어서 혼합물을 1시간동안 -35℃에서 반응시키고 실온로 가온한다. 반응 용액을 감압하에 용매로부터 제거하고 조 생성물을 실리카 겔(DCM/AcCN: 20/1)상에서 중압 크로마토그래피하여 즉시 정제한다. 용매를 제거한 후에 세정된 N-벤조일옥시카보닐-L-세린-β-락톤 1.4g을 미세한 침상으로 수득한다[문헌참조: Org. Synth. 1991(70) 1ff]. 락톤 1.2g을 아세토니트릴 10ml중에 용해시키고 아닐린 0.51g과 함께 가열하여 2시간동안 환류시킨다. 용매를 제거한후에, 생성물을 실리카 겔(DCM/MeOH/AcOH = 10/5/1)상에서 크로마토그래피하여 분리한다. 이어서 L-2-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐아미노프로피온산 1.1g(68%)을 수득한다.
보호 그룹을 제거하기 위해, Z-보호된 유도체를 메탄올중에 용해시키고 촉매(10% Pd-C) 80mg을 불활성 가스하에 첨가하고 Z-보호 그룹이 완전히 제거될때까지 수소를 통과시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시킨후에 L-2-아미노-3-페닐아미노프로피온산(92%) 0.58g을 황색 연질 침상으로서 수득한다.
방법 단계 b)
실시예 183에서와 같이 제조된 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 239mg을 DMF 10ml중에 현탁시키고 TOTU 328mg 및 에틸디이소프로필아민 0.17ml로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 45분동안 교반시키고 방법 a)에 따라 제조된 (S)-2-아미노-3-페닐아미노프로피온산 180.2mg 및 에틸디이소프로필아민0.34ml을 수득한 투명한 용액에 첨가한다. 4시간동안 교반시킨후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 표제 화합물을 실리카 겔(DCM:MeOH:AcOH:물 = 70:10:1:1)상에서 섬광 크로마토그래피하여 분리한다. 수득한 표제 화합물의 분자량은 401.43이고 이의 실험식은 C22H19N5O3이다.
실시예 185
실시예 183에서와 같이 제조된 화합물(I) 239.2mg을 DMF 약 8ml중의 H-Leu-OMe HCl 182.7mg(1mmol), TOTU 328mg(1mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.34ml(2mmol)로 연속적으로 처리한다. 실온에서 6시간후에 용매를 감압하에 증류시키고 잔사를 EA에 용해시키고 혼합물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 각각 3회 세척한다. 유기상을 건조시키고 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔(DCM/MeOH: 15/1)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 수율: 약 200mg.
실시예 186
실시예 183에서와 같이 제조된 화합물(I) 239.2mg(1mmol)을 DMF 약 8ml중에서 H-Leu-NH2HCl 166.6mg(1mmol), TOTU 328mg(1mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.34ml(2mmol)로 연속적으로 처리한다. 실온에서 6시간후에 용매를 감압하에 증류시키고 잔사를 EA에 용해시키고 혼합물을 물로 1회 세척한다. 이어서 수성상을 NaCl로 포화시키고 EA/THF = 1/1로 2회 추출한다. 배합된 유기상을 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고 건조시키고 감압하게 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 침전시키고 여과 제거한다. 정제를 위해, 조 생성물을 DCM/EA = 1/1로 비등시키고 여과 제거하고 DCM/에테르로 완전히 세척한다. 수율: 약 200mg.
실시예 187
실시예 183에서와 같이 제조된 화합물(I) 239.2mg(1mmol)을 DMF 약 8ml중에서 H-Val-NH2ㆍHCl 152.6mg(1mmol), TOTU 328mg(1mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.34ml(2mmol)로 연속적으로 처리한다. 실온에서 6시간후에 용매를 감압하에 증류시키고 잔사를 EA에 용해시키고 혼합물을 물로 1회 세척한다. 이어서 수성상을 NaCl로 포화시키고 EA/THF = 1/1로 2회 추출한다. 배합된 유기상을 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고 건조시키고 감압하게 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 침전시키고 여과 제거한다. 정제를 위해, 조 생성물을 DCM/EA = 1/1로 비등시키고 여과 제거하고 DCM/에테르로 완전히 세척한다. 수율: 약 200mg.
실시예 188
실시예 183에서와 같이 제조된 화합물(I) 239.2mg(1mmol)을 DMF 약 8ml중에서 H-Dopa-OMeㆍHCl 247.7mg(1mmol), TOTU 328mg(1mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.34ml(2mmol)로 연속적으로 처리한다. 실온에서 6시간후에 용매를 감압하에 증류시키고 잔사를 EA에 용해시키고 혼합물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 3회 세척한다. 유기상을 건조시키고 감압하게 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 침전시키고 여과 제거한다. 정제를 위해, 조 생성물을 DCM/EA = 1/1로 비등시키고여과 제거하고 DCM/에테르로 완전히 세척한다. 수율: 약 200mg.
실시예 189
하기 화합물을 변법 c)에 따라 제조한다:
폴리스티렌-AM 2.0g(160-200 마이크론(0.64mmol/g); Rapp 중합체)을 플라스틱 주사기에 첨가하고 20분동안 DMF중에서 팽윤시키고 이어서 20분동안 DMF/피페리딘(1:1)의 용액으로 처리한다. DMF, DCM 및 다시 DMF로 세척한후에 수지를 다음 합성 단계에서 그대로 사용한다.
방법 단계 a)
DIC(0.59ml, 3.84mmol)을 DMF중의 Fmoc-homoPheOH(0.71g, 3.84mmol) 및 HOBt 수화물(0.59g, 3.84mmol) 용액에 첨가한다. 수득한 용액을 상기 언급된 주사기로 흡인하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 진탕시킨다. 수지를 DMF(10 x 15ml), DCM(4 x 15ml) 및 DMF(2 x 15ml)로 세척하고 이어서 4℃에서 저장한다. 반응을 조사하기 위해 KAISER 시험을 여러개의 수지 비드에 대해 수행한다.
방법 단계 b)
수지를 상기된 바와 같이 탈보호시키고 세척한다. DIC(0.59ml, 3.84mmol)을 DMF(약 15ml)중의 4-플루오로-3-니트로벤조산(0.71g, 3.84mmol) 및 HOBt수화물(0.59g, 3.84mmol) 용액에 첨가한다. 상기 용액을 제조된 수지를 포함하는 주사기로 흡인하고 혼합물을 6시간동안 실온에서 진탕시킨다. 수지를 DMF(10 x 15ml)로 세척하고 4℃에서 저장한다. 반응을 조사하기 위해 KAISER 시험을 여러개의 수지 비드에 대해 수행한다.
방법 단계 c)
DMF(10ml)중의 4-(아미노메틸)피리딘(1.4ml, 12.8mmol) 용액을 제조된 수지에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2일동안 진탕시킨다. 수지를 DMF(8 x 15ml), DCM( 4 x 15ml) 및 DMF(2 x 15ml)로 세척한다. 주의: DMA(DMF 대신 디메틸아세트아미드)중의 수지 혼합물을 16시간동안 단순히 가열시키면 목적하는 하이드록시벤즈이미다졸이 수득된다는 것이 후에 밝혀졌다. 따라서, 합성을 가속화시킬 수 있다.
방법 단계 d)
DMA중의 수지 용액을 밀봉 유리 반응기에 팩킹시키고 반응 혼합물을 약하게 교반시키면서 16시간동안 125℃에서 가열한다. GC/MS(수지로부터 적정액의 물질을 제거한 후에)를 사용하여 폐환시킬 수 있음을 확인할 수 있다. DMA(5 x 15ml)를 세척한후에 수지를 합성 단계 e)에서 그대로 사용한다.
방법 단계 e)
트리부틸포스핀(0.6ml)을 DMA(5.0ml)중의 방법 단계 d)로부터 수지(0.5g)의 용액에 첨가하고 혼합물을 6시간동안 150℃에서 약하게 교반시킨다. 이어서 수지를 DMF(20 x 10ml), MeOH(10 x 10ml) 및 DCM(10 x 10ml)로 세척한다.
방법 단계 f) 절단 및 정제
방법 단계 e)에서 수득한 수지를 TFA/H2O(95/5)를 사용하여 3시간동안 실온에서 처리한다. TFA/H2O를 감압하에 제거하고 갈색의 광택 고체를 조 생성물로서 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔(섬광 크로마토그래피: 용출제: MeOH중의 95/5 DCM/2.0 M NH3, 이어서 MeOH중의 92/9 DCM2.0M NH3)상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 분획을 수거하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES; M + H+= 400) 1H-NMR은 상기 언급된 구조식에 상응한다.
실시예 190
하기의 화합물을 변법 c)에 따라 제조한다.
A) 3(R/S)-비닐-2-(S)-아지도-3-페닐프로피온산의 합성
a) 리튬하이드록사이드(일수화물, 21g; 645mmol)을 수성 THF(120ml/H2O의 20ml)중의 에틸 3-비닐-4-페닐부티레이트(0.129mol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔사를 AcOEt 및 수성 HCl(1M)사이에 분배시켜 상을 분리하고 수성 상을 AcOEt로 2회 세척한다. 배합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시킨다. 산 15.6g(수율 62%)을 수득하고 하기의 반응에 사용한다.
b) 트리에틸아민(1.27ml)에 이어서 15분후에 피발로일 클로라이드(1.18ml)을 무수 THF(10ml)중의 상기 언급된 산(1.74g, 9.16mmol)의 냉각 용액(-78℃)에 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반시키고 -78℃로 냉각시킨다. 별도의 플라스크에서, n-부틸리튬(5.7ml, 헥산중의 1.6M)을 THF(36ml)중의 S-페닐옥사졸리디논(1.64g)의 냉각(-78℃) 용액에 서서히 첨가한다. 용액을 1시간동안 -78℃에서 교반시키고 0℃로 가온시키고 캐뉼라를 통해 상기 용액에 적가한다. 첨가를 종료한 후에, 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 포화 NH4Cl 용액(20ml)을 첨가하고 용액을 감압하에 용적의 3분의 1로 감소시킨다. 수용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 배합된 유기상을 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 5 내지 20% AcOEt/헥산)를 사용하여 정제하고 이미드 2.06g(67% 수율) 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득한다.
c) 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 칼륨 염(14.6ml, 톨루엔중의 0.5몰 용액)을 무수 THF(15ml)중의 이미드의 냉각(-78℃) 용액(1.88g, 5.61mmol)에 적가한다. 40분후에, THF중의 트리메틸실릴 아지드(2.51g)의 냉각(-78℃) 용액을 첨가한다. 추가로 35분후에, 아세트산(1.47ml)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 염화나트륨 용액 사이에서 분배시키고 유기상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(용출제: a)DCM/MeOH/수성 암모니아 = 95/5/1; b) DCM; 출발 비율 a:b= 1:10으로부터 순수한 DCM까지)상에서 섬광 크로마토그래피한다. 아지도 생성물 2.5g(95% 수율)을 수득한다.
d) 과산화수소(30%) 3ml을 THF(20ml), H2O(4ml) 및 수산화리튬 일수화물(558mg)중의 상기 아지도 화합물(2.5g)의 냉각 용액(0℃)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 이어서 황산나트륨의 10% 농도 용액 19ml을 첨가한다. 용액을 감압하에 최초 용적의 10분의 1로 감소시키고 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 배합된 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에 건조 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(섬광 크로마토그래피, 용출제: 1% 농도의 암모니아 수용액/99% DCM중의 1 내지 5% MeOH)상에서 정제한다 목적하는 산(74% 수율)의 912mg을 수득한다.
B) 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐-3-R,S-벤질-S-프롤린아미드의 합성
폴리스티렌 크노르 수지(0.61mmol/g) 0.4g을 플라스틱 주사기에 첨가하고 20분동안 DMF중에서 팽윤시킴에 이어서 20분동안 DMF/피페리딘(1:1) 용액으로 처리한다. DMF, DCM 및 다시 DMF로 세척한후에 수지를 다음 합성 단계에 사용한다.
방법 단계 a)
3(R/S)-비닐-2(S)-아지도-3-페닐프로피온산 용액(단계 a) 내지 d) 참조; 0.28mmol) PyBOP(0.28mmol) 및 DIPEA(0.32mmol)을 상기 수지에 첨가한다. 수득한혼합물을 16시간동안 실온에서 진탕시킨다. 수지를 MeOH(3회, 15ml) 및 DCM(4ghl, 15ml)로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 반응을 조사하기 위해, KAISER 시험을 몇몇 수지 비드에 대해 수행한다.
방법 단계 b)
사이클로헥센(23mmol)을 불활성 가스 대기하에 무수 디에틸 에테르중의 디사이클로헥실보란/디메틸 설파이드 복합체(11.6mmol) 2M 용액에 첨가한다. 1시간후에, 백색 고체를 형성한다. 용매를 감압하에 제거하고 상기 수지 및 DCM 10ml을 첨가한다. 비균질의 혼합물을 가스의 방출이 종결될때까지 2.5시간동안 약하게 교반시킨다. 수지를 MeOH로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 이어서 에탄올아민 및 DMF의 50/50(vol/vol) 혼합물과 함께 1시간동안 교반시키고 이어서 MeOH 및 DCM(각각 3회)로 세척하고 건조시킨다.
방법 단계 c)
DIC(0.69mmol)을 DMF(약 5ml)중의 4-플루오로-3-니트로벤조산(0.69mmol) 및 HOAt(0.69mmol)의 용액에 첨가한다. 이러한 용액을 이전에 준비된 수지와 함께 주사기로 흡인하고 혼합물을 실온(RT)에서 16시간동안 진탕시킨다. 수지를 DMF(10 x 15ml)로 세척하고 진공하에 건조시킨다. 반응을 조사하기 위해, KISER 시험을 몇몇 수지 비드에 대해 수행한다.
방법 단계 d)
DMF(4ml)중의 4-(아미노메틸)피리딘(4.6mmol) 용액을 사전에 준비된 수지에 첨가하고 혼합물을 32일동안 실온에서 진탕시킨다. 수지를 MeOH 및 DCM(각각 3 x15ml)로 세척하고 건조시킨다.
방법 단계 e)
DMA중의 수지 용액을 밀봉 유리 반응기에 채우고 반응 혼합물을 16시간동안 약하게 교반시키면서 125℃에서 가열한다. CG/MS에 의해 폐환(수지로부터 적정액의 물질을 제거한후)이 일어남을 확인할 수 있다. 수지를 MeOH 및 DCM(각각 3 x 15ml)로 세척하고 건조시킨다.
방법 단계 f)
트리부틸포스핀(0.5ml)을 DMA(3.0ml)중의 방법 단계 e)로부터 수지 용액(0.021 mmol)에 첨가하고 혼합물을 5시간동안 125℃에서 약하게 교반시킨다. 이어서 수지를 DMF(2회, 10ml), MeOH(2회, 10ml) 및 DCM(3회, 10ml)로 세척하고 감압하게 건조시킨다.
방법 단계 g) 제거 및 정제
방법 단계 f)에서 수득한 수지를 실온에서 1시간동안 TFA/H2O(97/3)으로 처리한다. TFA/H2O를 감압하에 제거하고 갈색의 광택 고체를 조 생성물로서 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔(섬광 크로마토그래피; 용출제; 95/5 DCM/MeOH중의 2.0M NH3, 이어서 MeOH중의 92/8 DCM/2.0M NH3)상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 분획물을 수거하고 용매를 감압하에 제거한다. 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
MS(ES: M + H+= 426) 1H-NMR은 상기 언급된 구조식에 상응한다.
실시예 191
하기의 화합물을 변법 c)에 따라 제조한다.
폴리스티렌 크노르 수지(0.64mmol/g) 1.5g을 플라스틱 주사기에 첨가하고 DMF 20ml중에서 팽윤시키고 이어서 20분동안 DMF/피페리딘(1:1)의 용액으로 처리한다. DMF, DCM 및 다시 DMF로 세척한 후에 수지를 다음 합성 단계에 사용한다.
방법 단계 a)
DCM중의 Fmoc-3R,S-페닐-S-프롤린(1.5mmol), PyBOP(1.5mmol) 및 DIPEA(2.1mmol) 용액을 수지에 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 16시간동안 진탕시킨다. 수지를 DCM(4회, 15ml), MeOH(2회, 15ml) 및 DCM으로 세척한 후에 감압하에 건조시킨다. 반응을 조사하기 위해 KAISER 시험을 몇몇 수지 비드에 대해 수행한다.
방법 단계 b)
수지를 추가로 반응시켜 방법 B하에 실시예 190에 기술된 바와 같이 목적하는 화합물을 수득한다.
MS(ES; M+H+= 412) 1H-NMR은 상기 언급된 구조식에 상응한다.
실시예 192
하기의 화합물은 변법 a)에 따라 제조한다.
a) Z-호모페닐알라닌 하이드라지드의 제조
Z-호모페닐알라닌 하이드라지드를 실시예 180a에서 기술한 바와 같이 제조한다.
b) 벤질[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐-프로필]카바메이트의 제조
벤질[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트를 실시예 180b에 기술한 바와 같이 제조한다.
c) 벤질 [1-(5-벤젠설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트의 제조
실시예 192b에 따른 화합물 0.35g을 실온에서 피리딘 5ml중에 용해시키고 벤젠설포닐클로라이드 0.13ml로 처리하고 4시간동안 80℃에서 교반시킨다. 추가로 벤젠설포닐클로라이드 0.13ml을 첨가하고 혼합물을 추가로 2시간동안 80℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물로 2회 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고 황산마그네슘으로건조시키고 진공 농축시킨다. 벤질[1-(5-벤젠설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트를 수득하고 추가의 정제없이 반응시킨다.
d) N-[5-(1-아미노-3-페닐프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤젠설폰아미드
화합물 192c 0.18g을 실온에서 무수 메탄올 30ml중에 용해시키고 아르곤하에 Pd/C 촉매로 처리하고 실온에서 4시간동안 수소화시킨다. 여과후, 잔사를 메탄올로 세척하고 여액을 농축시켜 N-[5-(1-아미노-3-페닐프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤젠설폰아미드를 수득하고 다음 단계에 사용한다.
e) 2-피리딘-4일-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산[1-(5-벤젠설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]아미드의 제조
실시예 192d에 따른 화합물 70mg을 실온에서 무수 DMF 5ml중에 용해시키고 디이소프로필아민 30㎕, 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 48mg 및 TOTU 66mg으로 처리한다. 실온에서 4시간동안 교반시킨후에, 반응을 종료하고 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 처리한다. 용매를 제거하고 오일 잔사를 가온된 아세톤으로 처리하고 혼합물을 냉각시키고 결정성 생성물을 여과기상에 수거하고 아세톤으로 세척하고 건조시킨다. 220℃에서 분해되며 융해되는 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산[1-(5-벤젠설포닐아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]아미드를 수득한다.
실시예 193
하기의 화합물을 변법 a)에 따라 제조한다.
a) Z-호모페닐알라닌 하이드라지드의 제조
Z-호모페닐알라닌 하이드라지드를 실시예 180a에 기술된 바와 같이 제조한다.
b) 벤질[1-(5-아미노-[1.3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트의 제조
벤질[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트를 실시예 180b에 기술된 바와 같이 제조한다.
c) 벤질{1-[5-(3-메틸우레이도)-1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필}카바메이트의 제조
벤질[1-(5-아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]카바메이트 350mg을 무수 디메틸 설폭사이드 5ml중에 용해시키고 탄산칼륨 140mg 및 메틸 이소시아네이트 140m으로 처리하고 16시간동안 80℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 처리하고 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 진공 농축시킨다. 벤질{1-[5-(3-메틸우레이도)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-페닐프로필}카바메이트를 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계(가수소분해)에서 사용한다.
d) 1-[5-(1-아미노-3-페닐프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-메틸우레아의 제조
이전의 화합물 120mg을 실온에서 무수 메탄올 20ml중에 용해시키고 아르곤하에 Pd/C 촉매로 처리하고 실온에서 4시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 잔사를 메탄올로 세척하고 여액을 진공 농축시킨다. 1-[5-(1-아미노-3-페닐프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-메틸우레아를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
e) 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산{1-[5-(3-메틸우레이도)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-페닐프로필}아미드의 제조
이전의 화합물 40mg을 실온에서 무수 DMF 3ml중에 용해시키고 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 33mg, 디이소프로필아민 20㎕ 및 TOTU 40mg으로 연속적으로 처리하고 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란 1/1중에 용해시키고물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 농축시킨다. 질량 스펙트럼에서 m/e가 497.3(=MH+)인 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산{1-[5-(3-메틸우레이도)-1[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-3-페닐프로필}아미드를 수득한다.
실시예 194
하기의 화합물을 변법 a)에 따라 제조한다.
2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산[1-(5-아세틸아미노[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-페닐프로필]아미드를 원칙적으로 동일한 방법으로 제조하지만 차이점은 메틸 이소시아네이트 대신에 아세틸 클로라이드와 반응시키는데 있다. 화합물은 183 내지 186℃(분해)의 융점을 갖는다.
실시예 195
하기의 화합물을 변법 a)에 따라 제조한다.
a) 벤질(1-시아노-3-페닐프로필)카바메이트의 제조
L-호모페닐알라민 아미드 하이드로클로라이드 및 N-Cbz-숙신이미드로부터 제조된 벤질(1-카바모일-3-페닐프로필)카바메이트 2.78g을 무수 피리딘 30ml중에 용해시키고 무수 아세트산 6ml로 처리한다. 반응 혼합물을 24시간동안 75℃에서 교반시킨다. 냉각된 용액을 진공 농축시키고 에틸 아세테이트 100ml로 처리함에 이어서 5% 농도의 시트르산 용액 50m 및 포화 염화나트륨 용액과 함께 진탕하여 3회 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 진공 농축시키고 n-헵탄/에틸 아세테이트 1/1을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 벤질(1-시아노-3-페닐프로필)카바메이트를 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
b) 벤질[3-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필]카바메이트의 제조
실시예 195a의 화합물 0.15g을 트리메틸틴 아지드 0.115g과 함께 무수 톨루엔 5ml중에 현탁시키고 환류하에 6시간동안 교반시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르성 염산을 사용하여 산성화시키고 냉장고에 밤새 방치한다. 다음 날에, 혼합물을 진공 농축시키고 디클로로메탄/메탄올 9/1을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이어서 수득된 벤질[3-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필]카바메이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
c) 3-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필아민의 제조
실시예 195b의 화합물 337mg을 아세토니트릴 2ml중에 용해시키고 트리에틸실란 0.477ml, 1적가의 트리에틸아민 및 1스푼의 염화팔라듐(II)로 처리하고 환류하에 3시간동안 교반시킨다. 냉각된 용액을 여과하고 진공 농축시키고 잔사를 고진공하에 건조시킨다. 이와같이 수득한 3-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필아민을추가로 반응시킨다.
d) 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산[3-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필]아미드의 제조
실시예 195c의 화합물 0.9mmol을 무수 DMF 5ml중에 용해시키고 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 0.9mmol, 디이소프로필아민 0.365ml 및 TOTU 415mg으로 처리하고 실온에서 20시간동안 교반시키고 추가로 4시간동안 50℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 농축시킨다. 이와같이 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/물/빙초산 60/10/1/1을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 87℃에서 분해되고 m/e가 425.2(MH+)인 분자 피크를 갖는 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산[3-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일)프로필]아미드를 수득한다.
실시예 196
3-페닐아미노에틸-2-[(2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트
a) L-2-아미노-3-페닐아미노에틸프로피온산
트리페닐포스핀 54.8g(0.209mol)을 아세토니트릴 600ml중에 현탁시키고 수분을 제거하면서 -35 내지 -45℃로 냉각시킨다. 이어서 디에틸 아조디카복실레이트 36.4g(0.209mol)을 50분동안 상기 온도에서 적가한다. 혼합물을 연속적으로 15분동안 -35℃에서 교반시킨다. 아세토니트릴 500ml중의 N-벤질옥시카보닐-L-세린 50g(0.209mol) 용액을 상기 혼합물에 적가하고 이러한 과정에서 온도가 -35℃ 이상으로 상승되지 않도록 한다. 이어서 혼합물을 12시간동안 5℃에서 후반응시키고 실온으로 가온시킨다. 반응 용액을 감압하에 용매로부터 제거하고 조 생성물을 실리카 겔(DCM/AcCN:25/1)상에서 중압 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 제거한 후에 투명한 N-벤질옥시카보닐-L-세린 β-락톤(문헌참조: Org. Synth. 1991(70) 1ff) 20.8g(수율 45%)을 미세 침상으로 수득한다. 실험식: C11H11NO4; M.W. = 221.2; MS(M+H) 222.1.
N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 15.5ml(63.51mmol)을 아르곤 보호 대기하에 아세토니트릴 250ml중의 N-에틸아닐린 7.3ml(57.36mmol)에 첨가하고 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반시킨다. 아세토니트릴 250ml중에 용해된 상기 락톤의 용용액(10.7g, 48.37mmol)을 이어서 20℃에서 첨가하고 혼합물을 17시간동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 제거한후에 잔사를 포화 탄산나트륨 용액으로 처리하고 용액의 pH가 9를 초과하지 않도록 한다. 수성 현탁액을 소량의 디에틸 에테르로 세척하고 이어서 진한 염산을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하고 NaHPO4 -완충액을 사용하여 pH 5로 조정한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 용매를증발시킨후에 목적하는 생성물을 45%의 수율(7.4g)로 수득한다. 실험식: C19H22N2O4; M.W. = 342.4; MS(M + H) 343.2.
티오닐 클로라이드 6.5ml(89.1mmol)을 -10℃에서 메탄올 75ml로 적가하고 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 이어서 메탄올 75ml중에 용해된 L-2-아미노에틸-3-페닐아미노프로피온산 8.6g(25.12mmol)을 첨가하고 혼합물을 30분동안 -10℃에서 및 추가로 3시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 증발시킨후에, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 용매를 증발시키고 섬광 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 7:3)를 사용하여 정제한 후에, 메틸 L-2-아미노에틸-3-페닐아미노프로피오네이트 4.43g(50% 수율)을 수득한다. 실험식: C20H24N2O4; M.W. = 356.4; MS(M+H) 357.3.
보호 그룹을 제거하기 위해, Z 보호된 유도체 4.4g(12.35mmol)을 메탄올 500ml에 용해시키고 촉매 100mg(10% Pd(OH)2-C)을 불활성 가스하에 첨가하고 Z-보호된 그룹이 완전히 제거될 때까지 수소를 통과시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시킨 후에, L-2-아미노에틸-3-페닐아미노프로피온산(정량) 2.8g을 수득한다. 실험식: C12H18N2O2; M.W. = 222.3; MS(M+H) 223.1.
방법 단계 b)
실시예 183에서 제조한 바와 같은 2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 2.4g(10.03mmol)을 DMF 350ml중에 현탁시키고 TOTU 4.2g(12.80mmol) 및 에틸디이소프로필아민 2.3ml(13.52mmol)로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시키고 a)에 따라 제조된 메틸 (S) 2-아미노-3-페닐아미노에틸프로피오네이트 2.8g(12.60mmol)을 수득한 투명한 용액에 첨가한다. 2시간동안 교반시킨후에 혼합물을 감압하에 농축시키고 표제 화합물 메틸 에스테르를 실리카 겔(DCM:MeOH = 9:1)상에서 섬광 크로마토그래피하여 분리한다.
수율: 4.36g(98%), 실험식: C25H25N5O3; M.W. = 443.5; MS (M+H)444.3
이와같이 수득한 4.3g(9.7mmol)을 1M 수산화나트륨 용액 200ml을 첨가하여 실온에서 2시간동안 메탄올 400ml중에서 가수분해시킨다. 메탄올을 증발시킨후에 수득한 현탁액을 NaH2PO4용액을 사용하여 pH 5로 조정한다. 이러한 과정동안에 용액으로부터 생성물을 침전시킨다. 실리카 겔(DCM:MeOH = 4:1)상에서 섬광 크로마토그래피 및 예비 HPLC(아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여 3-페닐아미노에틸-2-[(2-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트 2.92g(수율 70%)을 수득한다.
실험식: C24H23N5O3; M.W. = 429.5; MS(M+H) 430.3; 융점: 약 258℃(분해).
약리학적 실시예
IkB 키나제 여과기 시험:
IkB 키나제 활성을 "SigmaTECTTM단백질 키나제 분석 시스템"(Promega catalog 1998, p. 330; analogous to the SigmaTECTTMDNA-의존성 단백질 키나제 방법)을 사용하여 측정한다. 키나제를 문헌[참조: Z.J. Chen(Cell 1996, Vol. 84,pp. 853-862)에 따른 Hela 세포 추출물로부터 정제하고 펩타이드 기질 (비오틴-(CH2)8-DRHDSGLDSMKD-CONH2)(20μM)과 항온처리한다. 반응 완충액(pH 7.5)은 50mM HEPES, 10mM MgCl2, 5mM 디티오트레이톨(DTT), 10mM β-글리세로포스페이트, 10mM 4-니트로페닐 포스페이트, 1μM 마이크로시스틴-LR 및 50μM ATP(1μCi의 γ-33P-ATP를 포함)를 포함한다.
방법 PKA, PKC, CKII
cAMP-의존성 단백질 키나제(PKA), 단백질 키나제 C(PKC) 및 카제인 키나제 II(CK II)의 활성을 50μM의 ATP 농도에서 제조업자의 지침에 따라 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology)의 적당한 시험 키트를 사용하여 측정한다 상이하게 어떠한 포스포셀룰로스 여과기가 사용되지 않지만 상응하는 흡인 시스템을 장착한 멀티스크린 플레이트(MutiScreen plate(Milipore; phosphocellulose MS-PH, cat. MAPHNOB10))를 사용한다. 이어서 플레이트 또는 막(lkB 키나제)을 Wallac MicroBeta 섬광 계수기로 측정한다. 시험 물질 100μM을 각각의 경우에 사용한다.
각각의 물질을 2회 측정으로 시험한다. 블랭크(효소 없이)의 평균 값을 평균값(물질 존재 및 부재하의 효소)으로부터 공제하고 % 억제를 계산한다. IC50계산은 소프트웨어 팩키지 GraFit3.0을 사용하여 수행한다. 하기의 표 6은 결과를 나타낸다.
n.d.는 측정되지 않음을 의미한다.

Claims (7)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    치환체 R1, R2, R3및 R4중 하나는 하기 화학식 II의 라디칼
    화학식 II
    {여기서,
    D는 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고,
    R8은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    R9는
    1. 아미노산의 고유 라디칼,
    2. 비치환되거나 치환된 아릴,
    3. 비치환되거나 치환된 5 내지 14원의 헤테로아릴,
    4. 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클 또는
    5. (C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고 비치환되거나, 5.1. 비치환되거나 치환된 아릴, 5.2. 비치환되거나 치환된 5 내지 14원의 헤테로아릴, 5.3. 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클, 5.4. -O-R11, 5.5. =O, 5.6. 할로겐, 5.7. -CN, 5.8. -CF3, 5.9. -S(O)X-R11(여기서, x는 0, 1 또는 2의 정수이다) , 5.10. -C(O)-O-R11, 5.11. -C(O)-N(R11)2, 5.12. -N(R11)2, 5.13. (C3-C6)-사이클로알킬, 5.14. 화학식의 라디칼 또는 5.15. 화학식의 라디칼에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    R11은
    a) 수소원자,
    b) (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 비치환되거나, 1. 비치환되거나 치환된 아릴, 2. 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3. 5 내지 12원의 헤테로사이클, 4. 할로겐, 5. -N-(C1-C6)n-알킬(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고 알킬은 비치환되거나, 할로겐 또는 -COOH에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다), 6. -O-(C1-C6)-알킬 또는 7. -COOH에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다],
    c) 비치환되거나 치환된 아릴,
    d) 5 내지 14원의 헤테로아릴 또는
    e) 5 내지 12원의 헤테로사이클이고,
    R11은 (R11)2인 경우에, 서로 독립적으로 상기 a) 내지 e)의 의미를 갖고,
    Z는
    1. 비치환되거나 치환된 아릴,
    2. 비치환되거나 치환된 5 내지 14원의 헤테로아릴,
    3. 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클,
    4. -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되거나 비치환된다) 또는
    5. -C(O)-R10이고,
    R10은
    1. -O-R11또는
    2. -N(R11)2이거나,
    R8및 R9는 이들이 각각 결합된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 하기 화학식 IIa의 헤테로사이클릭 환
    화학식 IIa
    [여기서,
    D, Z 및 R10은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
    A는 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
    B는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
    X는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
    Y는 부재하거나 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이거나,
    X 및 Y는 함께 페닐, 1,2-디아진, 1,3-디아진 또는 1,4-디아진 라디칼을 형성하고,
    N, A, X, Y, B 및 탄소원자에 의해 형성되는 환 시스템은 단지 하나의 산소원자, 단지 하나의 황 원자 또는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하고 A가 질소 원자인 경우 X는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자가 아니고 산소 원자 및 황원자가 동시에 존재하지 않고,
    N, A, X, Y, B 및 탄소 원자에 의해 형성되는 환 시스템은 비치환되거나, (C1-C8)-알킬(여기서, 알킬은 1.1. -OH, 1.2. (C1-C8)-알콕시, 1.3. 할로겐, 1.4. -NO2, 1.5. -NH2, 1.6. -CF3, 1.7. -OH, 1.8. 메틸렌디옥시, 1.9. -C(O)-CH3, 1.10. -CH(O), 1.11. -CN, 1.12. -COOH, 1.13. -C(O)-NH2, 1.14. (C1-C4)-알콕시카보닐, 1.15. 페닐, 1.16. 페녹시, 1.17. 벤질, 1.18. 벤질옥시 또는 1.19. 테트라졸릴에 의해 일치환 또는 이치환된다)에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]을 형성하고,
    R9및 Z는 이들 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 하기 화학식 IIc의 헤테로사이클릭 환
    화학식 IIc
    [여기서,
    D, R8및 R11은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
    T는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
    W는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이고,
    V는 부재하거나 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 -CH2- 라디칼이거나,
    T와 V 또는 V와 W는 함께 페닐, 1,2-디아진, 1,3-디아진 또는 1,4-디아진 라디칼을 형성하고,
    N, T, V, W 및 2개의 탄소 원자에 의해 형성되는 환 시스템은 단지 하나의 산소 원자, 단지 하나의 황 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하고, 여기서, 산소 원자 및 황 원자는 동시에 존재하지 않고, N, T, V, W 및 2개의 탄소 원자에 의해 형성되는 환 시스템은 비치환되거나 상기 1.1. 내지 1.19에 정의된 치환체에 의해 서로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다]을 형성한다}이고,
    또 다른 치환체 R1, R2, R3및 R4각각은 서로 독립적으로,
    1. 수소 원자,
    2. 할로겐,
    3. (C1-C4)-알킬,
    4. 비치환되거나 치환된 5 내지 14원의 헤테로아릴,
    5. 비치환되거나 치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클,
    6. (C1-C6)-알킬,
    7. -CN,
    8. -O-(C0-C4)-알킬-아릴,
    9. -O-(C1-C4)-알킬,
    10. -OR11,
    11. -N(R11)2,
    12. -S(O)X-R11(여기서, x는 0, 1 또는 2의 정수이다),
    13. NO2또는
    14. -CF3이고,
    R5는
    1. 수소 원자,
    2. -OH 또는
    3. =O이고,
    R6은
    1. 비치환되거나 치환된 아릴,
    2. 2.1 -CN, 2.2. -NO2, 2.3. -O-(C1-C4)-알킬, 2.4. -N(R11)2, 2.5. -NH-C(O)-R11, 2.6. -S(O)x-R11(여기서, x는 0 내지 2의 정수이다), 2.7. -C(O)-R11또는 2.8. -(C1-C4)-알킬-NH2에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐,
    3. 비치환되거나 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 5 내지 14원의 헤테로아릴,
    4. 비치환되거나 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5 내지 12원의 헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서,
    치환체 R1, R2, R3및 R4중 하나가 화학식 II의 라디칼{여기서,
    R8은 수소원자이고,
    R9는
    1. 아미노산의 고유 라디칼 또는
    2. (C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고 비치환되거나, 피롤, -(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 피롤, 피라졸, 페닐, 이미다졸, 트리아졸, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 피페리딘, 이소티아졸, 디아제핀, 티오모르폴린, -CN, 모르폴린, 아제핀, 피라진, 1,3,4-옥사디아졸, -N(R13)-페닐(여기서, R13은 하기 정의된 바와 같다), (C3-C6)-사이클로알킬, -OR11(여기서, R11은 제1항에서 정의된 바와 같다), -NH(R11)(여기서, R11은 제1항에서 정의된 바와 같다), -S(O)X-R12(여기서, x는 0, 1 또는 2이고 R12는 비치환되거나, -OH, (C1-C4)-알킬, -CF3, 할로겐, -O-(C1-C4)-알킬, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -NH2또는 -NH-C(O)-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 또는 이치환된 나프틸, 피리미디닐, 모르폴리닐 또는 페닐이거나, C(O)-R12(여기서, R12는 상기 정의되는 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환된 피롤이다)이고,
    Z는 -C(O)-R10, 테트라졸, (C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고 비치환되거나, 페닐 또는 -OH에 의해 일치환 또는 이치환된다) 또는 1,3,4-옥사디아졸(여기서, 1,3,4-옥사디아졸은 비치환되거나, -NH2, -NH(C1-C4)-알킬, -N-[(C1-C4)-알킬]2, -NH-C(O)-(C1-C4)-알킬, -NH-C(O)-NH-(C1-C4)-알킬, -NH-C(O)-NH-(C3-C7)-사이클로알킬, -NH-C(O)-NH-아릴, -NH-C(O)-NH-페닐, -NH-SO2-아릴, -NH-SO2-(C1-C4)-알킬, -OH 또는 -(C1-C4)-알킬에 의해 일치환된다)이고,
    R10은 -O-R11, 페닐, 피리미딘, -OH, 모르폴리닐, -N(R11)2또는 -NH2이고,
    R11은
    1. -(C1-C4)-알킬,
    2. R13또는
    3. -N(R13)2(여기서, R13은 서로 독립적으로 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬,c) -(C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, d) -(C1-C6)-알킬-N(R13)2, e) 할로겐 또는 f) 아릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 -(C0-C4)-알킬이다)이거나,
    R8및 R9는 이들이 각각 결합된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 F, CN, CF3또는 COO-(C1-C4)-알킬에 의해 치환되는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피페릴렌, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 피라졸, 이미다졸, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 2-이속사졸리딘, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸, 티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 옥사디아졸론, 이속사졸론, 트리아졸론, 옥사디아졸리딘디온 또는 트리아졸; 3-하이드록시피로-2,4-디온; 5-옥소-1,2,4-티아디아졸; 1,3,4-옥사디아졸; 이소티아졸리딘; 티오모르폴린; 인다졸; 티아디아졸; 벤즈이미다졸; 퀴놀린; 트리아졸; 프탈라진; 퀴나졸린; 퀴녹살린; 퓨린; 프테리딘; 인돌; 테트라하이드로퀴놀린; 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이소퀴놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 IIa의 환을 형성하거나,
    R9및 Z는 이들이 각각 결합된 탄소 원자와 함께 F, CN, CF3또는 COO-(C1-C4)-알킬에 의해 치환되는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피페릴렌, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 피라졸, 이미다졸, 피라졸린, 이미다졸린,피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 2-이속사졸리딘, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸, 티아졸, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린, 인다졸, 티아디아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 트리아졸, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 인돌, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 옥사디아졸론, 이속사졸론, 트리아졸론, 옥사디아졸리딘디온 또는 트리아졸; 3-하이드록시피롤-2,4-디온; 1,3,4-옥사디아졸 및 5-옥소-1,2,4-티아디아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 IIc의 환을 형성하다}이고,
    또 다른 치환체 R1, R2, R3및 R4각각은 서로 독립적으로,
    1. 수소 원자,
    2. 할로겐,
    3. (C1-C4)-알킬,
    4. -CN,
    5. -NO2,
    6. -O-(C0-C4)-알킬-아릴,
    7. -O-(C1-C4)-알킬,
    8. -N-(C0-C4)-알킬-아릴,
    9. -N-(C1-C4)-알킬 또는
    10. -CF3이고,
    R5는
    1. 수소 원자,
    2. -OH 또는
    3. =O이고,
    R6은
    1. 1.1 -CN, 1.2. -NO2, 1.3 -O-(C1-C4)-알킬, 1.4. -NH2또는 1.5. -(C1-C4)-알킬-NH2에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐,
    2. 비치환되거나, -N-R14(여기서, R14는 -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐이다), 할로겐, -OH 또는 -(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 삼치환된, 5 내지 14원의 헤테로아릴 또는
    3. 비치환되거나, -N-R14(여기서, R14는 -(C1-C6)-알킬, -(C3-C6)-사이클로알킬 또는 페닐이다), 할로겐, -OH 또는 -(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 삼치환된, 5 내지 12원의 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물.
  3. a) 화학식 IV의 화합물을 용액중에서 염기의 존재하에, 경우에 따라 탈수화제의 존재하에 화학식 III의 화합물의 산 클로라이드 또는 활성화된 에스테르와 반응시키고 보호 그룹을 제거한 후에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 화학식 IVa의 화합물을 염기의 존재하에 또는 경우에 따라 탈수화제의 존재하에 중간체 L 쇄를 통해 화학식 V의 화합물중의 PS의 중합체 수지에 커플링된 이의 카복실 그룹과 반응시키고 보호 그룹 E를 선택적으로 제거한 후에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고 지지체를 제거한 후에 당해 화학식 VI의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,
    c) 보호 그룹 E를 선택적으로 제거한 후에 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득함에 이어서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VIa의 중간체 화합물을 수득함에 이어서 지지체를 제거한 후에 화학식 VIa의 중간체 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키거나 예를 들면, 화학식 VIa의 화합물을 트리부틸포스핀으로 환원시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고 지지체 물질을 제거한 후에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계, 또는
    d) 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 IVa
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VIa
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    상기식에서,
    Pg는 적합한 보호 그룹(예: 메틸 에스테르), 아미드 그룹 또는 하이드록실 그룹이고,
    Z, R8및 R9은 화학식 II에서 정의된 바와 같고,
    D1은 -COOH 또는 설포닐할로겐이고,
    R5및 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    E는 N-아미노 보호 그룹이고,
    RX는 할로겐이고,
    RY는 -NO2또는 -NH-E 라디칼이다.
  4. 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 또 다른 활성 화합물 및 보조제와 함께 제1항 또는 제2항에 따른, 유효량의 화학식 I의 화합물 하나 이상을 함유하는 약제.
  5. NFκB의 활성이 증가되어 발병하는 장애의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 심근경색, 알츠하이머 질환, 암종성 장애 또는 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 용도.
  7. 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제 및, 경우에 따라 적합한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 제1항 또는 제2항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 적합한 투여 형태로 제형화함을 포함하는 약제의 제조 방법.
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