JPH0753590A - イミダゾリジン− 誘導体 - Google Patents
イミダゾリジン− 誘導体Info
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- JPH0753590A JPH0753590A JP5163037A JP16303793A JPH0753590A JP H0753590 A JPH0753590 A JP H0753590A JP 5163037 A JP5163037 A JP 5163037A JP 16303793 A JP16303793 A JP 16303793A JP H0753590 A JPH0753590 A JP H0753590A
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 イミダゾリジン- 誘導体
【構成】 一般式
【化１】
（式中Ｒ，Ｒ1 〜Ｒ4 並びにｒ，Ｙ，Ｚ及びＷは明細書
中に記載した意味を有する。）の化合物、その製造方法
及びこれを血小板凝集、癌細胞の転移及び骨表面での食
骨細胞形成の阻害物質として使用する方法。
中に記載した意味を有する。）の化合物、その製造方法
及びこれを血小板凝集、癌細胞の転移及び骨表面での食
骨細胞形成の阻害物質として使用する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾリジン- 誘導
体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物質として
使用する方法に関する。
体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物質として
使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヨーロッパ特許公開第４４９，０７９号
公報中に、血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘
導体が記載されている。別の研究では、本発明の化合物
が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示す。
公報中に、血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘
導体が記載されている。別の研究では、本発明の化合物
が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化８】
【０００５】〔式中Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは
１〜４の整数である。）、又は
１〜４の整数である。）、又は
【０００６】
【化９】
【０００７】を示す；ｒは０〜３の数を示す；Ｚは酸素
又はイオウを示す； Ｗはａ）ヒドロキシ又は ｂ）（Ｃ1-Ｃ28)-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-
(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキ
シ、アミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミ
ノを示す；Ｒは水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜６の整数を
示す。）、-(ＣＨ2)p- Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ
又は-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)-
ＮＨ2 （式中ｐは１〜３の整数、ｑは０〜２の数を示
す。）を示す、但し＞ＣＨ- Ｒ1 の代りに＞Ｃ＝ＣＨ-
Ｃ6 Ｈ4-Ｘ1 を示すことができる；Ｘは、Ｗがｂ）で示
した意味を有するか又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示
し、ｒが１ではない場合、水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル
オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-
Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリー
ル-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロ
キシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、アミノ又は式ＩＩ
又はイオウを示す； Ｗはａ）ヒドロキシ又は ｂ）（Ｃ1-Ｃ28)-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-
(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキ
シ、アミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミ
ノを示す；Ｒは水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜６の整数を
示す。）、-(ＣＨ2)p- Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ
又は-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)-
ＮＨ2 （式中ｐは１〜３の整数、ｑは０〜２の数を示
す。）を示す、但し＞ＣＨ- Ｒ1 の代りに＞Ｃ＝ＣＨ-
Ｃ6 Ｈ4-Ｘ1 を示すことができる；Ｘは、Ｗがｂ）で示
した意味を有するか又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示
し、ｒが１ではない場合、水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル
オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-
Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリー
ル-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロ
キシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、アミノ又は式ＩＩ
【０００８】
【化１０】
【０００９】の残基を示し、この際Ｒ' 及びＲ" は相互
に無関係に水素又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボ
ニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ
6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、
（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニ
ル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ又は
アミノを示す、ＸはＷがヒドロキシ、ｒが１、ｑが０又
は１である場合、水素及び（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを除い
た上述の意味を示す、但し更にＲ' 及びＲ" は双方が水
素（又は）（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示さない；Ｘ1 は-
(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)-
ＮＨ2 を示す；Ｘ2 は、Ｗがｂ）で示した意味を有する
か又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示し、ｒが１ではな
い場合、水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニ
ル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ6)
- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシ
カルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコ
キシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルコキシ、アミノを示す、Ｘ2 はＷがヒドロキシ、ｒが
１、ｑが０又は１である場合、水素を除いた上述の意味
を示す；Ｒ2 は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ3 は水素又はフエニルを示す；Ｒ4 は水素、 -ＣＯＯ
Ｒ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は-ＣＯ- ＮＨ- Ｒ
5 を示す；Ｒ5 は水素又は（Ｃ1-Ｃ28)-アルキルを示
し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アル
キルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルア
ミノカルボニル、アミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル
-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-
アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニ
ル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ1-Ｃ
18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルア
ミノカルボニル、フエニル-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシカル
ボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキ
シ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ3-Ｃ8)-
シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル又は残基Ｒ6 によって置換されている；Ｒ6 は（Ｃ6-
Ｃ14)-アリール、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- ア
ルキル、単- 又は二環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環
──これは芳香族で、部分的に水素化又は完全に水素化
されていてよく、ヘテロ元素として１，２又は３個の同
一又は異なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を含有す
ることができる──、又は残基Ｒ7 を示し、この際アリ
ール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、（Ｃ
1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ば
れた同一又は異なる残基によって場合により１- 又は数
回置換されていてよい；Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -Ｏ
Ｒ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ
酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル
化された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキ
ル化されたアザアミノ酸- 又はジペプタイド- 残基──
この場合ペプチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ2 となすこ
とができる──、並びにそのエステル及びアミド──こ
の際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチル
によって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常
の保護基によって保護されていてよい──、あるいは -
ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を
示す；Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-
Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-ア
ルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカル
ボニル──この際アルキル基は場合によりアミノ基によ
って置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸
- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化
された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル
化されたアザアミノ酸-又はジペプチド- 残基──この
場合ペプチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ2 となすことが
できる──、を示す；Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキ
ル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-
(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルを示す。〕の化合物ならびに薬理
学的に相容な塩に関する。
に無関係に水素又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボ
ニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ
6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、
（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニ
ル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ又は
アミノを示す、ＸはＷがヒドロキシ、ｒが１、ｑが０又
は１である場合、水素及び（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを除い
た上述の意味を示す、但し更にＲ' 及びＲ" は双方が水
素（又は）（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示さない；Ｘ1 は-
(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)-
ＮＨ2 を示す；Ｘ2 は、Ｗがｂ）で示した意味を有する
か又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示し、ｒが１ではな
い場合、水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニ
ル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ6)
- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシ
カルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコ
キシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルコキシ、アミノを示す、Ｘ2 はＷがヒドロキシ、ｒが
１、ｑが０又は１である場合、水素を除いた上述の意味
を示す；Ｒ2 は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ3 は水素又はフエニルを示す；Ｒ4 は水素、 -ＣＯＯ
Ｒ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は-ＣＯ- ＮＨ- Ｒ
5 を示す；Ｒ5 は水素又は（Ｃ1-Ｃ28)-アルキルを示
し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アル
キルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルア
ミノカルボニル、アミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル
-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-
アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニ
ル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ1-Ｃ
18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルア
ミノカルボニル、フエニル-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシカル
ボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキ
シ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ3-Ｃ8)-
シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル又は残基Ｒ6 によって置換されている；Ｒ6 は（Ｃ6-
Ｃ14)-アリール、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- ア
ルキル、単- 又は二環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環
──これは芳香族で、部分的に水素化又は完全に水素化
されていてよく、ヘテロ元素として１，２又は３個の同
一又は異なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を含有す
ることができる──、又は残基Ｒ7 を示し、この際アリ
ール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、（Ｃ
1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ば
れた同一又は異なる残基によって場合により１- 又は数
回置換されていてよい；Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -Ｏ
Ｒ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ
酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル
化された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキ
ル化されたアザアミノ酸- 又はジペプタイド- 残基──
この場合ペプチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ2 となすこ
とができる──、並びにそのエステル及びアミド──こ
の際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチル
によって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常
の保護基によって保護されていてよい──、あるいは -
ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を
示す；Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-
Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-ア
ルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカル
ボニル──この際アルキル基は場合によりアミノ基によ
って置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸
- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化
された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル
化されたアザアミノ酸-又はジペプチド- 残基──この
場合ペプチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ2 となすことが
できる──、を示す；Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキ
ル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-
(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルを示す。〕の化合物ならびに薬理
学的に相容な塩に関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】アルキル基は直鎖状又は
分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、
エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ
- ブチル、ｓ- ブチル及びｔ- ブチルである。同じこと
がアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルの
ような残基に対していえる。
分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、
エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ
- ブチル、ｓ- ブチル及びｔ- ブチルである。同じこと
がアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルの
ような残基に対していえる。
【００１１】（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル基は、特にシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、
しかしこれらはたとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルによって
置換されていてよい。置換基の例は、４- メチルシクロ
ヘキシル及び２，３- ジメチルシクロペンチルである。
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、
しかしこれらはたとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルによって
置換されていてよい。置換基の例は、４- メチルシクロ
ヘキシル及び２，３- ジメチルシクロペンチルである。
【００１２】（Ｃ6-Ｃ14)-アルキル基は、たとえばフエ
ニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、
この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがア
ラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても
いえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１- 及び
２- ナフチルメチルであり、これらは置換されていても
よい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジ
ル又は（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシベンジルである。
ニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、
この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがア
ラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても
いえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１- 及び
２- ナフチルメチルであり、これらは置換されていても
よい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジ
ル又は（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシベンジルである。
【００１３】フエニルが２回置換されている場合、置換
基は１，２- 、１，３- 又は１，４- 位で相互に存在す
る。１，３- 及び１，４- 位が好ましい。前記定義の範
囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオ
キザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、
キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、シンノリニル又はベンゾ- 融合されたシクロペンタ
- 、シクロヘキサ- 又はシクロヘプタ- 融合された、こ
れらの残基の誘導体である。
基は１，２- 、１，３- 又は１，４- 位で相互に存在す
る。１，３- 及び１，４- 位が好ましい。前記定義の範
囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオ
キザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、
キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、シンノリニル又はベンゾ- 融合されたシクロペンタ
- 、シクロヘキサ- 又はシクロヘプタ- 融合された、こ
れらの残基の誘導体である。
【００１４】これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシ
ド、（Ｃ1-Ｃ7)- アルキル、たとえばメチル又はエチ
ル、フエニル又はフエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、たと
えばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原
子が（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル
-(Ｃ 1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又は
オキソによって置換されている、そして一部又は完全に
飽和していてよい。
ド、（Ｃ1-Ｃ7)- アルキル、たとえばメチル又はエチ
ル、フエニル又はフエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、たと
えばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原
子が（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル
-(Ｃ 1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又は
オキソによって置換されている、そして一部又は完全に
飽和していてよい。
【００１５】この様な残基は、たとえば２- 又は３- ピ
ロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フ
エニル -２- ピロリル、２- フリル、２- チエニル、４
- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１-
メチル -２- 、４- 又は５-イミダゾリル、１，３- チ
アゾール -２- イル、２- 、３- 又は４- ピリジル、２
- 、３- 又は４--ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジ
ニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又
は５- インドリル、置換された２- インドリル、たとえ
ば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ- 、５-
ベンジルオキシ- 、５- クロル- 又は４，５- ジメチル
-２- インドリル、１- ベンジル -２-又は３- インド
リル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリ
ル、シクロヘプタ〔ｄ〕 -５- ピロリル、２- 、３- 又
は４- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１
- オキソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２-
キノキシリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエ
ニル、２- ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルで
ある。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ
環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニ
ル、たとえば２- 、３-又は４ -Ｎ- メチルピロリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フ
エニル -２- ピロリル、２- フリル、２- チエニル、４
- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１-
メチル -２- 、４- 又は５-イミダゾリル、１，３- チ
アゾール -２- イル、２- 、３- 又は４- ピリジル、２
- 、３- 又は４--ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジ
ニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又
は５- インドリル、置換された２- インドリル、たとえ
ば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ- 、５-
ベンジルオキシ- 、５- クロル- 又は４，５- ジメチル
-２- インドリル、１- ベンジル -２-又は３- インド
リル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリ
ル、シクロヘプタ〔ｄ〕 -５- ピロリル、２- 、３- 又
は４- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１
- オキソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２-
キノキシリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエ
ニル、２- ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルで
ある。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ
環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニ
ル、たとえば２- 、３-又は４ -Ｎ- メチルピロリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００１６】ハロゲンはフルオル、クロル、ブロム又は
ヨード、特にフルオル又はクロルを示す。天然及び非天
然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ- 又はＬ- 型で存在
することができる。α- アミノ酸が好ましい。たとえば
次のものが挙げられる（ホウベン- ヴェイル、有機化学
の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７
４参照）；Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢ
ｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａ
ｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙ
ｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａ
ｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、
Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、
ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈ
Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈ
Ｐｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈ
ｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋ
ｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、β
Ｌｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒ
ｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅ
ｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒ
ｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏ
ｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈ
ｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌ
ｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐ
ｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフエニルア
ミノ酢酸、２-(ｐ-トリル)-２- フエニルアミノ酢酸、
２-(ｐ- クロルフエニル) アミノ酢酸。
ヨード、特にフルオル又はクロルを示す。天然及び非天
然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ- 又はＬ- 型で存在
することができる。α- アミノ酸が好ましい。たとえば
次のものが挙げられる（ホウベン- ヴェイル、有機化学
の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７
４参照）；Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢ
ｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａ
ｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙ
ｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａ
ｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、
Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、
ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈ
Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈ
Ｐｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈ
ｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋ
ｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、β
Ｌｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒ
ｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅ
ｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒ
ｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏ
ｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈ
ｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌ
ｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐ
ｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフエニルア
ミノ酢酸、２-(ｐ-トリル)-２- フエニルアミノ酢酸、
２-(ｐ- クロルフエニル) アミノ酢酸。
【００１７】アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ
酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然
アミノ酸であり、この際中央成分 -ＣＨＲ- 又は -ＣＨ
2-を-ＮＲ- 又は -ＮＨ- に代える。
酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然
アミノ酸であり、この際中央成分 -ＣＨＲ- 又は -ＣＨ
2-を-ＮＲ- 又は -ＮＨ- に代える。
【００１８】イミノ酸の残基として、特に次の群から選
ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：ピロリジン -２-
カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラ- ヒ
ドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキ
ノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２
- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボ
ン酸；２- アザ- ビシクロ- 〔２．２．２〕オクタン -
３- アザビシク〔３．１．０〕ヘキサン -３- カルボン
酸；２- アザスピロ〔４．４〕ノナン -３- カルボン
酸；２- アゼスピロ〔４．５〕デカン -３- カルボン
酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕- ヘプタン)-２，
３- ピロリジン -５- カルボン酸；スピロ（ビシクロ
〔２．２．２〕オクタン)-２，３- ピロリジン -５- カ
ルボン酸；２- アザトリシクロ〔４．３．０．１6.9 〕
- デカン -３- カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；デカヒドロシクロオ
クタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒ
ドロ-イソインドール -１- カルボン酸；２，３，３
ａ，４，６ａ- ヘキサ- ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール -２- カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ-
ヘキサヒドロインドール -２- カルボン酸；テトラヒド
ロ- チアゾール -４- カルボン酸；イソオキサゾリジン
-３- カルボン酸；ピラゾリジン -３- カルボン酸；ヒ
ドロキシピロリン -２- カルボン酸；これらすべては場
合により置換されていてよい（次式参照）：
ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：ピロリジン -２-
カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラ- ヒ
ドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキ
ノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２
- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボ
ン酸；２- アザ- ビシクロ- 〔２．２．２〕オクタン -
３- アザビシク〔３．１．０〕ヘキサン -３- カルボン
酸；２- アザスピロ〔４．４〕ノナン -３- カルボン
酸；２- アゼスピロ〔４．５〕デカン -３- カルボン
酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕- ヘプタン)-２，
３- ピロリジン -５- カルボン酸；スピロ（ビシクロ
〔２．２．２〕オクタン)-２，３- ピロリジン -５- カ
ルボン酸；２- アザトリシクロ〔４．３．０．１6.9 〕
- デカン -３- カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；デカヒドロシクロオ
クタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒ
ドロ-イソインドール -１- カルボン酸；２，３，３
ａ，４，６ａ- ヘキサ- ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール -２- カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ-
ヘキサヒドロインドール -２- カルボン酸；テトラヒド
ロ- チアゾール -４- カルボン酸；イソオキサゾリジン
-３- カルボン酸；ピラゾリジン -３- カルボン酸；ヒ
ドロキシピロリン -２- カルボン酸；これらすべては場
合により置換されていてよい（次式参照）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米
国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及
び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開
第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３
号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８
００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７
９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、
第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０
２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２
７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知で
ある。
国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及
び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開
第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３
号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８
００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７
９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、
第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０
２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２
７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知で
ある。
【００２１】ジペプチドは、成分として天然又は非天然
アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することが
できる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、ア
ザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとし
て、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカル
バジド又はω- アミノ-(Ｃ4-Ｃ8)- アルキルアミドとし
ても存在することができる。
アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することが
できる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、ア
ザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとし
て、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカル
バジド又はω- アミノ-(Ｃ4-Ｃ8)- アルキルアミドとし
ても存在することができる。
【００２２】アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能
基を保護することができる。適する保護基、たとえばウ
レタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Hubbuch, Kontakte(メルク) １９７９，Ｎｏ．３、第１
４〜２３頁、及びBuellesbach, Kontakte(メルク）１９
８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特
に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏ
ｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄ
ｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2)、Ｚ（Ｈａｌn ) 、
Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、
ｔ．- ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂ
ｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．一般式Ｉの化合物の生
理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒
性塩である。
基を保護することができる。適する保護基、たとえばウ
レタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Hubbuch, Kontakte(メルク) １９７９，Ｎｏ．３、第１
４〜２３頁、及びBuellesbach, Kontakte(メルク）１９
８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特
に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏ
ｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄ
ｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2)、Ｚ（Ｈａｌn ) 、
Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、
ｔ．- ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂ
ｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．一般式Ｉの化合物の生
理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒
性塩である。
【００２３】この様な塩は、たとえば酸性基、たとえば
カルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ
- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及び
Ｃａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たと
えばトリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エ
チル)-アミンと共に形成する。
カルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ
- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及び
Ｃａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たと
えばトリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エ
チル)-アミンと共に形成する。
【００２４】塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジ
ノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば
塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン- 又はス
ルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン
酸塩と共に形成する。
ノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば
塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン- 又はス
ルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン
酸塩と共に形成する。
【００２５】本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的
に活性な炭素原子を含有することができ、したがって純
粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在すること
ができる。純粋な対掌体及び対掌体混合物は、本発明の
対象である。
に活性な炭素原子を含有することができ、したがって純
粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在すること
ができる。純粋な対掌体及び対掌体混合物は、本発明の
対象である。
【００２６】更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可
動性水素原子を含有することができ、したがって種々の
互変異性体の形で存在することができる。これらの互変
異性体も、本発明の対象である。
動性水素原子を含有することができ、したがって種々の
互変異性体の形で存在することができる。これらの互変
異性体も、本発明の対象である。
【００２７】一般式Ｉの化合物は、式中Ｙは-(ＣＨ2)m
- ＣＯ- （式中Ｍは１又は２を示す。）、又は
- ＣＯ- （式中Ｍは１又は２を示す。）、又は
【００２８】
【化１２】
【００２９】を示す；ｒは１を示す；Ｚは酸素又はイオ
ウを示す；Ｗは（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、特にメトキ
シ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示す；Ｒは水素
を示す；Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜４
の整数を示す。）、-ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - ＮＨ-
Ｘ又は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)-
ＮＨ2 （式中ｑは０又は１を示す。）を示し、但し＞Ｃ
Ｈ- Ｒ1の代りに＞Ｃ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ6-Ｘ1 を示すこと
ができる；Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-ア
リール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル又は式ＩＩ
ウを示す；Ｗは（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、特にメトキ
シ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示す；Ｒは水素
を示す；Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜４
の整数を示す。）、-ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - ＮＨ-
Ｘ又は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)-
ＮＨ2 （式中ｑは０又は１を示す。）を示し、但し＞Ｃ
Ｈ- Ｒ1の代りに＞Ｃ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ6-Ｘ1 を示すこと
ができる；Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-ア
リール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル又は式ＩＩ
【００３０】
【化１３】
【００３１】残基を示し、この際Ｒ' 及びＲ" は相互に
無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリ
ール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニルを示す；Ｘ1 は
-(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は -Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 （式
中ｑは０又は１を示す。）を示す；Ｘ2 は水素（Ｃ1-Ｃ
6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカル
ボニル又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキ
シカルボニルを示す；Ｒ2 は水素又はメチルを示す；Ｒ
3 は水素を示す；Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、そ
の際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基、そのω- アミノ
-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミド、その（Ｃ1-Ｃ8)- アルキ
ル- 又はベンジル- エステルを示すものが好ましい。
無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリ
ール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニルを示す；Ｘ1 は
-(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は -Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 （式
中ｑは０又は１を示す。）を示す；Ｘ2 は水素（Ｃ1-Ｃ
6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカル
ボニル又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキ
シカルボニルを示す；Ｒ2 は水素又はメチルを示す；Ｒ
3 は水素を示す；Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、そ
の際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基、そのω- アミノ
-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミド、その（Ｃ1-Ｃ8)- アルキ
ル- 又はベンジル- エステルを示すものが好ましい。
【００３２】その際 -ＮＨ- Ｒ5 が意味するα- アミノ
酸残基は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又
はフエニルグリシン- 又は４- クロルフエニルグリシン
- 残基である。ω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミド
は、４- アミノブチルアミドであるのが特に好ましい。
酸残基は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又
はフエニルグリシン- 又は４- クロルフエニルグリシン
- 残基である。ω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミド
は、４- アミノブチルアミドであるのが特に好ましい。
【００３３】本発明による一般式Ｉの化合物を、一般式
ＩＩＩ
ＩＩＩ
【００３４】
【化１４】
【００３５】の化合物と一般式ＩＶ
【００３６】
【化１５】
【００３７】の化合物とのフラグメント縮合によって製
造することができ、この際上記式中Ｒ，Ｒ1 〜Ｒ4 、
ｒ、Ｙ、Ｚ及びＷは上述の意味を有する。一般式ＩＩＩ
の化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプチド化
学の公知方法を使用するのが有利である（たとえばホウ
ベン- ヴェイル、有機化学の方法、第１５／１及び１５
／２巻、シュツットガルト、１９７４）。
造することができ、この際上記式中Ｒ，Ｒ1 〜Ｒ4 、
ｒ、Ｙ、Ｚ及びＷは上述の意味を有する。一般式ＩＩＩ
の化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプチド化
学の公知方法を使用するのが有利である（たとえばホウ
ベン- ヴェイル、有機化学の方法、第１５／１及び１５
／２巻、シュツットガルト、１９７４）。
【００３８】更に、一般式Ｒ1 及びＲ4 に生じるアミノ
基を可逆的な保護基によって保護することが必要であ
る。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に
対してもいえる。これはベンジル- 又はｔ．ブチルエス
テルとして存在するのが好ましい。生じうるアミノ基が
ニトロ- 又はシアノ基として存在し、カップリング後初
めて水素化によって形成される場合、アミノ基- 保護は
不必要である。
基を可逆的な保護基によって保護することが必要であ
る。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に
対してもいえる。これはベンジル- 又はｔ．ブチルエス
テルとして存在するのが好ましい。生じうるアミノ基が
ニトロ- 又はシアノ基として存在し、カップリング後初
めて水素化によって形成される場合、アミノ基- 保護は
不必要である。
【００３９】カップリング後、存在する保護基を適する
方法で離脱する。たとえばＮＯ2-基（グアニジノ保
護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステ
ルを、水素化除去することができる。ｔ．- ブチルタイ
プの保護基を、酸性離脱し、一方で９- フルオレニルメ
トキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
方法で離脱する。たとえばＮＯ2-基（グアニジノ保
護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステ
ルを、水素化除去することができる。ｔ．- ブチルタイ
プの保護基を、酸性離脱し、一方で９- フルオレニルメ
トキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
【００４０】一般式ＩＩＩの出発化合物を、次の様に得
ることができる：アミノ酸、Ｎ- アルキルアミノ酸又は
好ましくはそのメチル- 、エチル- 、ベンジル- 又は
ｔ．- ブチルエステル、たとえば一般式Ｖ
ることができる：アミノ酸、Ｎ- アルキルアミノ酸又は
好ましくはそのメチル- 、エチル- 、ベンジル- 又は
ｔ．- ブチルエステル、たとえば一般式Ｖ
【００４１】
【化１６】
【００４２】（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有す
る。）の化合物とたとえば一般式ＶＩ Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ−ＣＯＯＣＨ3 （ＶＩ） （式中Ｚ及びＹは上述の意味を有する。） イソシアナートアルカンカルボン酸エステル、イソチオ
シアナートアルカンカルボン酸エステルあるいはアミノ
安息香酸のイソシアナート又はイソチオシアナートとの
反応によって、一般式ＶＩＩ
る。）の化合物とたとえば一般式ＶＩ Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ−ＣＯＯＣＨ3 （ＶＩ） （式中Ｚ及びＹは上述の意味を有する。） イソシアナートアルカンカルボン酸エステル、イソチオ
シアナートアルカンカルボン酸エステルあるいはアミノ
安息香酸のイソシアナート又はイソチオシアナートとの
反応によって、一般式ＶＩＩ
【００４３】
【化１７】
【００４４】の尿素- 又はチオ尿素誘導体が得られ、こ
れを酸と加熱してエステル官能基のけん化下に閉環し
て、一般式ＩＩＩ
れを酸と加熱してエステル官能基のけん化下に閉環し
て、一般式ＩＩＩ
【００４５】
【化１８】
【００４６】の化合物となす。閉環の間、グアニジノ基
を保護基、たとえばＮＯ2 又はＭｔｒによってブロック
することができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護され
た形で（たとえばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）又は
更にＮＯ2-又はシアノ官能基として存在しなければなら
ない。これはその後還元してアミノ基へ、あるいはシア
ノ基の場合ホルムアミジノ基に変わることができる。
を保護基、たとえばＮＯ2 又はＭｔｒによってブロック
することができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護され
た形で（たとえばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）又は
更にＮＯ2-又はシアノ官能基として存在しなければなら
ない。これはその後還元してアミノ基へ、あるいはシア
ノ基の場合ホルムアミジノ基に変わることができる。
【００４７】一般式ＩＩＩの化合物のその他の製造方法
は、一般式ＸＩ
は、一般式ＸＩ
【００４８】
【化１９】
【００４９】（式中Ｒ1,Ｒ2 及びＹは上述の意味を有
し、Ｒ13はたとえば（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す。)の
化合物とホスゲン、チオホスゲン又は対応する同族体と
を反応させ、次いでけん化して対応するカルボン酸とな
すことである（Ｓ．コールドシュミット(Goldschmidt)
及びＭ．ヴィック(Wick)、Liebigs Ann. Chem.５７５
（１９５２）２１７−２３１、C. Trapp, Chem. Ber.６
１，（１９２８）１４３１−１４３９参照）。
し、Ｒ13はたとえば（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す。)の
化合物とホスゲン、チオホスゲン又は対応する同族体と
を反応させ、次いでけん化して対応するカルボン酸とな
すことである（Ｓ．コールドシュミット(Goldschmidt)
及びＭ．ヴィック(Wick)、Liebigs Ann. Chem.５７５
（１９５２）２１７−２３１、C. Trapp, Chem. Ber.６
１，（１９２８）１４３１−１４３９参照）。
【００５０】一般式ＩＩＩｂ
【００５１】
【化２０】
【００５２】の化合物を、一般式ＶＩＩＩ
【００５３】
【化２１】
【００５４】の化合物と一般式ＩＸ
【００５５】
【化２２】
【００５６】のアルデヒドとの反応によってグラナッハ
- (Graenacher)及びランドルト(Landolt) 、Helve. Chi
m. Acta １０（１９２７）８０８と同様にして得ること
ができる。
- (Graenacher)及びランドルト(Landolt) 、Helve. Chi
m. Acta １０（１９２７）８０８と同様にして得ること
ができる。
【００５７】その他に一般式Ｘａ
【００５８】
【化２３】
【００５９】（式中Ｒ10は任意のアミノ酸側鎖、Ｒ11は
アミド、アミノ酸- 又はペプチド- 残基を示す。)のヒ
ダントインが、一般式Ｘ Ｒ12- Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨＲ10- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ- ＣＯ- Ｒ11 （Ｘ） （式中Ｒ10及びＲ11は上述の意味を有し、Ｒ12はベンジ
ル又はｔ．- ブチルを示す。）のアルキルオキシカルボ
ニル- 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基
性処理によって極めて一般に生じる (Ｊ．Ｓ．フルトン
(Fruton)及びＭ．ベルクマンデッカー(Dekker)、Ｓ．
Ｐ．タイラー(Taylor)、ｊｒ．及び J. S. Fruton、J.
Biol. Chem. １８０（１９４９）１５５−１７３；
Ｍ．Ｅ．コックス(Cox) 、Ｈ．Ｇ．カーグ(Carg)、Ｊ．
ハロウッド(Hollowood) 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hugo)、
Ｐ．Ｍ．スコープス(Scopes)及びＧ．Ｔ．ヤング(Youn
g) 、J. Chem.Soc.（１９６５）６８０６−６８１３；
Ｗ．ヴオルター(Voelter) 及びＡ．アルテンブルグ(Alt
enburg) 、Liehigs Ann. Chem.（１９８３）１６４１−
１６５５；Ｂ．シュベンザー(Schwenzer) 、Ｅ．ヴエバ
ー(Weber) 及びＧ．ロス(Losse)、J. Prakt. Chem. ３
２７（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ-
末端アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解
して、 ＨＯＣＯ−ＣＨＲ10−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＯ
−Ｒ11 の尿素誘導体となす(W. Voelter 及び A. Altenburg, L
iebigs Ann. Chem.（１９８３）１６４１−１６５
５）。
アミド、アミノ酸- 又はペプチド- 残基を示す。)のヒ
ダントインが、一般式Ｘ Ｒ12- Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨＲ10- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ- ＣＯ- Ｒ11 （Ｘ） （式中Ｒ10及びＲ11は上述の意味を有し、Ｒ12はベンジ
ル又はｔ．- ブチルを示す。）のアルキルオキシカルボ
ニル- 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基
性処理によって極めて一般に生じる (Ｊ．Ｓ．フルトン
(Fruton)及びＭ．ベルクマンデッカー(Dekker)、Ｓ．
Ｐ．タイラー(Taylor)、ｊｒ．及び J. S. Fruton、J.
Biol. Chem. １８０（１９４９）１５５−１７３；
Ｍ．Ｅ．コックス(Cox) 、Ｈ．Ｇ．カーグ(Carg)、Ｊ．
ハロウッド(Hollowood) 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hugo)、
Ｐ．Ｍ．スコープス(Scopes)及びＧ．Ｔ．ヤング(Youn
g) 、J. Chem.Soc.（１９６５）６８０６−６８１３；
Ｗ．ヴオルター(Voelter) 及びＡ．アルテンブルグ(Alt
enburg) 、Liehigs Ann. Chem.（１９８３）１６４１−
１６５５；Ｂ．シュベンザー(Schwenzer) 、Ｅ．ヴエバ
ー(Weber) 及びＧ．ロス(Losse)、J. Prakt. Chem. ３
２７（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ-
末端アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解
して、 ＨＯＣＯ−ＣＨＲ10−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＯ
−Ｒ11 の尿素誘導体となす(W. Voelter 及び A. Altenburg, L
iebigs Ann. Chem.（１９８３）１６４１−１６５
５）。
【００６０】これに対して、穏やかな方法は、一般式Ｘ
の化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラ
ン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで
処理して行う（Ｊ．プレス(Pless) 、J. Org. Chem. ３
９（１９７４）２６４４−２６４６）。
の化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラ
ン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで
処理して行う（Ｊ．プレス(Pless) 、J. Org. Chem. ３
９（１９７４）２６４４−２６４６）。
【００６１】穏やかな環化の他の可能性は、Ｎ- 末端ア
ミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニ
トリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトア
ミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流
下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース(Davies)、Ｒ．
Ｋ．メリット(Merritt) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド
(Treadgold) 、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I （１９
８２）２９３９−２９４７）。
ミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニ
トリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトア
ミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流
下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース(Davies)、Ｒ．
Ｋ．メリット(Merritt) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド
(Treadgold) 、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I （１９
８２）２９３９−２９４７）。
【００６２】アミノ官能基グアニジル化を、次の試剤を
用いて実施することができる： １．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss) 及び
Ｈ．クラマー(Krommer)、化学新聞９８（１９７４）６
１７−６１８）； ２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne)
、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７１−７７
６）； ３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナ
ー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Oeg. Ch
em. ２４（１９５９）１１５７）； ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．
Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシヤー(Mosher)、テトラ
ヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３２１８
６）； ５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジ
ニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott) 、Ｄ．
Ｇ．オダノヴエン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reill
y)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−
４０５４）。 ６．Ｎ，Ｎ'-ジ- ｔ．- ブチルオキシカルボニル -Ｓ-
メチル- イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベルゲロン(Bergeron)
及びＪ．Ｓ．マックマニス(McManis) 、J. Org. Chem.
５２（１９８７）１７００−１７０３）。 ７．Ｎ- アルコキシカルボニル- 、Ｎ，Ｎ'-ジアシルコ
キシカルボニル- 、Ｎ-アルキルカルボニル- 及びＮ，
Ｎ'-ジアルキルカルボニル -Ｓ- メチル- イソチオ尿素
（Ｈ．ヴォルヴェバー(Wollweber) 、Ｈ．ケエリング(K
olling) 、Ｅ．ニーマース(Niemers) 、Ａ．ヴィディン
グ(Widding) 、Ｐ．アンドリューズ(Andrews) 、Ｈ． -
Ｐ．シュルツ(Schulz)及びＨ．トーマス(Thomas)、Arzn
eim. Forsch./Drug Res.３４（１９８４）５３１−５４
２）。
用いて実施することができる： １．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss) 及び
Ｈ．クラマー(Krommer)、化学新聞９８（１９７４）６
１７−６１８）； ２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne)
、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７１−７７
６）； ３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナ
ー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Oeg. Ch
em. ２４（１９５９）１１５７）； ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．
Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシヤー(Mosher)、テトラ
ヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３２１８
６）； ５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジ
ニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott) 、Ｄ．
Ｇ．オダノヴエン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reill
y)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−
４０５４）。 ６．Ｎ，Ｎ'-ジ- ｔ．- ブチルオキシカルボニル -Ｓ-
メチル- イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベルゲロン(Bergeron)
及びＪ．Ｓ．マックマニス(McManis) 、J. Org. Chem.
５２（１９８７）１７００−１７０３）。 ７．Ｎ- アルコキシカルボニル- 、Ｎ，Ｎ'-ジアシルコ
キシカルボニル- 、Ｎ-アルキルカルボニル- 及びＮ，
Ｎ'-ジアルキルカルボニル -Ｓ- メチル- イソチオ尿素
（Ｈ．ヴォルヴェバー(Wollweber) 、Ｈ．ケエリング(K
olling) 、Ｅ．ニーマース(Niemers) 、Ａ．ヴィディン
グ(Widding) 、Ｐ．アンドリューズ(Andrews) 、Ｈ． -
Ｐ．シュルツ(Schulz)及びＨ．トーマス(Thomas)、Arzn
eim. Forsch./Drug Res.３４（１９８４）５３１−５４
２）。
【００６３】ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物
から酸性媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエ
タノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエ
タノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイ
ソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアン
モニアで引き続き処理して、製造することができる
（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter) 及
びＣｈ．ガルベ(Garbe) 、Pharmazie ２９（１９７４）
１２−５５）。ホルムアミジンを製造する他の方法は、
Ｈ2 Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドの
メチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民
主共和国特許第２３５８６６号明細書）。
から酸性媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエ
タノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエ
タノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイ
ソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアン
モニアで引き続き処理して、製造することができる
（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter) 及
びＣｈ．ガルベ(Garbe) 、Pharmazie ２９（１９７４）
１２−５５）。ホルムアミジンを製造する他の方法は、
Ｈ2 Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドの
メチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民
主共和国特許第２３５８６６号明細書）。
【００６４】一般式ＩＶの出発ペプチドを、一般にＣ-
末端から段階的に合成する。ペプチド結合を、ペプチド
化学の公知カップリング方法を実施することができる。
式Ｉの化合物及びその生理学的に妥当な塩を、ヒトに薬
剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形
で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可
能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの
化合物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の
薬学的に申し分のない担体物質、充填物質又は希釈物質
及び場合により１又は数種の添加物質を含有する。調製
物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を
含有する。
末端から段階的に合成する。ペプチド結合を、ペプチド
化学の公知カップリング方法を実施することができる。
式Ｉの化合物及びその生理学的に妥当な塩を、ヒトに薬
剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形
で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可
能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの
化合物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の
薬学的に申し分のない担体物質、充填物質又は希釈物質
及び場合により１又は数種の添加物質を含有する。調製
物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を
含有する。
【００６５】薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠
剤、糖衣丸、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶
液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール
の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸
に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射
溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえ
ば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの
形で行うことができる。
剤、糖衣丸、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶
液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール
の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸
に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射
溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえ
ば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの
形で行うことができる。
【００６６】薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性
な無機又は担体物質の使用下に製造することができる。
丸剤、フィルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの
製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂
質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化
油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物
質としてはたとえば水、ショ糖、軟化糖、ブドウ糖、ポ
リオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担
体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、
ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセ
ル、インプラント又はロッドに対する担体物質として
は、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマー
が適当である。
な無機又は担体物質の使用下に製造することができる。
丸剤、フィルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの
製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂
質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化
油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物
質としてはたとえば水、ショ糖、軟化糖、ブドウ糖、ポ
リオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担
体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、
ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセ
ル、インプラント又はロッドに対する担体物質として
は、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマー
が適当である。
【００６７】薬学的調製物は有効物質及び希釈物質と共
に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に
溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積硬化を生じるため
の剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化
防止剤等々を含有することができる。これらは２個又は
数種の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩
及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有
することもできる。
に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に
溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積硬化を生じるため
の剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化
防止剤等々を含有することができる。これらは２個又は
数種の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩
及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有
することもできる。
【００６８】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、
ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステ
ル、ピリジルカルボノール、ベンシクラン、シンナリジ
ン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋
変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジ
ゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト- グリコシド；
冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタ
モール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化
合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソル
ビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モル
シドミン及びヴエラバミル；β- 受容体遮断剤、たとえ
ばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロー
ル、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこ
の化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタ
ム又はＣＮＳ- 活性物質、たとえばピルリンドール、ス
ルピリット等々と組合せることができる。
えば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、
ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステ
ル、ピリジルカルボノール、ベンシクラン、シンナリジ
ン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋
変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジ
ゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト- グリコシド；
冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタ
モール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化
合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソル
ビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モル
シドミン及びヴエラバミル；β- 受容体遮断剤、たとえ
ばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロー
ル、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこ
の化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタ
ム又はＣＮＳ- 活性物質、たとえばピルリンドール、ス
ルピリット等々と組合せることができる。
【００６９】薬用量は広い範囲内で変化することがで
き、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に
経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好
ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を
生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量
は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量
は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、た
とえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各個
の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれ
ることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一
般式（Ｉ）又はその生理学的に相容な塩の有効物質を
０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有
する。
き、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に
経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好
ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を
生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量
は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量
は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、た
とえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各個
の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれ
ることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一
般式（Ｉ）又はその生理学的に相容な塩の有効物質を
０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有
する。
【００７０】本発明の式Ｉの化合物は、細胞- 細胞- 接
着の能力──これはＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有タン
パク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲン
の又はいわゆるインテグリンとのフォンヴィレブランド
(von Willebrand)- ファクターの相互作用を惹起する─
─阻害する。インテグリンは細胞膜- 糖タンパク質、Ａ
ｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有細胞マトリックス- 糖タン
パク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(R
uoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbach
er) 、サイエンス２３（１９８７）４９１−４９７；
Ｄ．Ｒ．フィリップス(Phillips)、Ｉ．Ｆ．チャロ(Cha
ro) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲ
ラルド(Fitzgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８
４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴ
トロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセ
プターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害す
る。
着の能力──これはＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有タン
パク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲン
の又はいわゆるインテグリンとのフォンヴィレブランド
(von Willebrand)- ファクターの相互作用を惹起する─
─阻害する。インテグリンは細胞膜- 糖タンパク質、Ａ
ｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有細胞マトリックス- 糖タン
パク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(R
uoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbach
er) 、サイエンス２３（１９８７）４９１−４９７；
Ｄ．Ｒ．フィリップス(Phillips)、Ｉ．Ｆ．チャロ(Cha
ro) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲ
ラルド(Fitzgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８
４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴ
トロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセ
プターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害す
る。
【００７１】本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板
凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻
害する。一般式Ｉのヒダントイン誘導体は、急性的に血
栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防
で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心
筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴ
ＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠
状バイパスの再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞
性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマ
イクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染
された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感
染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有す
る疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前
症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手
術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症
を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制すること
ができる。
凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻
害する。一般式Ｉのヒダントイン誘導体は、急性的に血
栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防
で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心
筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴ
ＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠
状バイパスの再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞
性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマ
イクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染
された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感
染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有す
る疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前
症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手
術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症
を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制すること
ができる。
【００７２】化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフ
ィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試
験する。ＡＤＰ又はトロンビンで活性化されたヒト、ド
ナー血液から濾過された血小板を、使用し、これで血小
板凝集の阻害及び血栓阻害の生体内作用を試験する。
ィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試
験する。ＡＤＰ又はトロンビンで活性化されたヒト、ド
ナー血液から濾過された血小板を、使用し、これで血小
板凝集の阻害及び血栓阻害の生体内作用を試験する。
【００７３】
【実施例】以下に本発明を例によって説明する。生成物
をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ- スペクトルによ
って同定する。
をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ- スペクトルによ
って同定する。
【００７４】〔例１〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- メトキシカルボニルアミノプロピ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベ
ンゾイル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグ
リシン- メチルエステル 〔例１ａ〕 Ｎ-(Ｓ)-( ベンジルオキシカルボニル-(３- ベンジルオ
キシカルボニル- アミノプロピル)-メチル)-、Ｎ'-( ３
- エトキシカルボニルフエニル)-尿素 ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中のＺ- Ｌ- オルニチン
ベンジルエステル- ヒドロクロリド４．１ｇ（１０．５
ｍｍｏｌ）及び３- イソシアナート安息香酸エチルエス
テル２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）に、室温でＮ- エチルモ
ルホリン１．２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下する。１
２時間室温で、１時間５０℃で撹拌し、硫酸水素カリウ
ムを加え、酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を乾燥
し、蒸発する。 収量：４．１ｇ（７１％） 〔例１ｂ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-安息香酸- ヒドロクロリ
ド Ｎ-(Ｓ)-( ベンジルオキシカルボニル-(３- ベンジルオ
キシカルボニル- アミノプロピル)-メチル- 、Ｎ'-３-
エトキシカルボニルフエニル)-尿素４．１ｇ（７．５ｍ
ｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸６０ｍｌと１時間還流加熱する。
次いで蒸発し、酢酸エチルエステルと共に撹拌し、吸引
濾取する。 収量：２．１ｇ（８９％） 融点：１９３−１９６℃ 〔例１ｃ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- メトキシカルボニルアミノプロピ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-安
息香酸 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３- イル)-安息香酸- ヒドロクロリ
ド３１４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ及び
水５ｍｌ中に溶解する。クロルギ酸メチルエステル１３
０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の添加後、１０℃で０．１
Ｎ苛性ソーダ溶液を用いてｐＨ７にし、蒸発する。残留
物を水と撹拌し、吸引濾取し、残留物を水と撹拌し、吸
引濾取し、乾燥する。 収量：１８７ｍｇ 融点：１９２−１９４℃ 〔例１ｄ〕 ３-(５-(Ｓ)-( メトキシカルボニルアミノプロピル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベンゾ
イル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシ
ンメチルエステル ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の３-(５-(Ｓ)-( メト
キシカルボニルアミノプロピル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-安息香酸８７．５ｍｇ（０．
２６ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯＭｅ)-Ｐｈｇ- ＯＭｅ
- トリフルオルアセタート１０６．２ｍｇ（０．２６ｍ
ｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール３５．１ｍ
ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ- エチルモルホリ
ン３５μｌ（０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ５８ｍｇ
（０．２８ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、２０時
間室温で、沈殿された尿素を濾過し、蒸発する。残留物
を、酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウム
溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、有機相を乾燥
し、蒸発する。生成物を、精製のためにシリカゲルを介
してクロマトグラフィー分離する。 収量：１３０ｍｇ ＦＡＢ- ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチルエステル 〔例２ａ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- ｔ- ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-
安息香酸 ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中のピロ炭酸- ジ -ｔ．
ブチルエステル９ｇ（４１ｍｍｏｌ）及び３-(５-(Ｓ)-
( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリ
ジン -３- イル)-安息香酸- ヒドロクロリド９．１ｇ
（２９ｍｍｏｌ）に、室温でＮ- エチルモルホリン６．
４ｇ（５６ｍｍｏｌ）を滴下する。１５時間室温で塩を
濾過し、蒸発し、硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチル
エステルで抽出する。有機相を、ｔ．ブチルメチルエス
テルと共に撹拌し、吸引濾取する。 収量：５．９ｇ 融点：１７４−１７７℃ 〔例２ｂ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- ｔ- ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-
ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニル
グリシン- ジメチルエステル ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の３-(５-(Ｓ)-( ３-
ｔ- ブトキシカルボニルアミノプロピル)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-安息香酸３００ｍｇ
（０．８ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯＭｅ)-Ｐｈｇ- Ｏ
Ｍｅ- トリフルオルアセタート３３０ｍｇ（０．８ｍｍ
ｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール１１０ｍｇ
（０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ- エチルモルホリン
０．１ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１８０ｍｇ
（０．８７ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、２０時
間室温で撹拌し、沈殿した尿素を濾過し、蒸発する。残
留物を酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び硫酸水素カリウムで洗滌し、有機相を乾燥
し、蒸発する。生成物を精製のためにシリカゲルを介し
てクロマトグラフィー分離する。 収量：４９０ｍｇ 〔例２ｃ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチルエステル ３-(５-(Ｓ)-( ３- ｔ- ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-
ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ-フエニル
グリシンメチルエステル４９０ｍｇ（０．７５ｍｍｏ
ｌ）を、９０％トリフルオル酢酸０．７ｍｏｌ及びメチ
レンクロリド１０ｍｌを加える。２０時間、室温で撹拌
し、高減圧で蒸発し、残留物を精製のためにブタノール
／氷酢酸／水の均一混合物でセファデックスＬＨ２０上
でクロマトグラフィー分離する。 収量：３７０ｍｇ（７４％） 融点：４０−４５℃ 〔例３〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アセチルアミノプロピル)-２，４-
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル -Ｌ
- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチ
ルエステル ３-(５-(Ｓ)-( ３- アセトアミドプロピル -２，４- ジ
オキソイミダゾリジン-３- イル)-安息香酸１．５０ｇ
（４．７０ｍｍｏｌ）及びＬ- アスパルチル（ＯＭｅ)-
Ｌ- フエニルグリシン -ＯＭｅ１．９２ｇ（４．７０ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ７０ｍｌ中に溶解し、０℃で撹拌下
にジシクロヘキシルカルボジイミド１．０７ｇ（５．１
７ｍｍｏｌ）ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６３ｇ
（４．７０ｍｍｏｌ）を加える。２４時間後、濾過し、
減圧蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸
水素ナトリウム- 溶液及び水で洗滌し、乾燥し、回転蒸
発器で蒸発する。残留物をシリカゲルを介してクロマト
グラフィー分離する。(ジクロルメタン／メタノール９
８：２及び９５：５）。物質を含有する分画を、凍結乾
燥する。 収量：０．６５ｇ（２３％） 融点：６０−７５℃ （α)20 D ＝＋４．３５o （ｃ＝０．９２、メタノー
ル） ＦＡＢ- ＭＳ：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）+ 次の化合物を、例１及び２と同様にして製造することが
できる。
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベ
ンゾイル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグ
リシン- メチルエステル 〔例１ａ〕 Ｎ-(Ｓ)-( ベンジルオキシカルボニル-(３- ベンジルオ
キシカルボニル- アミノプロピル)-メチル)-、Ｎ'-( ３
- エトキシカルボニルフエニル)-尿素 ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中のＺ- Ｌ- オルニチン
ベンジルエステル- ヒドロクロリド４．１ｇ（１０．５
ｍｍｏｌ）及び３- イソシアナート安息香酸エチルエス
テル２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）に、室温でＮ- エチルモ
ルホリン１．２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下する。１
２時間室温で、１時間５０℃で撹拌し、硫酸水素カリウ
ムを加え、酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を乾燥
し、蒸発する。 収量：４．１ｇ（７１％） 〔例１ｂ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-安息香酸- ヒドロクロリ
ド Ｎ-(Ｓ)-( ベンジルオキシカルボニル-(３- ベンジルオ
キシカルボニル- アミノプロピル)-メチル- 、Ｎ'-３-
エトキシカルボニルフエニル)-尿素４．１ｇ（７．５ｍ
ｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸６０ｍｌと１時間還流加熱する。
次いで蒸発し、酢酸エチルエステルと共に撹拌し、吸引
濾取する。 収量：２．１ｇ（８９％） 融点：１９３−１９６℃ 〔例１ｃ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- メトキシカルボニルアミノプロピ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-安
息香酸 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３- イル)-安息香酸- ヒドロクロリ
ド３１４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ及び
水５ｍｌ中に溶解する。クロルギ酸メチルエステル１３
０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の添加後、１０℃で０．１
Ｎ苛性ソーダ溶液を用いてｐＨ７にし、蒸発する。残留
物を水と撹拌し、吸引濾取し、残留物を水と撹拌し、吸
引濾取し、乾燥する。 収量：１８７ｍｇ 融点：１９２−１９４℃ 〔例１ｄ〕 ３-(５-(Ｓ)-( メトキシカルボニルアミノプロピル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベンゾ
イル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシ
ンメチルエステル ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の３-(５-(Ｓ)-( メト
キシカルボニルアミノプロピル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-安息香酸８７．５ｍｇ（０．
２６ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯＭｅ)-Ｐｈｇ- ＯＭｅ
- トリフルオルアセタート１０６．２ｍｇ（０．２６ｍ
ｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール３５．１ｍ
ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ- エチルモルホリ
ン３５μｌ（０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ５８ｍｇ
（０．２８ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、２０時
間室温で、沈殿された尿素を濾過し、蒸発する。残留物
を、酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウム
溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、有機相を乾燥
し、蒸発する。生成物を、精製のためにシリカゲルを介
してクロマトグラフィー分離する。 収量：１３０ｍｇ ＦＡＢ- ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチルエステル 〔例２ａ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- ｔ- ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-
安息香酸 ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中のピロ炭酸- ジ -ｔ．
ブチルエステル９ｇ（４１ｍｍｏｌ）及び３-(５-(Ｓ)-
( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリ
ジン -３- イル)-安息香酸- ヒドロクロリド９．１ｇ
（２９ｍｍｏｌ）に、室温でＮ- エチルモルホリン６．
４ｇ（５６ｍｍｏｌ）を滴下する。１５時間室温で塩を
濾過し、蒸発し、硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチル
エステルで抽出する。有機相を、ｔ．ブチルメチルエス
テルと共に撹拌し、吸引濾取する。 収量：５．９ｇ 融点：１７４−１７７℃ 〔例２ｂ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- ｔ- ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-
ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニル
グリシン- ジメチルエステル ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の３-(５-(Ｓ)-( ３-
ｔ- ブトキシカルボニルアミノプロピル)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-安息香酸３００ｍｇ
（０．８ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯＭｅ)-Ｐｈｇ- Ｏ
Ｍｅ- トリフルオルアセタート３３０ｍｇ（０．８ｍｍ
ｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール１１０ｍｇ
（０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ- エチルモルホリン
０．１ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１８０ｍｇ
（０．８７ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、２０時
間室温で撹拌し、沈殿した尿素を濾過し、蒸発する。残
留物を酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び硫酸水素カリウムで洗滌し、有機相を乾燥
し、蒸発する。生成物を精製のためにシリカゲルを介し
てクロマトグラフィー分離する。 収量：４９０ｍｇ 〔例２ｃ〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチルエステル ３-(５-(Ｓ)-( ３- ｔ- ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-
ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ-フエニル
グリシンメチルエステル４９０ｍｇ（０．７５ｍｍｏ
ｌ）を、９０％トリフルオル酢酸０．７ｍｏｌ及びメチ
レンクロリド１０ｍｌを加える。２０時間、室温で撹拌
し、高減圧で蒸発し、残留物を精製のためにブタノール
／氷酢酸／水の均一混合物でセファデックスＬＨ２０上
でクロマトグラフィー分離する。 収量：３７０ｍｇ（７４％） 融点：４０−４５℃ 〔例３〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アセチルアミノプロピル)-２，４-
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル -Ｌ
- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチ
ルエステル ３-(５-(Ｓ)-( ３- アセトアミドプロピル -２，４- ジ
オキソイミダゾリジン-３- イル)-安息香酸１．５０ｇ
（４．７０ｍｍｏｌ）及びＬ- アスパルチル（ＯＭｅ)-
Ｌ- フエニルグリシン -ＯＭｅ１．９２ｇ（４．７０ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ７０ｍｌ中に溶解し、０℃で撹拌下
にジシクロヘキシルカルボジイミド１．０７ｇ（５．１
７ｍｍｏｌ）ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６３ｇ
（４．７０ｍｍｏｌ）を加える。２４時間後、濾過し、
減圧蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸
水素ナトリウム- 溶液及び水で洗滌し、乾燥し、回転蒸
発器で蒸発する。残留物をシリカゲルを介してクロマト
グラフィー分離する。(ジクロルメタン／メタノール９
８：２及び９５：５）。物質を含有する分画を、凍結乾
燥する。 収量：０．６５ｇ（２３％） 融点：６０−７５℃ （α)20 D ＝＋４．３５o （ｃ＝０．９２、メタノー
ル） ＦＡＢ- ＭＳ：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）+ 次の化合物を、例１及び２と同様にして製造することが
できる。
【００７５】〔例４〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-( ４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（ＯＢｚ)-Ｌ- バリンベンジルエステル 〔例５〕 （５-(Ｓ)-( ４- アミノブチル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
（ＯＥｔ)-Ｌ- リジンエチルエステル 〔例６〕 （５-(４- イソプロピルオキシカルボニルアミノエチル
ベジリデン)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３-
イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（Ｏ- ｉＰｒ)-Ｌ-
バリン- メチルエステル 〔例７〕 （５-(４- メトキシカルボニルホルムアミジノベンジリ
デン)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-
アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例８〕 （５-(Ｓ)-( ３- ジ- メトキシカルボニルグアニジノプ
ロピル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -
３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ-
フエニル- グリシンイソプロピルエステル 〔例９〕 （５-(４- エトキシカルボニルホルムアミジノベンジリ
デン)-１- メチル -２，４- ジオキソ- イミダゾリジン
-３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯＥｔ)-Ｌ
- フエニル- グリシンエチルエステル 〔例１０〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-( ４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチル
エステル 〔例１１〕 （５-(Ｓ)-( ４- メトキシカルボニルアミノブチル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-プロピ
オニル -Ｌ- グルタミル -Ｌ- バリン 〔例１２〕 （５-(４- アセチルホルムアミジノベンジリデン)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチル
エステル 〔例１３〕 （５-(４- メトキシカルボニルホルムアミジノベンジ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリ
シンメチルエステル 〔例１４〕 （５-(４- アミノメチルベンジリデン)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチルエス
テル 〔例１５〕 （５-(Ｓ)-( ４- グアニジノベンジル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチルエステ
ル 〔例１６〕 ａ）（５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ-フエニル
グリシン -ｔ．ブチルエステル- アセタート ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中にＨ- Ｌ- アスパルチ
ル-(Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリシン -ｔ．-
ブチルエステル- ヒドロクロリド１．６ｇ（４ｍｍｏ
ｌ）、（５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸
１．１６ｇ及びＨＯＢｔ５４０ｍｇを有する懸濁液に、
０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド８８０ｍｇを加
える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。そ
の後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し、残留物をシリカ
ゲル上でメチレンクロリド、メタノール、水及び酢酸＝
８５：１５：２：２から成る混合物中でクロマトグラフ
ィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。 収量：２．２９ｇ （α)23 D ＝−０．８o （ｃ＝１、メタノール） 〔例１７〕 （５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリ
シン （５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリ
シン -ｔ．ブチルエステル- アセタート１．２ｇを９０
％水性トリフルオル酢酸１２ｍｌ中に溶解する。１時間
室温で放置し、蒸発する。残留物を水とエーテルに分配
しない。不溶性物質を吸引濾取し、エーテルで洗滌す
る。 収量：５６０ｍｇ （α)22 D ＝−９．８o （ｃ＝１、メタノール） 〔例１８〕 （５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（Ｏ- ｔ．ブチル)-Ｌ- フエニルグリジ
ン- イソプロピルエーテル- アセタート ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に、（５-(Ｓ，Ｒ)-(
４- ホルムアミジノ-ベンジル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-酢酸３．０３ｇ、Ｈ- Ｌ- アス
パルチル（Ｏ- ｔ．ブチル)-Ｌ- フエニルグリシン- イ
ソプロピルエステル- ヒドロクロリド４．１８ｇ及びＨ
ＯＢｔ１．４ｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキ
シルカルボジイミド２．２９ｇを加える１時間０℃で、
次いで５時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取
し、濾液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンク
ロリド、メタノール、水及び酢酸から成る混合物中でク
ロマトグラフィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥
する。 収量：４．９ｇ （α)22 D ＝−０．４o （ｃ＝１、メタノール） 〔例１９〕 （５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピ
ルエステル- アセタート ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に（５-(Ｓ，Ｒ)-４-
(ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソイミダゾ
リジン -３- イル)-酢酸５８０．６ｍｇ、Ｈ- Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエス
テル- ヒドロクロリド７７３．８ｍｇ及びＨＯＢｔ２７
０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド４４０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで
５時間室温で撹拌する。その後沈殿物を吸引濾取し、濾
液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンクロリ
ド、メタノール、水及び酢酸＝８５：１５：２：２から
成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。蒸発後、
残留物を凍結乾燥する。 収量：１．０４ｇ （α)24 D ＝−４．０o （ｃ＝１、メタノール） 〔例２０〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３-(１- アセトキシエトキシ- カルボニ
ル- アミノ)-プロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリ
ジン -３- イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭ
ｅ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチルエステル ａ）３-(５-(Ｓ)-( ３-(１- アセトキシエトキシ- カル
ボニル- アミノ)-プロピル)-２，４- ジオキソ- イミダ
ゾリジン -３- イル)-安息香酸 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
イミダゾリジン -３-イル) ２．５０ｇ（７．９７ｍｍ
ｏｌ）及び（１- アセトキシエチル)-( ｐ- ニトロフエ
ニル)-カーボナート２．１５ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン３．
３３ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌す
る。減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルで介してクロマ
トグラフィー分離する（ジクロルメタン／メタノール／
氷酢酸）。 収量：１．９５ｇ（６０％）油状物 ｂ）３-(５-(Ｓ)-( ３-(１- アセトキシエトキシ- カル
ボニル- アミノ)-プロピル)-２，４- ジオキソ- イミダ
ゾリジン -３- イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル
（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチルエステル ３-(５-(Ｓ)-( ３-(１- アセトキシエトキシ- カルボニ
ル- アミノ)-プロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリ
ジン -３- イル)-安息香酸０．４２ｇ（１．０３ｍｍｏ
ｌ）及びＬ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリ
シン- ＯＭｅ-トリフルオルアセタート０．４２ｇ
（１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ中で溶解し、０
℃で撹拌下にジシクロヘキシルカルボジイミド０．２３
ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．１４ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモル
ホリン０．１３ｍｌ（１．０３ｍｍｏｌ）を加える。２
４時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチ
ル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム- 溶液及び水で洗
滌し、乾燥し、回転蒸発器中で蒸発する。残留物を、シ
リカゲル上でクロマトグラフィー分離する（ジクロルメ
タン／メタノール９５：５）。物質を含有する分画を減
圧で蒸発する。 収量：０．２２ｇ（３２％） 融点：６０−６６℃ （α)20 D ＝＋２１．５８o （ｃ＝０．６９５、メタノ
ール） ＦＡＢ- ＭＳ：６８４．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２１〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( ３- ベンジルオキシカルボニルアミノ
- プロピル)-４- オキソ-２- チオキソ- イミダゾリジ
ン -３- イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フ
エニルグリシン ＦＡＢ- ＭＳ：６７６．４（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２２〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( ３- アセチルアミノ- プロピル)-２，
４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシンＦＡＢ- Ｍ
Ｓ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２３〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( ３- アセチルアミノ- プロピル)-２，
４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプ
ロピルエステル ＦＡＢ- ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２４〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( グアニジノメチル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステ
ル ＦＡＢ- ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２５〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( メトキシカルボニルグアニジンメチ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベ
ンゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン-
ジイソプロピルエステル ＦＡＢ- ＭＳ：６８２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 例Ａ ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次
の処方によって製造することができる： 有効物質 ０．００６ｇ 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ ポリオキシエチレンステアラート 適宜 純粋グリセリン ０．２〜２ｇ 芳香物質 適宜 水（脱塩された又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ 例Ｂ 次の組成に従って錠剤を製造することができる： 有効物質 ２ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ １００ｍｇ 例Ｃ １カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカ
プセルの製造にあたり次の組成が適当である： 有効物質 ５ｍｇ ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 １５０ｍｇ カプセル内容量 １５５ｍｇ 例Ｄ 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（ＯＢｚ)-Ｌ- バリンベンジルエステル 〔例５〕 （５-(Ｓ)-( ４- アミノブチル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
（ＯＥｔ)-Ｌ- リジンエチルエステル 〔例６〕 （５-(４- イソプロピルオキシカルボニルアミノエチル
ベジリデン)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３-
イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（Ｏ- ｉＰｒ)-Ｌ-
バリン- メチルエステル 〔例７〕 （５-(４- メトキシカルボニルホルムアミジノベンジリ
デン)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-
アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン 〔例８〕 （５-(Ｓ)-( ３- ジ- メトキシカルボニルグアニジノプ
ロピル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -
３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ-
フエニル- グリシンイソプロピルエステル 〔例９〕 （５-(４- エトキシカルボニルホルムアミジノベンジリ
デン)-１- メチル -２，４- ジオキソ- イミダゾリジン
-３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯＥｔ)-Ｌ
- フエニル- グリシンエチルエステル 〔例１０〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-( ４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチル
エステル 〔例１１〕 （５-(Ｓ)-( ４- メトキシカルボニルアミノブチル)-
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-プロピ
オニル -Ｌ- グルタミル -Ｌ- バリン 〔例１２〕 （５-(４- アセチルホルムアミジノベンジリデン)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチル
エステル 〔例１３〕 （５-(４- メトキシカルボニルホルムアミジノベンジ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリ
シンメチルエステル 〔例１４〕 （５-(４- アミノメチルベンジリデン)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチルエス
テル 〔例１５〕 （５-(Ｓ)-( ４- グアニジノベンジル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチルエステ
ル 〔例１６〕 ａ）（５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ-フエニル
グリシン -ｔ．ブチルエステル- アセタート ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中にＨ- Ｌ- アスパルチ
ル-(Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリシン -ｔ．-
ブチルエステル- ヒドロクロリド１．６ｇ（４ｍｍｏ
ｌ）、（５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸
１．１６ｇ及びＨＯＢｔ５４０ｍｇを有する懸濁液に、
０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド８８０ｍｇを加
える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。そ
の後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し、残留物をシリカ
ゲル上でメチレンクロリド、メタノール、水及び酢酸＝
８５：１５：２：２から成る混合物中でクロマトグラフ
ィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。 収量：２．２９ｇ （α)23 D ＝−０．８o （ｃ＝１、メタノール） 〔例１７〕 （５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリ
シン （５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリ
シン -ｔ．ブチルエステル- アセタート１．２ｇを９０
％水性トリフルオル酢酸１２ｍｌ中に溶解する。１時間
室温で放置し、蒸発する。残留物を水とエーテルに分配
しない。不溶性物質を吸引濾取し、エーテルで洗滌す
る。 収量：５６０ｍｇ （α)22 D ＝−９．８o （ｃ＝１、メタノール） 〔例１８〕 （５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル（Ｏ- ｔ．ブチル)-Ｌ- フエニルグリジ
ン- イソプロピルエーテル- アセタート ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に、（５-(Ｓ，Ｒ)-(
４- ホルムアミジノ-ベンジル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-酢酸３．０３ｇ、Ｈ- Ｌ- アス
パルチル（Ｏ- ｔ．ブチル)-Ｌ- フエニルグリシン- イ
ソプロピルエステル- ヒドロクロリド４．１８ｇ及びＨ
ＯＢｔ１．４ｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキ
シルカルボジイミド２．２９ｇを加える１時間０℃で、
次いで５時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取
し、濾液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンク
ロリド、メタノール、水及び酢酸から成る混合物中でク
ロマトグラフィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥
する。 収量：４．９ｇ （α)22 D ＝−０．４o （ｃ＝１、メタノール） 〔例１９〕 （５-(Ｓ，Ｒ)-( ４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピ
ルエステル- アセタート ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に（５-(Ｓ，Ｒ)-４-
(ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソイミダゾ
リジン -３- イル)-酢酸５８０．６ｍｇ、Ｈ- Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエス
テル- ヒドロクロリド７７３．８ｍｇ及びＨＯＢｔ２７
０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキシルカル
ボジイミド４４０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで
５時間室温で撹拌する。その後沈殿物を吸引濾取し、濾
液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンクロリ
ド、メタノール、水及び酢酸＝８５：１５：２：２から
成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。蒸発後、
残留物を凍結乾燥する。 収量：１．０４ｇ （α)24 D ＝−４．０o （ｃ＝１、メタノール） 〔例２０〕 ３-(５-(Ｓ)-( ３-(１- アセトキシエトキシ- カルボニ
ル- アミノ)-プロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリ
ジン -３- イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル（ＯＭ
ｅ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチルエステル ａ）３-(５-(Ｓ)-( ３-(１- アセトキシエトキシ- カル
ボニル- アミノ)-プロピル)-２，４- ジオキソ- イミダ
ゾリジン -３- イル)-安息香酸 ３-(５-(Ｓ)-( ３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
イミダゾリジン -３-イル) ２．５０ｇ（７．９７ｍｍ
ｏｌ）及び（１- アセトキシエチル)-( ｐ- ニトロフエ
ニル)-カーボナート２．１５ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン３．
３３ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌す
る。減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルで介してクロマ
トグラフィー分離する（ジクロルメタン／メタノール／
氷酢酸）。 収量：１．９５ｇ（６０％）油状物 ｂ）３-(５-(Ｓ)-( ３-(１- アセトキシエトキシ- カル
ボニル- アミノ)-プロピル)-２，４- ジオキソ- イミダ
ゾリジン -３- イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル
（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシン- メチルエステル ３-(５-(Ｓ)-( ３-(１- アセトキシエトキシ- カルボニ
ル- アミノ)-プロピル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリ
ジン -３- イル)-安息香酸０．４２ｇ（１．０３ｍｍｏ
ｌ）及びＬ- アスパルチル（ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリ
シン- ＯＭｅ-トリフルオルアセタート０．４２ｇ
（１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ中で溶解し、０
℃で撹拌下にジシクロヘキシルカルボジイミド０．２３
ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．１４ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモル
ホリン０．１３ｍｌ（１．０３ｍｍｏｌ）を加える。２
４時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチ
ル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム- 溶液及び水で洗
滌し、乾燥し、回転蒸発器中で蒸発する。残留物を、シ
リカゲル上でクロマトグラフィー分離する（ジクロルメ
タン／メタノール９５：５）。物質を含有する分画を減
圧で蒸発する。 収量：０．２２ｇ（３２％） 融点：６０−６６℃ （α)20 D ＝＋２１．５８o （ｃ＝０．６９５、メタノ
ール） ＦＡＢ- ＭＳ：６８４．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２１〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( ３- ベンジルオキシカルボニルアミノ
- プロピル)-４- オキソ-２- チオキソ- イミダゾリジ
ン -３- イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フ
エニルグリシン ＦＡＢ- ＭＳ：６７６．４（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２２〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( ３- アセチルアミノ- プロピル)-２，
４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシンＦＡＢ- Ｍ
Ｓ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２３〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( ３- アセチルアミノ- プロピル)-２，
４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプ
ロピルエステル ＦＡＢ- ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２４〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( グアニジノメチル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステ
ル ＦＡＢ- ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２５〕 ３- 〔５-(Ｓ)-( メトキシカルボニルグアニジンメチ
ル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-ベ
ンゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン-
ジイソプロピルエステル ＦＡＢ- ＭＳ：６８２．３（Ｍ＋Ｈ）+ 例Ａ ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次
の処方によって製造することができる： 有効物質 ０．００６ｇ 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ ポリオキシエチレンステアラート 適宜 純粋グリセリン ０．２〜２ｇ 芳香物質 適宜 水（脱塩された又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ 例Ｂ 次の組成に従って錠剤を製造することができる： 有効物質 ２ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ １００ｍｇ 例Ｃ １カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカ
プセルの製造にあたり次の組成が適当である： 有効物質 ５ｍｇ ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 １５０ｍｇ カプセル内容量 １５５ｍｇ 例Ｄ 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
【００７６】 有効物質 ３ｍｇ トウモロコシでんぷん １００ｍｇ ラクトース ５５ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２００ｍｇ 例Ｅ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を
含有する糖衣丸： 有効物質 ６ｍｇ プロパノロール ４０ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３４ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２７０ｍｇ 例Ｆ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸： 有効物質 ５ｍｇ ピルリンドール ５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２００ｍｇ 例Ｇ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル： 有効物質 ５ｍｇ ニセルゴリン ５ｍｇ トウモロコシでんぷん １８５ｍｇ １９５ｍｇ 例Ｈ １ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射様溶液は次の
処方によって製造することができる： 有効物質 １．０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ０．３ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水で１ｍｌとなす。
含有する糖衣丸： 有効物質 ６ｍｇ プロパノロール ４０ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３４ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２７０ｍｇ 例Ｆ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有する糖衣丸： 有効物質 ５ｍｇ ピルリンドール ５ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ９０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ コロイドケイ酸 ４ｍｇ ２００ｍｇ 例Ｇ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を
含有するカプセル： 有効物質 ５ｍｇ ニセルゴリン ５ｍｇ トウモロコシでんぷん １８５ｍｇ １９５ｍｇ 例Ｈ １ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射様溶液は次の
処方によって製造することができる： 有効物質 １．０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ０．３ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水で１ｍｌとなす。
【００７７】
【発明の効果】本発明の化合物を、血小板凝集の、癌細
胞の転移又は骨表面での食骨細胞形成の阻害物質とし
て、使用するのが有利である。
胞の転移又は骨表面での食骨細胞形成の阻害物質とし
て、使用するのが有利である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/76 Ｃ０７Ｋ 5/06 (72)発明者 メリタ・ユスト ドイツ連邦共和国、ランゲン、テオードー ル−ホイッス−ストラーセ、80 (72)発明者 オートマール・クリングラー ドイツ連邦共和国、ロートガウ、エルンス ト−ロイター−ストラーセ、１ (72)発明者 ゲルハルト・プライポール ドイツ連邦共和国、フランクフルト・ア ム・マイン、ガイゼンハイマー・ストラー セ、95 (72)発明者 ヨンヒエン・クノール ドイツ連邦共和国、クリフテル、ヘッヒス ター・ストラーセ、21 (72)発明者 ウオルフガング・ケーニッヒ ドイツ連邦共和国、ホーフハイム、エップ シソタイン・ストラーセ、25
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１〜４の整数
である。）、又は 【化２】 を示す；ｒは０〜３の数を示す；Ｚは酸素又はイオウを
示す； Ｗはａ）ヒドロキシ又は ｂ）（Ｃ1-Ｃ28)-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-
(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキ
シ、アミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミ
ノを示す；Ｒは水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜６の整数を
示す。）、-(ＣＨ2)p- Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ
又は-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4-（ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)-
ＮＨ2 （式中ｐは１〜３の整数、ｑは０〜２の数を示
す。）を示す、但し＞ＣＨ- Ｒ1 の代りに＞Ｃ＝ＣＨ-
Ｃ6 Ｈ4-Ｘ1 を示すことができる；Ｘは、Ｗがｂ）で示
した意味を有するか又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示
し、ｒが１ではない場合、水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル
オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-
Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリー
ル-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロ
キシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、アミノ又は式ＩＩ 【化３】 の残基を示し、この際Ｒ' 及びＲ" は相互に無関係に水
素又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ
カルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ1-
Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキ
シカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニ
ル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカル
ボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ
又はアミノを示す、ＸはＷがヒドロキシ、ｒが１、ｑが
０又は１である場合、水素及び（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
除いた上述の意味を示す、但し更にＲ' 及びＲ" は双方
が水素及び（又は）（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示さない；
Ｘ1 は-(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)q - Ｃ（＝Ｎ
Ｘ2)- ＮＨ2 を示す；Ｘ2 は、Ｗがｂ）で示した意味を
有するか又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示し、ｒが１
ではない場合、水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ
6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカル
ボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-
Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオ
キシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)
- アルコキシ、アミノを示す、 Ｘ2 はＷがヒドロキシ、ｒが１、ｑが０又は１である場
合、水素を除いた上述の意味を示す；Ｒ2 は水素又は
（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；Ｒ3 は水素又はフエニル
を示す；Ｒ4 は水素、 -ＣＯＯＲ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ
3)- Ｒ5 又は-ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示す；Ｒ5 は水素又
は（Ｃ1-Ｃ28)-アルキルを示し、これは場合によりヒド
ロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モ
ノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミノカルボニル、ア
ミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-
(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルア
ミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミ
ノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキル
アミノカルボニル又は（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル
アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、フエニ
ル-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシカルボニル、アミノ、メルカ
プト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキ
シカルボニル、（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチル又は残基Ｒ6 によって
置換されている。Ｒ6 は（Ｃ6-Ｃ16)-アリール、（Ｃ6-
Ｃ16)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、 単- 又は二環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環──これ
は芳香族で、部分的に水素化又は完全に水素化されてい
てよく、ヘテロ元素として１，２又は３個の同一又は異
なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を含有することが
できる──、又は残基Ｒ7 を示し、この際アリール- 及
びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、（Ｃ1-Ｃ18)-
アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又
は異なる残基によって場合により１- 又は数回置換され
ていてよい；Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -ＯＲ8 、 -Ｓ
Ｒ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸- 、イミ
ノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又
は（Ｃ6-Ｃ14) アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された
アザアミノ酸- 又はジペプタイド- 残基──この場合ペ
プチド結合を還元してＮＨ- ＣＨ2 となすことができる
──、並びにそのエステル及びアミド──この際遊離官
能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置
換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基に
よって保護されていてよい──、あるいは -ＣＯＲ
7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を示す；
Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリ
ール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカル
ボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ
14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル──こ
の際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換され
ていてよい──、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸
- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は
（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたア
ザアミノ酸-又はジペプチド- 残基──この場合ペプチ
ド結合を還元してＮＨ- ＣＨ2 となすことができる─
─、を示す；Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ
6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)
- アルキルを示す。〕の化合物並びにその薬理学的に相
容な塩。 - 【請求項２】 一般式Ｉ中、Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ-
（式中Ｍは１又は２を示す。）、又は 【化４】 を示す；ｒは１を示す；Ｚは酸素又はイオウを示す；Ｗ
は（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ又
は２- プロピルオキシを示す；Ｒは水素を示す；Ｒ1 は
-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜４の整数を示
す。）、 -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は -ＣＨ2-Ｃ
6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 （式中ｑは０
又は１を示す。）を示し、但し＞ＣＨ- Ｒ1の代りに＞
Ｃ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｘ1 を示すことができる；Ｘは水
素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキルカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)
- アルコキシカルボニル又は式ＩＩ 【化５】 の残基を示し、この際Ｒ' 及びＲ" は相互に無関係に水
素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキルカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ
6)- アルコキシカルボニルを示す；Ｘ1 は-(ＣＨ2)q -
ＮＨ- Ｘ又は -Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 （式中ｑは０又は
１を示す。）を示す；Ｘ2 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコ
キシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル又は
（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニ
ルを示す；Ｒ2 は水素又はメチルを示す；Ｒ3 は水素を
示す；Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、その際 -ＮＨ
- Ｒ5 はα- アミノ酸残基、そのω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)
- アルキルアミド、その（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル- 又はベ
ンジル- エステルを示す、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 -ＮＨ- Ｒ5 が意味するα- アミノ酸残
基は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又はフ
エニルグリシン- 残基の４- アミノブチルアミドを示
す、請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 ω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミド
は４- アミノブチルアミドである、請求項２記載の化合
物。 - 【請求項５】 一般式ＩＩＩ 【化６】 の化合物と一般式ＩＶ 【化７】 の化合物とのフラグメント縮合を実施し、この際上記式
中残基Ｒ，Ｒ1 〜Ｒ4 及びｒ、Ｙ、Ｚ及びＷは請求項１
に記載した意味を有する、請求項１記載の化合物の製造
方法。 - 【請求項６】 血小板凝集の、癌細胞の転移又は骨表面
での食骨細胞形成の阻害物質として、請求項１記載の化
合物を使用する方法。 - 【請求項７】 有効物質として請求項１記載の一般式Ｉ
の化合物又はその生理学的に相容な塩で１又は数種と薬
学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に他
の薬理学的に有効な物質１又は数種とを一緒に含有する
ことを特徴とする薬学的調製物。 - 【請求項８】 請求項１記載の一般式Ｉの化合物又はそ
の生理学的に相容な塩１又は数種と薬学的に妥当な担体
- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効
な物質１又は数種とを一緒にして適する投薬形となすこ
とを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する薬学
的調製物の製造方法。
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