KR20010006452A - 5-ｈｔ4 수용체 리간드로서의 5-아릴-3-(8-아자비시클로(3.2.2)옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3ｈ)-온 유도체 - Google Patents
5-ｈｔ4 수용체 리간드로서의 5-아릴-3-(8-아자비시클로(3.2.2)옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3ｈ)-온 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
(화학식 I)
상기 식에서, 여기서 R1은 알킬 또는 시클로알킬메틸기를 나타내고, X1은 수소 또는 할로겐원자 또는 알콕시기를 나타내고, 또는 OR1및 X1은 함께 -OCH20-, -0(CH2)2-, -0(CH2)3-, -0(CH2)2O-, 또는 -0(CH2)3O- 기를 나타내고; X2는 수소원자 또는 아미노기를 나타내고; X3는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, 그리고 R2는 수소원자, 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 페닐알킬기, 또는 -(CH2)nCO-Z 기를 나타내고 n은 1 내지 6의 수를 나타내고 Z는 1-피페리딜기를 나타낸다. 본 발명은 치료에 이용가능하다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I에 해당하는 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서
R1은 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬메틸기를 나타내고,
X1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타내고,
또는 선택적으로
OR1및 X1은 함께 화학식 -OCH20-, -0(CH2)2-, -0(CH2)3-, -0(CH2)2O-, 또는 -0(CH2)3O-의 기를 나타내고,
X2는 수소원자 또는 아미노기를 나타내고,
X3는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, 그리고
R2는 수소원자, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬기, 페닐고리상에서 선택적으로 치환된 페닐(C1-C4)알킬기, 또는 화학식 -(CH2)nCO-Z의 기를 나타내고 n은 1 내지 6의 수를 나타내고 Z는 1-피페리딜 또는 4-(디메틸아미노)-1-피페리딜기를 나타낸다.
R2가 선택적으로 치환된 알킬기를 나타내는 경우, 이러한 기는 바람직하게는 부틸기 또는 2-페닐에틸기이다.
R2가 페닐고리상에서 선택적으로 치환된 페닐(C1-C3)알킬기를 나타내는 경우, 이러한 기는 바람직하게는 페닐고리상에서 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐(C1-C3)알킬기이다.
R2가 화학식 -(CH2)nCO-Z의 기를 나타내는 경우, 이러한 기는 바람직하게는 4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-4-옥소부틸기, 5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜] -5-옥소펜틸기 또는 6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-6-옥소헥실기이다.
본 발명의 화합물은 유리염기의 형태 또는 산부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이들은 또한 트로판고리로 인하여, 내향 또는 외향이성질체 형태로 존재할 수 있다. 더욱이 일정한 치환기 R2는 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있고, 따라서 본 화합물은 여러가지 순수한 또는 혼합된 기하 및/또는 광학이성질체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 다음의 반응식에 의해 예시되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
R1, X1, X2, 및 X3가 상기 정의된 바와 같고 R3가 메틸 또는 에틸기를 나타내는 화학식 II의 에스테르를 용매 없이 또는 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 III의 히드라지드를 얻고, 이것을 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산 중 포스겐에 의해 또는 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중 페닐클로로포르메이트에 의해 화학식 IV의 옥사디아졸로 고리화한다.
그런 다음 화학식 IV의 옥사디아졸을 트리페닐포스핀 및 에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화학식 V (여기서 R2는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같으나 수소원자는 아니고, 또는 선택적으로 (1,1-디메틸에톡시)카르보닐 보호기를 나타낸다)의 트로판올과 반응시킨 후, 필요하다면 트로판 고리의 질소를 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하여 R2가 수소원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻고, 그러기를 원한다면, 얻어진 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 화학식 R2-X (여기서 X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트기를 나타내고, R2는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같으나, 수소원자는 아니다)의 유도체와 반응시킨다. 화학식 II의 원료 에스테르 및/또는 대응하는 산은 특히 특허출원 EP-0,231,139, EP-0,234,872, WO-84/03281, WO-93/16072 및 WO-94/19344 에 기술되어 있다.
화학식 V의 트로판올은 공지되어 있거나 또는 어떤 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 8-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올은 Drug Metabolism and Disposition (1992) 20(4) 596-602 에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
다음의 실시예로 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 제조를 상세하게 설명한다. 원소미량분석 및 IR 과 NMR 스펙트럼으로 얻어진 화합물의 구조를 확인한다. 표제 중 괄호안에 주어진 화합물 번호는 이후 주어진 표에서의 번호에 해당한다.
실시예 1 (화합물 No. 1).
5-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온.
1.1. 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 히드라지드.
460ml의 에탄올 중에 현탁된 51.5g(0.239몰)의 메틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트를 1리터 반응기에 넣는다. 119g(2.39몰)의 히드라진 수화물을 15분에 걸쳐 가하고 혼합물을 15시간동안 환류시킨다.
혼합물을 얼음조를 사용하여 냉각시키고 침전물을 여과하여 에탄올로 헹구고 감압하에 80℃에서 2시간 30분동안 건조시킨다.
이로써 47.5g의 생성물을 얻는다.
융점: 211℃.
1.2. 페닐메틸 [2-클로로-5-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]카르바메이트.
3리터 반응기내의 1200ml의 디옥산 중 37.7g(0.175몰)의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 히드라지드의 현탁물에 톨루엔 중 포스겐의 1.93M 용액 461ml(0.875몰)를 자기교반하면서 실온에서 한시간에 걸쳐 적하한다.
혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 1시간동안 80℃에서 가열한다. 이 온도에서 2시간동안 과잉 포스겐을 아르곤의 흐름을 통과시켜 제거한다. 그런 다음 72ml(0.7몰)의 벤질알코올을 가하고 100℃에서 1시간동안 가열을 계속한다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축하여 잔류물을 이소프로필에테르에서 분쇄한다. 얻어진 고체를 여과하고 건조시킨다. 이로써 60.3g의 생성물을 얻는다.
융점: 214℃.
1.3. 페닐메틸 [2-클로로-4-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-메톡시페닐]카르바메이트 염산염.
15ml의 테트라히드로푸란에 용해된 1g(2.66mmol)의 페닐메틸 [2-클로로-5-메톡시-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]카르바메이트, 0.47g(3.33mmol)의 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 및 1.05g(4mmol)의 트리페닐포스핀을 50ml 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.63ml, 즉 0.70g(4mmol)의 에틸아조디카르복실레이트를 가하고 혼합물을 3시간 30분동안 40℃에서 교반한다.
용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르와 디이소프로필에테르의 혼합물 15ml에 용해시키고 고체는 여과에 의해 회수한다. 헹굼 및 건조 후, 1.6g의 고체를 얻는다. 이것의 염산염을 종래의 방법으로 제조하고 아세톤에서 분쇄하고 에탄올에서 재결정한다. 2.22g의 염을 얻는다.
1.4. 5-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온.
17ml의 아세트산을 포함하는 삼구 둥근바닥 플라스크에 0.94g(1.76mmol)의 페닐메틸 [2-클로로-4-[4-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-메톡시페닐]카르바메이트 염산염을 넣고, 아세트산 중 33% 브롬화수소산 3.12ml(즉, 브롬화수소산 7당량)를 가하고 매질을 24시간동안 교반한다.
20ml의 디에틸에테르를 가하고, 고체를 여과로 회수하고, 디에틸에테르로 헹구고 물에 용해시키고 암모니아수를 가하여 염기성 pH가 되도록 하고 매우 미세한 침전물을 얻어 이것을 여과에 의해 회수한다. 건조 후, 0.45g의 화합물을 분리한다.
융점: 208℃.
실시예 2 (화합물 No. 3).
5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염.
2.1. 페닐메틸 [6-클로로-8-[4-[8-(1,1)-디메틸에톡시)카르보닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트.
7.1g(0.030몰)의 페닐메틸 엔도-8-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올, 10g(0.025몰)의 페닐메틸 [6-클로로-8-(5-옥소-4,5-디히드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트(단계 1.1 및 1.2에서 설명된 방법에 따라 대응하는 메틸벤조에이트로부터 제조됨), 8.44g(0.032몰)의 트리페닐포스핀, 5.6g(0.032몰)의 에틸아조디카르복실레이트 및 400ml의 건조 테트라히드로푸란을 둥근바닥 플라스크에 넣고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트 및 헵탄의 50/50 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 13.0g의 화합물을 얻는다.
융점: 210℃.
2.2. 페닐메틸 [6-클로로-8-[4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트.
150ml의 클로로포름에 용해된 13.75g(0.022몰)의 페닐메틸 [6-클로로-8-[4-[8-(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)카르바메이트를 500ml 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 17.05ml(0.221몰)의 트리플루오로아세트산을 20분에 걸쳐 서서히 가하고, 혼합물을 19시간동안 교반한다. 17.05ml(0.221몰)의 트리플루오로아세트산을 더 가하고 혼합물을 5시간동안 교반한다.
혼합물을 농축하고 잔류물을 300ml의 디에틸에테르로 결정화한다. 고체를 100ml의 물에 용해시키고, 3ml의 30% 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 증발잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄한다. 7.88g의 화합물을 얻는다.
융점: 140℃.
2.3. 5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염.
10ml의 아세트산 중 0.88g(1.72mmol)의 페닐메틸 [6-클로로-8-[4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트의 현탁액을 제조하고, 아세트산 중 브롬화수소산의 33% 용액 2.2ml를 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 디에틸에테르를 혼합물에 가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하고 디에틸에테르로 헹구고 물에 용해시켜, 용액을 에틸아세테이트로 헹구고, 0.5ml의 수성 30% 수산화나트륨을 가하고 이 혼합물을 클로로포름으로 4회 추출하여 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르에서 분쇄하고, 배수시켜 환류 에탄올에 용해시키고 염산에탄올로 처리한다. 최종적으로 0.61g의 염산염을 분리한다.
융점: 210℃.
실시예 3 (화합물 No. 5).
5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-(8-부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 브롬화수소산염.
3.1. 페닐메틸 [6-클로로-8-[4-(8-부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트.
20ml의 아세토니트릴에 용해된 1.54g(3mmol)의 페닐메틸 [6-클로로-8-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트 및 1.2g(12mmol)의 트리에틸아민을 100ml 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 0.82g(6mmol)의 1-브로모부탄을 가하고 혼합물을 20시간동안 60℃에서 가열한다.
용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 건조시켜, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 95/5/0.5의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 1.25g의 화합물을 얻는다.
융점: 142℃.
3.2. 5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-(8-부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 브롬화수소산염.
1.2g(2.11mmol)의 페닐메틸 [6-클로로-8-[4-(8-부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트, 12ml의 아세트산 및 아세트산 중 33% 브롬화수소산 3ml를 50ml 둥근바닥 플라스크에 넣고 얻어진 용액을 18시간동안 실온에서 교반한다.
디에틸에테르를 가하고 고체를 여과로 회수하고 디에틸에테르로 헹구어 2-프로판올로 결정화한다. 0.92g의 브롬화수소산염을 얻고, 이것을 에탄올에서 분쇄하고 최종적으로 0.79g의 순수한 화합물을 분리한다.
융점: ＞260℃.
실시예 4 (화합물 No. 4).
5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-[8-(2-페닐에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온.
4.1. 페닐메틸 [6-클로로-8-[4-[8-(2-페닐에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]- 옥트-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트.
20ml의 아세토니트릴에 용해된 1.33g(2.6mmol)의 페닐메틸[6-클로로-8-[4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트, 1.05g(10.4mmol)의 트리에틸아민 및 0.96g(5.2mmol)의 (2-브로모에틸)벤젠을 100ml 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣고 혼합물을 18시간동안 60℃에서 가열한다.
0.48g(2.6mmol)의 (2-브로모에틸)벤젠을 더 가하고 가열을 5시간동안 계속한다.
용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 클로로포름으로 추출하여 유기상을 물로 세척하고 건조시켜, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 99/1/0.1 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 1.28g의 생성물을 얻고 디이소프로필에테르로부터 결정화한 후 1.18g의 순수한 화합물을 얻는다.
융점: 118℃.
4.2. 5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-[8-(2-페닐에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온.
아세트산에 용해된 1.18g(1.91mmol)의 페닐메틸 [6-클로로-8-[4-[8-(2-페닐에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일]카르바메이트, 12ml의 아세트산 및 2.95ml의 브롬화수소산을 50ml의 둥근바닥 플라스크에 넣고 용액을 18시간동안 실온에서 교반한다.
디에틸에테르를 가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 디에틸에테르로 헹구고 이로써 얻어진 조 브롬화수소산염을 13ml의 물과 20ml의 클로로포름에 용해시키고, 0.5ml의 30% 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄한다. 0.703g의 순수한 화합물을 유리염기 형태로 얻는다.
융점: 227℃.
실시예 5 (화합물 No. 7).
3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(6-클로로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-8-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염.
2.83g(11.2mmol)의 5-(6-클로로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-8-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(단계 1.1. 및 1.2에서 설명된 방법에 따라 대응하는 메틸벤조에이트로부터 제조됨), 2.54g(11.2mmol)의 엔도-8-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 및 4.11g(15.68mmol)의 트리페닐포스핀을 100ml의 테트라히드로푸란에 넣고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, 3.0ml의 에틸아조디카르복실레이트를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 100ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 17.3ml의 트리플루오로아세트산을 가하고 혼합물을 12시간동안 교반한다.
혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 1N 염산에 용해시키고, 혼합물을 디에틸에테르에 이어서 에틸아세테이트로 세척한 다음, 탄산칼륨을 수상에 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 수상을 세척 및 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 1당량의 염산에탄올에 용해시키고 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 물과 2-프로판올의 9/1 혼합물로 재결정화한다. 여과 및 건조 후, 1.8g의 화합물을 얻는다.
융점: 254℃.
실시예 6 (화합물 No. 9).
3-(8-부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(6-클로로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-8-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염.
0.96g(2.38mmol)의 3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(6-클로로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-8-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)온 염산염, 0.28ml, 즉 0.36g(2.62mmol)의 브로모부탄, 0.72g(5.24mmol)의 탄산칼륨 및 40ml의 아세토니트릴의 혼합물을 24시간동안 60℃에서 가열한다.
용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 클로로포름으로 추출하고, 수상을 세척 및 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다. 염기를 염산에탄올 1당량에 용해시키고, 용액을 농축하고 염을 2-프로판올로 재결정하여 배수하고 건조시킨다. 0.38g의 화합물을 얻는다.
융점: 242℃.
실시예 7 (화합물 No. 10).
3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염.
3.58g(15mmol)의 5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,3,4-옥사디아졸 -2(3H)-온(단계 1.1 및 1.2에서 설명된 방법에 따라 대응하는 메틸벤조에이트로부터 제조됨), 3.41g(15mmol)의 엔도-8-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-3-올 및 5.51g(21mmol)의 트리페닐포스핀을 120ml의 테트라히드로푸란에 넣고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, 4.0ml, 즉 4.44g(25.5mmol)의 에틸아조디카르복실레이트를 가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다.
용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 150ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 23.1ml의 트리플루오로아세트산을 가하고 혼합물을 12시간동안 교반한다. 혼합물을 농축건조시키고, 잔류물을 1N 염산에 용해시키고, 혼합물을 디에틸에테르에 이어서 에틸아세테이트로 세척한 후, 탄산칼륨을 수상에 가하여 pH=10으로 하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 세척 및 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염산에탄올 1당량에 용해시키고 혼합물을 농축건조시키고 잔류물을 2-프로판올 및 물의 49/1의 혼합물에서 재결정한다. 여과 및 건조 후, 1.7g의 화합물을 얻는다.
융점: ＞260℃.
실시예 8 (화합물 No.11).
3-[8-(2-페닐에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염.
0.80g(2.08mmol)의 3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-(5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염, 0.31ml, 즉 0.43g(2.29mmol)의 (2-브로모에틸)벤젠, 0.63g(4.58mmol)의 탄산칼륨 및 30ml의 아세토니트릴의 혼합물을 24시간동안 60℃에서 가열한다.
용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 세척 및 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 에탄올의 98/2 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제한다. 염기를 염산에탄올 1당량에 용해시키고, 용액을 농축시키고 염을 에탄올로 재결정하고 배수시켜 건조시킨다. 0.84g의 화합물을 얻는다.
융점: 266℃.
실시예 9 (화합물 No.15).
5-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 브롬화수소산염.
9.1. 페닐메틸 [2-클로로-4-[4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-메톡시페닐]카르바메이트.
50ml의 테트라히드로푸란에 용해된 5.78g(15mmol)의 페닐메틸 [2-클로로-5-메톡시-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]카르바메이트, 6.0g(23mmol)의 트리페닐포스핀 및 3.5g(15mmol)의 8-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-3-올을 100ml의 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 용액을 0℃로 냉각시키고 3.64ml의 에틸아자디카르복실레이트를 적하한다. 혼합물을 20℃로 복귀시키고 3시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 50ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 25ml의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 가하고, 얻어진 용액을 4시간동안 실온에서 교반한다.
용매를 감압하에 증발시키고, 50ml의 물과 100ml의 디에틸에테르를 가하고 침전물을 여과로 회수하고, 디에틸에테르로 헹구고 건조시킨다.
5.0g의 백색고체를 얻는다.
융점: 156-157℃.
9.2. 5-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 브롬화수소산염.
아세트산 중 33% 브롬화수소산 10ml에 용해된 5.0g(10.6mmol)의 페닐메틸 [2-클로로-4-[4-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-메톡시페닐]카르바메이트를 25ml 둥근바닥 플라스크에 넣고 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반한다.
디에틸에테르를 가하고 침전물을 여과에 의해 회수하고 에테르로 여러번 헹군다. 4.2g의 화합물을 얻는다.
융점: 235-237℃.
실시예 10 (화합물 No. 13).
5-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[8-[1-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-5-옥소펜틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온-(-)-비스타르트레이트.
10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 0.5g(1.16mmol)의 5-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 브롬화수소산염, 0.286g(1.16mmol)의 1-(5-클로로-1-옥소펜틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민과 0.484ml(3.48mmol)의 트리에틸아민을 25ml 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣고 혼합물을 18시간동안 환류시킨다.
용매를 감압하에 증발시키고, 물을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 먼저 디클로로메탄 및 메탄올의 90/10 혼합물로 일차 용출시킨 후, 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아수의 80/20/2 혼합물로 용출시키면서 실리카겔의 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 오일을 얻고 타르타르산 2당량으로 처리하여 최종적으로 0.35g의 백색고체를 분리한다.
융점: 198-201℃.
다음의 표는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학구조 및 물리적 특성을 나타낸다.
염 컬럼에서, -은 염기형태의 화합물을 나타내고, HCl은 염산염, HBr은 브롬화수소산염 그리고 tar는 타르트레이트를 나타낸다.
* 화합물 No. 13에서, R2는 5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-5-옥소펜틸기이다.
본 발명의 화합물을 치료학적 활성물질로서의 그들의 가치를 입증하는 시험을 하였다.
따라서, 본 발명의 화합물을 Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624 에서 Grossman 등에 의해 설명된 방법에 따라 기니 피그 선조체에서의 5HT4수용체에 대한 그들의 친화성에 관하여 연구하였다.
체중이 300 내지 400g인 기니 피그(Hartley, Charles River, France)을 희생시켜, 뇌를 제거하고 선조체를 절제하여 -80℃에서 냉동시킨다.
실험 당일 조직을 HEPES-NaOH 완충액(50mM, pH=7.4, 20℃) 33부피에서 +4℃로 해동시키고, 혼합물을 PolytronTM그라인더를 사용하여 균질화하고, 균질물을 48,000×g에서 10분동안 원심분리하고, 펠릿을 회수하여 재현탁시키고, 현탁물을 같은 방법으로 재원심분리하고 최종 펠릿을 ml당 30mg의 조직의 비율로 HEPES-NaOH 완충액에서 재현탁시킨다. 이 막현탁물 100㎕를 시험화합물의 존재 또는 부재하에 최종부피 1ml의 HEPES-NaOH 완충액(50mM, pH=7.4) 중 [3H]GR113808(언급된 논문에 기재된 리간드, 비활성 80-85 Ci/mmol)의 존재하에 0℃에서 120분동안 인큐베이션시켰다. 0.1% 폴리에틸렌이민으로 전처리된 왓트만 GF/B 필터를 통해 여과함으로써 인큐베이션을 멈추고 각 튜브를 0℃에서 4ml의 완충액으로 헹구고, 더 여과하여 필터상에 보유된 방사능을 액체 신티그래피로 측정한다.
비특이적 결합을 30μM 세로토닌의 존재하에 측정한다. 특이적 결합은 필터상에서 회수된 총방사능의 90%를 나타낸다.
시험화합물의 각 농도에서, [3H]GR113808의 특이적 결합의 저해 퍼센트에 이어 IC50, 즉, 특이적 결합을 50% 만큼 저해하는 시험화합물의 농도를 측정한다.
가장 활성인 활성화합물의 IC50값은 1.3 내지 340nM 이다.
본 발명의 화합물을 또한 Naunyn Schmied. Arch. Phrmacol. (1991) 343 439에서 Baxter 등에 의해 설명된 방법에 따라, 쥐 식도에서의 5HT4수용체에 대한 아고니스트 또는 길항제 효과에 대하여 연구하였다.
체중이 300 내지 450g인 수컷 Sprague-Dawley 쥐를 사용한다. 식도 끝부분의 약 1.5㎝ 단편을 신속하게 제거하고, 근육층을 제거하고 내부근육 점액성 피막을 세로로 개방하고, 32℃에서 Krebs-Henseleit 용액을 포함하는 절연-기관 탱크에 넣고 카르보겐(95% O2및 5% CO2)의 흐름으로 산화시키고 0.5g의 기본장력하에 등장 변환기에 연결시킨다. 0.5μM 카르바콜을 첨가하여 조직의 수축을 유발하고, 수축이 안정화될 때까지(15분) 기다린 후, 제제를 세로토닌(1μM)에 노출시켜 최대이완을 정량화한다. 조직을 세척하고 20분 후, 0.5μM 카르바콜을 더 가하고 제제를 누적농도를 0.1 내지 1μM로 증가시키면서 시험화합물에 노출시킨다. 이완을 유발하는 화합물을 5HT4아고니스트로 간주한다.
이완을 유발하지 않는 화합물의 경우, 제제를 누적농도를 0.1nM 내지 최대의 이완을 유발하는 농도로 증가시키면서 세로토닌에 노출시키고, 이어서, 시험화합물의 존재하에 세로토닌으로 인한 이완곡선을 상기 화합물의 부재하에 결정된 표준곡선과 비교한다. 시험화합물의 존재가 곡선을 오른쪽으로 이동시키면 시험화합물을 5-HT4길항제로 간주한다.
이들 두개의 생물학적 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 5-HT4형의 세로토닌작동성 수용체의 강력한 리간드이고, 이들 수용체에 대하여 아고니스트 또는 길항제로서 작용한다는 것을 보여준다.
마지막으로, Korte A. et al., Biochem. Phys. Res. Commun. (1990) 160 979-986, 및 West R.E. et al., Mol. Pharmacol. (1990) 38 610-613 에 의해 본질적으로 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 쥐 뇌의 히스타민작동성 H3수용체에 대한 그들의 친화성에 대하여 시험관내에서 연구하였다.
체중이 250 내지 300g인 수컷 Sprague Dawley 쥐(OFA, Iffa Credo, France)를 희생시켜 이들의 뇌를 제거한다. Tris-HCl 완충액(50mM, pH 7.4, 22℃) 20 부피에서 조직을 PolytronTM그라인더(20초동안 위치 7)를 사용하여 균질화시킨다. 균질물을 1000×g에서 10분동안 원심분리한 후 상청액을 4℃에서 20분동안 45,000×g로 재원심분리한다. 그런 다음 펠릿을 완충액에 재현탁하고 균질화하여 원심분리함으로써 세척한다. 최종 펠릿을 밀리리터당 초기조직 100㎎의 비율로 완충액에 재현탁시킨 후 분취량 11ml 분획으로 나누어 -80℃에서 냉동시킨다. 실험 당일, 막현탁물(100㎕, 300 내지 400㎍의 단백질)을 시험화합물의 존재 또는 부재하에 최종부피 500㎕의 Tris-HCl 완충액에서 0.5nM [3H]Nα-메틸히스타민(비활성 75 내지 80 Ci/mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA)의 존재하에 60분동안 30℃에서 인큐베이션한다. 폴리에틸렌이민(0.4%)으로 전처리된 왓트만 GF/BTM필터를 통해 여과함으로써 인큐베이션을 멈춘다. 각 반응튜브를 4ml의 차가운(0℃) Tris-HCl 완충액으로 3회 헹군다. 필터를 120℃의 오븐에서 5분동안 건조시킨다. 필터상에 보유된 방사능을 액체 신티그래피로 측정한다. 비특이적 결합을 10μM 티오퍼아미드(N-시클로헥실-4-(1H-이미다졸-4-일)피페리딘-1-카르보티오아미드)의 존재하에 측정한다.
시험화합물의 각 농도에서, [3H]Nα-메틸히스타민의 특이적 결합의 저해 퍼센트를 계산하고 그런 다음, 결합을 50% 만큼 저해하는 화합물의 농도 IC50을 측정한다.
이 시험에서 가장 활성있는 본 발명의 화합물은 약 35nM의 IC50값을 갖는다.
본 발명의 화합물에 대해서 실행된 여러가지 생물학적 시험의 결과는 이들이 5-HT4수용체 및/또는 H3수용체의 리간드임을 보여준다.
이들 결과는 이 화합물이 5-HT4및/또는 H3수용체와 관련된, 특히 중추신경계, 위장관계, 하부비뇨기관계 또는 심혈관계에 관한 질병의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있음을 시사해준다.
중추신경계와 관련된 경우, 이들 질병과 징후는 특히 인지장애, 정신병, 강박 및 망상 행동패턴 및 우울증과 불안상태와 같은 신경 및 정신장애를 포함한다. 인지장애는 예컨대, 기억 및 주의결핍, 치매상태(알츠하이머병 또는 노화관련치매와 같은 노인성 치매), 뇌혈관결핍 및 파킨슨병을 포함한다. 정신병은 예컨대, 편집광, 정신분열증, 조병 및 자폐증을 포함한다. 강박 및 망상 행동패턴은 예컨대, 대식증 또는 식욕상실과 같은 식이장애를 포함한다. 우울증 및 불안상태는 예컨대, 예기성 유형의 불안(외과수술 전, 치과치료 전 등) 및 알코올 또는 마약에 대한 의존성 또는 금단으로 인해 발생하는 불안을 포함한다. 마지막으로, 조병, 간질, 수면장애, 계절정동성장애 및 편두통도 또한 언급될 수 있다.
위장관계와 관련된 경우, 이들 장애 및 징후는 특히, 식도, 위 또는 장의 위장운동의 직접적 또는 간접적 장애, 구역, 소화불량과 같은 특이질환, 궤양, 위장-식도 역류, 고창, 과민성 장증후군, 내장분비 장애, 예컨대 콜레라 또는 카르시노이드 증후군에 의해 유발되는 설사, 그리고 천식, 비염 및 호흡곤란과 같은 대기오염과 관련될 수도 있고 관련되지 않을 수도 있는 장애를 포함한다.
하부비뇨기관계와 관련된 경우, 이들 장애 및 징후는 특히, 요실금, 배뇨곤란 및 요폐를 포함한다.
심혈관계와 관련된 경우, 이들 장애 및 징후는 특히, 심인성 부정맥, 고혈압, 허혈, 심근경색증 또는 불안정형 협심증과 직접적으로 또는 간접적으로 연관된 병, 재소통, 예컨대 섬유소용해 또는 혈전용해 치료 혈관확장 또는 심장수술 후 재폐색의 문제를 포함한다. 녹내장 또한 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환이다.
본 발명의 화합물은 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐제, 웨이퍼 캡슐제, 시럽 또는 바이알과 같은 음료가능한 또는 주사가능한 현탁물 또는 용액 등과 같은, 적합한 부형제와 조합된 장내 또는 비경구 투여에 적합한 모든 형태의 조성물로 제공되고, 0.001 내지 20㎎/㎏의 일일투여가 가능하도록 조제될 수 있다.
Claims (7)
- 유리염기 또는 산부가염 형태의, 하기 화학식 I에 해당하는 순수한 기하 또는 광학이성질체 또는 이성질체의 혼합물 형태의 화합물.(화학식 I)상기식에서R1은 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬메틸기를 나타내고,X1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타내고,또는 선택적으로OR1및 X1은 함께 식 -OCH20-, -0(CH2)2-, -0(CH2)3-, -0(CH2)2O-, 또는 -0(CH2)3O-의 기를 나타내고,X2는 수소원자 또는 아미노기를 나타내고,X3는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, 그리고R2는 수소원자, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬기, 페닐고리상에서 선택적으로 치환된 페닐(C1-C4)알킬기, 또는 화학식 -(CH2)nCO-Z의 기를 나타내고 n은 1 내지 6의 수를 나타내고 Z는 1-피페리딜 또는 4-(디메틸아미노)-1-피페리딜기를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, R2는 부틸기 또는 2-페닐에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2는 페닐고리상에서 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐(C1-C3)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2는 4-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-4-옥소부틸기, 5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-5-옥소펜틸기 또는 6-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-6-옥소헥실기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법으로서, 화학식 II(상기 식에서 R1, X1, X2, 및 X3는 제 1 항에서 정의된 바와 같고 R3는 메틸 또는 에틸기를 나타낸다)의 에스테르를 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 III의 히드라지드를 얻고, 이 히드라지드를 포스겐 또는 페닐클로로포르메이트에 의해 화학식 IV의 옥사디아졸로 고리화하고, 그 후 화학식 IV의 옥사디아졸을 트리페닐포스핀과 에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 화학식 V(상기 식에서 R2는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같으나 수소원자는 아니고, 또는 선택적으로 (1,1-디메틸에톡시)카르보닐 보호기를 나타낸다)의 트로판올과 반응시키고, 그 후, 필요하다면, 트로판고리의 질소를 트리플루오로아세트산에 의해 탈보호하여 R2가 수소원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻고, 그러기를 원한다면 얻어진 화합물을 화학식 R2-X(여기서 X는 이탈기를 나타내고 R2는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같으나 수소원자는 아니다)의 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 의약품.
- 부형제와 조합된 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
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