SK283441B6 - Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ónu ako ligandy receptora 5-HT4, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ónu ako ligandy receptora 5-HT4, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK283441B6
SK283441B6 SK1426-99A SK142699A SK283441B6 SK 283441 B6 SK283441 B6 SK 283441B6 SK 142699 A SK142699 A SK 142699A SK 283441 B6 SK283441 B6 SK 283441B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azabicyclo
oxadiazol
oct
formula
group
Prior art date
Application number
SK1426-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK142699A3 (en
Inventor
Samir Jegham
Alistair Lochead
Fr�D�Ric Galli
Alain Nedelec
Axelle Samson
Thierry Gallet
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK142699A3 publication Critical patent/SK142699A3/sk
Publication of SK283441B6 publication Critical patent/SK283441B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Opisuje sa zlúčenina vzorca (I), kde R1 je alkylová skupina alebo cykloalkylmetylová skupina, X1 je atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo alkoxy-skupina, alebo alternatívne OR1 a X1 spolu predstavujú skupinu vzorca -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- alebo -O(CH2)3O-, X2 je atóm vodíka alebo aminoskupina, X3 je atóm vodíka alebo atóm halogénu a R2 je atóm vodíka, prípadne substituovaná alkylová skupina, prípadne substituovaná fenylalkylová skupina alebo skupina vzorca -(CH2)nCO-Z, kde n je 1 až 6 a Z je 1-piperidylová skupina. Tiež je opísané jej použitie na liečebné účely.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu ako ligandov receptora 5-HT4.
Doterajší stav techniky
N-(8-Azabicyklo[3.2.1]okt-2-yl)benzamidy, ktoré majú štruktúru podobnú zlúčeninám podľa predloženého vynálezu a majú afinitu k 5-HT3 a 5-HT4 receptorom, sú opísané v patentovej prihláške EP-0554794.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca (I)
o kde
R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylmetylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka,
X1 je atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alternatívne
OR1 a X1 spolu predstavujú skupinu vzorca -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O- alebo -O(CH2)3O-, X2 je atóm vodíka alebo aminoskupina,
X3 je atóm vodíka alebo atóm halogénu a
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylovú skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -(CH2)„CO-Z, kde n je 1 až 6 a Z je 1-piperidylová skupina alebo 4-(dimetylamino)- 1-piperidylová skupina.
Keď je R2 alkylová skupina, touto skupinou je výhodne butylová skupina.
Keď je R2 fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, touto skupinou je výhodne 2-fenyletylová skupina.
Keď je R2 skupina všeobecného vzorca -(CH2)nCO-Z, touto skupinou je výhodne 4-[4-(dimetylamino)-l-piperidyl]-4-oxobutylová skupina, 5-[4-(dimetylamino)-l-piperidyl]-5-oxopentylová skupina alebo 6-[4-(dimetylamino)-1 -piperidyl]-6-oxohexylová skupina.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať vo forme voľných zásad alebo vo forme farmaceutický prijateľných kyslých adičných soli. Z dôvodu prítomnosti tropánového kruhu môžu existovať tiež vo forme endo alebo exo izomérov. Ďalej môžu určité substituenty R2 obsahovať asymetrický atóm uhlíka; zlúčeniny môžu teda existovať v rôznych formách čistých alebo zmiešaných geometrických a/alebo optických izomérov.
Podľa predloženého vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť podľa spôsobu opísaného v nasledujúcej schéme.
Ester všeobecného vzorca (II), kde R1, X1, X2 a X3, ktoré sú skôr definované a R3 je metylová skupina alebo etylová skupina, reaguje s hydrátom hydrazínu, v prítomnosti rozpúšťadla alebo polárneho protického rozpúšťadla, napríklad etanolu, pričom sa získa hydrazid všeobecného vzorca (III), ktorý sa cyklizuje na oxadiazol všeobecného vzorca (IV) buď pomocou fosgénu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad dioxáne alebo pomocou fenylchloroformiátu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad toluéne.
Oxadiazol všeobecného vzorca (IV) potom reaguje s tropanolom všeobecného vzorca (V), kde R2 je definované podľa všeobecného vzorca (I), ale je iné ako atóm vodíka alebo je to alternatívne (l,l-dimetyletoxy)karbonylová ochranná skupina, v prítomnosti trifenylfosfínu a etylazodikarboxylátu, v aprotickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, potom sa, keď je to potrebné, z atómu dusíka tropánového kruhu odstráni ochranná skupina pomocou kyseliny trifluóroctovej pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R2 je atóm vodíka, keď je to vhodné, získaná zlúčenina reaguje s derivátom všeobecného vzorca R2X, kde X je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu alebo metánsulfonátová alebo paratoluénsulfonátová skupina a R2 je definované podľa vzorca (I), aleje iné ako atóm vodíka, v prítomnosti trietylamínu, v aprotickom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile. Východiskové estery všeobecného vzorca (II) a/alebo zodpovedajúce kyseliny sú opísané najmä v patentových prihláškach EP - 0 231 139, EP - 0 234 872, WO - 84/03281, WO - 93/16072 a WO -94/19344.
Tropanoly všeobecného vzorca (V) sú známe, alebo sa môžu pripraviť podľa známych postupov. 8-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-8-azabicyklo[3.2.2]oktan-3-ol sa môže pripraviť podľa spôsobu opísaného v Drug Metabolism and Disposition (1992) 20(4) 596-602.
Nasledujúce príklady podrobne ilustrujú prípravu niekoľkých zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Elementárne analýzy a IČ a NMR spektrá zodpovedajú štruktúram získaných zlúčenín. Čísla zlúčenín uvedené v zátvorkách v názvoch zodpovedajú číslam uvedeným v tabuľke ďalej. V názvoch zlúčenín tvorí pomlčka súčasť názvu a čiarka slúži len na označenie rozdelenia slov; keď sa slovo ne2 delí, môže sa odstrániť a môže sa nahradiť buď pomlčkou alebo medzerou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina číslo 1) 5-(4-Amino-5-chlór-2-metoxyfenyl)-3-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1 ] okt- 3 -yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3W)-ón
1.1 Hydrazid kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej
51,5 g (0,239 mol) metyl-4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoátu suspendovaného v 460 ml etanolu sa umiestni do 1 1 reaktora. V priebehu 15 minút sa pridá 119 g (2,39 mol) hydrátu hydrazínu a zmes sa zohrieva 15 hodín do varu. Zmes sa ochladí s použitím ľadového kúpeľa a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etanolom a suší sa za zníženého tlaku pri 80 °C 2,5 hodiny. Získa sa 47,5 g produktu s teplotou topenia 211 °C.
1.2 Fenylmetyl-[2-chlór-5-metoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamát
461 ml (0,875 mol) 1,93 M roztoku fosgénu v toluéne sa v priebehu jednej hodiny, pri teplote miestnosti, počas miešania magnetickým miešadlom prikvapká k suspenzii 37,7 g (0,175 mol) hydrazínu kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej v 1200 ml dioxánu v 3 1 reaktore. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa zohrieva 1 hodinu na 80 °C. Prebytok fosgénu sa odvedie preplachovaním prúdom argónu pri tejto teplote počas 2 hodín. Pridá sa 72 ml (0,7 mol) benzylalkoholu a zohrievanie pokračuje 1 hodinu pri 100 °C. Zmes sa ochladí a odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa trituruje z izopropyléteru. Získaná pevná látka sa odfiltruje a suší. Získa sa 60,3 g produktu s teplotou topenia 214 °C.
1.3 Hydrochlorid fenylmetyl-[2-chlór-4-[4-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2, l]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-metoxyfenyl]karbamátu g (2,66 mmol) fenylmetyl-[2-chlór-5-metoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamátu, 0,47 g (3,33 mmol) endo-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-olu a 1,05 g (4 mmol) trifenylfosfínu rozpusteného v 15 ml tetrahydrofuránu sa umiestni do 50 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom, zmes sa ochladí na 0 °C, pridá sa 0,63 ml, to znamená 0,70 g (4 mmol), etyl-azodikarboxylátu a zmes sa mieša pri 40 °C 3,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do 15 ml zmesi dietyléteru a diizopropyléteru a pevná látka sa odfiltruje. Po prepláchnutí a sušení sa získa 1,6 g pevnej látky. Hydrochlorid tejto zlúčeniny sa pripraví bežným spôsobom a trituruje sa z acetónu a rekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa 2,22 g soli.
1.4 5-(4-Amino-5-chlór-2-metoxyfenyl)-3-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3/f)-ón
0,94 g (1,76 mmol) hydrochloridu fenylmetyl-[2-chlór-4-[4-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2, l]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-metoxyfenyl]karbamátu sa zavedie do trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom obsahujúcej 17 ml kyseliny octovej, pridá sa 3,12 ml 33 % kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej (to znamená 7 ekvivalentov kyseliny bromovodíkovej) a zmes sa mieša 24 hodín. Pridá sa 20 ml dietyléteru, pevná látka sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a prevedie sa do vody, pridáva sa vodný amoniak do zásaditého pH a získa sa veľmi jemná zrazenina, ktorá sa odfiltruje. Po sušení sa izoluje 0,45 g produktu s teplotou topenia 208 °C.
Príklad 2 (zlúčenina č. 3)
Hydrochlorid 5-(8-amino-7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(37/)-ónu
2.1 Fenylmetyl-[6-chlór-8-[4-[8-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
7,1 g (0,030 mol) fenylmetyl-endo-8-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu, 10 g (0,025 mol) fenylmetyl-[6-chlór-8-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu (získaného zo zodpovedajúceho metylbenzoátu podľa spôsobu opísaného v krokoch 1.1a 1.2), 8,44 g (0,032 mol) trifenylfosfínu, 5,6 g (0,032 mol) etylazodikarboxylátu a 400 ml suchého tetrahydrofuránu sa umiestni do trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 50/50 etylacetát a heptán a získa sa 13,0 g zlúčeniny uvedenej v názve.
2.2 Fenylmetyl-[6-chlór-8-[4-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l ,4-benbenzodioxin-5-yl]karbamát
13,75 g (0,022 mol) fenylmetyl-[6-chlór-8-[4-[8-(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-5-yl)karbamátu sa rozpustí v 150 ml chloroformu v trojhrdlovej banke s okrúhlym dnom a v priebehu 20 minút sa pridá 17,05 ml (0,221 mol) kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 19 hodín. Pridá sa ďalších 17,05 ml (0,221 mol) kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 5 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje z 300 ml dietyléteru. Pevná látka sa prevedie do 100 ml vody, pridajú sa 3 ml 30 % hydroxidu sodného, zmes sa extrahuje chloroformom a odparený zvyšok sa trituruje z diizopropyléteru, čim sa získa 7,88 g požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 140 °C.
2.3 Hydrochlorid 5-(8-amino-7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3/7)-ónu
Pripraví sa suspenzia 0,88 g (1,72 mmol) fcnylmetyl[6-ch!ór-8-[4-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)karbamátu v 10 ml kyseliny octovej, pridá sa 2,2 ml 33 % roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej a zmes sa mieša cez noc. K zmesi sa pridá dietyléter a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a prevedie sa do vody, roztok sa premyje etylacetátom, pridá sa 0,5 ml 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného, táto zmes sa extrahuje štyrikrát chloroformom, organická vrstva sa premyje vodou, súši sa nad síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje dietyléterom, rozpúšťadlo sa odstráni, prevedie sa do vriaceho etanolu a reaguje s etanolickým roztokom chlorovodíka. Nakoniec sa izoluje 0,61 g hydrochloridu s teplotou topenia 210 °C.
Príklad 3 (zlúčenina č. 5)
Hydrobromid 5-(8-amino-7-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-(8-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3W)-ónu
3.1 Fény lmetyl-[6-chlór-8-[4-(8-buty 1-8-azabicykl o[3.2.1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
1,54 g (3 mmol) fenylmetyl-[6-chlór-8-(8-azabicyklo-[3.2. l]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-ylj-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu a 1,2 g (12 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu v 100 ml trojhrdlovej banke s okrúhlym dnom a pridá sa 0,82 g (6 mmol) 1-brómbutánu a zmes sa zohrieva 20 hodín na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa prevedie do vody a extrahuje sa etylacetátom, organická vrstva sa premyje vodou a suší sa, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 95/5/0,5 chloroform, metanol a vodný amoniak. Získa sa 1,25 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 142 °C.
3.2 Hydrobromid 5-(8-amino-7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-(8-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3/7)-ónu
1,2 g (2,11 mmol) fenylmetyl-[6-chlór-8-[4-(8-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu, 12 ml kyseliny octovej a 3 ml 33 % kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej sa zavedie do 50 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom a získaný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Pridá sa dietyléter a pevná látka sa odfiltruje, prepláchne sa dietyléterom a kryštalizuje sa z 2-propanolu. Získa sa 0,92 g hydrobromidu, ktorý sa trituruje z etanolu a získa sa 0,79 g čistej zlúčeniny s teplotou topenia väčšou ako 260 °C.
Príklad 4 (zlúčenina č. 4) 5-(8-Amino-7-chlór-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)-3-[8-(2-fenyletyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3W)-ón
4.1 Fenylmetyl-[6-chlór-8-[4-[8-(2-fenyletyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadia7.ol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamát
1,33 g (2,6 mmol) fenylmetyl-[6-chlór-8-[4-(8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-yl)5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]karbamátu, 1,05 g (10,4 mmol) trietylamínu a 0,96 g (5,2 mmol) (2-brómetyljbenzénu rozpusteného v 20 ml acetonitrilu sa zavedie do 100 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom a zmes sa zohrieva 18 hodín na 60 °C. Pridá sa ďalších 0,48 g (2,6 mmol) (2-brómetyl)benzénu a zohrievanie pokračuje ďalších 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do vody a extrahuje sa chloroformom, organická vrstva sa premyje vodou a suší sa, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 99/1/0,1 chloroform, metanol a vodný amoniak. Získa sa 1,28 g produktu, z ktorého sa po kryštalizácii z diizopropyléteru izoluje 1,18 g čistej zlúčeniny s teplotou topenia 118 °C.
4.2 5-(8-Amino-7-chlór-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3-[8-(2-fenyletyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3J/)-ón
1,18 g (1,91 mmol) fenylmetyl-[6-chlór-8-[4-[8-(2-fenyletyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yi]karbamátu, 12 ml kyseliny octovej a 2,95 ml kyseliny bromovodíkovej rozpustenej v kyseline octovej sa zavedie do 50 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom a mieša sa pri teplote miestnosti 18 hodín. Pridá sa dietyléter, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom, surový hydrobromid sa prevedie do 13 ml vody a 20 ml chloroformu, pridá sa 0,5 ml 30 % hydroxidu sodného, zmes sa extrahuje chloroformom, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa trituruje z diizopropyléteru. Získa sa 0,703 g čistej zlúčeniny vo forme voľnej zásady s teplotou topenia 227 °C.
Príklad 5 (zlúčenina č. 7) Hydrochlorid 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadíazol-2(3H)-ónu
2,83 g (11,2 mmol) 5-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu (pripraveného zo zodpovedajúceho metylbenzoátu podľa postupu opísaného v krokoch 1.1a 1.2), 2,54 g (11,2 mmol) endo-8-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu a 4,11 g (15,68 mmol) trifenylfosfinu sa zavedie do 100 ml tetrahydrofuránu, zmes sa v argónovej atmosfére ochladí na 0 °C, pridá sa 3,0 ml etylazodikarboxylátu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do 100 ml dichlórmetánu, pridá sa 17,3 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 12 hodín. Zmes sa odparí do sucha, zvyšok sa prevedie do IN kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa premyje dietyléterom a potom etylacetátom, k vodnej vrstve sa pridá uhličitan draselný a zmes sa extrahuje chloroformom. Vodná vrstva sa premyje a suší, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do 1 ekvivalentu etanolického roztoku chlorovodíka, zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi 9/1 voda a 2-propanol. Po filtrácii a sušení sa získa 1,8 g požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 254 °C.
Príklad 6 (zlúčenina č. 9)
Hydrochlorid 3-(8-butyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu
Zmes 0,96 g (2,38 mmol) hydrochloridu 3-(8-azabicyklo-[3.2.1 j -okt-3 -y l)-5 -(6-chlór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-8-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu, 0,28 ml, to znamená 0,36 g (2,62 mmol) brómbutánu, 0,72 g (5,24 mmol) uhličitanu draselného a 40 ml acetonitrilu sa 24 hodín zohrieva na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do vody a extrahuje sa chloroformom, vodná vrstva sa premyje a suší, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie dichlórmetánom. Zásada sa prevedie do 1 ekvivalentu etanolického roztoku chlorovodíka, roztok sa odparí a soľ sa rekryštalizuje z 2-propanolu, odstráni sa rozpúšťadlo a produkt sa suší. Získa sa 0,38 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 242 °C.
Príklad 7 (zlúčenina č. 10)
Hydrochlorid 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-(5-chlór-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3ž/)-ónu
3,58 g (15 mmol) 5-(5-chlór-2,3-dihydrobcnzofuran-7-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3///-ónu (pripraveného zo zodpovedajúceho metylbenzoátu podľa postupu opísaného v krokoch 1.1 a 1.2), 3,41 g (15 mmol) endo-8-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-olu a 5,51 g (21 mmol) trifenylfosfinu sa pridá k 120 ml tetrahydrofuránu, zmes sa pod argónom ochladí na 0 C, pridá sa 4,0 ml, to znamená 4,44 g (25,5 mmol) etylazodikarboxylátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do 150 ml dichlórmetánu, pridá sa 23,1 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 12 hodín. Zmes sa odparí do sucha, zvyšok sa prevedie do IN kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa premyje dietyléterom a potom etylacetátom, k vodnej vrstve sa pridáva uhličitan draselný do pH 10 a zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje a suší, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do 1 ekvivalentu etanolického roztoku chlorovodíka, zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi 49/1 2-propanol a voda. Po filtrácii a sušení sa získa 1,7 g zlúčeniny z názvu s teplotou topenia väčšou ako 260 °C.
Príklad 8 (zlúčenina č. 11)
Hydrochlorid 3-[8-(2-fenyletyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-5-(5-chlór-2,3-dihydrobenzofúran-7-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3W)-ónu
Zmes 0,80 g (2,08 mmol) hydrochloridu 3-(8-azabicyklo-[3.2.1]-okt-3-yl)-5-(5-chlór-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3W)-ónu, 0,31 ml, to znamená 0,43 g (2,29 mmol) (2-brómetyl)benzénu, 0,63 g (4,58 mmol) uhličitanu draselného a 30 ml acetonitrilu sa 24 hodín zohrieva na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do vody a extrahuje sa chloroformom, organická vrstva sa premyje a suší, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí pomocou kolenovej chromatografíe na silikagéli za elúcie zmesou 98/2 dichlórmetán a etanol. Zásada sa prevedie do 1 ekvivalentu etanolického roztoku chlorovodíka, roztok sa odparí a soľ sa rekryštalizuje z etanolu, rozpúšťadlo sa odstráni a produkt sa suší. Získa sa 0,84 g zlúčeniny z názvu s teplotou topenia 266 °C.
Príklad 9 (zlúčenina č. 15)
Hydrobromid 5-(4-amino-5-chlór-2-metoxyfenyl)-3-(8-azabicyklo-[3.2. l]okt-3-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu
9.1 Fenylmetyl-[2-chlór-4-[4-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-metoxyfenyl]karbamát
5,78 g (15 mmol) fenylmetyl-[2-chlór-5-metoxy-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenyl]karbamátu, 6,0 g (23 mmol) trifenylfosfínu a 3,5 g (15 mmol) 8-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-8-azabicyklo[3.2. l]oktan-3-olu rozpusteného v 50 ml tetrahydrofuránu sa zavedie do 100 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom, roztok sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa 3,64 ml etylazadikarboxylátu. Zmes sa nechá zohriať na 20 °C a mieša sa 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa prevedie do 50 ml dichlórmetánu, pri 0 °C sa pridá 25 ml kyseliny trifluóroctovej a získaný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa 50 ml vody a 100 ml dietyléteru a zrazenina sa odfiltruje, premyje dietyléterom a suší. Získa sa 5,0 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 156 - 157 °C.
9.2 Hydrobromid 5-(4-amino-5-chlór-2-metoxyfenyl)-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3ŕ/)-ónu
5,0 g (10,6 mmol) fenylmetyl-[2-chlór-4-[4-(8-azabicyklo-[3.2. l]okt-3-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-metoxyfenyl]karbamátu rozpusteného v 10 ml 33 % kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej sa umiestni do 25 ml banky s okrúhlym dnom a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín. Pridá sa dietyléter a zrazenina sa odfiltruje a niekoľkokrát sa premyje éterom. Získa sa 4,2 g požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 235 - 237 °C.
Príklad 10 (zlúčenina č. 13) (-)-B i startr át 5-(4-amino-5-chlór-2-metoxyfenyl)-3 - [8- [ 1 -[5-[4-(dimetylamino)piperidín-1 -yl]-5-oxopentyl]-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-yl]-l,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu
0,5 g (1,16 mmol) hydrobromidu 5-(4-amino-5-chlór-2-metoxyfenyl)-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3£/)-ónu, 0,286 g (1,16 mmol) l-(5-chlór-l-oxopentyl)-N,N-dimetylpiperidín-4-amínu a 0,484 ml (3,48 mmol) trietylamínu rozpusteného v 10 ml N,N-dimetylformamidu sa zavedie do 25 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom a zmes sa zohrieva 18 hodín do varu. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografíe na silikagéli za elúcie najskôr zmesou 90/10 dichlórmetán/metanol a potom zmesou 80/20/2 dichlórmetán/metanol/vodný amoniak. Získa sa olej, ktorý reaguje s 2 ekvivalentmi kyseliny vinnej a získa sa 0,35 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 198-201 °C.
Nasledujúca tabuľka ilustruje chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Tabuľka
o
Č. OR1 x1 ŕ x3 R2 soľ t.t.°C
1 OCH, H NH, Cl ‘CK3 - 208
2 -O ICH,) - nhÍ Cl -ch2c6h5 - 185
3 -o(ch2) ,c - NH, Cl H HCI 210
4 5 -0ÍCH,) -0!CH2) 2°· P0- nhJ nhÍ Cl Cl -CH2CH2CgH5 -CH,CH,CH,CH, HBr 227 >260
6 -o(ch2 0- nh; Cl -CHKHJj 2S4
7 -OICH, h Cl H HCI 254
8 -0(CH2 H Cl -CH^CH-jC^H^ HCI 261
9 -0(CH2 H Cl -CH,CH9CH,CH, HCI 242
10 -oich2 H Cl H HCI >260
11 -o(ch2 H Cl -CH,CH,CRHq HCI 266
12 -0(CH, H Cl -CH,CH,CH,CH, HCI 238
13 -och3 H NH, Cl * tar 198-201
14 -och3 H nh; Cl -CH-CH0CH?CH^ - 166
15 -cch3 H nh2 Cl H HBr 235-237
V stĺpci soľ znamená symbol zlúčeninu vo forme zásady, „HCI“ znamená hydrochlorid, „HBr“ znamená hydrobromid a „tar“ znamená vínan.
* Pri zlúčenine 13 je R2 5-[4-(dimetylamino)-l-piperidyl]-5-oxopentylová skupina.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa podrobili testom, pomocou ktorých sa demonštrovala ich výhodnosť ako terapeuticky aktívnych látok.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa teda testovali s ohľadom na ich afinitu k 5-HT4 receptorom v prúžkovanom telese morčiat spôsobom opísaným v Grossman a kol., Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.
Morčatá (Hartley, Charles River, Francúzsko) vážiace 300 až 400 g sa usmrtili, vybrali sa ich mozgy a vyrezali sa prúžkované telesá a zmrazili sa na -80 C.
V deň pokusu sa tkanivo nechalo roztopiť na +4 C v 33 objemoch pufra HEPES-NaOH (50 nM, pH = 7,4 pri 20 C), zmes sa homogenizovala s použitím mixéra Polytron™, homogenát sa odstred’oval pri 48 000 x g 10 minút, pelet sa vybral a suspendoval sa, suspenzia sa znova odstredila takým istým spôsobom a konečný pelet sa znova suspendoval v pufri HEPES-NaOH v pomere 30 mg tkaniva na ml. 100 μΐ tejto suspenzie membrán sa inkubuje 120 minút pri 0 °C v prítomnosti [3H]GR113808 (ligand opísaný v uvedenom článku, špecifická aktivita 80-85 Ci/mmol) v konečnom objeme 1 ml pufra HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Inkubácia sa skonči filtráciou cez filter Whatman GF/B vopred upravený 0,1 % polyctylčnimínom, každá rúrka sa prepláchne 4 ml pufra pri 0 °C, uskutoční sa ďalšia filtrácia a pomocou kvapalinovej scintigrafie sa meria rádioaktivita zadržaná na filtri.
Nešpecifické väzby sa určia v prítomnosti 30 μΜ serotonínu. Špecifické väzby predstavujú 90 % celkovej rádioaktivity získanej na filtri.
Na každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa určila percentuálna inhibícia špecifických väzieb [3H]GR113808, potom IC50, čo je koncentrácia testovanej zlúčeniny inhibujúca 50 % špecifických väzieb.
Hodnoty IC50 najaktívnejších zlúčenín sa pohybujú medzi 1,3 až 340 nM.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa tiež testovali s ohľadom na ich agonistické a antagonistické pôsobenie vzhľadom na 5-HT4 receptory v ezofágu krýs spôsobom opísaným v Baxter a kol., Naunyn Schmied. Árch. Pharmacol. (1991)343,439.
Použili sa samce krýs Sprague-Dawley s hmotnosťou 300 až 450 g. Rýchlo sa vybral asi 1,5 cm fragment koncovej časti ezofágu, odstránila sa svalová vrstva a pozdĺžne sa otvoril vnútorný svalový obal sliznice, upevnil sa v tanku pre izolované orgány obsahujúcom Krebs-Henseleitov roztok pri 32 °C oxygénovaný prúdom karbogénu (95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého) a pripojil sa k izometrickému elektromechanickému meniču pri bazálnom napätí 0,5 g. Kontrakcia tkaniva sa vyvolala pridaním 0,5 μΜ karbacholu, počkalo sa, keď sa kontrakcia stabilizuje (15 minút), prípravok sa vystavil serotonínu (1 μΜ) aby sa určila maximálna relaxácia. Tkanivo sa omylo a po 20 minútach sa pridal ďalší karbachol (0,5 μΜ) a prostriedok sa vystavil testovanej zlúčenine, pričom vzrastala kumulatívna koncentrácia od 0,1 do 1 μΜ. Zlúčeniny, ktoré vyvolali relaxáciu, sa považujú za 5-HT4 agonistov.
Pre zlúčeniny, ktoré nevyvolali relaxáciu, sa prostriedok vystavil serotonínu pri rastúcich kumulatívnych koncentráciách od 0,1 nM do koncentrácie, ktorá vyvolala maximálnu relaxáciu a relaxačná krivka spôsobená serotonínom, v prítomnosti testovanej zlúčeniny, sa potom porovnala so štandardnou krivkou bez prítomnosti uvedenej zlúčeniny. Keď jej prítomnosť vyvolá posun krivky smerom doprava, testovaná zlúčenina sa považuje za 5-HT4 antagonistu.
Výsledky týchto dvoch biologických testov ukazujú, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú silnými ligandami serotoninergných receptorov typu 5-HT4 a že pôsobia na tieto receptory buď ako agonisty alebo ako antagonisty.
Nakoniec sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podrobili in vitro štúdii s ohľadom na ich afinitu k histaminergným receptorom H3 mozgu krýs, ktorá je opísaná v Korte A. a kol., Biochem. Phys. Res. Commun. (1990) 160 979-986 a West R.E. a kol., Mol. Pharmacol. (1990) 38 610 -613.
Samce krýs Sprague Dawley (OFA Iffa Credo, Francúzsko) s hmotnosťou 250 až 300 g sa usmrtili a vybrali sa ich mozgy. Tkanivá sa homogenizovali s použitím mixéra Polytron™ (poloha 7 20 sekúnd) v 20 objemoch pufra Tris-HC1 (50 mM, pH 7,4 pri 22 °C). Homogenát sa odstredil pri 1000 x g 10 minút a supematant sa potom znova odstredil pri 45 000 x g 20 minút pri 4 °C. Pelet sa potom premyl suspendovaním v pufri a homogenizáciou a odstredením.
Konečný pelet sa suspendoval v pomere 100 mg pôvodného tkaniva na mililiter a potom sa rozdelil na 11 ml alikvotných dielov, ktoré sa zmrazili na -80 °C. V deň pokusu sa suspenzia membrán (100 μΐ, 300 až 400 pg proteínov) inkubovala pri 30 °C 60 minút v prítomnosti 0,5 nM [3H]N -metylhistamínu (špecifická aktivita 75 až 80 Ci/mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) v konečnom objeme 500 μΐ pufra Tris-HCl, v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Inkubácia sa skončila filtráciou cez filtre Whatman GF/B™ vopred upravené polyetylénimínom (0,4 %). Každá reakčná rúrka sa premyla trikrát 4 ml studeného (0 °C) pufra Tris-HC1. Filtre sa sušili v sušiarni pri 120 °C 5 minút. Rádioaktivita zadržaná na filtroch sa určila pomocou kvapalinovej scintigrafie. Nešpecifické väzby sa určili v prítomnosti 10 μΜ tioperamidu (N-cyklohexyl-4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-1 -karbotioamid).
Pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa vypočítala percentuálna inhibícia špecifických väzieb [3H]N-metylhistaminu, potom sa určila koncentrácia zlúčenín IC50, pri ktorej dochádza k 50 % inhibícii väzieb.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sú pri tomto teste najaktívnejšie, majú hodnoty IC5()asi 35 nM.
Výsledky rôznych biologických testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny sú ligandy 5-HT4 receptorov a/alebo H3 receptorov.
Výsledky naznačujú, že zlúčeniny sa môžu použiť na liečenie a prevenciu porúch, pri ktorých sú zahrnuté 5-HT4 receptory a/alebo H3 receptory, najmä porúch centrálneho nervového systému, gastrointestinálneho systému, dolnej časti močového systému alebo kardiovaskulárneho systému.
Pokiaľ ide o centrálny nervový systém, patria medzi tieto poruchy a ochorenia najmä neurologické a psychiatrické poruchy, ako sú poruchy rozpoznávania, psychózy, nutkavé a utkvelé modely chovania a stavy depresie a úzkosti. Medzi poruchy rozpoznávania patrí napríklad nedostatok pamäti a pozornosti, stavy demencie (starecká demencia, ako je Alzheimerova choroba alebo demencia spojená so starnutím), mozgovo-cievna nedostatočnosť a Parkinsonova choroba. Medzi psychózy patria napríklad paranoia, schizofrénia, mánia a autizmus. Medzi nutkavé a utkvelé modely správania patria napríklad poruchy stravovania, ako je bulímia alebo strata chuti. Medzi stavy depresie a úzkosti patria úzkosti anticipačného typu (pred chirurgickou operáciou, pred ošetrením u zubára, a tak ďalej) a úzkosti spôsobené pri odvykaní alkoholu alebo drog. Nakoniec je možné uviesť mánie, epilepsiu, poruchy spánku, sezónne ochorenia a migrénu.
Medzi ochorenia gastrointestinálneho systému patria napríklad okrem iného priame alebo nepriame poruchy gastromotility ezofágu, žalúdka alebo čreva, nausea, špecifické ochorenia, ako je dyspenzia, vredy, gastroezofagiálny reflux, nadúvanie, syndróm podráždenia čriev, poruchy intestinálnej sekrécie, hnačka, napríklad vyvolaná cholerou alebo karcinoidným syndrómom a ochorenia, ktoré môžu a nemusia súvisieť so znečistením atmosféry, ako je astma, rhinitída a ťažkosti pri dýchaní.
Pokiaľ ide o nižší močový systém, patria medzi tieto poruchy a ochorenia najmä neudržanie moču, bolestivé močenie a zadržiavanie moču.
Pokiaľ ide o kardiovaskulárny systém, patria medzi tieto poruchy a ochorenia najmä ochorenia spojené, priamo alebo nepriamo, so srdcovou arytmiou, s vysokým tlakom, s ischémiou, s infarktom myokardu alebo s nestabilnou angínou, problémy opakovaného uzavretia po drenáži, napríklad po fibrinolytickej alebo trombolytickej terapii, an6 ktorý sa cyklizuje na oxadiazol všeobecného vzorca (IV) gioplastike alebo chirurgických zákrokoch v srdci. Glaukóm je tiež poruchou, ktorú je možné liečiť zlúčeninami podľa predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť prítomné vo všetkých formách prostriedkov vhodných na enterálne alebo parenterálne podávanie, ako sú tablety, tablety potiahnuté cukrom, želatínové tobolky, vodné tobolky, suspenzie na pitie a injekčné podávanie alebo roztoky, ako sú sirupy alebo viálky, a tak ďalej, v kombinácii s vhodnými prísadami a v dávkach umožňujúcich denné podávanie 0,001 až 20 mg/kg.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yi-l,3,4-oxadiazol-2(3f/)-ónu vo forme čistého geometrického alebo optického izoméru alebo zmesi izomérov všeobecného kde
    R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylmetylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka,
    X1 je atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alternatívne
    OR1 a X1 spolu predstavujú skupinu vzorca -OCH2O-, -O(CH2)2-, -O(CH,)3-, -O(CH2)2O- alebo -O(CH2)3O-, X2 je atóm vodíka alebo aminoskupina,
    X3 je atóm vodíka alebo atóm halogénu a
    R2 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina všeobecného vzorca -(CH2)nCO-Z, kde n je 1 až 6 a Z je 1-piperidylová skupina alebo 4-(dimetylamino)-1-piperidylová skupina, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
  2. 2. Derivát 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-l,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu podľa nároku 1, kde R2 je butylová skupina.
  3. 3. Derivát 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-l,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu podľa nároku 1, kde R2 je 2-fenyletylová skupina.
  4. 4. Derivát 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-l,3,4-oxadiazol-2(3//)-ónu podľa nároku 1, kde R2 je 4-[4-(dimetylamino)-l-piperidyl]-4-oxobutylová skupina, 5-[4-(dimetylamino)-l-piperidyl]-5-oxopentylová skupina alebo 6-[4-(dimetylamino)-l-piperidyl]-6-oxohexylová skupina.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ester všeobecného vzorca (II) (IVI buď pomocou fosgénu alebo pomocou fenylchloroformiátu, a potom oxadiazol všeobecného vzorca (IV) reaguje s tropanolom všeobecného vzorca (V) kde R2 je definované podľa všeobecného vzorca (I), ale je iné ako atóm vodíka alebo je to alternatívne (1,1-dimetyletoxy)-karbonylová ochranná skupina, v prítomnosti trifenylfosfínu a etylazodikarboxylátu, potom sa, keď je to potrebné, z atómu dusíka tropánového kruhu odstráni ochranná skupina pomocou kyseliny trifluóroctovej a získa sa zlúčenina vzorca (I), kde R2 je atóm vodíka a, keď je to potrebné, získaná zlúčenina reaguje s derivátom všeobecného vzorca (R2-X), kde X je odstupujúca skupina a R2 je definované podľa všeobecného vzorca (I), aleje iné ako atóm vodíka.
  6. 6. Liečebný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 spolu s nosnou a/alebo pomocnou látkou.
    Koniec dokumentu kde R1, X1, X2 a X3 sú definované podľa nároku 1 a R3 je metylová skupina alebo etylová skupina, reaguje s hydrátom hydrazínu a získa sa hydrazid všeobecného vzorca (III)
SK1426-99A 1997-04-18 1998-04-15 Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ónu ako ligandy receptora 5-HT4, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK283441B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9704802A FR2762316B1 (fr) 1997-04-18 1997-04-18 Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1998/000754 WO1998047898A1 (fr) 1997-04-18 1998-04-15 Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one en tant que ligands des recepteurs 5-ht4

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK142699A3 SK142699A3 (en) 2000-05-16
SK283441B6 true SK283441B6 (sk) 2003-07-01

Family

ID=9506076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1426-99A SK283441B6 (sk) 1997-04-18 1998-04-15 Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ónu ako ligandy receptora 5-HT4, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6255319B1 (sk)
EP (1) EP0975631B1 (sk)
JP (1) JP2001521542A (sk)
KR (1) KR20010006452A (sk)
CN (1) CN1260794A (sk)
AR (1) AR012458A1 (sk)
AT (1) ATE206424T1 (sk)
AU (1) AU742666B2 (sk)
BG (1) BG64053B1 (sk)
BR (1) BR9808926A (sk)
CA (1) CA2286106A1 (sk)
CO (1) CO4750656A1 (sk)
CZ (1) CZ289154B6 (sk)
DE (1) DE69801905T2 (sk)
DK (1) DK0975631T3 (sk)
EE (1) EE03769B1 (sk)
ES (1) ES2165162T3 (sk)
FR (1) FR2762316B1 (sk)
HU (1) HUP0002456A3 (sk)
IL (1) IL132352A0 (sk)
NO (1) NO995040L (sk)
NZ (1) NZ500396A (sk)
PL (1) PL186894B1 (sk)
PT (1) PT975631E (sk)
RU (1) RU2186066C2 (sk)
SI (1) SI0975631T1 (sk)
SK (1) SK283441B6 (sk)
TR (1) TR199902600T2 (sk)
TW (1) TW502005B (sk)
UA (1) UA57071C2 (sk)
WO (1) WO1998047898A1 (sk)
ZA (1) ZA983257B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0211230D0 (en) * 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
EP1610789B1 (en) * 2003-03-26 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CA2545513C (en) * 2003-11-18 2013-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical preparation form
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
MXPA06014486A (es) 2004-06-15 2007-03-01 Pfizer Derivados de acido carboxilico de bencimidazolona.
SE532388C2 (sv) * 2008-03-14 2010-01-12 Tetra Laval Holdings & Finance Förpackningslaminat och -behållare med två separata gasbarriärskikt samt metod för deras framställning
JP6348568B2 (ja) 2013-03-15 2018-06-27 モンサント テクノロジー エルエルシー 線虫害虫防除のためのｎ−，ｃ−二置換アゾール
GB201814151D0 (en) 2018-08-31 2018-10-17 Ucl Business Plc Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE182591T1 (de) * 1991-09-12 1999-08-15 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 rezeptor antagonisten
PH31171A (en) * 1992-02-04 1998-03-20 Esai Co Ltd Aminobenzonic acid derivatives useful for treatinggastrointestinal conditions.
NZ246915A (en) * 1992-02-06 1996-05-28 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
PL186204B1 (pl) * 1995-11-09 2003-11-28 Sanofi Synthelabo Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H

Also Published As

Publication number Publication date
FR2762316A1 (fr) 1998-10-23
BG103810A (en) 2000-06-30
EE03769B1 (et) 2002-06-17
EE9900487A (et) 2000-06-15
CO4750656A1 (es) 1999-03-31
KR20010006452A (ko) 2001-01-26
SK142699A3 (en) 2000-05-16
EP0975631A1 (fr) 2000-02-02
EP0975631B1 (fr) 2001-10-04
AU742666B2 (en) 2002-01-10
SI0975631T1 (en) 2002-06-30
CZ364199A3 (cs) 2000-03-15
AR012458A1 (es) 2000-10-18
DE69801905T2 (de) 2002-07-04
FR2762316B1 (fr) 1999-12-17
PL186894B1 (pl) 2004-03-31
ATE206424T1 (de) 2001-10-15
WO1998047898A1 (fr) 1998-10-29
PL336315A1 (en) 2000-06-19
JP2001521542A (ja) 2001-11-06
PT975631E (pt) 2002-03-28
NO995040L (no) 1999-12-16
NZ500396A (en) 2001-04-27
DK0975631T3 (da) 2002-01-28
TW502005B (en) 2002-09-11
BG64053B1 (bg) 2003-11-28
CA2286106A1 (en) 1998-10-29
AU7341598A (en) 1998-11-13
DE69801905D1 (de) 2001-11-08
ZA983257B (en) 1998-10-19
IL132352A0 (en) 2001-03-19
BR9808926A (pt) 2000-08-01
ES2165162T3 (es) 2002-03-01
US6255319B1 (en) 2001-07-03
HUP0002456A3 (en) 2001-03-28
NO995040D0 (no) 1999-10-15
CZ289154B6 (cs) 2001-11-14
RU2186066C2 (ru) 2002-07-27
CN1260794A (zh) 2000-07-19
UA57071C2 (uk) 2003-06-16
HUP0002456A2 (hu) 2000-12-28
TR199902600T2 (xx) 2000-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5929089A (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands
AU642178B2 (en) New tricyclic compounds
US5491148A (en) Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
JPH04290884A (ja) α−オキソアセトアミド誘導体
HU221433B (en) Oxadiazole and tiadiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ241994A3 (en) Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CA2055680A1 (en) Tricyclic compounds
SK283441B6 (sk) Deriváty 5-aryl-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ónu ako ligandy receptora 5-HT4, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5290795A (en) Substituted urea compound and use
MXPA99009506A (en) 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands
US6248757B1 (en) 3-(Pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives and their use as 5-HT4 ligands
JP2002504896A (ja) ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用
US4916139A (en) 3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)-8-azabicyclo(3.2.1)octanes
HU217427B (hu) Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra
EP0611370A1 (en) Pyridine-3-carboxylic acid esters or amides useful as 5-ht 3? antagonists