SK282518B6 - Deriváty imidazolidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický preparát - Google Patents

Deriváty imidazolidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický preparát Download PDF

Info

Publication number
SK282518B6
SK282518B6 SK909-93A SK90993A SK282518B6 SK 282518 B6 SK282518 B6 SK 282518B6 SK 90993 A SK90993 A SK 90993A SK 282518 B6 SK282518 B6 SK 282518B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
alkoxy
aryl
Prior art date
Application number
SK909-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK90993A3 (en
Inventor
Gerhard Zoller
Bernd Jablonka
Melitta Just
Otmar Klingler
Gerhard Breipohl
Jochen Knolle
Wolfgang K�Nig
Original Assignee
Cassella Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Aktiengesellschaft filed Critical Cassella Aktiengesellschaft
Publication of SK90993A3 publication Critical patent/SK90993A3/sk
Publication of SK282518B6 publication Critical patent/SK282518B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sú opísané deriváty imidazolidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu -(CH2)m-CO-, pričom m znamená celé číslo 1 až 4, alebo skupinu C6H5-CO-, pričom benzénové jadro je substituované; r znamená číslo 0 až 3; Z znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry; W znamená alkoxyskupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyloch; R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a význam ďalších substituentov R1, R2, R3 a R4 je uvedený v opise. Ďalej je opísaný spôsob ich výroby, farmaceutický preparát s ich obsahom a ich použitie ako inhibítorov agregácie trombocytov.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov imidazolidínu, spôsobu ich výroby a ich použitia ako inhibítorov agregácie krvných doštičiek.
Doterajší stav techniky
V EP-A 449 079 sú opísané deriváty hydantoínu s účinkom potláčania agregácie trombocytov. Ďalšie výskumné práce ukázali, že tiež zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú silnými inhibítormi agregácie krvných doštičiek.
cow
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1)
H
I 0 R | h—y—n—c—R
R 2--H--\ z R3 v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m-CO-, pričom m znamená celé číslo 1 až 4 , alebo skupinu
r znamená číslo 0 až 3;
Z znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W znamená alkoxyskupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyloch;
R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R1 znamená skupinu -(CH2)n-NH-X, pričom n znamená celé číslo 1 až 6, ďalej skupinu -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X, alebo skupinu -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)-NH2, pričom p znamená číslo 1 až 3 a q znamená číslo 0 až 2, pričom ale tiež môže byť namiesto skupiny
CH - R1 skupina C = CH - C6H4 - X1, pričom
X znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxy karbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu alebo skupinu vzorca (Π)
R'-NH-C=N-R (II),
I pričom
R’ a R nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinu,
X1 znamená skupinu -(CH2)q-NH-X alebo skupinu -(CH2)q-C(=NX2)-NH2 a
X2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinu,
R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R3 znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu a
R4 znamená vodíkový atóm, skupinu -COOR5, -CO-N(CH3)R5 alebo -CO-NH-R5, pričom
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú alebo dialkyl-aminovú skupinu so vždy 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 14 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylfenylalkyl-aminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkyl-aminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v ďalších dvoch alkyloch, alkylkarbonylaminoalkylamino-karbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a s 2 až 14 uhlíkovými atómami v druhom alkyle, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť tiež v aryle substituovaná, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu R6, pričom
R6 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, monocyklický alebo bicyklický päťčlenný až dvanásťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a ktorý ako heteroatómy môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne atómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok R7 pričom
R7 znamená skupinu -NR8R9, -OR8, -SR8, aminokyselinový postranný reťazec, zvy šok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, azaamino-kyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, pri ktorom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2, ako i ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť prípadne substituované vodíkom alebo hydroxymetylovou skupinou alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami, bežnými v chémii peptidov, alebo znamená zvyšok COR7, kde R7 má význam uvedený pre R7, pričom
R8 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkyl-karbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, azaamino-kyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu a
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, pričom sú vylúčené deriváty imidazolidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom súčasne
Y znamená skupinu -CH2-CO-, r znamená číslo 1,
Z znamená atóm kyslíka,
W znamená terc-butoxyskupinu,
R, R2 a R3 znamená vodíkový atóm,
R1 znamená skupinu -(CH2)k-NH-Xa, pričom
K znamená celé číslo 3 alebo 4 a
Xa znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca
R'a-NH-C=N-Ra, v ktorom R's a Ra znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Alkylové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené. Ako výhodné alkylové zvyšky je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu a terc-butylovú skupinu. To isté platí pre zvyšky, ako sú alkoxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo aralkylové skupiny.
Cykloalkylové skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami sú obzvlášť cyklopropylová skupina, cyklo-butylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, ktoré môžu byť tiež substituované napríklad alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady substituovaných cykloalkylových zvyškov je možné uviesť 4metylcyklohexylovú skupinu a 2,3-dimetylcyklo-pentylovú skupinu.
Ako arylové skupiny so 6 až 14 uhlíkovými atómami je možné napríklad uviesť fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylovú skupinu alebo fluórenylovú skupinu, pričom výhodná je fenylová a naftylovú skupina. To isté platí pre zvyšky, ako je aralkylová skupina alebo arylkarbonylová skupina. Ako aralkylové zvyšky je možné uviesť obzvlášť benzylovú skupinu, 1-naftylmetylovú skupinu a 2naftylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť tiež substituované. Ako substituované aralkylové zvyšky je možné napríklad uviesť halogénbenzylovú skupinu alebo alkoxybenzylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle.
Keď je fenylová skupina dvakrát substituovaná, môžu byť substituenty navzájom v polohe 1,2-, 1,3- alebo 1,4-, Výhodné sú pri disubstitúcii polohy 1,3- a 1,4-,
Ako heterocykly v zmysle predchádzajúcich definícií je možné uviesť napríklad pyrolylovú skupinu, fúrylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxyzolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindazolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, cinnolonylovú skupinu alebo benzanelované, cyklopentaanelované, cyklohexaanelované alebo cykloheptaanelované deriváty týchto skupín.
Tieto heterocykly môžu byť na dusíkovom atóme substituované oxidmi, alkylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami, ako jc napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ako je napríklad benzylová skupina a/alebo na jednom alebo niekoľkých uhlíkových atómoch substituované alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómami halogénu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad metoxyskupina, fenylalkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ako je napríklad benzyloxyskupina, alebo oxoskupinami, pričom môžu byť tiež čiastočne alebo úplne nasýtené.
Ako takéto zvyšky je možné napríklad uviesť 2-pyrolylovú skupinu, 3-pyrolylovú skupinu, fenylpyrolylovú skupinu, ako je napríklad 4-fenyl-2-pyrolylová skupina alebo 5-fenyl-2-pyrolylová skupina, 2-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, metylimidazolylovú skupinu, ako je napríklad l-metyl-2-imidazolylová skupina, l-metyl-4-imidazolylová skupina alebo l-metyl-5-imidazolylová skupina, l,3-tiazol-2-ylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyridyl-N-oxid, 3-pyridyl-N-oxid,
4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinylovú skupinu, 2-pyrimidinylovú skupinu, 4-pyrimidinylovú skupinu, 5-pyrimidinylovú skupinu, substituovanú 2-indolylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu, 5-indolylovú skupinu, substituovanú 2-indolylovú skupinu, ako je napríklad 1-metyl-2-indolylová skupina, 5-metyl-2-indolylová skupina, 5-metoxy-2-indolylová skupina, 5-benzyloxy-2-indolylová skupina, 5-chlór-2-indolylová skupina, 4,5-dimetyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-3-indolylová skupina, l-benzyl-2-indolylová skupina alebo l-benzyl-3-indolylová skupina, 4,5,6,7-tctrahydro-2-indolylovú skupinu, cyklohepta[b]-5-pyrolylovú skupinu, 2-chinolylovú skupinu, 3-chinolylovú skupinu, 4-chinolylovú skupinu, 1-izochinolylovú skupinu, 3-izochinolylovú skupinu, 4-izochinolylovú skupinu, 1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolylovú skupinu, 2-chinoxylinylovú skupinu, 2-benzofiiranylovú skupinu, 2-benzotienylovú skupinu, 2-benzoxazolylovú skupinu, alebo benzotiazolylovú skupinu.
Ako čiastočne alebo úplne hydrogenované heterocyklické kruhy je možné napríklad uviesť dihydropyridinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, 2-N-metylpyrolidinylovú skupinu, 3-N-metylpyrolidinylovú skupinu, 4-N-metylpyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, tetrahydrotienylovú skupinu alebo benzodioxolanylovú skupinu.
Atóm halogénu predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, obzvlášť fluór alebo chlór.
Prírodné a neprírodné aminokyseliny, pokiaľ sú opticky aktívne, môžu sa vyskytovať v D-forme alebo L-forme. Výhodné sú α-aminokyseliny. Ako príklady je možné uviesť (pozri Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bánd XV/11 a 2, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, gama-Abu, ABz, 2ABz, EAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑιύ, Ala, pAla, δ-Ala, Alg, All, Ama, Amt, Αρε, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, íle, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, óLys, Met Min, Mim, nAgr, Nie, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, δ-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg,Cha, Thia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovú, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovú a kyselinu 2-(p-chlórfenyljaminooctovú.
Pod pojmom postranné reťazce aminokyselín sa rozumejú postranné reťazce prírodných alebo neprírodných aminokyselín. Azaaminokyseliny sú prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, pri ktorých je centrálna stavebná jednotka -CHR-, prípadne -CH2-, nahradená skupinou -NR-, prípadne -NH-.
Ako zvyšky iminokyselín prichádzajú do úvahy obzvlášť zvyšky heterocyklov z nasledujúcej skupiny: kyselina pyrolidín-2-karboxylová, kyselina piperidín-2-karboxylová, kyselina tetrahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina dekahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, kyselina dekahydrochinolín-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylová, kyselina, 2-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3.1.0]hexán-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.4]nonán-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.5]dekán-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo [2.2.1 ]-heptán)-2,3-pyrolidín-5
-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.2]oktán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[4.3.0.16,9]dekán-3-karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrol-2-karboxylová, kyselina dekahydrocyklookta[c]pyrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[c]pyrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroizoindol-1-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrotriazol-4-karboxylová, kyselina izoxazolidín-3-karboxylová, kyselina pyrazolidin-3-karboxylová a kyselina hydroxyprolín-2-karboxylová, ktoré všetky môžu byť pripadne substituované (pozri nasledujúce vzorce):
coŕ crf. co„, a>.
. 7,. u:-., . oΪ I 1
O- B- $~
HO ; 7=- 1 T“- ’
Uvedené zvyšky predmetných heterocyklov sú napríklad známe z
US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 29 488,
EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164,
EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.
Dipeptidy môžu obsahovať ako stavebné jednotky prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, iminokyseliny, ako aj azaaminokyseliny. Ďalej sa môžu prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, iminokyseliny, azaamino-kyseliny a dipeptidy vyskytovať tiež ako estery, prípadne amidy, ako je napríklad metylester, etylamid, semikarbazid alebo omega-aminoalkylamid so 4 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle.
Funkčné skupiny aminokyselín, iminokyselín a dipeptidov sa môžu vyskytovať v chránenej forme. Vhodné ochranné skupiny, ako sú napríklad ochranné skupiny uretanových skupín, karboxylových skupín a postranných reťazcov, sú opísané napríklad v publikácii Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, str. 14 až 23 a Biillesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, str. 23 až 35. Obzvlášť je možné uviesť:
Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butyl, OBzl, ONbzl, Bzl, Mob, Pic a Trt.
SK 282518 Β6
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa priloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli.
Takéto soli sa napríklad tvoria zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslé skupiny, ako je napríklad karboxyskupina, s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako je napríklad sodík, draslík, horčík a vápnik, ako i s fyziologicky prijateľnými organickými amínmi, ako je napríklad trietylamín a tris-(2-hydroxyetyl)-amín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú bázické skupiny, ako je napríklad guanidínová skupina alebo aminoskupina, tvoria s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna a kyselina ptoluénsulfónová, zodpovedajúce soli.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať opticky aktívne uhlíkové atómy, preto sa môžu vyskytovať vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme enantiomémych zmesí. Tak čisté enantioméry, ako aj zmesi enantiomérov, sú predmetom vynálezu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) môžu okrem toho obsahovať pohyblivé vodíkové atómy, teda sa vyskytovať v rôznych tautomérnych formách. Taktiež tieto tautoméme formy sú predmetom predloženého vynálezu.
Výhodné sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m-CO-, pričom m znamená číslo 1 alebo 2 alebo znamená skupinu
r znamená číslo 1;
Z znamená atóm kyslíka alebo síry;
W znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo 2-propyloxyskupinu;
R znamená vodíkový atóm;
R1 znamená skupinu -(CH2)n-NH-X, pričom n znamená celé číslo 1 až 6, ďalej skupinu -CH2-C6H4-(CH2)q-NH-X , alebo skupinu -CH2-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)2, pričom q znamená číslo 0 alebo 1; pričom ale tiež môže byť namiesto skupiny
I I
CH-R1 skupina C = CH - C6H4-X1;
I I pričom
X znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxy-karbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alebo skupinu vzorca (II)
R’- NH - C = N - R'' (II), pričom
R' a R nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle;
X’ znamená skupinu -(CH2)q-NH-X alebo skupinu C(=NX2)-NH2, pričom q znamená číslo 0 alebo 1, a
X2 znamená vodíkový atóm, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle;
R2 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu;
R3 znamená vodíkový atóm a
R4 znamená skupinu -CO-NH-R5, pričom
-NH-R5 znamená zvyšok α-aminokyseliny, jej ω-aminoalkylamid s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle alebo jej alkylester s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle alebo jej benzylester.
Ako zvyšok α-aminokyselín vo význame skupiny -NHR5 je pritom obzvlášť výhodný valínový, lyzínový, fenylalanínový, fenylglycínový alebo 4-chlórfenyl-glycínový zvyšok. Obzvlášť výhodný omega-aminoalkyl-amid s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle je 4-aminobutylamid.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu vyrobiť fragmentovou kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
H (III) (IV).
N—V—OH
R2—N—< Z so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) cov I R (CH2)r 1 I 4
H-N - C - R4
R3 pričom substituenty R, R1 až R4, a r, Y, Z a W majú uvedený význam.
Na kondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) sa výhodne používajú osebe známe metódy chémie peptidov (pozri napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bánd 15/1 a 15/2, Stuttgart, 1974).
Na to je spravidla potrebné, aby boli aminoskupiny, obsiahnuté v substituentoch R1, R4 a W, chránené reverzibilnými ochrannými skupinami. To isté platí na karboxylových skupinách zlúčenín všeobecného vzorca (IV), ktoré sa výhodne používajú vo forme benzylesteru alebo tercbutylesteru. Ochrana aminoskupín je zbytočná, keď sa generované aminoskupiny vyskytujú ako nitroskupiny alebo kyanoskupiny a až po kopulácii sa tvoria hydrogenáciou.
Po kopulácii sa prítomné ochranné skupiny pomocou vhodných spôsobov odštiepia. Napríklad je možné nitroskupiny (ochrana guanidinu), benzyloxy-karbonylovú skupinu a benzylester odhydrogenovať. Ochranné skupiny typu terc-butylu sa odštiepia v kyslom prostredí, zatiaľ čo 9fluórenylmetyloxykarbonylová skupina sa odstráni pomocou sekundárnych amínov.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné získať nasledujúcim spôsobom.
SK 282518 Β6
Reakciou aminokyselín, N-alkylaminokyselín alebo výhodne ich metylesterov, etylesterov, benzylesterov alebo tercbutylesterov, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
R1
I
R2 ' NH - CH -COOCHj s esterom kyseliny izokyanátoalkánkarboxylovej, esterom kyseliny izotiokyanátoalkánkarboxylovej alebo s izokyanátom alebo izotiokyanátom kyseliny amino-benzoovej, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
Z = C = N-Y-COOCH3 (VI), v ktorých majú R1, R2, Y a Z a m uvedený význam, sa získajú deriváty močoviny alebo tiomočoviny, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
Z R2 R1
II I I t vh ) ' »
CH’OOC - Y - NH - C - N · CH - COOCHj ktoré sa cyklizujú zahriatím s kyselinou za zmydelnenia esterových funkcií na zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
Počas cyklizácie sa môžu guanidínové skupiny blokovať ochrannými skupinami, ako je napríklad NO2 alebo Mtr. Rovnako tak sa musia vyskytovať atnino-kyseliny v postrannom reťazci v chránenej forme (napríklad ako Bocderiváty alebo Z-deriváty) alebo ešte ako NO2-funkcie alebo kyanofúnkcie, ktoré sa neskôr redukujú na aminoskupiny, alebo v prípade kyanoskupiny sa tieto môžu premeniť na formamidínovú skupinu.
Ďalšou metódou na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (III) je reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (XI) \a
R2—N H—Y—OR13(XI),
Iľ
HH v ktorom majú R1, R2 a Y uvedený význam, a
R11 znamená napríklad alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, s fosgénom, tiofosgénom alebo so zodpovedajúcimi ekvivalentmi a nasledujúce zmydelnenie na zodpovedajúce karboxylové kyseliny (pozri S. Goldchmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 /1952/ 217 -231;C. Trapp, Chem Ber. 61,/1928/ 1431 - 1439).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Illb)
H
R-=—tí—<
Z (Illb)
OH sa môžu získať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VIII)
H
I o h—C-<
I N2 (Vili) s aldehydmi všeobecného vzorca (IX) podľa Gränachera a Landolta, Helv. Chim. Acta 10 (1927), 808.
Inak vznikajú hydantoíny všeobecného vzorca (Xa)
H
I o o
R10—< II (Xa) , | N—CH2—c—R11 v ktorom
R10 znamená ľubovoľný postranný reťazec aminokyseliny a
R11 znamená amid, aminokyselinový zvyšok alebo peptidový zvyšok, celkom všeobecne bázickým spracovaním alkyloxykarbonylpeptidov alebo aralkyloxykarbonylpeptidov všeobecného vzorca (X)
R12-O-CO-NH-CHR,0-CO-NH-CH2-CO-R'' (X), v ktorom majú R10 a R11 uvedený význam a
R12 znamená benzylovú skupinu alebo terc-butylovú skupinu (J. S. Fruton a M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145 /1942/ 253
- 265; C. A. Dekker, S. P. Taylor jr. a J. S. Fruton, J. Biol. Chem. 180 /1949/ 155 - 173; M. E. Cox, H. G. Carg, J. Hollowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes a G. T. Yong, J. Chem. Soc. /1965/ 6813; W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. /1983/ 1641 - 1655; B. Schwenzer, E. Weber a G. Losse, J. Prakt. Chem. 327 /1985/ 479 - 486). Pritom však racemizuje N-terminálna aminokyselina a hydantoín sa hydrolyzuje na derivát močoviny vzorca
HOCO-CHR’-NH-CO-NH-CH2-CO-R'1 (W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. /1983/ 1641 - 1655).
Šetrná metóda je oproti tomu cyklizácia na hydantoíny, keď sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca (X), spracovaním s tetrabutylamóniumfluoridom v tetrahydrofuráne za varu pod spätným chladičom (J. Pless, J. Org. Chem. 39 /1974/ 2644 - 2646).
Ďalšia možnosť šetrnej cyklizácie spočíva v trimetylsilylácii peptidovej väzby medzi N-terminálnou aminokyselinou a nasledujúcim glycínom pomocou bis-trimetylsilyltrifluóracetamidu v acetonitrile (počas 4 hodín pod spätným chladičom) (pozri napríklad J. S. Davies, R. K. Merritt a R. C. Treeadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1/1982/2939-2947).
Guanylizácia amínovej funkcie sa môže vykonávať pomocou nasledujúcich reagencií:
L O-metylizotiomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98/1974/ 617-618),
2. S-metylizotiomočovina (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Walters, J. Med: Chem. 20 /1977/ 771 - 776),
3. nitro-S-metylizotiomočovina (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 /1959/ 1157,
4. kyselina formamidinosulfónová (K.. Kim, Y. T. Lin a H.
5. Mosher, Tetrah. Lett. 29 /1988/ 3183 -3186),
5. 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl-formamidímum-nitrát (F. L. Scott, D. G. O'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 /1953/4053 -4054) a
6. N,N'-di-terc-butylkarbonyl-S-metyl-izotiomočovina (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 /1987/ 1700
- 1703),
7. N-alkoxykarbonyl-S-metyl-izotiomočovina, N,N'-dialkoxykarbonyl-S-metyl-izotiomočovina, N-alkylkarbonyl-S-metyl-izotiomočovina, a N,N'-S-metyl-izotiomočovina (H.Wollweber, H. Kôlling, E.Niemers, A. Widding, P. An-
dreWs, H.-P. Schultz a H. Thomas, Arzneim. Forch. /Drug Res. 34/1984/531 -542).
Formamidíny sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín naviazaním alkoholov (napríklad metylalkoholu alebo etylalkoholu) v kyslom bezvodom médiu (napríklad v dioxáne, metylalkohole alebo etylalkohole) a nasledujúcim spracovaním amoniakom v alkoholoch (ako je napríklad izopropylalkohol, metylalkohol alebo etylalkohol) (pozri G. Wagner, P. Richter a Ch. Gerbe, Pharmazie 29 /1974/ 12 - 55). Ďalšou metódou na výrobu formamidínov je naviazanie sírovodíka na kyanoskupinu, potom nasleduje metylácia vzniknutého tioamidu a potom reakcia s amoniakom (patent DDR i. 235 866).
Východiskové peptidy všeobecného vzorca (IV) sa spravidla konštruujú postupne na C-terminálnom konci. Peptidové väzby sa môžu uskutočňovať pomocou metód väzby, známych z chémie peptidov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky použiteľné soli sa môžu aplikovať ako liečivo buď samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, dovoľujúcich enterálne alebo parenterálne podávanie a ktoré ako aktívnu súčasť obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli, popri jednom alebo niekoľkých obvyklých farmaceutický použiteľných nosičoch a prídavných látkach. Prípravky obsahujú obvykle asi 0,5 až 90 % hmotnostných terapeuticky účinnej zlúčeniny.
Liečivá sa môžu aplikovať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Aplikácia môže tiež prebiehať rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov, implantátov alebo mikrokapsúl, alebo perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tinktúr, alebo tiež nazálne, napríklad vo forme nazálnych sprejov.
Farmaceutické preparáty sa môžu vyrobiť osebe známymi spôsobmi s použitím farmaceutický inertných anorganických alebo organických nosičov. Na výrobu piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa môže napríklad použiť laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová a jej soli a podobne. Ako nosiče pre mäkké želatínové kapsuly a čapiky je možné uviesť napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje a podobne. Ako nosiče na výrobu roztokov a sirupov sú vhodné napríklad voda, polyoly a podobne. Ako nosiče na výrobu injekčných roztokov sú vhodné napríklad voda, alkoholy, glycerol polyoly rastlinné oleje a podobne. Ako nosiče pre mikrokapsuly alebo implantáty sú vhodné napríklad zmesové polyméry z kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej.
Farmaceutické preparáty môžu obsahovať popri účinných látkach a nosičoch tiež ešte prísady, ako sú napríklad plnidlá, kypridlá, spojivá, mazadlá, zmáčadlá, stabilizačné látky, emulgátory, konzervačné látky, sladidlá, farbivá, chuťové látky alebo aromatické činidlá, pufrovacie substancie, rozpúšťadlá alebo látky sprostredkujúce rozpúšťanie, urýchľovače rozpúšťania, odpeňovadlá, látky tvoriace soli, látky tvoriace gély, zahusťovadlá, činidlá regulujúce tečenie, sorpčné prostriedky, činidlá na dosiahnutie depotného efektu alebo činidlá, obzvlášť soli, na zmenu osmotického tlaku, poťahové prostriedky, antioxidanty a podobne.
Farmaceutické preparáty môžu obsahovať tiež dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľných solí a ešte jednu alebo niekoľko iných terapeuticky účinných látok.
Takéto iné terapeuticky účinné substancie sú napríklad prostriedky podporujúce prekrvenie, ako je napríklad dihydroergocristín, nicergolín, bupenín, kyselina nikotínová a jej estery, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizín, naftditrofuryl, raubazín a vincamín; pozitívne inotropné zlúčeniny, ako je napríklad digoxín, acetyldigoxín, metildigoxín a lantano-glykozidy; koronárne dilatátory, ako je napríklad karbochromen; dipyridamol, nifedipín a perhexilín; antiaginózne zlúčeniny, ako je napríklad izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molzidomín a veparamil; D-blokátory, ako je napríklad propranolol, exprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Okrem toho sa dajú uvedené zlúčeniny kombinovať s inými nootropne účinnými substanciami, ako je napríklad piracetam, alebo so ZNSaktívnymi substanciami, ako je napríklad pirlindol, sulpirid a podobne.
Dávka sa môže pohybovať v širokom rozmedzí a treba ju prispôsobiť vždy v každom jednotlivom prípade individuálnym okolnostiam. Všeobecne býva pri orálnej aplikácii denná dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodne 0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, dostatočná na dosiahnutie požadovaných výsledkov, pri intravenóznej aplikácii je denná dávka všeobecne asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodne 0,05 až 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa normálne, obzvlášť pri aplikáciách väčších množstiev, rozdeľuje na väčší počet čiastkových dávok, napríklad 2, 3 alebo 4 čiastkové dávky.
Prípadne môže byť potrebné, vždy podľa individuálnych reakcií, uvedené denné dávky zmeniť tak smerom hore, ako i dole. Farmaceutické preparáty obsahujú normálne 0,2 až 50 mg, výhodne 0,5 až 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) alebo niektorej z jej farmaceutický akceptovateľnej soli na jednu dávku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) majú schopnosť potláčať adhéziu bunka-bunka, ktorá spočíva na interakcii proteínov, obsahujúcich sekvenciu Arg-Gly-Asp, ako fibronektínu, fibrinogénu alebo Willebrandovho faktora s takzvanými integrínmi. Integríny sú transmembránové glykoproteíny, receptory pre glykoproteíny bunkovej matrice, obsahujúce Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti a M. D. Piersbacher, Science 238 /1987/ 491 - 497;
D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71 /1988/ 831 - 843). Okrem toho potláčajú väzbu ďalších adhezívnych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) potláčajú agregáciu trombocytov a ďalej metastázovanie karcinómových buniek, ako i väzbu osteoklastov na povrch kostí.
Deriváty hydantoínu všeobecného vzorca (I) nachádzajú akútne použitie pri nebezpečenstve trombózy a chronické pri prevencii artériosklerózy a trombózy, napríklad pri profylaxii a terapii ochorení arteriálneho krvného obehu, ako je akútny infarkt myokardu, sekundárna prevencia infarktu myokardu, profylaxia reoklúzie po lyzii a dilatácii (PTCA), instabilná angína pectoris, tranzitorické ischemické ataky, mŕtvice, koronárne by-pass-operácie a profylaxia reoklúzie by-passu, pľúcna embólia, periférne arteriálne obštrukčné ochorenie, dissezierujúca aneuryzma; pri terapii venóznych a mikrocirkulačných obehových ochorení, ako je hlboká žilová trombóza, diseminované intravaskuláme zrazeniny, pooperačná a popôrodná trauma, chirurgické alebo infekčné šoky, septikémie, na terapiu pri ochoreniach s hyperreagibilnými trombocytmi, trombotická a trombocytopenická purpura, preeklampsia, premenštruačný syndróm, dialýza alebo extrakorporálna cirkulácia. Ďalšie
SK 282518 Β6 možné použitie je počas operácie rakoviny a tiež profylaktické pri rakovine. Ďalej sa môže potláčať osteoporóza inhibície väzby osteoklastov na povrch kostí.
Zlúčeniny boli skúšané predovšetkým na svoj inhibičný účinok pri agregácii krvných doštičiek a na prilípanie fibrinogénu na krvných doštičkách. Meranie sa vykonáva na gélovo filtrovaných ľudských trombocytoch zbavených plazmy pričom aktivácia trombocytov sa uskutočňuje pomocou ADP alebo trombínu. Ďalej sa meria účinok in vivo na inhibícii agregácie trombocytov a potláčaní trombózy.
Aby sa preukázalo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú prekvapivo vynikajúce farmakologické účinky, ktoré by odborník v odbore neočakával a ktoré ukazujú, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú objavné, boli realizované opísané skúšky:
2. Zlúčeniny
A. -(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl(Ome)-L-fenylglycínmefylester (zlúčenina z príkladu 2)
B. -(3-acetylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-asparfyl(Ome)-L-fenylglycínmefylester (zlúčenina z príkladu 3)
C. -(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl(O-izopropyl)-L-fenylglycín-terc-butylesteracetát (zlúčenina z príkladu 16)
D. -(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín (zlúčenina z príkladu 17)
E. -(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acefyl-L-asparfyl-L-fenylglycíndiizopropylesteracetát (zlúčenina z príkladu 19)
F. -(3-(l-acetoxyetoxykarbonylamino)propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl(Ome)-fenylglycínmefylester (zlúčenina z príkladu 2)
3. Skúšky
Skúška 1: Účinok na kolagénom vyvolanú trombocytopéniu u škrečkov
Samčekovia škrečkov (Charles River Viga, Sulzfeld, SRN) boli anestetizovaní uretánom (1,25 g/kg). Pravá krčná artéria (na odber krvi) a ľavá juguláma žila (na infúziu lieku) boli vybavené kanylami. Vzorky 20 μΐ krvi z kanyly v krčnej artérií pred injekciou a 1 min. po injekcii 30 pg/kg kolagénu spolu s 19 pg/kg epinefrínu sa zhromaždili do skúmaviek potiahnutých EDTA a zisťoval sa počet krvných doštičiek (Ultra Flow 100, Beckton Dickinson). Pri kontrolných zvieratách viedla injekcia činidla približne pri 50 % k reverzibilnej trombocytopcnii. Zlúčeniny boli podávané buď ako intravenózne infúzie po 3 minúty, počínajúc 1 minútu pred kolagénom, alebo ako bolus injekcie 30 minút pred kolagénom. Boli použité skupiny 6 zvierat. Inhibícia trombocytopénie bola vyjadrená ako percentuálny rozdiel medzi ošetrenou skupinou a skupinou kontrolnou. Hodnoty EDS0 boli vypočítané zo vzťahov reakcie na dávky.
Odkaz: Griffet, E.M. et al. (1981), Br.J.Pharmacol. 72: 697705;
Skúška 2: Vplyv na koronárne cyklické zmeny prietoku pri psoch (model nestabilnej angíny)
Psy oboch pohlaví (20-35 kg) boli anestetizované (infúzia ketamínu plus pentobarbital sodný), ventilovane a opatrené prístrojmi na meranie periférneho a ľavého brušného tlaku krvi, sťahovanie myokardu a EKG. Plyny v krvi ahematokrit boli udržované konštantnou infúziou elektrolytov. Po ľavej torakomii bolo obnažené srdce a ľavá koronárna artéria (LCX) bola vybavená elektromagnetickým snímačom prietoku na meranie stredného koronárneho prietoku krvi. Ďalej od snímača prietoku bola LCX krátko prestrihnutá peánom tak, aby sa poškodil endotel a na poškodené miesto sa umiestnil malý sústredne sťahujúci plastikový krúžok (vnútorný priemer medzi 1,0 a 1,7 mm v závislosti od veľkosti LCX a s dĺžkou 4 mm). Sťahovač odstránil reaktívnu hyperemickú reakciu na 10 sekundovú oklúziu a vyvolal objavenie prietokových cyklov (približne 10 za hodinu), vznikajúcich opakujúcou sa tvorbou trombov, bohatých na doštičky, v zúženom mieste. Po 60 minútach pravidelných cyklických zmien prietoku boli podané skúšané zlúčeniny pomocou intravenóznej bolus injekcie. Cyklické zmeny v prietoku boli ďalej sledované aspoň počas 2 až 5 hodín. Percentuálna inhibícia koronárnych trombotických zmien prietoku sa vypočítala porovnaním stredného počtu cyklických zmien prietoku za hodinu pred podaním a po podaní zlúčeniny u 2 až 6 zvierat. U kontrolných zvierat zostal počet cyklických zmien prietoku za hodinu konštantný počas viac hodín.
Odkazy: Folts, J.D. et al. (1976), Circulation 54: 365-370; Just, M. et al. (1989), J.Cardiovac. Pharmacol. 14 (Suppl. 11): 129-136
Skúška 3: Zábrana agregácie doštičiek ex vivo
Psy oboch pohlaví (zmesné plemeno Labrador/Hamer, telesná hmotnosť 21-28 kg) boli cez noc ponechané o hlade. Skúšané zlúčeniny boli podané v želatínových kapsulách. Pred podaním a 2, 4, 6, 8 a 24 hodín po podaní bolo odobratých 20 ml krvi zcefálnej žily do dextrózy s kyslým citrátom (9 + 1 objemov). Plazma bohatá na doštičky (PRP) bola získaná odstredením. Agregácia doštičiek sa merala v PRP po pridaní kolagénu (1 až 30 pg/ml) aepinefrinu (10 pM) pri 37 °C vagregometri (BioData). Porovnali sa percentá maximálnej agregácie pred podaním a po podaní farmaka. Uvádzajú sa percentá inhibície agregácie pri najnižšej koncentrácii činidla, ktoré vyvolalo nevratnú maximálnu agregáciu. Navyše sa merala doba kutáneho krvácania na oholenom vnútornom predlaktí pomocou prístroja Simplate * 1 dobách odberu krvi. Vypočítalo sa percentuálne predĺženie doby krvácania po podaní farmaka v porovnaní s hodnotou pred podaním.
4. Výsledky
Inhibícia agregácie doštičiek pomocou skúšaných zlúčenín, meraná inhibíciou kolagénom vyvolanej trombocytopénie u škrečkov (skúška 1).
Zlúčenina Dávka i Podanie Inhibícia
(mg/kg) (%)
A 10 i.v. 3 min. infúzia 14
C 1 i.v. 1 min. bolus, *30 min. 16
D 1 I.v. 1 min. bolus, *30 min. 18
Koronárny antitrombotický účinok skúšaných zlúčenín,
meraný v modeli cyklických prietokov krvi (CFV)
v koronárnych artériách psa, vyvolaných zúžením (skúška 2)
(% zníženia počtu CFV za 60 minút v prvej a i druhej hodine
po podaní farmaka v porovnaní s obdobím pred farmakom).
Zlúčenina Dávka Podanie Zníženie CFV (%)
(mg/kg) prvá hodina druhá hodina
A 1 intravenózne 65 90
A 1 íntraduodenélne 91 95
B 1 intravenózne 65 100
B 1 intraduodenálne 76 100
E 1 Intravenózne 34 100
E 1 intraduodenálne 85 93
F 3 intravenózne 60 100
F 3 intraduodenálne 54 9
Zlúfienina
B
Inhibícia agregácie ex vivo u psov po orálnom podaní skúšaných zlúčenín (skúška 3)
Dávka Inhibícia agregácie Predĺženie doby
(mg/kg) krvácania (%)
1 62(5) 82
(5)
Uvedené dáta, získané v troch nezávislých skúškach in vivo, jasne ukazujú, že uvedené zlúčeniny sú silnými antitrombotickými činidlami. Obzvlášť v skúškach, vyhodnocujúcich ich koronárny antitrombotický účinok a ich vplyv na agregáciu doštičiek ex vivo, sú významne účinné. V skúške 3 sa v mnohých prípadoch CFV úplne stratil. Vzhľadom na ich preukázané schopnosti zabrániť agregácii doštičiek a tvorbe trombov môžu tieto zlúčeniny zabrániť upchatiu ciev, ktoré môže viesť k infarktom, a sú cennými liečivými zlúčeninami. Sú účinné nielen pri intravenóznom podávaní, ale takisto pri podávaní intraduodcnálnom a orálnom, a sú účinné u škrečkov, ako i u psov.
Odborníkmi nemohla byť rozumne očakávaná silná účinnosť, je teda skutočne prekvapujúca. Zlúčeniny, ktoré opísal Kônig et al. v AU-B-73 653 a v US 5 389 614, obsahujú skupinu COOH, to je skupinu voľnej karboxylovej kyseliny v polohe zodpovedajúcej skupine COW v tejto prihláške. Zo skutočnosti, že zlúčeniny podľa Koniga zabraňujú väzbe fibrinogénu na jeho receptory a zabraňujú agregácii doštičiek, by odborník nepredpokladal, že súčasné zlúčeniny, ktoré obsahujú esterovú skupinu alebo amidovú skupinu namiesto COOH, budú takisto účinné ako inhibítory agregácie doštičiek a ako antitrombotiká.
Je dobre známe, že schopnosť zlúčeniny prejavovať biochemické a farmakologické účinky silne závisí od štrukturálneho usporiadania a obzvlášť od schopnosti molekuly vytvárať vodíkové väzby s okolitými molekulami, napríklad s receptormi. Ak je v určitej polohe v molekule prítomná skupina, schopná vytvárať vodíkové väzby, môže sa táto molekula viazať na receptor, pokiaľ nie je prítomná, viazať sa nebude. Čo sa týka schopnosti vytvárať vodíkové väzby, prítomné zlúčeniny sa značne líšia od zlúčenín s voľnou skupinou karboxylovej kyseliny, ktorú opísal Kônig, a teda ich farmakologické vlastnosti sa proti citácii Kôniga nemôžu považovať za samozrejmé, sú však nepredvídateľné.
V prípade voľnej kyseliny acetylsalicylovej a ich esterov je podobná situácia. Kyselina acetylsalicylová, napríklad aspirín, inhibuje enzým cyklooxygenázu a prejavuje rôzne farmakologické účinky, medzi nimi zábranu agregácie doštičiek, aje dobre známou liečivou látkou. To však neplatí o zlúčeninách, ktoré namiesto íunkcie voľnej karboxylovej kyseliny obsahujú napríklad skupinu alkylesteru. Takéto zlúčeniny enzým neinhibujú.
Na záver, pre odborníka nie je farmakologická účinnosť týchto zlúčenín samozrejmá, oproti citovaným zlúčeninám s voľnou funkciou karboxylovej kyseliny. Je skutočne prekvapivé, že tieto zlúčeniny sú účinnými antitrombotikami a pozorovaná vynikajúca účinnosť je ešte viac prekvapivá.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Produkty boli identifikované pomocou hmotových spektier a/alebo NMR-spektier.
Príklad 1
Metylester 3-[5-(S)-(3-metoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenyl-glycínu
Príklad la: N-(S)-[Benzyloxykarbonyl-(3-benzyloxykarbonyl-aminopropyl)-metyl]-,N'-(3etoxykarbonylfenyl)-močovina
K 4,1 (10,5 mmol) hydrochloridu Z-L-omitinbenzylesteru a 2 g (10,5 mmol) etylesteru kyseliny 3-izokyanátbenzoovej v 20 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti prikvapká 1,2 g (10,5 mmol) N-etylmorfolínu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 50 ’C a potom sa zmieša s roztokom hydrogensíranu draselného. Ďalej sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa vysuší a zahustí.
Výťažok: 4,1 g (71 %).
Príklad lb:
Hydrochlorid kyseliny 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoovej
4,1 g (7,5 mmol) N-(S)-[benzyloxykarbonyl-(3benzyloxykarbonyl-aminopropyl)-metyl]-,N'-(3-etoxykarbonylfenylj-močoviny sa zahrieva so 60 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej počas 1 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa zmes zahustí, rozmieša sa s etylesterom kyseliny octovej a odsaje sa.
Výťažok: 2,1 g (89 %). Teplota topenia: 193-196 °C.
Príklad lc:
Kyselina 3-[5-(S)-(3-metoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoová
314 mg (1 mmol) hydrochloridu kyseliny 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoovej sa rozpustí v 5 ml metylalkoholu a 5 ml vody. Po prídavku 130 mg (1,38 mmol) metyleteru kyseliny chlórmravčej sa pri teplote 10 °C nastaví hodnota pH pomocou 0,1 N hydroxidu sodného na 7. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, mieša sa pri tejto teplote počas 4 hodín, okyslí sa pomocou roztoku hydrogensíranu draselného na pH 3 a potom sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozmieša s vodou, odsaje sa a vysuší.
Výťažok: 187 mg. Teplota topenia: 192-194 °C.
Príklad ld:
Metylester 3-[5-(S)-(3-metoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyll-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
K 87,5 mg (0,26 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-(3-metoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-benzoovej, 106,2 mg (0,26 mmol H-Asp(OMe)-Phg-OMe-trifluóracetátu a 35,1 mg (0,26 mmol) hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 35 μΐ (0,28 mmol) N-etylmorfolínu a 58 mg (0,28 mmol) DCC. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, vyzrážaná močovina sa odsaje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyjme do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom hydrogensíranu draselného a organická fáza sa vysuší a zahustí. Získaný produkt sa na vyčistenie chromatografuje na silikagéli.
Výťažok: 130 mg (92 %). FAB-MS: 611 (M+H)+.
Príklad 2
Metylester 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu
Príklad 2a
Kyselina 3-[5-(S)-(3-t-butoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoová
K 9 g (41 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny pyrouhličitej a 9,1 g (29 mmol) hydrochloridu kyseliny 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoovej v 40 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti prikvapká 6,4 g (56 mmol) N-etylmorfolínu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná soľ sa odfiltruje, filtrát sa zahustí, zmieša sa s roztokom hydrogensíranu draselného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa zmieša s tercbutylmetylesterom a odsaje sa.
Výťažok: 5,9 mg Teplota topenia: 174—177 °C.
Príklad 2b
Metylester 3-[5-(S)-(3-t-butoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-Lfenylglycínu
K 300 mg (0,8 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-(3-t-butoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-benzoovej, 330 mg (0,8 mmol) H-Asp(OMe)-Phg-OMe-trifluóracetátu a 110 mg (0,8 mmol) hydrobenztriazolu v 15 ml dimetylformamínu sa pri teplote 0 °C pridá 0,1 ml (0,8 mmol) N-etylmorfolínu a 180 mg (0,87 mmol) DCC. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a počas 20 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná močovina sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyjme do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom hydrogensíranu draselného a organická fáza sa potom vysuší a zahustí. Získaný produkt sa na vyčistenie chromatografuje na silikagéli.
Výťažok: 490 mg.
Príklad 2c
Metylester 3 - [5 -(S)-(3 -aminopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu
490 mg (0.75 mmol) metylesteru 3-[5-(S)-(3-t-butoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu sa zmieša s 0,7 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej a 10 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, za vysokého vákua sa zahustí a získaný zvyšok sa kvôli vyčisteniu chromatografuje na Sephadexe LH20 pomocou homogénnej zmesi butanolu, ľadovej kyseliny octovej a vody. Výťažok: 370 mg (74 %) Teplota topenia: 40 - 45 “C.
Príklad 3
Metylester 3-[5-(S)-(3-acetylaminopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu
1,50 g (4,70 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-(3-acetamidopropyl)-2,4-dioxoimidazolin-3-yl]-benzoovej a 1,92 g (4,70 mmol) L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycín-Ome sa rozpustí v 70 ml dimetylformamidu a pri teplote 0 °C sa za miešania zmieša s 1,07 g (5,17 mmol) dicyklohexylkarbo-diimidu, 0,63Mg (4,70 mmol) hydroxybenztriazolu a 0,6 ml (4,70 mmol) N-etylmorfolínu. Po 24 hodinách sa zmes prefiltruje a filtrát sa vo vákuu zahustí. Získaný zvyšok sa vyjme do etylacetátu, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa a na rotačnej odparke sa zahustí. Tento zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 98 : 2 a 95 :
5). Frakcia obsahujúca požadovanú substanciu sa mrazovo vysuší.
Výťažok: 0,65 g (23 % teórie)
Teplota topenia: 60-75 °C (a)D 20 = + 4,35 °(c = 0,92, metanol)
FAB-MS = 592,2 (M+H)+.
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia analogicky, ako je opísané v príkladoch 1 až 3.
Príklad 4
Benzylester [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OBz)-L-valínu
Príklad 5
Etylester [5-(S)-4-aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-(OEt)-L-lyzínu
Príklad 6
Metylester [5-(4-izopropyloxykarbonylaminometylbenzylidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OiPr)-L-valínu
Príklad 7 [5-(4-Metoxykarbonylformamidinobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Príklad 8
Izopropylester [5-(S)-(3-dimetoxykarbonylguanidinopropyl)-2,4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu
Príklad 9
Etylester [5-(4-etoxykarbonyformamidinobenzylidén)-1 -metyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OEt)-L-fenylglycínu
Príklad 10
Metylester [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu
Príkladll [5(S)-(4-Metoxykarbonylaminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-propionyl-L-glutamyl-L-valín
Príklad 12
Metylester [5-(4-acytylformamidinobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycín
Príklad 13
Metylester [5-(4-metoxykarbonylformamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
Príklad 14
Metylester [5-(4-aminometylbenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylglycínu
Príklad 15
Metylester [5-(S)-(4-guanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu
Príklad 16
a) [5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(0-izopropyl)-L-fenylglycín-tercbutylester-acetát
SK 282518 Β6
K suspenzii 1,6 g (4 mmol) H-L-aspartyl(O-izopropyl)-L-fenylglycín-terc-butylester-hydrochloridu, 1,16 g kyseliny[5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-octovej a 540 mg HOBt v 25 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C 880 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 0 °C a 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa vytvorená zrazenina odsaje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje v zmesi metylénchloridu, metylalkoholu, vody a kyseliny octovej 85 :15:2 :2. Po zahustení sa získaný zvyšok mrazovo vysuší.
Výťažok: 2,29 g (a)D 23 = -0,8 0 (c = 1, metanol).
Príklad 17 [5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(0-izopropyl)-L-fenylglycln
1,2 g [5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(0-izopropyl)-L-fenylglycín-terc-butylester-acetátu sa rozpustí v 12 ml 90 % vodného roztoku kyseliny trifluóroctovej. Tento roztok sa nechá stáť jednu hodinu pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Získaný roztok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter, nerozpustná substancia sa odsaje a premyje sa dietyléterom. Výťažok: 560 mg (a)D 22 = -9,8 °(c = 1, metanol).
Príklad 18 [5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-(0-izopropyl)-L-fenylglycín-izopropylester-acetát
K suspenzii 3,03 g kyseliny [5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-octovej, 4,18 g H-L-aspartyl(O-terc-butyl)-L-fenylglycín-izopropylester-hydrochloridu a 1,4 g HOBt v 25 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C 2,29 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 0 °C a 5 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odsaje vytvorená zrazenina, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu, metylalkoholu, vody a kyseliny octovej 85 : 15 : 2 : 2. Po zahustení sa získaný zvyšok mrazovo vysuší.
Výťažok: 4,9 g (a)D 22 = -0,4 ° (c = 1, metanol).
Príklad 19 [5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-diizopropylester-acetát
K suspenzii 580,6 mg kyseliny [5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-octovej, 773,8 g H-L-aspartyl-L-fenylglycín-diizopropylestcrhydrochloridu a 270 mg HOBt v 25 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C 440 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 0 °C a 5 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odsaje vytvorená zrazenina, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu, metylalkoholu, vody a kyseliny octovej 85 : 15 : 2 : 2. Po zahustení sa získaný zvyšok mrazovo vysuší. Výťažok: 1,04 g (a)D 24 = -4,0 0 (c = 1, metanol).
Príklad 20
Metylester 3-[5-(S)-3-/l-acetoxyetoxy-karbonyl-amino/-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu
a) Kyselina 3-[5-(S)-3-/l-acetoxyetoxy-karbonyl-amino/-propyl)-2,4-dioxoímidazolidin-3-yl]-benzoová
2,50 g (7,97 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoovej a 2,15 g (7,97 mmol) (l-acetoxyetyl)-(p-nitrofenyl)-karbonátu sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu, zmieša sa s 3,33 ml (24 mmol) trietylamínu a mieša sa 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichórmetán/metylalkohol/ľadová kyselina octová).
Výťažok: 1,95 g (60 % teórie), olejovitá látka.
b) Metylester 3-[5-(S)-3-/l-acetoxyetoxy-karbonyl-amino/-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycínu
0,42 g (1,013 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-3-/l-acetoxyetoxy-karbonyl-amino/-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoovej a 0,42 g (1,03 mmol)L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycín-OMc-trifluóracetátu sa rozpustí v 15 ml dimetylformamidu a pri teplote 0 °C sa za miešania zmieša s 0,23 g (1,13 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, 0,014 g (1,03 mmol) hydroxybenzotriazolu a 0,13 ml (1,03 mmol) N-etylmorfolínu. Po 24 hodinách sa zmes prefiltruje a filtrát sa vo vákuu zahustí. Získaný zvyšok sa vyjme do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom hydrogen-uhličitanu sodného a vodou, vysuší sa a na rotačnej odparke sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 95 : 5). Frakcie, obsahujúce substancie, sa zahustia vo vákuu.
Výťažok: 0,22 g (32 % teórie) Teplota topenia: 60 - 66 °C (a)D 20 = +21,58 0 (c = 0,695, metanol) FAB-MS : 684,2 (M+H)+
Príklad 21 3-[5-(S)-(3-Benzyloxykarbonylamino-propyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycín FAB-MS : 676,4 (M+H)+
Príklad 22 3-[5-(S)-(3-Acetylamino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
FAB-MS : 568,2 (M+H)+
Príklad 23
Diizopropylester 3-[5-(S)-(3-acetylamino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycín FAB-MS: 652,3 (M+H)+
Príklad 24
Diizopropylester 3-[5-(S)-(guanidinometyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu FAB-MS : 624,2 (M+H)+
Príklad 25
Diizopropylester 3-[5-(S)-(metoxykarbonylguanidinometyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu
FAB-MS : 682,3 (M+H)+
Nasledujúce príklady A až H sa týkajú farmaceutických prípravkov.
SK 282518 Β6
Príklad A
Emulzia s 3 mg účinnej látky na 5 ml sa môže vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:
účinná látka 0,06 g neutrálny olej q.s.
nátriumkarboxymetylcelulóza0,6 g polyoxyetylénstearát q.s.
čistý glycerol 0,6 až 2 g aromatické látky q.s.
voda (demineralizovaná alebo destilovaná) do 100 ml.
Príklad B
Tabletky sa môžu vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:
účinná látka laktóza kukuričný škrob rozpustný škrob stearát horečnatý
Príklad C mg mg mg mg 4 mg
100 mg
Na výrobu mäkkých želatínových kapsúl s 5 g účinnej látky na jednu kapsulu je vhodné nasledujúce zloženie: účinná látka 5 mg zmes triglyceridov z kokosového oleja 150 mg
155 mg
Príklad D
Na výrobu dražé je vhodné nasledujúce zloženie:
účinná látka3 mg kukuričný škrob 100 mg laktóza55 mg hydrogenfosforečnan vápenatý30 mg rozpustný škrob3 mg stearát horečnatý5 mg koloidná kyselina kremičitá4 mg
200 mg
Príklad E
Dražé obsahujúce účinnú látku podľa vynálezu a inú terapeuticky účinnú látku:
účinná látka6 mg propanol40 mg mliečny cukor90 mg kukuričný škrob90 mg hydrogenfosforečnan vápenatý34 mg rozpustný škrob3 mg stearát horečnatý3 mg koloidná kyselina kremičitá4 mg
270 mg
Príklad F
Dražé obsahujúce účinnú látku podľa vynálezu a inú terapeuticky účinnú látku:
účinná látka5 mg pirlindol5 mg mliečny cukor60 mg kukuričný škrob90 mg hydrogenfosforečnan vápenatý30 mg rozpustný škrob3 mg stearát horečnatý3 mg koloidná kyselina kremičitá4 mg
200 mg
Príklad G
Kapsuly obsahujúce účinnú látku podľa vynálezu a inú terapeuticky účinnú látku:
účinná látka nicergolín kukuričný škrob mg mg
185 mg
195 mg
Príklad H
Injekčný roztok s 1 mg účinnej látky na ml je možné vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:
účinná látka 1,0mg polyetylénglykol 400 0,3mg chlorid sodný 2,7mg voda na injekcie do1 ml

Claims (5)

1. Deriváty imidazolidínu všeobecného vzorca (I) u
cov [ f
J I Y—N—c—fC z «3 v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m-CO-, pričom m znamená celé číslo 1 až 4 , alebo skupinu r znamená číslo 0 až 3;
Z znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W znamená alkoxyskupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyloch;
R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R1 znamená skupinu -(CH2)n-NH-X , pričom n znamená celé číslo 1 až 6, ďalej skupinu -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X, alebo skupinu -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)-NH2, pričom p znamená číslo 1 až 3 a q znamená číslo 0 až 2, pričom ale tiež môže byť namiesto skupiny
CH-R1 skupina C = CH - C6H4-X1;
I I pričom
X znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu alebo skupinu vzorca (H)
R'-NH-C = N-R (II),
I pričom
R'a R nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinu,
X1 znamená skupinu -(CH2)q-NH-X alebo skupinu (CH2) -C(=NX2)-NH2 a
X2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinu,
R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu a
R4 znamená vodíkový atóm, skupinu -COOR5, -CO-N(CH3)R5 alebo -CO-NH-R5, pričom
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, amino-karbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylamino-karbonylovú skupinu s 2 až 14 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, alkyl-karbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v ďalších dvoch alkyloch, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a s 2 až 14 uhlíkovými atómami v druhom alkyle, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu R6, pričom
R6 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, arylalkylovú so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, monocyklický alebo bicyklický päťčlenný až dvanásťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a ktorý ako heteroatóm môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne atómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík alebo síru, pričom arylový zvyšok a nezávisle os neho heterocyklický zvyšok môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok R7, pričom
R7 znamená skupinu -NRSR9, -OR8, -SR8, aminokyselinový postranný reťazec, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny alebo dipeptidu, ako aj ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami bežnými v chémii peptidov, alebo znamená zvyšok -COR7, kde R7 má význam uvedený pre R7, pričom
R8 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny alebo dipeptidu a
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, pričom sú vylúčené deriváty imidazolidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom súčasne
Y znamená skupinu -CH2-C0-, r znamená číslo 1,
Z znamená atóm kyslíka, W znamená terc-butoxyskupinu, R, R2 a R3 znamená vodíkový atóm, R4 znamená -CONHR5,
R1 znamená skupinu -(CH2)k-NH-Xa, pričom
K znamená celé číslo 3 alebo 4 a
X1 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca
R'a-NII-C=N-Ra,
I v ktorom R'a a Ra znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
2. Deriváty imidazolidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m-C0-, pričom m znamená číslo 1 alebo 2, alebo znamená skupinu
SK 282518 Β6
H (III) r znamená číslo 1;
Z znamená atóm kyslíka alebo síry;
W znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo 2-propyloxyskupinu;
R znamená vodíkový atóm;
z so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) cov h-n - c - R4
R znamená skupinu -(CH2)n-NH-X, pričom n znamená celé číslo 1 až 4, ďalej skupinu -CH2-C6H4-(CH2)q -NH-X, alebo skupinu -CH2-C6H4-(CH2)q-C=(NX2)-NH2, pričom q znamená číslo 0 alebo 1; pričom ale tiež môže byť namiesto skupiny pričom substituenty R, R1 až R4 a r, Y, Z a W majú význam uvedený v nároku 1.
6. Deriváty imidazolidínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4 ako inhibítory agregácie trombocytov.
CH-R1 skupina C = CH-C6H4-X';
pričom
7. Farmaceutický preparát, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje jeden alebo niekoľko derivátov imidazolidínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4 alebo ich fyziologicky prijateľné soli spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami.
X znamená vodíkový atóm, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alebo skupinu vzorca (II)
Koniec dokumentu
R’- NH-C = N-R (II), pričom
R' a R nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle;
X1 znamená skupinu -(CH2)q-NH-X alebo skupinu C(=NX2)-NH2, pričom q znamená číslo 0 alebo 1, a
X znamená vodíkový atóm, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle;
R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu;
R znamená vodíkový· atóm a
4 5
R znamená skupinu -CO-NH-R , pričom
-NH-R5 znamená zvyšok α-aminokyseliny, jej omegaaminoalkylamid s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle alebo jej alkylester s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle alebo jej benzylester.
3. Deriváty imidazolidínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom je α-aminokyselinovým zvyškom vo význame skupiny -NH-R5 zvyšok valínu, lyzínu, fenylalanínu, fenylglycínu alebo 4-chlór-fenylglycínu.
4. Deriváty imidazolidínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom omega-aminoalkylamid s 2 až 8 uhlíkovými atómami znamená 4-aminobutylamid.
5. Spôsob výroby derivátov imidazolidínu podľa nároku laž 4, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje fragmentová kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
SK909-93A 1992-08-28 1993-08-25 Deriváty imidazolidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický preparát SK282518B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4228717A DE4228717A1 (de) 1992-08-28 1992-08-28 Imidazolidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK90993A3 SK90993A3 (en) 1994-04-06
SK282518B6 true SK282518B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=6466684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK909-93A SK282518B6 (sk) 1992-08-28 1993-08-25 Deriváty imidazolidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický preparát

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5554594A (sk)
EP (1) EP0584694B1 (sk)
JP (1) JP3578472B2 (sk)
KR (1) KR100405117B1 (sk)
AT (1) ATE162531T1 (sk)
AU (1) AU663213B2 (sk)
CA (1) CA2105014C (sk)
CZ (1) CZ289077B6 (sk)
DE (2) DE4228717A1 (sk)
DK (1) DK0584694T3 (sk)
ES (1) ES2112361T3 (sk)
HU (1) HUT65552A (sk)
IL (1) IL106821A0 (sk)
SK (1) SK282518B6 (sk)
TW (1) TW303361B (sk)
ZA (1) ZA936306B (sk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5599829A (en) * 1995-11-28 1997-02-04 American Home Products Corporation 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives for increasing HDL cholesterol levels
TW418195B (en) * 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5821372A (en) * 1995-11-28 1998-10-13 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5554607A (en) * 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
DK0796855T3 (da) * 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US5861517A (en) * 1996-11-21 1999-01-19 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5663363A (en) * 1996-11-21 1997-09-02 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
CN1256635A (zh) * 1997-05-22 2000-06-14 默克专利股份有限公司 肽包被的植入物及其制备方法
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
DE19751251A1 (de) * 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE60027718T2 (de) 1999-06-22 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
US9119901B2 (en) * 2005-04-28 2015-09-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants
US8414907B2 (en) 2005-04-28 2013-04-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Coatings on medical implants to guide soft tissue healing
US20070077267A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-05 Sdgi Holdings, Inc. Bioactive composite implants
US20070179615A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070179618A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070280986A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Carlos Gil Intra-operative coating of implants
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
US20090192609A1 (en) * 2008-01-29 2009-07-30 Zimmer, Inc. Implant device for use in an implant system
WO2016172496A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
US11020160B2 (en) 2016-03-21 2021-06-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surgical injection system and method
US10709814B2 (en) 2016-04-22 2020-07-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant comprising an insoluble fibrous polymer
AU2017348100B2 (en) 2016-10-26 2021-08-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and medical uses thereof
GB2566516A (en) 2017-09-15 2019-03-20 Univ Oxford Innovation Ltd Electrochemical recognition and quantification of cytochrome c oxidase expression in bacteria

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK0584694T3 (da) 1998-09-14
CA2105014C (en) 2003-11-25
HUT65552A (en) 1994-06-28
AU4491493A (en) 1994-03-03
IL106821A0 (en) 1993-12-08
KR100405117B1 (ko) 2004-04-06
JP3578472B2 (ja) 2004-10-20
US5554594A (en) 1996-09-10
CA2105014A1 (en) 1994-03-01
EP0584694B1 (de) 1998-01-21
DE4228717A1 (de) 1994-03-03
TW303361B (sk) 1997-04-21
AU663213B2 (en) 1995-09-28
ZA936306B (en) 1994-03-22
HU9302439D0 (en) 1993-11-29
KR940003939A (ko) 1994-03-14
SK90993A3 (en) 1994-04-06
ES2112361T3 (es) 1998-04-01
DE59308021D1 (de) 1998-02-26
EP0584694A1 (de) 1994-03-02
CZ174793A3 (en) 1994-03-16
CZ289077B6 (cs) 2001-10-17
ATE162531T1 (de) 1998-02-15
JPH0753590A (ja) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282518B6 (sk) Deriváty imidazolidínu, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický preparát
KR100418321B1 (ko) 페닐이미다졸리딘유도체,그제조방법및용도
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
EP0688315B1 (de) Pyrrolidin- und oxazolidin derivate , ihre herstellung und ihre verwendung als thrombocyten-aggregations-hemmer
CA2075590C (en) Hydantoin derivatives
RU2151143C1 (ru) Замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
US5681838A (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
CA2154477C (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
DE4338944A1 (de) Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung