PL186894B1 - Pochodne 5-arylo-3-(8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2-(3H)-onu, jako ligandy receptora 5-HT - Google Patents
Pochodne 5-arylo-3-(8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2-(3H)-onu, jako ligandy receptora 5-HTInfo
- Publication number
- PL186894B1 PL186894B1 PL98336315A PL33631598A PL186894B1 PL 186894 B1 PL186894 B1 PL 186894B1 PL 98336315 A PL98336315 A PL 98336315A PL 33631598 A PL33631598 A PL 33631598A PL 186894 B1 PL186894 B1 PL 186894B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound
- hydrogen
- oct
- Prior art date
Links
- -1 8-azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl Chemical group 0.000 title claims description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 claims description 3
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 SCWKRWCUMCMVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHWYZDTCYFFCV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzohydrazide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NN FXHWYZDTCYFFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- SEGZJJSZYOEABC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(O)CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C SEGZJJSZYOEABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl (e)-2-cyano-3-(6-piperidin-1-ylnaphthalen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC2=CC(/C=C(C(=O)OCCOCCOCCOC)\C#N)=CC=C2C=C1N1CCCCC1 NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- FVICGBKHOSCMMC-UHFFFAOYSA-N Br.O1C(NN=C1)=O Chemical compound Br.O1C(NN=C1)=O FVICGBKHOSCMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 1-(tritritiomethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C([3H])([3H])[3H])C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ALYQFGBPEGLBLW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC ALYQFGBPEGLBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- QANAUZDHCPNRQE-UHFFFAOYSA-N n-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzamide Chemical class C1C(N2)CCC2CC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QANAUZDHCPNRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
1 . Zwiazek w postaci czystego izomeru geometrycznego lub optycznego, lub mieszaniny izomerów, odpowiadajacy wzorowi ogólnemu (I); (I) w którym R1 oznacza grupe (C 1 -C4)alkilowa lub (C3-C 7 )cykloalkilometylowa, X 1 oznacza wodór lub atom chlorowca lub grupe (C 1-C4)alkoksylowa lub alternatywnie OR1 oraz X 1 razem oznaczaja grupe o wzorze -OCH2 O-, -O(CH2)2, -O(CH2)3-, -O(CH2 )2O- lub -O(CH2)3O-, X2 oznacza atom wodoru lub grupe am inowa X3 oznacza wodór lub atom chlorowca, a R2 oznacza atom wodoru, grupe (C 1 -C6)alkilowa, grupe fenylo(C1-C4)alkilowa lub grupe o wzorze ogólnym -(CH2)n CO-Z, w której n oznacza liczbe 1-6, a Z oznacza grupe 1-piperydylowa lub 4- (dimetyloamino )-1-piperydylowa w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addy- cyjnej z kwasem PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy związków odpowiadających wzorowi ogólnemu (I)
(I) w którym
R1 oznacza grupę (CrC4)alkilowąliib (C3-C7)cykloalkilometylową,
Xi oznacza wodór lub atom chlorowca lub grupę (CrC^alkoksylową, lub alternatywnie
OR1 oraz X1 razem oznaczają grupę o wzorze -OCH2O-, -O(CH2)2, -O(CH2)3-, -O(CH2)2O lub -O(CH2)3O-,
X2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową.
X3 oznacza wodór lub atom chlorowca, a
R2 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C6)alkilową, grupę fenylo(C|-C4)alkilową, lub grupę o wzorze ogólnym -(CH 2)nCO-Z, w której n oznacza liczbę 1-6, a Z oznacza grupę 1-pipery-dylową lub 4-(dimetyloamino)-1-piperydylową.
Jeśli R2 oznacza grupę alkilową, to grupą taką korzystnie, jest grupa butylowa.
Jeśli R2 oznacza grupę fenylo(Ci-C 3)alkilową, to grupą taką jest, korzystnie, grupa 2-fenyloetylowa.
Jeśli R2 oznacza grupę o wzorze ogólnym -(CH2)nCO-Z, to grupą taką, korzystnie, jest grupa 4-[4-(dimetyloamino)-1-piperydylo]-4-oksobutylowa, grupa 5-[4-(dimetyloamino)-1-pipery-dylo]-5-oksopentylowa lub grupa 6-[4-(dimetyloamino)-1-piperydylo]-6-oksoheksylowa.
Związki według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci wolnych zasad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. W związku z pierścieniem tropanowym, mogą one występować w postaci izomerów endo lub egzo. Ponadto, niektóre podstawniki R2 mogą zawierać węgiel asymetryczny, a zatem związki mogą występować w różnych czystych i mieszanych postaciach geometrycznych i/lub optycznych izomerów.
W zgłoszeniu patentowym EP-0554794 przedstawione sąN-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-benzamidy, mające bardzo podobną strukturę do związków według niniejszego wynalazku i mające powinowactwa do receptorów 5-HT 3 oraz 5-HT4.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, związki o wzorze ogólnym (I) mogą być wytwarzane sposobem na dalej przedstawionym schemacie.
Ester o wzorze ogólnym (Ii), w którym R1, Xb X2 oraz X3, oznaczająjak zdefiniowano wyżej, a R3 oznacza grupę metylową lub etylową reaguje z hydratem hydrazyny, w obecności rozpuszczalnika lub polarnego rozpuszczalnika protycznego, na przykład etanolu, w celu otrzymania hydrazydu o wzorze ogólnym (III), który cyklizuje do oksadiazolu o wzorze ogólnym (IV), bądź z użyciem fosgenu, w aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład w dioksanie, bądź z użyciem chloromrówczanu fenylu, w aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład w toluenie.
186 894
Następnie, oksadiazol o wzorze ogólnym (IV) reaguje z tropanolem o wzorze ogólnym (V), w którym R2 oznacza jak zdefiniowano dla wzoru ogólnego (I), ale nie oznacza atomu wodoru lub alternatywnie oznacza grupę zabezpieczającą (1,1-dimetyloetoksy)karbonylową, w obecności trifenylofosfiny oraz azodikarboksylanu etylu, w aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład w tetrahydrofuranie, po czym, o ile jest to konieczne, grupę zabezpieczającą azot w pierścieniu tropanowym usuwa się za pomocą kwasu trifluorooctowego, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym R2 oznacza atom wodoru i, o ile jest to pożądane, otrzymany związek poddaje się reakcji z pochodną o wzorze ogólnym R2-X, w którym X oznacza grupę opuszczającą, na przykład atom chlorowca lub grupę metanosulfonianową lub para-toluenosulfonianową, a R2 oznacza jak we wzorze (I), ale nie oznacza atomu wodoru, w obecności trietyloaminy, w aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład w acetonitrylu. Wyjściowe estry o wzorze ogólnym (II) i/lub odpowiednie kwasy są opisane w zgłoszeniach patentowych EP-0 231 139, EP-0 234 872, WO-84/03281, WO-93/16072 oraz WO-94/19344.
Tropanole o wzorze (V) są znane lub mogą być wytwarzane dowolnymi znanymi sposobami. 8-[(l,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-ol może być wytworzony sposobem opisanym w Drug Matabolism and Disposition (1992), 20(4), 596-602.
Przedstawione dalej przykłady stanowią szczegółową ilustrację wytwarzania kilku związków według niniejszego wynalazku. Mikroanaliza elementarna oraz widma IR i NMR potwierdzają struktury otrzymanych związków. Podane w nawiasach numery tytułowych związków odpowiadają numerom podanym później w tabeli. W nazwach związków, łącznik stanowi część słowa, a linia służy jedynie oznaczeniu linii przerywanej; powinna być
186 894 usunięta, jeśli nie występuje linia przerywana i nie powinna być zastępowana, ani przez normalny łącznik, ani przez przestrzeń.
Przykład 1 (związek nr 1)
5-(4-amino-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
1. 1 .Hydrazyd kwasu 4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoesowego
Do reaktora o pojemności 1 l wprowadza się 51,5 g (0,239 mola) 4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoesanu metylu, roztworzonego w 460 ml etanolu. Następnie, w ciągu ponad 15 minut, dodaje się 119 g (2,39 mola) hydratu hydrazyny, po czym mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin.
Po schłodzeniu mieszaniny na łaźni lodowej, odfiltrowuje się wytrącony osad, przemywa etanolem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C, w ciągu 2 godzin i 30 minut.
Otrzymuje się w ten sposób 47,5 g produktu. Temperatura topnienia: 211°C.
1.2. [2-chloro-5-metoksy-4-(5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)fenylo]karbaminian fenylometylu
Do zawiesiny 37,7 g (0,175 mola) hydrazydu kwasu 4-amino-5-chloro-2-mctoksy-benzoesowego w 1200 ml dioksanu, znajdującej się w reaktorze o pojemności 3 l, mieszanej za pomocą mieszadła magnetycznego, w temperaturze pokojowej, w ciągu 1 godziny dodaje się kroplami 461 ml (0,875 mola) roztworu 1,93M fosgenu w toluenie.
Następnie, prowadzi się mieszanie w temperaturze pokojowej przez całą noc, po czym ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny. Nadmiar fosgenu odpędza się w tej temperaturze przepuszczając przez 2 godziny strumień argonu. Po dodaniu 72 ml (0,7 mola) alkoholu benzylowego, prowadzi się dalsze ogrzewanie przez 1 godzinę w temperaturze 100°C. Po schłodzeniu mieszaniny i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, uciera się ją z eterem izopropylowym. Otrzymane ciało stałe filtruje się i suszy. W ten sposób uzyskuje się 60,3 g produktu. Temperatura topnienia: 214°C.
1.3. Chlorowodorek [2-chloro-4-[4-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-metoksyfenylo]karbaminianu fenylometylu g (2,66 mmola) [2-chloro-5-metoksy-4-(5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-fenylo]karbaminianu fenylometylu, 0,47 g (3,33 mmola) endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-olu oraz 1,05 g (4 mmole) trifenylofosfiny, rozpuszczonej w 15 ml tetrahydrofuranu, wprowadza się do okrągłodennej kolby trójszyjnej, o pojemności 50 ml po czym mieszaninę schładza się do temperatury 0°C, dodaje 0,63 ml, tzn. 0,70 g (4 mmole) azodikarboksylanu etylu i miesza się w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin i 30 minut.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do 15 ml mieszaniny eteru dietylowego i eteru diizopropylowego i ciało stałe odzyskuje się poprzez filtrację. Po przemyciu i wysuszeniu uzyskuje się 1,6 g ciała stałego. Chlorowodorek tego związku otrzymuje się w konwencjonalny sposób i uciera z acetonem i rekrystalizuje z etanolu. W ten sposób otrzymuje się 2,22 g soli.
1.4. 5-(4-amino-5-chloiO-2-metoksyfenylo)-3-(8-me'tylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo|-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
Do okrągłodennej kolby trójszyjnej, zawierającej 17 ml kwasu octowego, wprowadza się 0,94 g (1,76 mmola) chlorowodorku [2-chloro-4-[4-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-5-okso-ł,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-metoksyfenylo]karbaminianu fenylometylu, po czym dodaje się 3,12 ml 33% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym (tzn. 7 równoważników kwasu bromowodorowego) i miesza się przez 24 godziny.
Po dodaniu 20 ml eteru dietylowego, oddzielone na drodze filtracji ciało stałe, przemywa się eterem dietylowym i przenosi do wody, po czym dodaje się wodny roztwór amoniaku do uzyskania zasadowego pH, w wyniku czego wytrąca się bardzo drobny osad, który oddziela się poprzez filtrację. Po wysuszeniu otrzymuje się 0,45 g związku. Temperatura topnienia: 208°C.
186 894
Przykład 2 (związek nr 3)
Chlorowodorek 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-3-(8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
2.1. [6-chloiO-8-[4-[8-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbammian fenylometylu
Do okrągłodennej kolby wprowadza się 7,1 g (0,030 mola) endo-8-[( 1,1 -dimetyloetoksy)-karbonylo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu, 10 g (0,025 mola) [6-chloro-8-(5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadi&zol-2-ilo)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)karbaminianu fenylometylu (wytworzonego z odpowiedniego benzoesanu metylu, zgodnie ze sposobem opisanym w etapach 1.1 i 1.2), 8,44 g (0,032 mola) trifenylofosfiny, 5,6 g (0,032 mola) azodikarboksylanu metylu oraz 400 ml suchego tetrahydrofuranu i miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 50/50: octan etylu/heptan, w wyniku czego otrzymuje się 13,0 g związku. Temperatura topnienia: 210°C.
2.2. [6-chloro-8-[4t(8-yza0icyklo[3.2.1]okt-3-ylo--5-okso-4,5-dihydro4,3,4-aksadiαzol-2-ilo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminian fenylometylu
Do okrągłodennej, trójszyjnej kolby o pojemności 500 ml, wprowadza się 13,75 g (0,022 mola) [6-chk-ro-8-[4(8-[4,1-dime-ak)etoksylkarbolwao--8-azabicyklca3.2.3]okt-3-yko]-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminianu fenylometylu, rozpuszczonego w 150 ml chloroformu, po czym powoli dodaje się, w ciągu 20 minut, 17,05 ml (0,221 mola) kwasu trifluorooctowego, a następnie miesza się w ciągu 19 godzin. Po dodaniu kolejnej porcji 17,05 ml (0,221 mola) kwasu trifluorooctowego miesza się przez dalsze 5 godzin.
Następnie, mieszaninę zatęża się, a pozostałość krystalizuje się z 300 ml eteru dietylowego. Ciało stałe przenosi się do 100 ml wody, dodaje 3 ml 30% wodorotlenku sodu, ekstrahuje się mieszaninę za pomocą chloroformu, a odparowaną pozostałość uciera z eterem diizopropylowym. W ten sposób otrzymuje się 7,88 g związku. Temperatura topnienia: 140°C.
2.3. Chlorowodorek 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-3-(8-azabi-cyklo[3.2.1] okt-3-ylo] -1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
W 10 ml kwasu octowego wytwarza się zawiesinę 0,88 g (1,72 mmola) [6-chloro-8-[4-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminian fenylometylu, po czym dodaje do niej 2,2 ml 33% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i miesza się przez całą noc. Następnie, do tej mieszaniny dodaje się eter dietylowy, osad oddziela przez filtrację, przemywa eterem dietylowym i przenosi do wody, roztwór przemywa octanem etylu, 0,5 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym tę mieszaninę ekstrahuje czterokrotnie chloroformem, fazę organiczną przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość uciera się z eterem dietylowym, odsącza, przenosi do etanolu pod chłodnicą zwrotną i zadaje etanolowym roztworem chlorowodoru, w wyniku czego otrzymuje się 0,61 g chlorowodorku. Temperatura topnienia: 210°C.
Przykład 3 (związek nr 5)
Bromowodorek 5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-3-(8-butylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
3.1. [ 6-chloiO-8-{ 4-(8-l[lltylo-8-azabicyzioi3.2.1 ]okt-3-y lo)-5-llkso-4,5-dillyc^-o-ll3,4-oksa-diazol-2-ilo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbaminian fenylometylu
Do okrągłodennej, trójszyjnej kolby o pojemności 100 ml, wprowadza się 1,54 g (3 mmole) [6-chloro-8-(8-azabicykla[3.2.1]ok-t3tylo)-5toksat4,5tdihycdo4,3,4-oksadiazol-2-ilo]-2,3-dihy-dro4,4tbenzodioksyn-5-ylo]kyr0amimanu fenalometalu oraz 1,2 g (12 mmoli) -rie-aloaminy, rozpuszczonej w 20 ml αcetoni-rylu, po czym powoli dodaje się 0,82 g (6 mmoli) 1-bromobu-anu, a następnie ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 60°C w ciągu 20 godzin.
Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozas-yłość przenosi do wody i ekstrahuje za pomocą octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na
186 894 żelu krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 95/5/0,5: chloroform/metanol/wodny roztwór amoniaku. W ten sposób otrzymuje się 1,25 g związku. Temperatura topnienia: 142°C.
3.2. Bromowodorek 5-(8kmiino-7-chk)ro-2,3-dihydrd-l,4-benz4)diokson-5-ylo--3-('8-butyl°-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
Do okrągłodennej kolby o pojemności 50 ml, wprowadza się 1,2 g (2,11 mmola) [6-chloro-8-[4-(8-butylor8-azabicyklo[d.2.1]okt-3-ylo)-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-2,3rdi2ydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbamimanu fenylometylu, 12 ml kwasu octowego i 3 ml 33% kwasu bromowodorowego i otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Po dodaniu eteru dietylowego, ciało stałe oddziela się poprzez filtrację, przemywa eterem dietylowym i krystalizuje z 2-propanolu. W ten sposób otrzymuje się 0,92 g bromowodorku, który uciera się z etanolem, w wyniku czego otrzymuje się 0,79 g czystego związku. Temperatura topn-enia. >260°C.
Przykład 4 (związek nr 4)
5-y8°lmίno-7-chloro-2,3-dihydrϋ-1,4-behzod-oksyh-5rylo)-d-[8r(2r'fe'nyloetylo)r8r razab-cyklo[d.2.1]okt-3-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
4.1. [6-chloro-8-[4-[8-(2-fenyloetylo)r8razabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-5-okso4,5-di2ydror -1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-2,d-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo]karbamiman fenylometylu
Do okrągłodennej, trójszyjnej kolby o pojemności 100 ml, wprowadza się 1,33 g (2,6 mmola) [6-chloror8-[4-(8razab-cyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-5-okso-4,5-dihydro1,3,4-oksadiazolr2r-lo]-2,d-dihydro-1,4rbehzod-oksynr5rylo]karbamin-anu fenylometylu, 1,05 g (10,4 mmola) trietyloaminy oraz 0,96 g (5,2 mmola) y2rbromoetylo)benzenu, rozpuszczonego w 20 ml acetonitrylu, a następnie ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 60°C w ciągu 18 godzin.
Po dodaniu kolejnej porcji 0,48 g (2,6 mmola) (2-bromoetylo)benzenu, prowadzi się dalsze ogrzewanie w ciągu 5 godzin.
Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przenosi do wody i ekstrahuje za pomocą chloroformu. Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 99/1/0,1: chloroform/metanol/wodny roztwór amoniaku. W ten sposób otrzymuje się 1,28 g produktu, a w wyniku krystalizacji z eteru diizopropylowego, uzyskuje się 1,18 g czystego związku. Temperatura topnienia: 118°C.
4.2. 5r(8-amίno-7-ehloro-2,3-dihydro-1,4-benzod-oksyn-5-ylo)-3-[8-(2-fenyloetylo)r8-azabi-cyklop .2.1]okt-3-ylo]-1 ,d,4-oksadiazol-2(3H)-on
Do okrągłodennej kolby o pojemności 50 ml, wprowadza się 1,18 g (1,91 mmola) [6rc2loro-8r[4r[8r(2rfenyloetylo)-8-azab-cyklo[d.2.1]okt-3-ylo]-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4r -oksadiazolr2rilo]r2,U-di2ydro-1,4rbenzod-oksyn-5-ylo]karbamm-anu fenylometylu, 12 ml kwasu octowego oraz 2,95 ml kwasu bromowodorowego, rozpuszczonego w kwasie octowym, po czym roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Po dodaniu eteru dietylowego, wytrącony osad, oddzielony na drodze filtracji, przemywa się eterem dietylowym i uzyskany w ten sposób surowy bromowodorek przenosi się do 13 ml wody i 20 ml chloroformu. Po dodaniu 0,5 ml 30% wodorotlenku sodu, mieszaninę ekstrahuje się za pomocą chloroformu, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość uciera się z eterem diizopropylowym. W ten sposób otrzymuje się 0,703 g czystego związku w postaci wolnej zasady. Temperatura topnienia: 227°C.
Przykład 5 (związek nr 7)
Chlorowodorek d-(8-azabicyklo[d.2.1]rkt-d-ylo]-5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-8^10)-1,3,4roksadiazol-2(dH)-onu
Do 100 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 2,83 g (11,2 mmola) 5-(6-c2loro-3,4-dihydror2H-1rbehzopirah-8ryłlr)-1,3,4-oksadiazolr2(dH)-ohu (wytworzonego z odpowiedniego benzoesanu metylu, zgodnie ze sposobem opisanym w etapach 1.1 i 1.2), 2,54 g (11,2 mmola) endo-8r(1,1rdimetyloetoksykarbohylo)r8-azabi-yklo[3.2.1]oktah-3-olu oraz 4,11 g (15,68 mmola) trifenylrfosfmy, po czym mieszaninę schładza się do temperatury 0°C w atmosferze argonu.
186 894
Po dodaniu 3,0 ml azodikarboksylanu etylu, prowadzi się całonocne mieszanie w temperaturze pokojowej.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do 100 ml dichlorometanu, po czym dodaje się 17,3 ml kwasu trifluorooctowego i miesza przez 12 godzin.
Po zatężeniu mieszaniny do sucha, pozostałość przenosi się do 1N kwasu chlorowodorowego, przemywa za pomocą eteru dietylowego, a następnie octanu etylu, po czym do fazy wodnej dodaje się węglanu potasu i ekstrahuje za pomocą chloroformu. Fazę wodną przemywa się i suszy, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do etanolowego roztworu 1 równoważnika chlorowodoru, po czym mieszaninę zatęża się do sucha, a pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny 9/1 wody i 2-propanolu. Po filtracji i suszeniu uzyskuje się 1,8 g związku. Temperatura topnienia: 254°C.
Przykład 6 (związek nr 9)
Chlorowodorek 3-(8-butylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-8-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
Mieszaninę 0,96 g (2,38 mmola) chlorowodorku 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-5-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-8-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu, 0,28 ml, tzn. 0,36 g (2,62 mmola) bromobutanu, 0,72 g (5,24 mmola) węglanu potasu oraz 40 ml acetonitrylu ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 24 godzin.
Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przenosi do wody i ekstrahuje za pomocą chloroformu. Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej, eluując za pomocą dichlorometanu. Zasadę przenosi się do etanolowego roztworu 1 równoważnika chlorowodoru, po czym roztwór zatęża się, rekrystalizuje sól z 2-propanolu, odsącza i suszy. W ten sposób otrzymuje się 0,38 g związku. Temperatura topnienia: 242°C.
Przykład 7 (związek nr 10)
Chlorowodorek 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
Do 120 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 3,58 g (15 mmoli) 5-(--^--^liłcn^o^'^s/^^^<dihydro-benzofuran-7-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu (wytworzonego z odpowiedniego benzoesanu metylu, zgodnie ze sposobem opisanym w etapach 1.1 i 1.2), 3,41 g (15 mmoli) endo-8-(l,1-dimetyloetoksykarlbonylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu oraz 5,51 (21 mmoli) trifenylofosfiny, po czym mieszaninę schładza się do temperatury 0°C w atmosferze argonu. Po dodaniu 4,0 ml, tzn. 4,44 g (25,5 mmola) azodikarboksylanu etylu, prowadzi się całonocne mieszanie w temperaturze pokojowej.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do 150 ml dichlorometanu, po czym dodaje się 23,1 ml kwasu trifluorooctowego i miesza przez 12 godzin. Po zatężeniu mieszaniny do sucha, pozostałość przenosi się do 1N kwasu chlorowodorowego, przemywa za pomocą eteru dietylowego, a następnie octanu etylu, po czym do fazy wodnej dodaje się węglanu potasu do uzyskania pH=10 i ekstrahuje się mieszaninę za pomocą chloroformu. Fazę organiczną przemywa się i suszy, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do etanolowego roztworu 1 równoważnika chlorowodoru, po czym mieszaninę zatęża się do sucha, a pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny 49/1: 2-propanol/woda. Po filtracji i suszeniu uzyskuje się 1,7 g związku. Temperatura topnienia: >260°C.
Przykład 8 (związek nr 11)
Chlorowodorek 3-[8-(2-fenyloe1ylo)-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylo]-5-(--chloro-2,3-dihydro-benzoturan-7-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
Mieszaninę 0,80 g (2,08 mmola) chlorowodorku 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-5-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu, 0,31 ml, tzn. 0,43 g (2,29 mmola) (2-bromoetylo)benzenu, 0,63 g (4,58 mmola) węglanu potasu oraz 30 ml acetonitrylu ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 24 godziny.
186 894
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do wody i ekstrahuje za pomocą chloroformu. Fazę organiczną przemywa się i suszy, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 98/2: dichlo-rometan/etanol. Zasadę przenosi się do etanolowego roztworu 1 równoważnika chlorowodoru, po czym roztwór zatęża się, rekrystalizuje sól z etanolu, odsącza i suszy. W ten sposób otrzymuje się 0,84 g związku. Temperatura topnienia: 266°C.
Przykład 9 (związek nr 15)
Bromowodorek 5-(4-amino-5-cbloro-2-metoksyfenylo)-3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
1. [2-chloro-4-[4-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo]-5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-metoksyfenylo]karbaminian fenylometylu
Do okrągłodennej, trójszyjnej kolby o pojemności 100 ml, wprowadza się 5,78 g (15 mmoli) [2-chloro-5-metoksy-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)fenylo]karbaminianu fenylometylu, 6,0 g (23 mmole) trifenylofosfiny oraz 3,5 g (15 mmoli) 8-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu, rozpuszczonego w 50 ml tetrahydrofuranu, a następnie roztwór schładza się do temperatury 0°C, po czym dodaje się kroplami 3,64 ml azodikarboksylanu etylu. Kiedy mieszanina osiągnie temperaturę 20°C, wówczas prowadzi się mieszanie przez 3 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do 50 ml dichlorometanu, po czym w temperaturze 0°C wprowadza się 25 ml kwasu trifluorooctowego. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.
Następnie, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje 50 ml wody i 100 ml eteru dietylowego, a wytrącony osad oddziela się przez filtrację, po czym przemywa za pomocą eteru dietylowego i suszy.
W ten sposób uzyskuje się 5,0 g białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 156-157°C.
9.2. Bromowodorek 5-(4-amino-d-chloro-b-mktokdyfenylo)-3y(k)azabicyklo[3.2.1[okt-3-ylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu
Do okrągłodennej kolby o pojemności 25 ml, wprowadza się 5,00 g (10,6 mmola) [2-cldoro-4-j4-(^-az.abic\vklo[3.2.1]okt~3-ylol-5-okso-4,5-dihYdro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo]-5-metoksyfenylo]karbaminianu fenylometylu, rozpuszczonego w 10 ml 33% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym, po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny.
Następnie, dodaje się eter dietylowy, a wytrącony osad oddziela się przez filtrację i przemywa kilkakrotnie za pomocą eteru. W ten sposób uzyskuje się 4,2 g związku. Temperatura topnienia: 235-237°C.
Przykład 10 (związek nr 13) (-)-biswinian 5-(4-amlno-5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[8-[1-[5-[4-(dimetvloamino)-plpervdyn-1-vlo]-5-kksopentvlo]-8-azabicvklo[3.2.1]okt-3-ylo]-1,3,4-oksadlazol-2(3H)-onu
Do okrągłodennej, trójszyjnej kolby o pojemności 25 ml, wprowadza się 0,5 g (1,16 mmola) bromowodorku 5 -(4-amino-5 -chlora^-metoksyfenylojw-^-azabicyklo [3.2.1] okt-3 -ylo]- 1,3,4-oksa-diazol-2(3H)-onu, 0,286 g (1,16 mmola) 1-(5-chloro-1-oksopentVlk)-N,N-dimetvlopiperydyno-4-aminy oraz 0,484 ml (3,48 mmola) trietyloaminy, rozpuszczonych w 10 ml N,N-dimetylo-formamidu i ogrzewa się mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin.
Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodę i ekstrahuje mieszaninę za pomocą dichlorometanu. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując najpierw za pomocą mieszaniny 90/10: dichlorometan/metanol, a następnie za pomocą mieszaniny 80/20/2: dichlorometan/metanol/wodny roztwór amoniaku. W ten sposób otrzymuje się olej, który poddaje się reakcji z dwoma równoważnikami kwasu winowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,35 g białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 198-201°C.
Przedstawiona dalej tabela ilustruje chemiczne struktury i fizyczne właściwości kilku związków według niniejszego wynalazku.
186 894
(I)
| Nr | OR, | X. | Χ2 | X3 | R2 | Sól | t.t. °C |
| 1 | OCH3 | H | nh2 | Cl | -ch3 | - | 208 |
| 2 | -O(CH 2)2O- | NH2 | Cl | -ch 2C6H5 | - | 185 | |
| 3 | -O(CH2)2O- | NH2 | Cl | H | HCl | 210 | |
| 4 | -O(CH2)2O- | NH2 | Cl | -CH 2CH2C6H 5 | - | 227 | |
| 5 | -O(CH2)2O- | NH2 | Cl | -CH2CH2CH 2CH 3 | HBr | >260 | |
| 6 | -O(CH2)2O- | NH2 | Cl | -CH(CH 3)2 | - | 254 | |
| 7 | -O(CH2)-- | H | Cl | H | HCl | 254 | |
| 8 | -O(CH2)3- | H | Cl | -ch 2ch2c 6h 5 | HCl | 261 | |
| 9 | -O(CH2)3- | H | Cl | -CH2CH 2CH2CH 3 | HCl | 242 | |
| 10 | -O(CH2)2- | H | Cl | H | HCl | >260 | |
| 11 | -O(CH2)2- | H | Cl | -CH2CH 2C6H5 | HCl | 266 | |
| 12 | -O(CH2)2- | H | Cl | -CH2CH 2CH 2CH 3 | HCl | 238 | |
| 13 | -OCH3 | H | nh2 | Cl | * | Win | 198-201 |
| 14 | -OCH3 | H | NH2 | Cl | -CH2CH 2CH2CH 3 | - | 166 |
| 15 | -och3 | H | NH2 | Cl | H | HBr | 235-237 |
W kolumnie sól, - oznacza związek w postaci zasady, HCl oznacza chlorowodorek, HBr oznacza bromowodorek, a Win. oznacza winian * w związku nr 13, R2 oznacza grupę 5-[4-(dimetyloamino)-1-piperyjylo]-5-oksopentylową
Związki według niniejszego wynatazku zostały poddane testom, który wykazały ich wartość jako teczniczo aktywnych substancji.
I tak, związki wedłuw nάnigjzzego węgio tezku zostuCy przebadam', jeśli chodzś o ich o owinowactwo do receptorów 5 -HT4 w prążkowiu świnki morskiej, zgodnie ze sposobem opisanym, przez Grossman'a i innych, w Br. J. ΡΟζιζζ^Ι., (i993), 109, 6I8-624.
Świnki morskie (Hartley, Chartes River, Francja) o wedkn 300 do 400 g uśmiercano, ich mózgi usuwano i wycinano prążkowie, po czym zamrażano w temperaturze -80°C.
W dniu eksperymentu tkankę ogrzewano do temperatury +4°C w 33 objętoś^ach buforu HEPES-NaOH (50 mM, pH=7,4 w temperaturze 20°C), mieszaninę homogenizowano z zastosowaniem młynka Potytron™, homogenat odwirowywano przy 48 000 x g prkek I0 minut, granutkę odzyskiwano i ponownie roztwarzano, następnie zawiesinę ponownie wirowano w ten sam sposób i finatną granutkę ponownie roktwerkano w buforze HEPES-NaOH, w proporcji 30 mg tkanki na mt. i00 pt tej zawiesiny błony inkuCowano w remanrαrurke 0°C w ciągu i20 minut, w obecności [3H]GRii3808 (tigand opisany w wyżej wspominanym artykute, aktywność specyficzna 80-85 Ci/mmot) w końcowej objętości i mt buforu HEPES-NaOH (50 mM, pH=7,4), w obecności tub pod nieobecność testowanego związku. Inkubację zatrzymywano poprzez fittragję na fibrze W0atmen'a GF/B, poddanego uprzednio działaniu 0,i% potierytenoimiśy, przy czym każdą z probówek przemywano 4 mt buforu w tnmanrarurkn 0°C, przeprowadzano datszą fitUncję, a pozostawioną na fibrze radioaktywność mierzono scyntygrafią cieczową.
Nie specyficzne wiązanie okrnśtαśo w obecności 30 μΜ snrotoniny·. Specyficzne wiązanie stanowi 90% całkowitej radioaktywności odzyskanej na fittrze.
186 894
Dla każdego ze stężeń testowanego związku został określony procent zahamowania specyficznego wiązania [3H]GR113808, a następnie IC50, stężenie testowanego związku, które hamuje specyficzne wiązanie w 50%.
Wartości IC50 najbardziej aktywnych związków wynoszą od 1,3 do 340 nM.
Związki według niniejszego wynalazku były również przedmiotem badań, jeśli chodzi o ich agonistyczne lub antagonistyczne działania w stosunku do receptorów 5-HT4 w przełyku szczura, zgodnie ze sposobem opisanym przez Baxter'a i innych w Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol, (1991), 343, 439.
Zostały zastosowane osobniki męskie szczurów Sprague-Dawley, ważące 300-450 g. Fragment około 1,5 cm z końcowej części przełyku został szybko usunięty, została usunięta warstwa mięśniowa, a wewnątrzmięśniowa błona śluzowa została otworzona wzdłużnie, zawieszona w zaizolowanym zbiorniku narządów, zawierającym roztwór Krebs’a-Henseleit’a o temperaturze 32°C, utleniony strumieniem karbogenu (95% O2 i 5% CO2) i podłączona do izometrycznego przetwornika pod naprężeniem podstawowym wynoszącym 0,5 g. Skurcz tkanki był wywoływany poprzez dodanie 0,5 μΜ karbacholu i po odczekaniu na stabilizację skurczu (15 min), preparat był wystawiany na działanie serotoniny (1 μΜ), w celu ilościowego określenia maksymalnego rozluźnienia. Po 20 minutach od przemycia tkanki, dodano kolejne 0,5 μΜ karbacholu i preparat poddano działaniu testowanego związku w zwiększających się, kumulujących stężeniach od 0,1 do 1 μΜ. Związki, które wywołują rozluźnienie są uznawane za antagonistów 5-HT4.
Dla związków, które nie wywołują rozluźnienia preparat został poddany działaniu serotoniny w zwiększających się, kumulujących stężeniach od 0,1 nM do stężenia, które wywołuje maksymalne rozluźnienia i porównywano wówczas krzywą rozluźnienia, spowodowanego serotoniną, z krzywą standardową wyznaczoną w obecności wymienionego związku. Jeśli jego obecność wywoływała przesunięcie krzywej na prawo, testowany związek był uznawany za antagonistę 5-HT4.
Wyniki tych dwóch biologicznych testów wskazują, że związki według niniejszego wynalazku są silnymi ligandami receptorów serotoninergicznych, typu 5-HT4 oraz że, działają one na te receptory bądź jako agoniści, bądź antagoniści.
I w końcu, związki według niniejszego szynalazkn zazstały poddane badaniom in vitro, jeśli chodzi o ich powinowactwo do receptorów histaminernίcznkch H3 mózgu szczura, zasadniczo, jak zostało to opisane przez A. Korte'a i innych w Biochem. Phys. Res. Commun., (1990), 160, 979-986 oraz R.E. West'a i innych, w Mol. Pharmacol., (1990), 38, 610-613.
Męskie osobniki szczurów Sprague Dawley (OFA, Iffa Credo, Francja), ważące 250-300 g, uśmiercano i ich mózgi usuwano. Tkanki homogenizowano z zastosowaniem młynka Polytron™ (pozycja 7 na 20 sek) w 20 objętościach bufora Tris-HCl (50 mM, pH=7,4, w temperaturze 22°C). Homogenat odwirowywano przy 1000 x g przez 10 minut, a następnie supernatant ponownie wirowano przy 45 000 x g przez 20 min, w temperaturze 4°C. Następnie, granulkę przemywano poprzez ponowne roztworzenie w buforze i homogenizowanie i odwirowanie jej. Finalną granulkę ponownie roztwarzano w buforze w proporcji 100 mg wyjściowej tkanki na ml, a następnie dzielono na 11 ml równe frakcje, które zamrażano w temperaturze -80°C. W dniu eksperymentu zawiesinę błony inkubowano w ciągu 60 minut, (100 μΐ, 300-400 μg białka) w temperaturze 30°C, w obecności 0,5 nM [^Na-metylohistaminy (specyficzna aktywność 75-80 Ci/mmol), New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) w końcowej objętości 500 μΐ bufora Tris-HCl, w obecności lub pod nieobecność testowanego związku. Inkubację zatrzymywano poprzez filtrację na filtrze Whatman'a GF/B™, poddanego uprzednio działaniu polietylenolmmk (0,4%). Każdą z probówek przemywano trzykrotnie za pomocą 4 ml zimnego buforu Tris-HCl (0°C). Następnie, filtry suszono w piecu w temperaturze 120°C przez 5 minut. Radioaktywność pozostawioną na filtrach mierzono scyntygrafią cieczową. Nie specyficzne wiązanie określano w obecności 10 μM tlaμoramidu (N-cykloheksylo-4-(1H-imldazol-4-ilo)piporydyno-1-karbatioamida).
Dla każdego ze stężeń testowanego związku obliczono procent zahamowania specyficznego wiązania [3H]N“-metklohlstamink, a następnie określano IC50, stężenie związku, które hamuje wiązanie w 50%.
186 894
Wartości IC 50 najbardziej aktywnych związków w tym teście wynosiły około 35 nM.
Wyniki różnych biologicznych testów, przeprowadzonych ze związkami według niniejszego wynalazku, wskazują, że są one Ugandami receptorów 5-HT4 i/lub receptorów H3.
Wyniki te wskazują, że związki mogą być stosowane w leczeniu zaburzeń i zapobieganiu zaburzeniom, w których pośredniczą receptory 5-HT4 i/lub receptory H3, a zwłaszcza jeśli chodzi o centralny system nerwowy, system żołądkowo-j elitowy, system niższych narządów moczowych lub system kardionaczyniowy.
Jeśli chodzi o centralny system nerwowy, te zaburzenia i dolegliwości obejmują zwłaszcza zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne, takie jak zaburzenia pojmowania, psychozy, modele zachowań natrętnych i obsesyjnych oraz stany depresji i niepokoju, zaburzenia pojmowania obejmują, na przykład brak pamięci i niemożność skupienia, stany demencji (demencje starcze, takie jak choroba Alzheimera lub demencje związane z wiekiem), braki mózgowonaczyniowe i choroba Parkinsona. Psychozy obejmują, na przykład paranoję, schizofrenię, stan pobudzenia maniakalnego i autyzm. Modele zachowań natrętnych i obsesyjnych obejmują, na przykład zaburzenia jedzenia, takie jak bulimia lub utrata apetytu. Stany depresji i niepokoju obejmują, na przykład niepokoje typu periodycznego (przed operacją chirurgiczną, przed leczeniem dentystycznym, itd) oraz niepokoje wywołane uzależnieniem lub wychodzeniem z uzależnienia od alkoholu i leków. I w końcu, należy wymienić również stan pobudzenia maniakalnego, epilepsję, zaburzenia snu, zaburzenia związane z sezonowością i migrenę.
Jeśli chodzi o zaburzenia systemu żołądkowo-jelitowego, te zaburzenia i dolegliwości obejmują, intern alia, bezpośrednie lub pośrednie zaburzenia gastroruchliwości przełyku, żołądka lub jelita, nudności, specyficzne choroby, takie jak niestrawność, wrzody, odpływ zołądkowo-przełykowy, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zaburzenia wydzielania jelitowego, biegunka, na przykład wywołana przez cholerę lub zespół rakowiaka z przerzutami oraz zaburzenia, które mogą, ale nie muszą być związane z zanieczyszczeniem atmosferycznym, takie jak astma, katar i trudności w oddychaniu.
Jeśli chodzi o system niższych narządów moczowych, zaburzenia te i dolegliwości obejmują w szczególności nietrzymame moczu, bolesne oddawanie moczu oraz zatrzymanie moczu.
Jeśli chodzi o system kardionaczyniowy, zaburzenia te i dolegliwości obejmują w szczególności patologie związane, bezpośrednio lub pośrednio, z arytmią sercową, z nadciśnieniem, z niedokrwieniem, z załamaniem mięśnia sercowego, z niestałą dusznicą bolesną, problemy reokluzji po rekanalizacji, na przykład po leczeniu fibrynolitycznym lub rozpuszczaniem skrzepi iny, plastykę naczyń lub chirurgię serca. Jaskra należy również do zaburzeń, które mogą być leczone związkami według niniejszego wynalazku.
Związki według niniejszego wynalazku mogą występować we wszystkich formach kompozycji, odpowiednich do jelitowego lub pozajelitowego podawania, takich jak tabletki, tabletki powleczone cukrem, kapsułki żelatynowe, kapsułki opłatkowe, zawiesiny, nadające się do picia lub iniekcji lub roztwory, takie jak syropy lub fiolki, itd., w połączeniu z odpowiednimi zarobkami i dozowane tak, aby pozwalały na dzienne podawanie w ilości od 0,001 do 20 mg/kg.
Claims (7)
1. Związek w postaci czystegz izomerz geometrycznego lnb optyc znego, lub m ieszaniny izomerów, odpowiadający wzcrcwi cgótnemy (I);
(I) w którym
Ri oznacza grypę (Ci-C4atkitową tub (C3-C7)syktoatkitometytową,
Xi oznacza wodór tub atom chlorowca tub grypę (Ci-C^atkoksytową, tub atternatywnie
ORi oraz Xi razem oznaczają grupę o wzorze -OCH2O-, -O(CH2)2, -O(CH2)3-, -O(CH2)2Otub -O(CH2)3O-,
Χ2 oznacza atom wodoru tub grupę aminową,
Χ3 oznacza wodór tub atom chtorowca, a
R2 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C6)atkitową, grupę fenylo(Ci-C4)atkitową tub grupę o wzorze ogótnym -(CH 2)nCO-Z, w której n oznacza ticzbę I-6, a Z oznacza grupę i-piperydylową tub ^(dimetytoammoj-i-piperydytową w postaci wotnej zasady tub farmasnutysznin dopuszczatnej soti addycyjnej z kwasem.
2. Związek według zastrz. i, znamienny tym, że R 2 oznacza grupę butylową.
3. Związek według zastrz. i, znamienny tym, ze R2 oznacza grupę 2-fenytontytową.
4. Związek według zastrz. i, znamienny tym, że R2 oznacza grupę 4-[4-(dimetytoamino)- i -piperydyto] -4-oksobutylową, grupę 5-[4-(dimntytoamino)-1 -pipcrydylo]-5-oksopentyIową tub grupę 6-[4-(dimntyloamino)-1-pipnrydyto]-6-oksohnksytową.
5. Sposób wytwarzania związków według zastrz. i, znamienny tym, że ester o wzorze ogótnym (II)
OR3 (II) w którym Ri, Xi, X 2 oraz Χ3, oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. i, a R3 oznacza grupę metytową tub etytową, reaguje z hydratem hydrazyny, w cetu otrzymania hydrazydu o wzorze ogótnym (III),
186 894 który cyklizuje do oksadiazolu o wzorze ogólnym (IV) reaguje z hydratem hydrazyny w celu otrzymania hydrazydu o wzorze ogólnym (III),
X3
X2
ORi (m;
który cyklizuje do oksadiazolu o wzorze ogólnym (IV) bądź z użyciem fosgenu, bądź z użyciem chloromrówczanu fenylu, po czym oksadiazol o wzorze ogólnym (IV) reaguje z tropanolem o wzorze ogólnym (V)
R2 w którym R 2 oznacza jak zdefiniowano dla wzoru ogólnego (I), ale nie oznacza atomu wodoru lub alternatywnie oznacza grupę zabezpieczającą (1,1-dimetyloetoksy)karbonylową, w obecności trifenylofosfiny oraz azodikarboksylanu etylu, po czym, o ile jest to konieczne, usuwa się grupę zabezpieczającą azot w pierścieniu tropanowym za pomocą kwasu trifluoro-octowego, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I), w którym R2 oznacza atom wodoru i, o ile jest to pożądane, otrzymany związek poddaje się reakcji z pochodną o wzorze ogólnym R2-X, w którym X oznacza grupę opuszczającą, a R 2 oznacza jak zdefiniowano dla wzoru ogólnego (I), ale nie oznacza atomu wodoru.
186 894
6. Produkt medyczny, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1-4.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1-4, w połączeniu z zaróbką.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9704802A FR2762316B1 (fr) | 1997-04-18 | 1997-04-18 | Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1998/000754 WO1998047898A1 (fr) | 1997-04-18 | 1998-04-15 | Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one en tant que ligands des recepteurs 5-ht4 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336315A1 PL336315A1 (en) | 2000-06-19 |
| PL186894B1 true PL186894B1 (pl) | 2004-03-31 |
Family
ID=9506076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98336315A PL186894B1 (pl) | 1997-04-18 | 1998-04-15 | Pochodne 5-arylo-3-(8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2-(3H)-onu, jako ligandy receptora 5-HT |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6255319B1 (pl) |
| EP (1) | EP0975631B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001521542A (pl) |
| KR (1) | KR20010006452A (pl) |
| CN (1) | CN1260794A (pl) |
| AR (1) | AR012458A1 (pl) |
| AT (1) | ATE206424T1 (pl) |
| AU (1) | AU742666B2 (pl) |
| BG (1) | BG64053B1 (pl) |
| BR (1) | BR9808926A (pl) |
| CA (1) | CA2286106A1 (pl) |
| CO (1) | CO4750656A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289154B6 (pl) |
| DE (1) | DE69801905T2 (pl) |
| DK (1) | DK0975631T3 (pl) |
| EE (1) | EE03769B1 (pl) |
| ES (1) | ES2165162T3 (pl) |
| FR (1) | FR2762316B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0002456A3 (pl) |
| IL (1) | IL132352A0 (pl) |
| NO (1) | NO995040L (pl) |
| NZ (1) | NZ500396A (pl) |
| PL (1) | PL186894B1 (pl) |
| PT (1) | PT975631E (pl) |
| RU (1) | RU2186066C2 (pl) |
| SI (1) | SI0975631T1 (pl) |
| SK (1) | SK283441B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902600T2 (pl) |
| TW (1) | TW502005B (pl) |
| UA (1) | UA57071C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998047898A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA983257B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0211230D0 (en) * | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| EP1610789B1 (en) * | 2003-03-26 | 2010-07-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists |
| CA2545513C (en) * | 2003-11-18 | 2013-01-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid pharmaceutical preparation form |
| US7737163B2 (en) | 2004-06-15 | 2010-06-15 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| MXPA06014486A (es) | 2004-06-15 | 2007-03-01 | Pfizer | Derivados de acido carboxilico de bencimidazolona. |
| SE532388C2 (sv) * | 2008-03-14 | 2010-01-12 | Tetra Laval Holdings & Finance | Förpackningslaminat och -behållare med två separata gasbarriärskikt samt metod för deras framställning |
| JP6348568B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-06-27 | モンサント テクノロジー エルエルシー | 線虫害虫防除のためのｎ−，ｃ−二置換アゾール |
| GB201814151D0 (en) | 2018-08-31 | 2018-10-17 | Ucl Business Plc | Compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE182591T1 (de) * | 1991-09-12 | 1999-08-15 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 rezeptor antagonisten |
| PH31171A (en) * | 1992-02-04 | 1998-03-20 | Esai Co Ltd | Aminobenzonic acid derivatives useful for treatinggastrointestinal conditions. |
| NZ246915A (en) * | 1992-02-06 | 1996-05-28 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
| PL186204B1 (pl) * | 1995-11-09 | 2003-11-28 | Sanofi Synthelabo | Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H |
-
1997
- 1997-04-18 FR FR9704802A patent/FR2762316B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-15 HU HU0002456A patent/HUP0002456A3/hu unknown
- 1998-04-15 NZ NZ500396A patent/NZ500396A/en unknown
- 1998-04-15 EP EP98920622A patent/EP0975631B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 TR TR1999/02600T patent/TR199902600T2/xx unknown
- 1998-04-15 CN CN98806195A patent/CN1260794A/zh active Pending
- 1998-04-15 BR BR9808926-9A patent/BR9808926A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 UA UA99105665A patent/UA57071C2/uk unknown
- 1998-04-15 ES ES98920622T patent/ES2165162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 SI SI9830088T patent/SI0975631T1/xx unknown
- 1998-04-15 US US09/403,003 patent/US6255319B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 RU RU99123933/04A patent/RU2186066C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 DK DK98920622T patent/DK0975631T3/da active
- 1998-04-15 IL IL13235298A patent/IL132352A0/xx unknown
- 1998-04-15 DE DE69801905T patent/DE69801905T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 EE EEP199900487A patent/EE03769B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 CZ CZ19993641A patent/CZ289154B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 PL PL98336315A patent/PL186894B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 KR KR1019997009542A patent/KR20010006452A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-04-15 SK SK1426-99A patent/SK283441B6/sk unknown
- 1998-04-15 WO PCT/FR1998/000754 patent/WO1998047898A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-15 AU AU73415/98A patent/AU742666B2/en not_active Ceased
- 1998-04-15 AT AT98920622T patent/ATE206424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 PT PT98920622T patent/PT975631E/pt unknown
- 1998-04-15 CA CA002286106A patent/CA2286106A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-15 JP JP54514298A patent/JP2001521542A/ja active Pending
- 1998-04-17 TW TW087105892A patent/TW502005B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 AR ARP980101772A patent/AR012458A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-17 ZA ZA983257A patent/ZA983257B/xx unknown
- 1998-04-17 CO CO98021244A patent/CO4750656A1/es unknown
-
1999
- 1999-10-15 BG BG103810A patent/BG64053B1/bg unknown
- 1999-10-15 NO NO995040A patent/NO995040L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5929089A (en) | 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands | |
| AU642178B2 (en) | New tricyclic compounds | |
| US5491148A (en) | Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists | |
| JPH04290884A (ja) | α−オキソアセトアミド誘導体 | |
| SK278812B6 (sk) | Derivát kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol | |
| BRPI0611885A2 (pt) | moduladores opióides tricìclicos | |
| WO2004043960A1 (en) | 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| CZ241994A3 (en) | Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP2001520231A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体、その製造およびその治療における適用 | |
| SK34196A3 (en) | Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| PL186894B1 (pl) | Pochodne 5-arylo-3-(8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2-(3H)-onu, jako ligandy receptora 5-HT | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| EP0711299B1 (en) | AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZO(1,5-a)INDOL-3-ONE AS 5HT 3 ANTAGONISTS | |
| US5958945A (en) | Naphthamide derivatives of 3-beta-amino azabicyclo octane or nonane as neuroleptic agents | |
| IE911627A1 (en) | Novel tricyclic compounds | |
| MXPA99009506A (en) | 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands | |
| JP2002504896A (ja) | ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用 | |
| JP4242929B2 (ja) | ３−（ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体および５−ｈｔ４リガンドとしての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060415 |