JP3578472B2 - イミダゾリジン− 誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、イミダゾリジン− 誘導体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物質として使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨーロッパ特許公開第４４９，０７９号公報中に、血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。別の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化８】
【０００５】
〔式中Ｙは−（ＣＨ２）ｍ − ＣＯ− （式中ｍは１〜４の整数である。）、又は
【０００６】
【化９】
【０００７】
を示す；
ｒは０〜３の数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗはａ）ヒドロキシ又は
ｂ）（Ｃ１−Ｃ２８）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールオキシ、アミノ又はモノ− 又はジ−（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルアミノを示す；
Ｒは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを示す；
Ｒ１ は−（ＣＨ２）ｎ − ＮＨ− Ｘ（式中ｎは１〜６の整数を示す。）、−（ＣＨ２）ｐ − Ｃ６ Ｈ４−（ ＣＨ２）ｑ − ＮＨ− Ｘ又は−（ＣＨ２）ｐ − Ｃ６ Ｈ４−（ ＣＨ２）ｑ − Ｃ（＝ＮＸ２）− ＮＨ２ （式中ｐは１〜３の整数、ｑは０〜２の数を示す。）を示す、但し＞ＣＨ− Ｒ１ の代りに＞Ｃ＝ＣＨ− Ｃ６ Ｈ４−Ｘ１ を示すことがで
きる；
Ｘは、Ｗがｂ）で示した意味を有するか又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示し、ｒが１ではない場合、水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシ、アミノ又は式ＩＩ
【０００８】
【化１０】
【０００９】
の残基を示し、この際Ｒ’ 及びＲ” は相互に無関係に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）− アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシ又はアミノを示し、ＸはＷがヒドロキシ、ｒが１、ｑが０又は１である場合、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを除いた上述の意味を示す、但し更にＲ’ 及びＲ ” は双方が水素及び（又は）（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを示さない；
Ｘ１ は−（ＣＨ２）ｑ − ＮＨ− Ｘ又は−（ＣＨ２）ｑ − Ｃ（＝ＮＸ２）− ＮＨ２ を示す；
Ｘ２ は、Ｗがｂ）で示した意味を有するか又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示し、ｒが１ではない場合、水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシ、アミノを示す、
Ｘ２ はＷがヒドロキシ、ｒが１、ｑが０又は１である場合、水素を除いた上述の意味を示す；
Ｒ２ は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを示す；
Ｒ３ は水素又はフエニルを示す；
Ｒ４ は水素、 −ＣＯＯＲ５ 、 −ＣＯ− Ｎ（ＣＨ３）− Ｒ５ 又は− ＣＯ− ＮＨ− Ｒ５ を示す；
Ｒ５ は水素又は（Ｃ１−Ｃ２８）−アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ− 又はジ−（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ２−Ｃ１４）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ１−Ｃ３）− アルキルフエニル−（Ｃ１−Ｃ３）− アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ３）− アルキルフエニル−（Ｃ１−Ｃ３）− アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ２−Ｃ１４）−アルキルアミノカルボニル、フエニル−（Ｃ１−Ｃ８）− アルコキシカルボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）− シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル又は残基Ｒ６ によって置換されている；
Ｒ６ は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル、単 − 又は二環状５− 〜１２− 員成ヘテロ環状環──これは芳香族で、部分的に水素化又は完全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として１，２又は３個の同一又は異なる窒素− 、酸素− 又はイオウ− 原子を含有することができる──、又は残基Ｒ７ を示し、この際アリール− 及びこれとは無関係にヘテロ環状− 残基は、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって場合により１− 又は数回置換されていてよい；
Ｒ７ は −ＮＲ８ Ｒ９ 、 −ＯＲ８ 、 −ＳＲ８ 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸− 、イミノ酸− 、場合によりＮ−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル化された又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル化されたアザアミノ酸− 又はジペプタイド− 残基──この場合ペプチド結合を還元してＮＨ− ＣＨ２ となすことができる──、並びにそのエステル及びアミド──この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい──、あるいは −ＣＯＲ７’（式中Ｒ７’はＲ７ と同一の意味を有する。）を示す；
Ｒ８ は水素、（Ｃ２−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸− 、イミノ酸− 、場合によりＮ−（Ｃ１−Ｃ６）− アルキル化された又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル化されたアザアミノ酸 − 又はジペプチド− 残基──この場合ペプチド結合を還元してＮＨ− ＣＨ２ となすことができる──、を示す；
Ｒ９ は水素、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキルを示す。〕
の化合物及びその薬理学的に相容な塩に関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ− プロピル、ｉ− プロピル、ｎ− ブチル、ｉ− ブチル、ｓ− ブチル及びｔ− ブチルである。同じことがアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルのような残基に対していえる。
【００１１】
（Ｃ３−Ｃ８）− シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（Ｃ１−Ｃ４）− アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４− メチルシクロヘキシル及び２，３− ジメチルシクロペンチルである。
【００１２】
（Ｃ６−Ｃ１４）−アルキル基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがアラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対してもいえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１− 及び２− ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（Ｃ１−Ｃ４）− アルコキシベンジルである。
【００１３】
フエニルが２回置換されている場合、置換基は１，２− 、１，３− 又は１，４− 位で相互に存在する。１，３− 及び１，４− 位が好ましい。
前記定義の範囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はベンゾ− 融合されたシクロペンタ− 、シクロヘキサ− 又はシクロヘプタ− 融合された、これらの残基の誘導体である。
【００１４】
これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシド、（Ｃ１−Ｃ７）− アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル−（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原子が（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）− アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル−（Ｃ１−Ｃ４）− アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換されている、そして一部又は完全に飽和していてよい。
【００１５】
この様な残基は、たとえば２− 又は３− ピロリル、フエニル− ピロリル、たとえば４− 又は５− フエニル −２− ピロリル、２− フリル、２− チエニル、４− イミダゾリル、メチル− イミダゾリル、たとえば１− メチル −２− 、４− 又は５− イミダゾリル、１，３− チアゾール −２− イル、２− 、３− 又は４− ピリジル、２− 、３− 又は４− ピリジル −Ｎ− オキシド、２− ピラジニル、２− 、４− 又は５− ピリミジニル、２− 、３− 又は５− インドリル、置換された２− インドリル、たとえば１− メチル− 、５− メチル− 、５− メトキシ− 、５− ベンジルオキシ− 、５− クロル− 又は４，５− ジメチル −２− インドリル、１− ベンジル −２− 又は− ３− インドリル、４，５，６，７− テトラヒドロ −２− インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕 −５− ピロリル、２− 、３− 又は４− キノリル、１− 、３− 又は４− イソキノリル、１− オキソ −１，２− ジヒドロ −３− イソキノリル、２− キノキシリニル、２− ベンゾフラニル、２− ベンゾチエニル、２− ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２− 、３− 又は４ −Ｎ− メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００１６】
ハロゲンはフルオル、クロル、ブロム又はヨード、特にフルオル又はクロルを示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ− 又はＬ− 型で存在することができる。α− アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン− ヴェイル、有機化学の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７４参照）；
Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）２、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２− ジフエニルアミノ酢酸、２−（ｐ− トリル）−２− フエニルアミノ酢酸、２−（ｐ− クロルフエニル） アミノ酢酸。
【００１７】
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分 −ＣＨＲ− 又は −ＣＨ２−を −ＮＲ− 又は −ＮＨ− に代える。
【００１８】
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン −２− カルボン酸；ピペリジン −２− カルボン酸；テトラ− ヒドロイソキノリン −３− カルボン酸；デカヒドロイソキノリン −３− カルボン酸；オクタヒドロインドール −２− カルボン酸；デカヒドロキノリン −２− カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール −２− カルボン酸；２− アザ− ビシクロ− 〔２．２．２〕オクタン −３− カルボン酸；２− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン −３− カルボン酸；２− アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン −３− カルボン酸；２− アザスピロ〔４．４〕ノナン −３− カルボン酸；２− アゼスピロ〔４．５〕デカン −３− カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕− ヘプタン）−２，３− ピロリジン −５− カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３− ピロリジン −５− カルボン酸；２− アザトリシクロ〔４．３．０．１６．９ 〕− デカン −３− カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール −２− カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール −２− カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール −２− カルボン酸；オクタヒドロ− イソインドール −１− カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ− ヘキサ− ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール −２− カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ− ヘキサヒドロインドール −２− カルボン酸；テトラヒドロ− チアゾール −４− カルボン酸；イソオキサゾリジン −３− カルボン酸；ピラゾリジン −３− カルボン酸；ヒドロキシピロリン −２− カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知である。
【００２１】
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω− アミノ−（Ｃ４−Ｃ８）− アルキルアミドとしても存在することができる。
【００２２】
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Ｈｕｂｂｕｃｈ， Ｋｏｎｔａｋｔｅ（メルク） １９７９，Ｎｏ．３、第１４〜２３頁、及び
Ｂｕｅｌｌｅｓｂａｃｈ， Ｋｏｎｔａｋｔｅ（メルク）１９８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ２）、Ｚ（Ｈａｌｎ ） 、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔ．− ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
【００２３】
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ− 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン及びトリス−（２− ヒドロキシ− エチル）−アミンと共に形成する。
【００２４】
塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン− 又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ− トルオールスルホン酸塩と共に形成する。
【００２５】
本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有することができ、したがって純粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在することができる。純粋な対掌体及び対掌体混合物は、本発明の対象である。
【００２６】
更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動性水素原子を含有することができ、したがって種々の互変異性体の形で存在することができる。これらの互変異性体も、本発明の対象である。
【００２７】
一般式Ｉの化合物は、式中
Ｙは−（ＣＨ２）ｍ − ＣＯ− （式中ｍは１又は２を示す。）、又は
【００２８】
【化１２】
【００２９】
を示す；
ｒは１を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）− アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ又は２− プロピルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
Ｒ１ は−（ＣＨ２）ｎ − ＮＨ− Ｘ（式中ｎは１〜４の整数を示す。）、
−ＣＨ２−Ｃ６ Ｈ４−（ ＣＨ２）ｑ − ＮＨ− Ｘ又は −ＣＨ２−Ｃ６ Ｈ４−（ ＣＨ２）ｑ − Ｃ（＝ＮＸ２）− ＮＨ２ （式中ｑは０又は１を示す。）を示し、但し＞ＣＨ− Ｒ１ の代りに＞Ｃ＝ＣＨ− Ｃ６ Ｈ６−Ｘ１ を示すことができる；
Ｘは水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル又は式ＩＩ
【００３０】
【化１３】
【００３１】
残基を示し、この際Ｒ’ 及びＲ” は相互に無関係に水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール −（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニルを示す；
Ｘ１ は−（ＣＨ２）ｑ − ＮＨ− Ｘ又は −Ｃ（＝ＮＸ２）− ＮＨ２ （式中ｑは０又は１を示す。）を示す；
Ｘ２ は水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニルを示す；Ｒ２ は水素又はメチルを示す；
Ｒ３ は水素を示す；
Ｒ４ は −ＣＯ− ＮＨ− Ｒ５ を示し、その際 −ＮＨ− Ｒ５ はα− アミノ酸残基、そのω− アミノ−（Ｃ２−Ｃ８）− アルキルアミド、その（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル− 又はベンジル− エステルを示すものが好ましい。
【００３２】
その際 −ＮＨ− Ｒ５ が意味するα− アミノ酸残基は、バリン− 、リジン− 、フエニルアラニン− 又はフエニルグリシン− 又は４− クロルフエニルグリシン− 残基である。ω− アミノ−（Ｃ２−Ｃ８）− アルキルアミドは、４− アミノブチルアミドであるのが特に好ましい。
【００３３】
本発明による一般式Ｉの化合物を、一般式ＩＩＩ
【００３４】
【化１４】
【００３５】
の化合物と一般式ＩＶ
【００３６】
【化１５】
【００３７】
の化合物とのフラグメント縮合によって製造することができ、この際上記式中Ｒ，Ｒ１ 〜Ｒ４ 、ｒ、Ｙ、Ｚ及びＷは上述の意味を有する。
一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知方法を使用するのが有利である（たとえばホウベン− ヴェイル、有機化学の方法、第１５／１及び１５／２巻、シュツットガルト、１９７４）。
【００３８】
更に、一般にＲ１ 及びＲ４ 及びＷに生じるアミノ基を可逆的な保護基によって保護することが必要である。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に対してもいえる。これはベンジル− 又はｔ．ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じうるアミノ基がニトロ− 又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基− 保護は不必要である。
【００３９】
カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばＮＯ２−基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。ｔ．− ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９− フルオレニルメトキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
【００４０】
一般式ＩＩＩの出発化合物を、次の様に得ることができる：
アミノ酸、Ｎ− アルキルアミノ酸又は好ましくはそのメチル− 、エチル− 、ベンジル− 又はｔ．− ブチルエステル、たとえば一般式Ｖ
【００４１】
【化１６】
【００４２】
（式中Ｒ１ 及びＲ２ は上述の意味を有する。）
の化合物とたとえば一般式ＶＩ
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ−ＣＯＯＣＨ３ （ＶＩ）
（式中Ｚ及びＹは上述の意味を有する。）
イソシアナートアルカンカルボン酸エステル、イソチオシアナートアルカンカルボン酸エステルあるいはアミノ安息香酸のイソシアナート又はイソチオシアナートとの反応によって、一般式ＶＩＩ
【００４３】
【化１７】
【００４４】
の尿素− 又はチオ尿素誘導体が得られ、これを酸と加熱してエステル官能基のけん化下に閉環して、一般式ＩＩＩ
【００４５】
【化１８】
【００４６】
の化合物となす。
閉環の間、グアニジノ基を保護基、たとえばＮＯ２ 又はＭｔｒによってブロックすることができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護された形で（たとえばＢｏｃ− 又はＺ− 誘導体として）又は更にＮＯ２−又はシアノ官能基として存在しなければならない。これはその後還元してアミノ基へ、あるいはシアノ基の場合ホルムアミジノ基に変わることができる。
【００４７】
一般式ＩＩＩの化合物のその他の製造方法は、一般式ＸＩ
【００４８】
【化１９】
【００４９】
（式中Ｒ１，Ｒ２ 及びＹは上述の意味を有し、Ｒ１３はたとえば（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを示す。）
の化合物とホスゲン、チオホスゲン又は対応する同族体とを反応させ、次いでけん化して対応するカルボン酸となすことである（Ｓ．コールドシュミット（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ） 及びＭ．ヴィック（Ｗｉｃｋ）、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．５７５（１９５２）２１７−２３１、Ｃ． Ｔｒａｐｐ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．６１，（１９２８）１４３１−１４３９参照）。
【００５０】
一般式ＩＩＩｂ
【００５１】
【化２０】
【００５２】
の化合物を、一般式ＶＩＩＩ
【００５３】
【化２１】
【００５４】
の化合物と一般式ＩＸ
【００５５】
【化２２】
【００５６】
のアルデヒドとの反応によってグラナッハ− （Ｇｒａｅｎａｃｈｅｒ）及びランドルト
（Ｌａｎｄｏｌｔ） 、Ｈｅｌｖｅ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １０（１９２７）８０８と同様にして得ることができる。
【００５７】
その他に一般式Ｘａ
【００５８】
【化２３】
【００５９】
（式中Ｒ１０は任意のアミノ酸側鎖、Ｒ１１はアミド、アミノ酸− 又はペプチド− 残基を示す。）
のヒダントインが、一般式Ｘ
Ｒ１２− Ｏ− ＣＯ− ＮＨ− ＣＨＲ１０− ＣＯ− ＮＨ− ＣＨ２−ＣＯ− Ｒ１１（Ｘ）
（式中Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有し、Ｒ１２はベンジル又はｔ．− ブチルを示す。）
のアルキルオキシカルボニル− 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基性処理によって極めて一般に生じる （Ｊ．Ｓ．フルトン（Ｆｒｕｔｏｎ）及びＭ．ベルクマン（Ｂｅｒｇｍａｎｎ）， Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． １４５ （１９４２） ２５３−２６５； Ｃ．Ａ．デッカー（Ｄｅｋｋｅｒ）、Ｓ．Ｐ．タイラー（Ｔａｙｌｏｒ）、ｊｒ．及び Ｊ． Ｓ． Ｆｒｕｔｏｎ 、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．１８０（１９４９）１５５−１７３；Ｍ．Ｅ．コックス（Ｃｏｘ） 、Ｈ．Ｇ．カーグ（Ｃａｒｇ）、Ｊ．ハロウッド（Ｈｏｌｌｏｗｏｏｄ） 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ（Ｈｕｇｏ）、Ｐ．Ｍ．スコープス（Ｓｃｏｐｅｓ）及びＧ．Ｔ．ヤング（Ｙｏｕｎｇ） 、Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６５）６８０６−６８１３；Ｗ．ヴオルター（Ｖｏｅｌｔｅｒ） 及びＡ．アルテンブルグ（Ａｌｔｅｎｂｕｒｇ） 、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．（１９８３）１６４１−１６５５；Ｂ．シュベンザー（Ｓｃｈｗｅｎｚｅｒ） 、Ｅ．ヴエバー（Ｗｅｂｅｒ） 及びＧ．ロス（Ｌｏｓｓｅ） 、Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． ３２７（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ− 末端アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解して、
ＨＯＣＯ−ＣＨＲ１０−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ −ＣＯ−Ｒ１１
の尿素誘導体となす（Ｗ． Ｖｏｅｌｔｅｒ 及び Ａ． Ａｌｔｅｎｂｕｒｇ， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． （１９８３）１６４１−１６５５）。
【００６０】
これに対して、穏やかな方法は、一般式Ｘの化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して行う（Ｊ．プレス（Ｐｌｅｓｓ） 、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９（１９７４）２６４４−２６４６）。
【００６１】
穏やかな環化の他の可能性は、Ｎ− 末端アミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニトリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトアミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース（Ｄａｖｉｅｓ）、Ｒ．Ｋ．メリット（Ｍｅｒｒｉｔｔ） 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド（Ｔｒｅａｄｇｏｌｄ） 、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ （１９８２）２９３９−２９４７）。
【００６２】
アミノ官能基グアニジル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
１．Ｏ− メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス（Ｗｅｉｓｓ） 及びＨ．クラマー（Ｋｒｏｍｍｅｒ） 、化学新聞９８（１９７４）６１７−６１８）；
２．Ｓ− メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン（Ｂｏｒｎｅ） 、Ｍ．Ｌ．ホレスター
（Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ） 及びＩ．Ｗ．ウォータース（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０（１９７７）７７１−７７６）；
３．ニトロ −Ｓ− メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナー（Ｈａｆｎｅｒ）及びＲ．Ｅ．エバンス（Ｅｖａｎｓ） 、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２４（１９５９）１１５７）；
４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム（Ｋｉｍ） 、Ｙ．Ｔ．リン（Ｌｉｎ） 及びＨ．Ｓ．モシヤー（Ｍｏｓｈｅｒ）、テトラヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３１８６）；
５．３，５− ジメチル −１− ピラゾリル− ホルムアミジニウム− ニトラート
（Ｆ．Ｌ．スカット（Ｓｃｏｔｔ） 、Ｄ．Ｇ．オダノヴエン（Ｏ’ Ｄｏｎｏｖａｎ）及びＪ．ライリー（Ｒｅｉｌｌｙ）、Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７５（１９５３）４０５３−４０５４）。
６．Ｎ，Ｎ’−ジ− ｔ．− ブチルオキシカルボニル −Ｓ− メチル− イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベルゲロン（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ）及びＪ．Ｓ．マックマニス（ＭｃＭａｎｉｓ） 、 Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２（１９８７）１７００−１７０３）。
７．Ｎ− アルコキシカルボニル− 、Ｎ，Ｎ’−ジアルコキシカルボニル− 、Ｎ− アルキルカルボニル− 及びＮ，Ｎ’−ジアルキルカルボニル −Ｓ− メチル− イソチオ尿素（Ｈ．ヴォルヴェバー（Ｗｏｌｌｗｅｂｅｒ） 、Ｈ．ケエリング（Ｋｏｌｌｉｎｇ） 、 Ｅ．ニーマース（Ｎｉｅｍｅｒｓ） 、Ａ．ヴィディング（Ｗｉｄｄｉｎｇ） 、Ｐ．アンドリューズ（Ａｎｄｒｅｗｓ） 、Ｈ． −Ｐ．シュルツ（Ｓｃｈｕｌｚ）及びＨ．トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）、 Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．３４（１９８４）５３１−５４２）。
【００６３】
ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアンモニアで引き続き処理して、製造することができる（Ｇ．ワーグナー（Ｗａｇｎｅｒ）、Ｐ．リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ） 及びＣｈ．ガルベ（Ｇａｒｂｅ） 、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ２９（１９７４）１２−５５）。ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ２ Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第２３５８６６号明細書）。
【００６４】
一般式ＩＶの出発ペプチドを、一般にＣ− 末端から段階的に合成する。ペプチド結合を、ペプチド化学の公知カップリング方法を実施することができる。
式Ｉの化合物及びその生理学的に妥当な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の薬学的に申し分のない担体物質及び添加物質を含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を含有する。
【００６５】
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬− 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又はマイクロカプセル又はロッドの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
【００６６】
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、軟化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
【００６７】
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤等々を含有することができる。これらは２個又は数種の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００６８】
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト− グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β− 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又はＣＮＳ− 活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリット等々と組合せることができる。
【００６９】
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式（Ｉ）又はその生理学的に相容な塩の有効物質を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
【００７０】
本発明の式Ｉの化合物は、細胞− 細胞− 接着の能力──これはＡｒｇ− Ｇｌｙ− Ａｓｐ− 含有タンパク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲンの又はいわゆるインテグリンとのフォンヴヤレブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）− ファクターの相互作用を惹起する──阻害する。インテグリンは細胞膜− 糖タンパク質、Ａｒｇ− Ｇｌｙ− Ａｓｐ− 含有細胞マトリックス− 糖タンパク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ（Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ） 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ） 、サイエンス２３８（１９８７）４９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィリップス（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）、Ｉ．Ｆ．チャロ（Ｃｈａｒｏ） 、Ｌ．Ｖ．パリス（Ｐａｒｉｓｅ）及びＬ．Ａ．フィッツゲラルド（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ）、血液７１（１９８８）８３１−８４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴトロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセプターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害する。
【００７１】
本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻害する。
一般式Ｉの本発明による化合物は、急性的に血栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、脳卒中、冠状バイパス手術を含むバイパス再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマイクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
【００７２】
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試験する。ＡＤＰ又はトロンビンで活性化されたヒト、ドナー血液から濾過された血小板を、使用し、これで血小板凝集の阻害及び血栓阻害の生体内作用を試験する。
【００７３】
【実施例】
以下に本発明を例によって説明する。
生成物をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ− スペクトルによって同定する。
【００７４】
〔例１〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− メトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
〔例１ａ〕
Ｎ−（Ｓ）−（ ベンジルオキシカルボニル−（３− ベンジルオキシカルボニル− アミノプロピル）−メチル）−， Ｎ’−（ ３− エトキシカルボニルフエニル）−尿素
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中のＺ− Ｌ− オルニチンベンジルエステル− ヒドロクロリド４．１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）及び３− イソシアナート安息香酸エチルエステル２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）に、室温でＮ− エチルモルホリン１．２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下する。１２時間室温で、１時間５０℃で撹拌し、硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発する。
収量：４．１ｇ（７１％）
〔例１ｂ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸− ヒドロクロリド
Ｎ−（Ｓ）−（ ベンジルオキシカルボニル−（３− ベンジルオキシカルボニル− アミノプロピル）−メチル−，Ｎ’−（３− エトキシカルボニルフエニル）−尿素４．１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸６０ｍｌと１時間還流加熱する。次いで蒸発し、酢酸エチルエステルと共に撹拌し、吸引濾取する。
収量：２．１ｇ（８９％）
融点：１９３−１９６℃
〔例１ｃ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− メトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸− ヒドロクロリド３１４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ及び水５ｍｌ中に溶解する。クロルギ酸メチルエステル１３０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の添加後、１０℃で０．１Ｎ苛性ソーダ溶液を用いてｐＨ７に調整する。室温に加温し、４時間攪拌し、硫酸水素カリウム溶液でｐＨ３に酸性化して、蒸発する。残留物を水と撹拌し、吸引濾取し、乾燥する。
収量：１８７ｍｇ
融点：１９２−１９４℃
〔例１ｄ〕
３−（５−（Ｓ）−（ メトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の３−（５−（Ｓ）−（ メトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸８７．５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、Ｈ− Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｈｇ− ＯＭｅ− トリフルオルアセタート１０６．２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール３５．１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ− エチルモルホリン３５μｌ（０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、２０時間室温で攪拌し、沈殿された尿素を濾過し、蒸発する。残留物を、酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウム溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、有機相を乾燥し、蒸発する。生成物を、精製のためにシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。
収量：１３０ｍｇ
ＦＡＢ− ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）
〔例２〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
〔例２ａ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− ｔ− ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中のピロ炭酸− ジ −ｔ．ブチルエステル９ｇ（４１ｍｍｏｌ）及び３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸− ヒドロクロリド９．１ｇ（２９ｍｍｏｌ）に、室温で攪拌し、Ｎ− エチルモルホリン６．４ｇ（５６ｍｍｏｌ）を滴下する。１５時間室温で塩を濾過し、蒸発し、硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルエステルで抽出する。有機相を、ｔ．ブチルメチルエステルと共に撹拌し、吸引濾取する。収量：５．９ｇ
融点：１７４−１７７℃
〔例２ｂ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− ｔ− ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の３−（５−（Ｓ）−（ ３− ｔ− ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、Ｈ− Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｈｇ− ＯＭｅ− トリフルオルアセタート３３０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール１１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ− エチルモルホリン０．１ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１８０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、２０時間室温で撹拌し、沈殿した尿素を濾過し、蒸発する。残留物を酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウム溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、有機相を乾燥し、蒸発する。生成物を精製のためにシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。
収量：４９０ｍｇ
〔例２ｃ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
３−（５−（Ｓ）−（ ３− ｔ− ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル４９０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオル酢酸０．７ｍｏｌ及びメチレンクロリド１０ｍｌを加える。２０時間、室温で撹拌し、高減圧で蒸発し、残留物を精製のためにブタノール／氷酢酸／水の均一混合物でセファデックスＬＨ２０上でクロマトグラフィー分離する。
収量：３７０ｍｇ（７４％）
融点：４０−４５℃
〔例３〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アセチルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アセトアミドプロピル −２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−安息香酸１．５０ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）及びＬ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン −ＯＭｅ１．９２ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７０ｍｌ中に溶解し、０℃で撹拌下にジシクロヘキシルカルボジイミド１．０７ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６３ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン０．６ｍｌ（４．７０ｍｍｏｌ）を加える。２４時間後、濾過し、減圧蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム− 溶液及び水で洗滌し、乾燥し、回転蒸発器で蒸発する。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。（ ジクロルメタン／メタノール９８：２及び９５：５）。物質を含有する分画を、凍結乾燥する。
収量：０．６５ｇ（２３％）
融点：６０−７５℃
（α）２０ Ｄ ＝＋４．３５ｏ （ｃ＝０．９２、メタノール）
ＦＡＢ− ＭＳ：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
次の化合物を、例１及び２と同様にして製造することができる。
【００７５】
〔例４〕
（５−（Ｒ，Ｓ）−（ ４− ホルムアミジノベンジル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＢｚ）−Ｌ− バリンベンジルエステル
〔例５〕
（５−（Ｓ）−（ ４− アミノブチル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＥｔ）−Ｌ− リジンエチルエステル
〔例６〕
（５−（４− イソプロピルオキシカルボニルアミノメチルベジリデン）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− ｉＰｒ）−Ｌ− バリン− メチルエステル
〔例７〕
（５−（４− メトキシカルボニルホルムアミジノベンジリデン）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン
〔例８〕
（５−（Ｓ）−（ ３− ジ− メトキシカルボニルグアニジノプロピル）−４− オキソ −２− チオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニル− グリシンイソプロピルエステル
〔例９〕
（５−（４− エトキシカルボニルホルムアミジノベンジリデン）−１− メチル −２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＥｔ）−Ｌ− フエニル− グリシンエチルエステル
〔例１０〕
（５−（Ｒ，Ｓ）−（ ４− ホルムアミジノベンジル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
〔例１１〕
（５−（Ｓ）−（ ４− メトキシカルボニルアミノブチル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−プロピオニル −Ｌ− グルタミル −Ｌ− バリン
〔例１２〕
（５−（４− アセチルホルムアミジノベンジリデン）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
〔例１３〕
（５−（４− メトキシカルボニルホルムアミジノベンジル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
〔例１４〕
（５−（４− アミノメチルベンジリデン）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯｔＢｕ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
〔例１５〕
（５−（Ｓ）−（ ４− グアニジノベンジル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
〔例１６〕
ａ）（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− イソプロピル）−Ｌ− フエニルグリシン −ｔ．ブチルエステル− アセタート
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中にＨ− Ｌ− アスパルチル−（Ｏ− イソプロピル）−Ｌ− フエニルグリシン −ｔ．− ブチルエステル− ヒドロクロリド１．６ｇ（４ｍｍｏｌ）、（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−酢酸１．１６ｇ及びＨＯＢｔ５４０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド８８０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンクロリド、メタノール、水及び酢酸＝８５：１５：２：２から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。
収量：２．２９ｇ
（α）２３ Ｄ ＝−０．８ｏ （ｃ＝１、メタノール）
〔例１７〕
（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− イソプロピル）−Ｌ− フエニルグリシン
（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− イソプロピル）−Ｌ− フエニルグリシン −ｔ．ブチルエステル− アセタート１．２ｇを９０％水性トリフルオル酢酸１２ｍｌ中に溶解する。１時間室温で放置し、蒸発する。残留物を水とエーテルに分配しない。不溶性物質を吸引濾取し、エーテルで洗滌する。
収量：５６０ｍｇ
（α）２２ Ｄ ＝−９．８ｏ （ｃ＝１、メタノール）
〔例１８〕
（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− ｔ．ブチル）−Ｌ− フエニルグリシン− イソプロピルエステル− アセタート
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に、（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−酢酸３．０３ｇ、Ｈ− Ｌ− アスパルチル（Ｏ− ｔ．ブチル）−Ｌ− フエニルグリシン− イソプロピルエステル− ヒドロクロリド４．１８ｇ及びＨＯＢｔ１．４ｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．２９ｇを加える。１時間０℃で、次いで５時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンクロリド、メタノール、水及び酢酸（８５：１５：２：２）から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。
収量：４．９ｇ
（α）２２ Ｄ ＝−０．４ｏ （ｃ＝１、メタノール）
〔例１９〕
（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル− アセタート
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に（５−（Ｓ，Ｒ）−４−（ホルムアミジノベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−酢酸５８０．６ｍｇ、Ｈ− Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル− ヒドロクロリド７７３．８ｍｇ及びＨＯＢｔ２７０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド４４０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで５時間室温で撹拌する。その後沈殿物を吸引濾取し、濾液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンクロリド、メタノール、水及び酢酸（８５：１５：２：２）から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。収量：１．０４ｇ
（α）２４ Ｄ ＝−４．０ｏ （ｃ＝１、メタノール）
〔例２０〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３−（１− アセトキシエトキシ− カルボニル− アミノ）−プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
ａ）３−（５−（Ｓ）−（ ３−（１− アセトキシエトキシ− カルボニル− アミノ）−プロピ
ル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル） 安息香酸２．５０ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）及び（１− アセトキシエチル）−（ ｐ− ニトロフエニル）−カーボナート２．１５ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン３．３３ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌する。減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルで介してクロマトグラフィー分離する（ジクロルメタン／メタノール／氷酢酸）。
収量：１．９５ｇ（６０％）油状物
ｂ）３−（５−（Ｓ）−（ ３−（１− アセトキシエトキシ− カルボニル− アミノ）−プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパ
ルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
３−（５−（Ｓ）−（ ３−（１− アセトキシエトキシ− カルボニル− アミノ）−プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸０．４２ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及びＬ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− ＯＭｅ− トリフルオルアセタート０．４２ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ中で溶解し、０℃で撹拌下にジシクロヘキシルカルボジイミド０．２３ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１４ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及びＮ− エチルモルホリン０．１３ｍｌ（１．０３ｍｍｏｌ）を加える。２４時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム− 溶液及び水で洗滌し、乾燥し、回転蒸発器中で蒸発する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離する（ジクロルメタン／メタノール９５：５）。物質を含有する分画を減圧で蒸発する。
収量：０．２２ｇ（３２％）
融点：６０−６６℃
（α）２０ Ｄ ＝＋２１．５８ｏ （ｃ＝０．６９５、メタノール）
ＦＡＢ− ＭＳ：６８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
〔例２１〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ ３− ベンジルオキシカルボニルアミノ− プロピル）−４− オキソ −２− チオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン
ＦＡＢ− ＭＳ：６７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
〔例２２〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ ３− アセチルアミノ− プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン
ＦＡＢ− ＭＳ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）
〔例２３〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ ３− アセチルアミノ− プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ− ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
〔例２４〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ グアニジノメチル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ− ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
〔例２５〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ メトキシカルボニルグアニジノメチル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ− ＭＳ：６８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
例Ａ
５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次の処方によって製造することができる：
例Ｂ
次の組成に従って錠剤を製造することができる：
例Ｃ
１カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカプセルの製造にあたり次の組成が適当である：
例Ｄ
糖衣錠の製造に対して次の組成が適当である。
【００７６】
例Ｅ
本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸：
例Ｆ
本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を含有する糖衣丸：
例Ｇ
本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を含有するカプセル：
例Ｈ
１ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射様溶液は次の処方によって製造することができる：
【００７７】
【発明の効果】
本発明の化合物を、血小板凝集の、癌細胞の転移又は骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として、使用するのが有利である。
【産業上の利用分野】
本発明は、イミダゾリジン− 誘導体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物質として使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨーロッパ特許公開第４４９，０７９号公報中に、血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。別の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化８】
〔式中Ｙは−（ＣＨ２）ｍ − ＣＯ− （式中ｍは１〜４の整数である。）、又は
【０００６】
【化９】
を示す；
ｒは０〜３の数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗはａ）ヒドロキシ又は
ｂ）（Ｃ１−Ｃ２８）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールオキシ、アミノ又はモノ− 又はジ−（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルアミノを示す；
Ｒは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを示す；
Ｒ１ は−（ＣＨ２）ｎ − ＮＨ− Ｘ（式中ｎは１〜６の整数を示す。）、−（ＣＨ２）ｐ − Ｃ６ Ｈ４−（ ＣＨ２）ｑ − ＮＨ− Ｘ又は−（ＣＨ２）ｐ − Ｃ６ Ｈ４−（ ＣＨ２）ｑ − Ｃ（＝ＮＸ２）− ＮＨ２ （式中ｐは１〜３の整数、ｑは０〜２の数を示す。）を示す、但し＞ＣＨ− Ｒ１ の代りに＞Ｃ＝ＣＨ− Ｃ６ Ｈ４−Ｘ１ を示すことがで
きる；
Ｘは、Ｗがｂ）で示した意味を有するか又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示し、ｒが１ではない場合、水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシ、アミノ又は式ＩＩ
【０００８】
【化１０】
の残基を示し、この際Ｒ’ 及びＲ” は相互に無関係に水素又は（Ｃ１−Ｃ６）− アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシ又はアミノを示し、ＸはＷがヒドロキシ、ｒが１、ｑが０又は１である場合、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを除いた上述の意味を示す、但し更にＲ’ 及びＲ ” は双方が水素及び（又は）（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを示さない；
Ｘ１ は−（ＣＨ２）ｑ − ＮＨ− Ｘ又は−（ＣＨ２）ｑ − Ｃ（＝ＮＸ２）− ＮＨ２ を示す；
Ｘ２ は、Ｗがｂ）で示した意味を有するか又はＷがヒドロキシ及びｑが２を示し、ｒが１ではない場合、水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシ、アミノを示す、
Ｘ２ はＷがヒドロキシ、ｒが１、ｑが０又は１である場合、水素を除いた上述の意味を示す；
Ｒ２ は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを示す；
Ｒ３ は水素又はフエニルを示す；
Ｒ４ は水素、 −ＣＯＯＲ５ 、 −ＣＯ− Ｎ（ＣＨ３）− Ｒ５ 又は− ＣＯ− ＮＨ− Ｒ５ を示す；
Ｒ５ は水素又は（Ｃ１−Ｃ２８）−アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ− 又はジ−（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ２−Ｃ１４）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（Ｃ１−Ｃ３）− アルキルフエニル−（Ｃ１−Ｃ３）− アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ３）− アルキルフエニル−（Ｃ１−Ｃ３）− アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ２−Ｃ１４）−アルキルアミノカルボニル、フエニル−（Ｃ１−Ｃ８）− アルコキシカルボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）− シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル又は残基Ｒ６ によって置換されている；
Ｒ６ は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル、単 − 又は二環状５− 〜１２− 員成ヘテロ環状環──これは芳香族で、部分的に水素化又は完全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として１，２又は３個の同一又は異なる窒素− 、酸素− 又はイオウ− 原子を含有することができる──、又は残基Ｒ７ を示し、この際アリール− 及びこれとは無関係にヘテロ環状− 残基は、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって場合により１− 又は数回置換されていてよい；
Ｒ７ は −ＮＲ８ Ｒ９ 、 −ＯＲ８ 、 −ＳＲ８ 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸− 、イミノ酸− 、場合によりＮ−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル化された又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル化されたアザアミノ酸− 又はジペプタイド− 残基──この場合ペプチド結合を還元してＮＨ− ＣＨ２ となすことができる──、並びにそのエステル及びアミド──この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい──、あるいは −ＣＯＲ７’（式中Ｒ７’はＲ７ と同一の意味を有する。）を示す；
Ｒ８ は水素、（Ｃ２−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１８）−アルコキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸− 、イミノ酸− 、場合によりＮ−（Ｃ１−Ｃ６）− アルキル化された又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル化されたアザアミノ酸 − 又はジペプチド− 残基──この場合ペプチド結合を還元してＮＨ− ＣＨ２ となすことができる──、を示す；
Ｒ９ は水素、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ８）− アルキルを示す。〕
の化合物及びその薬理学的に相容な塩に関する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ− プロピル、ｉ− プロピル、ｎ− ブチル、ｉ− ブチル、ｓ− ブチル及びｔ− ブチルである。同じことがアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルのような残基に対していえる。
【００１１】
（Ｃ３−Ｃ８）− シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（Ｃ１−Ｃ４）− アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４− メチルシクロヘキシル及び２，３− ジメチルシクロペンチルである。
【００１２】
（Ｃ６−Ｃ１４）−アルキル基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがアラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対してもいえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１− 及び２− ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（Ｃ１−Ｃ４）− アルコキシベンジルである。
【００１３】
フエニルが２回置換されている場合、置換基は１，２− 、１，３− 又は１，４− 位で相互に存在する。１，３− 及び１，４− 位が好ましい。
前記定義の範囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はベンゾ− 融合されたシクロペンタ− 、シクロヘキサ− 又はシクロヘプタ− 融合された、これらの残基の誘導体である。
【００１４】
これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシド、（Ｃ１−Ｃ７）− アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル−（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原子が（Ｃ１−Ｃ４）− アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）− アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル−（Ｃ１−Ｃ４）− アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換されている、そして一部又は完全に飽和していてよい。
【００１５】
この様な残基は、たとえば２− 又は３− ピロリル、フエニル− ピロリル、たとえば４− 又は５− フエニル −２− ピロリル、２− フリル、２− チエニル、４− イミダゾリル、メチル− イミダゾリル、たとえば１− メチル −２− 、４− 又は５− イミダゾリル、１，３− チアゾール −２− イル、２− 、３− 又は４− ピリジル、２− 、３− 又は４− ピリジル −Ｎ− オキシド、２− ピラジニル、２− 、４− 又は５− ピリミジニル、２− 、３− 又は５− インドリル、置換された２− インドリル、たとえば１− メチル− 、５− メチル− 、５− メトキシ− 、５− ベンジルオキシ− 、５− クロル− 又は４，５− ジメチル −２− インドリル、１− ベンジル −２− 又は− ３− インドリル、４，５，６，７− テトラヒドロ −２− インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕 −５− ピロリル、２− 、３− 又は４− キノリル、１− 、３− 又は４− イソキノリル、１− オキソ −１，２− ジヒドロ −３− イソキノリル、２− キノキシリニル、２− ベンゾフラニル、２− ベンゾチエニル、２− ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２− 、３− 又は４ −Ｎ− メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００１６】
ハロゲンはフルオル、クロル、ブロム又はヨード、特にフルオル又はクロルを示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ− 又はＬ− 型で存在することができる。α− アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン− ヴェイル、有機化学の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７４参照）；
Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）２、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２− ジフエニルアミノ酢酸、２−（ｐ− トリル）−２− フエニルアミノ酢酸、２−（ｐ− クロルフエニル） アミノ酢酸。
【００１７】
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分 −ＣＨＲ− 又は −ＣＨ２−を −ＮＲ− 又は −ＮＨ− に代える。
【００１８】
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン −２− カルボン酸；ピペリジン −２− カルボン酸；テトラ− ヒドロイソキノリン −３− カルボン酸；デカヒドロイソキノリン −３− カルボン酸；オクタヒドロインドール −２− カルボン酸；デカヒドロキノリン −２− カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール −２− カルボン酸；２− アザ− ビシクロ− 〔２．２．２〕オクタン −３− カルボン酸；２− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン −３− カルボン酸；２− アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン −３− カルボン酸；２− アザスピロ〔４．４〕ノナン −３− カルボン酸；２− アゼスピロ〔４．５〕デカン −３− カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕− ヘプタン）−２，３− ピロリジン −５− カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３− ピロリジン −５− カルボン酸；２− アザトリシクロ〔４．３．０．１６．９ 〕− デカン −３− カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール −２− カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール −２− カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール −２− カルボン酸；オクタヒドロ− イソインドール −１− カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ− ヘキサ− ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール −２− カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ− ヘキサヒドロインドール −２− カルボン酸；テトラヒドロ− チアゾール −４− カルボン酸；イソオキサゾリジン −３− カルボン酸；ピラゾリジン −３− カルボン酸；ヒドロキシピロリン −２− カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
【００１９】
【化１１】
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知である。
【００２１】
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω− アミノ−（Ｃ４−Ｃ８）− アルキルアミドとしても存在することができる。
【００２２】
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Ｈｕｂｂｕｃｈ， Ｋｏｎｔａｋｔｅ（メルク） １９７９，Ｎｏ．３、第１４〜２３頁、及び
Ｂｕｅｌｌｅｓｂａｃｈ， Ｋｏｎｔａｋｔｅ（メルク）１９８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ２）、Ｚ（Ｈａｌｎ ） 、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔ．− ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
【００２３】
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ− 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン及びトリス−（２− ヒドロキシ− エチル）−アミンと共に形成する。
【００２４】
塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン− 又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ− トルオールスルホン酸塩と共に形成する。
【００２５】
本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有することができ、したがって純粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在することができる。純粋な対掌体及び対掌体混合物は、本発明の対象である。
【００２６】
更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動性水素原子を含有することができ、したがって種々の互変異性体の形で存在することができる。これらの互変異性体も、本発明の対象である。
【００２７】
一般式Ｉの化合物は、式中
Ｙは−（ＣＨ２）ｍ − ＣＯ− （式中ｍは１又は２を示す。）、又は
【００２８】
【化１２】
を示す；
ｒは１を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）− アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ又は２− プロピルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
Ｒ１ は−（ＣＨ２）ｎ − ＮＨ− Ｘ（式中ｎは１〜４の整数を示す。）、
−ＣＨ２−Ｃ６ Ｈ４−（ ＣＨ２）ｑ − ＮＨ− Ｘ又は −ＣＨ２−Ｃ６ Ｈ４−（ ＣＨ２）ｑ − Ｃ（＝ＮＸ２）− ＮＨ２ （式中ｑは０又は１を示す。）を示し、但し＞ＣＨ− Ｒ１ の代りに＞Ｃ＝ＣＨ− Ｃ６ Ｈ６−Ｘ１ を示すことができる；
Ｘは水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル又は式ＩＩ
【００３０】
【化１３】
残基を示し、この際Ｒ’ 及びＲ” は相互に無関係に水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール −（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニルを示す；
Ｘ１ は−（ＣＨ２）ｑ − ＮＨ− Ｘ又は −Ｃ（＝ＮＸ２）− ＮＨ２ （式中ｑは０又は１を示す。）を示す；
Ｘ２ は水素、（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルカルボニル又は（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）− アルコキシカルボニルを示す；Ｒ２ は水素又はメチルを示す；
Ｒ３ は水素を示す；
Ｒ４ は −ＣＯ− ＮＨ− Ｒ５ を示し、その際 −ＮＨ− Ｒ５ はα− アミノ酸残基、そのω− アミノ−（Ｃ２−Ｃ８）− アルキルアミド、その（Ｃ１−Ｃ８）− アルキル− 又はベンジル− エステルを示すものが好ましい。
【００３２】
その際 −ＮＨ− Ｒ５ が意味するα− アミノ酸残基は、バリン− 、リジン− 、フエニルアラニン− 又はフエニルグリシン− 又は４− クロルフエニルグリシン− 残基である。ω− アミノ−（Ｃ２−Ｃ８）− アルキルアミドは、４− アミノブチルアミドであるのが特に好ましい。
【００３３】
本発明による一般式Ｉの化合物を、一般式ＩＩＩ
【００３４】
【化１４】
の化合物と一般式ＩＶ
【００３６】
【化１５】
の化合物とのフラグメント縮合によって製造することができ、この際上記式中Ｒ，Ｒ１ 〜Ｒ４ 、ｒ、Ｙ、Ｚ及びＷは上述の意味を有する。
一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知方法を使用するのが有利である（たとえばホウベン− ヴェイル、有機化学の方法、第１５／１及び１５／２巻、シュツットガルト、１９７４）。
【００３８】
更に、一般にＲ１ 及びＲ４ 及びＷに生じるアミノ基を可逆的な保護基によって保護することが必要である。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に対してもいえる。これはベンジル− 又はｔ．ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じうるアミノ基がニトロ− 又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基− 保護は不必要である。
【００３９】
カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばＮＯ２−基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。ｔ．− ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９− フルオレニルメトキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
【００４０】
一般式ＩＩＩの出発化合物を、次の様に得ることができる：
アミノ酸、Ｎ− アルキルアミノ酸又は好ましくはそのメチル− 、エチル− 、ベンジル− 又はｔ．− ブチルエステル、たとえば一般式Ｖ
【００４１】
【化１６】
（式中Ｒ１ 及びＲ２ は上述の意味を有する。）
の化合物とたとえば一般式ＶＩ
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ−ＣＯＯＣＨ３ （ＶＩ）
（式中Ｚ及びＹは上述の意味を有する。）
イソシアナートアルカンカルボン酸エステル、イソチオシアナートアルカンカルボン酸エステルあるいはアミノ安息香酸のイソシアナート又はイソチオシアナートとの反応によって、一般式ＶＩＩ
【００４３】
【化１７】
の尿素− 又はチオ尿素誘導体が得られ、これを酸と加熱してエステル官能基のけん化下に閉環して、一般式ＩＩＩ
【００４５】
【化１８】
の化合物となす。
閉環の間、グアニジノ基を保護基、たとえばＮＯ２ 又はＭｔｒによってブロックすることができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護された形で（たとえばＢｏｃ− 又はＺ− 誘導体として）又は更にＮＯ２−又はシアノ官能基として存在しなければならない。これはその後還元してアミノ基へ、あるいはシアノ基の場合ホルムアミジノ基に変わることができる。
【００４７】
一般式ＩＩＩの化合物のその他の製造方法は、一般式ＸＩ
【００４８】
【化１９】
（式中Ｒ１，Ｒ２ 及びＹは上述の意味を有し、Ｒ１３はたとえば（Ｃ１−Ｃ６）− アルキルを示す。）
の化合物とホスゲン、チオホスゲン又は対応する同族体とを反応させ、次いでけん化して対応するカルボン酸となすことである（Ｓ．コールドシュミット（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ） 及びＭ．ヴィック（Ｗｉｃｋ）、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．５７５（１９５２）２１７−２３１、Ｃ． Ｔｒａｐｐ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．６１，（１９２８）１４３１−１４３９参照）。
【００５０】
一般式ＩＩＩｂ
【００５１】
【化２０】
の化合物を、一般式ＶＩＩＩ
【００５３】
【化２１】
の化合物と一般式ＩＸ
【００５５】
【化２２】
のアルデヒドとの反応によってグラナッハ− （Ｇｒａｅｎａｃｈｅｒ）及びランドルト
（Ｌａｎｄｏｌｔ） 、Ｈｅｌｖｅ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １０（１９２７）８０８と同様にして得ることができる。
【００５７】
その他に一般式Ｘａ
【００５８】
【化２３】
（式中Ｒ１０は任意のアミノ酸側鎖、Ｒ１１はアミド、アミノ酸− 又はペプチド− 残基を示す。）
のヒダントインが、一般式Ｘ
Ｒ１２− Ｏ− ＣＯ− ＮＨ− ＣＨＲ１０− ＣＯ− ＮＨ− ＣＨ２−ＣＯ− Ｒ１１（Ｘ）
（式中Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有し、Ｒ１２はベンジル又はｔ．− ブチルを示す。）
のアルキルオキシカルボニル− 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基性処理によって極めて一般に生じる （Ｊ．Ｓ．フルトン（Ｆｒｕｔｏｎ）及びＭ．ベルクマン（Ｂｅｒｇｍａｎｎ）， Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． １４５ （１９４２） ２５３−２６５； Ｃ．Ａ．デッカー（Ｄｅｋｋｅｒ）、Ｓ．Ｐ．タイラー（Ｔａｙｌｏｒ）、ｊｒ．及び Ｊ． Ｓ． Ｆｒｕｔｏｎ 、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．１８０（１９４９）１５５−１７３；Ｍ．Ｅ．コックス（Ｃｏｘ） 、Ｈ．Ｇ．カーグ（Ｃａｒｇ）、Ｊ．ハロウッド（Ｈｏｌｌｏｗｏｏｄ） 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ（Ｈｕｇｏ）、Ｐ．Ｍ．スコープス（Ｓｃｏｐｅｓ）及びＧ．Ｔ．ヤング（Ｙｏｕｎｇ） 、Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６５）６８０６−６８１３；Ｗ．ヴオルター（Ｖｏｅｌｔｅｒ） 及びＡ．アルテンブルグ（Ａｌｔｅｎｂｕｒｇ） 、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．（１９８３）１６４１−１６５５；Ｂ．シュベンザー（Ｓｃｈｗｅｎｚｅｒ） 、Ｅ．ヴエバー（Ｗｅｂｅｒ） 及びＧ．ロス（Ｌｏｓｓｅ） 、Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． ３２７（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ− 末端アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解して、
ＨＯＣＯ−ＣＨＲ１０−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ −ＣＯ−Ｒ１１
の尿素誘導体となす（Ｗ． Ｖｏｅｌｔｅｒ 及び Ａ． Ａｌｔｅｎｂｕｒｇ， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． （１９８３）１６４１−１６５５）。
【００６０】
これに対して、穏やかな方法は、一般式Ｘの化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して行う（Ｊ．プレス（Ｐｌｅｓｓ） 、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３９（１９７４）２６４４−２６４６）。
【００６１】
穏やかな環化の他の可能性は、Ｎ− 末端アミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニトリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトアミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース（Ｄａｖｉｅｓ）、Ｒ．Ｋ．メリット（Ｍｅｒｒｉｔｔ） 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド（Ｔｒｅａｄｇｏｌｄ） 、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ （１９８２）２９３９−２９４７）。
【００６２】
アミノ官能基グアニジル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
１．Ｏ− メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス（Ｗｅｉｓｓ） 及びＨ．クラマー（Ｋｒｏｍｍｅｒ） 、化学新聞９８（１９７４）６１７−６１８）；
２．Ｓ− メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン（Ｂｏｒｎｅ） 、Ｍ．Ｌ．ホレスター
（Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ） 及びＩ．Ｗ．ウォータース（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０（１９７７）７７１−７７６）；
３．ニトロ −Ｓ− メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナー（Ｈａｆｎｅｒ）及びＲ．Ｅ．エバンス（Ｅｖａｎｓ） 、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２４（１９５９）１１５７）；
４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム（Ｋｉｍ） 、Ｙ．Ｔ．リン（Ｌｉｎ） 及びＨ．Ｓ．モシヤー（Ｍｏｓｈｅｒ）、テトラヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３１８６）；
５．３，５− ジメチル −１− ピラゾリル− ホルムアミジニウム− ニトラート
（Ｆ．Ｌ．スカット（Ｓｃｏｔｔ） 、Ｄ．Ｇ．オダノヴエン（Ｏ’ Ｄｏｎｏｖａｎ）及びＪ．ライリー（Ｒｅｉｌｌｙ）、Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７５（１９５３）４０５３−４０５４）。
６．Ｎ，Ｎ’−ジ− ｔ．− ブチルオキシカルボニル −Ｓ− メチル− イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベルゲロン（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ）及びＪ．Ｓ．マックマニス（ＭｃＭａｎｉｓ） 、 Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２（１９８７）１７００−１７０３）。
７．Ｎ− アルコキシカルボニル− 、Ｎ，Ｎ’−ジアルコキシカルボニル− 、Ｎ− アルキルカルボニル− 及びＮ，Ｎ’−ジアルキルカルボニル −Ｓ− メチル− イソチオ尿素（Ｈ．ヴォルヴェバー（Ｗｏｌｌｗｅｂｅｒ） 、Ｈ．ケエリング（Ｋｏｌｌｉｎｇ） 、 Ｅ．ニーマース（Ｎｉｅｍｅｒｓ） 、Ａ．ヴィディング（Ｗｉｄｄｉｎｇ） 、Ｐ．アンドリューズ（Ａｎｄｒｅｗｓ） 、Ｈ． −Ｐ．シュルツ（Ｓｃｈｕｌｚ）及びＨ．トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）、 Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．３４（１９８４）５３１−５４２）。
【００６３】
ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアンモニアで引き続き処理して、製造することができる（Ｇ．ワーグナー（Ｗａｇｎｅｒ）、Ｐ．リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ） 及びＣｈ．ガルベ（Ｇａｒｂｅ） 、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ２９（１９７４）１２−５５）。ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ２ Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第２３５８６６号明細書）。
【００６４】
一般式ＩＶの出発ペプチドを、一般にＣ− 末端から段階的に合成する。ペプチド結合を、ペプチド化学の公知カップリング方法を実施することができる。
式Ｉの化合物及びその生理学的に妥当な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の薬学的に申し分のない担体物質及び添加物質を含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を含有する。
【００６５】
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬− 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又はマイクロカプセル又はロッドの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
【００６６】
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、軟化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
【００６７】
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤等々を含有することができる。これらは２個又は数種の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００６８】
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト− グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β− 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又はＣＮＳ− 活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリット等々と組合せることができる。
【００６９】
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式（Ｉ）又はその生理学的に相容な塩の有効物質を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
【００７０】
本発明の式Ｉの化合物は、細胞− 細胞− 接着の能力──これはＡｒｇ− Ｇｌｙ− Ａｓｐ− 含有タンパク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲンの又はいわゆるインテグリンとのフォンヴヤレブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）− ファクターの相互作用を惹起する──阻害する。インテグリンは細胞膜− 糖タンパク質、Ａｒｇ− Ｇｌｙ− Ａｓｐ− 含有細胞マトリックス− 糖タンパク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ（Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ） 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ） 、サイエンス２３８（１９８７）４９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィリップス（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）、Ｉ．Ｆ．チャロ（Ｃｈａｒｏ） 、Ｌ．Ｖ．パリス（Ｐａｒｉｓｅ）及びＬ．Ａ．フィッツゲラルド（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ）、血液７１（１９８８）８３１−８４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴトロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセプターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害する。
【００７１】
本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻害する。
一般式Ｉの本発明による化合物は、急性的に血栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、脳卒中、冠状バイパス手術を含むバイパス再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマイクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
【００７２】
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試験する。ＡＤＰ又はトロンビンで活性化されたヒト、ドナー血液から濾過された血小板を、使用し、これで血小板凝集の阻害及び血栓阻害の生体内作用を試験する。
【００７３】
【実施例】
以下に本発明を例によって説明する。
生成物をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ− スペクトルによって同定する。
【００７４】
〔例１〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− メトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
〔例１ａ〕
Ｎ−（Ｓ）−（ ベンジルオキシカルボニル−（３− ベンジルオキシカルボニル− アミノプロピル）−メチル）−， Ｎ’−（ ３− エトキシカルボニルフエニル）−尿素
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中のＺ− Ｌ− オルニチンベンジルエステル− ヒドロクロリド４．１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）及び３− イソシアナート安息香酸エチルエステル２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）に、室温でＮ− エチルモルホリン１．２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を滴下する。１２時間室温で、１時間５０℃で撹拌し、硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発する。
収量：４．１ｇ（７１％）
〔例１ｂ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸− ヒドロクロリド
Ｎ−（Ｓ）−（ ベンジルオキシカルボニル−（３− ベンジルオキシカルボニル− アミノプロピル）−メチル−，Ｎ’−（３− エトキシカルボニルフエニル）−尿素４．１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸６０ｍｌと１時間還流加熱する。次いで蒸発し、酢酸エチルエステルと共に撹拌し、吸引濾取する。
収量：２．１ｇ（８９％）
融点：１９３−１９６℃
〔例１ｃ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− メトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸− ヒドロクロリド３１４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ及び水５ｍｌ中に溶解する。クロルギ酸メチルエステル１３０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の添加後、１０℃で０．１Ｎ苛性ソーダ溶液を用いてｐＨ７に調整する。室温に加温し、４時間攪拌し、硫酸水素カリウム溶液でｐＨ３に酸性化して、蒸発する。残留物を水と撹拌し、吸引濾取し、乾燥する。
収量：１８７ｍｇ
融点：１９２−１９４℃
〔例１ｄ〕
３−（５−（Ｓ）−（ メトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の３−（５−（Ｓ）−（ メトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸８７．５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、Ｈ− Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｈｇ− ＯＭｅ− トリフルオルアセタート１０６．２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール３５．１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ− エチルモルホリン３５μｌ（０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、２０時間室温で攪拌し、沈殿された尿素を濾過し、蒸発する。残留物を、酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウム溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、有機相を乾燥し、蒸発する。生成物を、精製のためにシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。
収量：１３０ｍｇ
ＦＡＢ− ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）
〔例２〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
〔例２ａ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− ｔ− ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中のピロ炭酸− ジ −ｔ．ブチルエステル９ｇ（４１ｍｍｏｌ）及び３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸− ヒドロクロリド９．１ｇ（２９ｍｍｏｌ）に、室温で攪拌し、Ｎ− エチルモルホリン６．４ｇ（５６ｍｍｏｌ）を滴下する。１５時間室温で塩を濾過し、蒸発し、硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルエステルで抽出する。有機相を、ｔ．ブチルメチルエステルと共に撹拌し、吸引濾取する。収量：５．９ｇ
融点：１７４−１７７℃
〔例２ｂ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− ｔ− ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の３−（５−（Ｓ）−（ ３− ｔ− ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、Ｈ− Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｐｈｇ− ＯＭｅ− トリフルオルアセタート３３０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール１１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ− エチルモルホリン０．１ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１８０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、２０時間室温で撹拌し、沈殿した尿素を濾過し、蒸発する。残留物を酢酸エチルエステル中に取り、炭酸水素ナトリウム溶液及び硫酸水素カリウム溶液で洗滌し、有機相を乾燥し、蒸発する。生成物を精製のためにシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。
収量：４９０ｍｇ
〔例２ｃ〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
３−（５−（Ｓ）−（ ３− ｔ− ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル４９０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を、９０％トリフルオル酢酸０．７ｍｏｌ及びメチレンクロリド１０ｍｌを加える。２０時間、室温で撹拌し、高減圧で蒸発し、残留物を精製のためにブタノール／氷酢酸／水の均一混合物でセファデックスＬＨ２０上でクロマトグラフィー分離する。
収量：３７０ｍｇ（７４％）
融点：４０−４５℃
〔例３〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アセチルアミノプロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アセトアミドプロピル −２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−安息香酸１．５０ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）及びＬ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン −ＯＭｅ１．９２ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７０ｍｌ中に溶解し、０℃で撹拌下にジシクロヘキシルカルボジイミド１．０７ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６３ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン０．６ｍｌ（４．７０ｍｍｏｌ）を加える。２４時間後、濾過し、減圧蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム− 溶液及び水で洗滌し、乾燥し、回転蒸発器で蒸発する。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィー分離する。（ ジクロルメタン／メタノール９８：２及び９５：５）。物質を含有する分画を、凍結乾燥する。
収量：０．６５ｇ（２３％）
融点：６０−７５℃
（α）２０ Ｄ ＝＋４．３５ｏ （ｃ＝０．９２、メタノール）
ＦＡＢ− ＭＳ：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
次の化合物を、例１及び２と同様にして製造することができる。
【００７５】
〔例４〕
（５−（Ｒ，Ｓ）−（ ４− ホルムアミジノベンジル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＢｚ）−Ｌ− バリンベンジルエステル
〔例５〕
（５−（Ｓ）−（ ４− アミノブチル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＥｔ）−Ｌ− リジンエチルエステル
〔例６〕
（５−（４− イソプロピルオキシカルボニルアミノメチルベジリデン）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− ｉＰｒ）−Ｌ− バリン− メチルエステル
〔例７〕
（５−（４− メトキシカルボニルホルムアミジノベンジリデン）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン
〔例８〕
（５−（Ｓ）−（ ３− ジ− メトキシカルボニルグアニジノプロピル）−４− オキソ −２− チオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニル− グリシンイソプロピルエステル
〔例９〕
（５−（４− エトキシカルボニルホルムアミジノベンジリデン）−１− メチル −２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＥｔ）−Ｌ− フエニル− グリシンエチルエステル
〔例１０〕
（５−（Ｒ，Ｓ）−（ ４− ホルムアミジノベンジル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
〔例１１〕
（５−（Ｓ）−（ ４− メトキシカルボニルアミノブチル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−プロピオニル −Ｌ− グルタミル −Ｌ− バリン
〔例１２〕
（５−（４− アセチルホルムアミジノベンジリデン）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
〔例１３〕
（５−（４− メトキシカルボニルホルムアミジノベンジル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシンメチルエステル
〔例１４〕
（５−（４− アミノメチルベンジリデン）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯｔＢｕ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
〔例１５〕
（５−（Ｓ）−（ ４− グアニジノベンジル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
〔例１６〕
ａ）（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− イソプロピル）−Ｌ− フエニルグリシン −ｔ．ブチルエステル− アセタート
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中にＨ− Ｌ− アスパルチル−（Ｏ− イソプロピル）−Ｌ− フエニルグリシン −ｔ．− ブチルエステル− ヒドロクロリド１．６ｇ（４ｍｍｏｌ）、（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−酢酸１．１６ｇ及びＨＯＢｔ５４０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド８８０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンクロリド、メタノール、水及び酢酸＝８５：１５：２：２から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。
収量：２．２９ｇ
（α）２３ Ｄ ＝−０．８ｏ （ｃ＝１、メタノール）
〔例１７〕
（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− イソプロピル）−Ｌ− フエニルグリシン
（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− イソプロピル）−Ｌ− フエニルグリシン −ｔ．ブチルエステル− アセタート１．２ｇを９０％水性トリフルオル酢酸１２ｍｌ中に溶解する。１時間室温で放置し、蒸発する。残留物を水とエーテルに分配しない。不溶性物質を吸引濾取し、エーテルで洗滌する。
収量：５６０ｍｇ
（α）２２ Ｄ ＝−９．８ｏ （ｃ＝１、メタノール）
〔例１８〕
（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル（Ｏ− ｔ．ブチル）−Ｌ− フエニルグリシン− イソプロピルエステル− アセタート
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に、（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−酢酸３．０３ｇ、Ｈ− Ｌ− アスパルチル（Ｏ− ｔ．ブチル）−Ｌ− フエニルグリシン− イソプロピルエステル− ヒドロクロリド４．１８ｇ及びＨＯＢｔ１．４ｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．２９ｇを加える。１時間０℃で、次いで５時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンクロリド、メタノール、水及び酢酸（８５：１５：２：２）から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。
収量：４．９ｇ
（α）２２ Ｄ ＝−０．４ｏ （ｃ＝１、メタノール）
〔例１９〕
（５−（Ｓ，Ｒ）−（ ４− ホルムアミジノ− ベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−アセチル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル− アセタート
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に（５−（Ｓ，Ｒ）−４−（ホルムアミジノベンジル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル）−酢酸５８０．６ｍｇ、Ｈ− Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル− ヒドロクロリド７７３．８ｍｇ及びＨＯＢｔ２７０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド４４０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで５時間室温で撹拌する。その後沈殿物を吸引濾取し、濾液を蒸発し、残留物をシリカゲル上でメチレンクロリド、メタノール、水及び酢酸（８５：１５：２：２）から成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。蒸発後、残留物を凍結乾燥する。収量：１．０４ｇ
（α）２４ Ｄ ＝−４．０ｏ （ｃ＝１、メタノール）
〔例２０〕
３−（５−（Ｓ）−（ ３−（１− アセトキシエトキシ− カルボニル− アミノ）−プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
ａ）３−（５−（Ｓ）−（ ３−（１− アセトキシエトキシ− カルボニル− アミノ）−プロピ
ル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸
３−（５−（Ｓ）−（ ３− アミノプロピル）−２，４− ジオキソイミダゾリジン −３− イル） 安息香酸２．５０ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）及び（１− アセトキシエチル）−（ ｐ− ニトロフエニル）−カーボナート２．１５ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン３．３３ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌する。減圧で蒸発し、残留物をシリカゲルで介してクロマトグラフィー分離する（ジクロルメタン／メタノール／氷酢酸）。
収量：１．９５ｇ（６０％）油状物
ｂ）３−（５−（Ｓ）−（ ３−（１− アセトキシエトキシ− カルボニル− アミノ）−プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパ
ルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− メチルエステル
３−（５−（Ｓ）−（ ３−（１− アセトキシエトキシ− カルボニル− アミノ）−プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−安息香酸０．４２ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及びＬ− アスパルチル（ＯＭｅ）−Ｌ− フエニルグリシン− ＯＭｅ− トリフルオルアセタート０．４２ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ中で溶解し、０℃で撹拌下にジシクロヘキシルカルボジイミド０．２３ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１４ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）及びＮ− エチルモルホリン０．１３ｍｌ（１．０３ｍｍｏｌ）を加える。２４時間後、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム− 溶液及び水で洗滌し、乾燥し、回転蒸発器中で蒸発する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離する（ジクロルメタン／メタノール９５：５）。物質を含有する分画を減圧で蒸発する。
収量：０．２２ｇ（３２％）
融点：６０−６６℃
（α）２０ Ｄ ＝＋２１．５８ｏ （ｃ＝０．６９５、メタノール）
ＦＡＢ− ＭＳ：６８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
〔例２１〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ ３− ベンジルオキシカルボニルアミノ− プロピル）−４− オキソ −２− チオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン
ＦＡＢ− ＭＳ：６７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
〔例２２〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ ３− アセチルアミノ− プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン
ＦＡＢ− ＭＳ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）
〔例２３〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ ３− アセチルアミノ− プロピル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ− ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
〔例２４〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ グアニジノメチル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ− ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
〔例２５〕
３− 〔５−（Ｓ）−（ メトキシカルボニルグアニジノメチル）−２，４− ジオキソ− イミダゾリジン −３− イル）−ベンゾイル −Ｌ− アスパルチル −Ｌ− フエニルグリシン− ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ− ＭＳ：６８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
例Ａ
５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次の処方によって製造することができる：
次の組成に従って錠剤を製造することができる：
１カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカプセルの製造にあたり次の組成が適当である：
糖衣錠の製造に対して次の組成が適当である。
【００７６】
本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸：
本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を含有する糖衣丸：
本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質を含有するカプセル：
１ｍｌあたり有効物質１ｍｇを有する注射様溶液は次の処方によって製造することができる：
【発明の効果】
本発明の化合物を、血小板凝集の、癌細胞の転移又は骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として、使用するのが有利である。
Claims (11)
- 一般式Ｉ
ｒは０〜３の数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗは( Ｃ1-Ｃ28)-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ 14)-アリールオキシ、アミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミノを示す；
Ｒは水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜６の整数を示す。）、-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4 -( ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4-（ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ 2 （式中ｐは１〜３の整数、ｑは０〜２の数を示す。）を示す、但し＞ＣＨ- Ｒ1 の代 りに＞Ｃ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｘ1 を示すことができる；
Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- ア ルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカ ルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6) - アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、アミノ又は 式ＩＩ
Ｘ1 は-(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 を示す；
Ｘ 2 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ カルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ 6)- アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、アミノを 示す、
Ｒ2 は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ3 は水素又はフエニルを示す；
Ｒ4 は水素、 -ＣＯＯＲ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は- ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示す；
Ｒ5 は水素又は（Ｃ1-Ｃ28)-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、 ヒドロキ シカルボニル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミノカルボニ ル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエ ニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ -(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)- アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、フエニル-(Ｃ1-Ｃ 8)- アルコキシカルボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ 18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフ ルオロメチル又は残基Ｒ6 より成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１回又 は多数回置換されていてよい；
Ｒ6 は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、単- 又は二 環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環──これは芳香族で、部分的に水素化又は完全に水 素化されていてよく、ヘテロ元素として１，２又は３個の同一又は異なる窒素- 、酸素 - 又はイオウ- 原子を含有することができる──、又は残基Ｒ7 を示し、この際アリー ル- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、場合により（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（ Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ば れた同一又は異なる残基によって１回又は多数回置換されていてよい；
Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -ＯＲ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸- 、 イミノ酸- 又はジペプタイド - 残基並びにそのエステル及びアミド──この際遊離官能 基は場合によりペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい──、あ るいは残基 -ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を示す；
Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ 1-Ｃ18)-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリ ールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14 )-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりアミ ノ基によって置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸 - 、イミノ酸 - 又はジ ペプチド - 残基を示す；
Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)- アリール -(Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す。〕
の化合物又はその薬理学的に相容な塩
｛但し、同時に
Ｙが−ＣＨ 2 −ＣＯ−を示し、
ｒが１を示し、
Ｚが酸素を示し、
Ｗがｔ−ブトキシを示し、
Ｒ、Ｒ 2 及びＲ 3 が水素を示し、
Ｒ 1 が -( ＣＨ 2 ) k - ＮＨ - Ｘ a （式中、ｋは３又は４の数を示し、Ｘ a は水素、（Ｃ 1 - Ｃ 6 )- アルキル又は式
の残基を示す；
Ｒ 4 が−ＣＯＮＨＲ 5 を示す上記式Ｉで表わされる化合物は除く。｝。 - 一般式Ｉ中、
Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中Ｍは１又は２を示す。）、又は
ｒは１を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗは（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜４の整数を示す。）、- ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)- Ｎ Ｈ2 （式中ｑ は０又は１を示す。）を示し、但し＞ＣＨ- Ｒ1 の代りに＞Ｃ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｘ1 を示 すことができる；
Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ 6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル又は式ＩＩ
Ｘ1 は-(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は -Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 （式中ｑは０又は１を示す。）を示す；
Ｘ2 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニルを示す；
Ｒ2 は水素又はメチルを示す；
Ｒ3 は水素を示す；
Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、その際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基、そのω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミド、その（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル- 又は ベンジル- エステルを示す、
請求項１記載の化合物。 - - ＮＨ- Ｒ5 が意味するα- アミノ酸残基は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 、フエニルグリシン- 又は４- クロロフェニルグリシン- 残基を示す、請求項２記載の化合物。
- ω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドは４- アミノブチルアミドである、請求項２記載の化合物。
- 一般式ＩＩＩ
- 血小板凝集阻害剤として使用される、一般式Ｉ
ｒは０〜３の数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗは( Ｃ1-Ｃ28)-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ 14)-アリールオキシ、アミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミノを示す；
Ｒは水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜６の整数を示す。）、-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4- ( ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)p - Ｃ6 Ｈ4-（ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 （ 式中ｐは１〜３の整数、ｑは０〜２の数を示す。）を示す、但し＞ＣＨ- Ｒ1 の代りに ＞Ｃ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｘ1 を示すことができる；
Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- ア ルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカ ルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6) - アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、アミノ又は 式ＩＩ
Ｘ1 は-(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 を示す；
Ｘ2 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルオキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ カルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ 6)- アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、アミノを 示す、
Ｒ2 は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ3 は水素又はフエニルを示す；
Ｒ4 は水素、 -ＣＯＯＲ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は- ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示す；
Ｒ5 は水素又は（Ｃ1-Ｃ28)-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ カルボニル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミノカルボニル 、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニ ル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-( Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-ア ルキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、フエニル-(Ｃ1-Ｃ8) - アルコキシカルボニル、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ18 )-アルコキシカルボニル、（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフル オロメチル又は残基Ｒ6 より成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１回又は 多数回置換されていてよい；
Ｒ6 は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、単- 又は二 環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環───これは芳香族で、部分的に水素化又は完全に 水素化されていてよく、ヘテロ元素として１，２又は３個の同一又は異なる窒素- 、酸 素- 又はイオウ- 原子を含有することができる───、又は残基Ｒ7 を示し、この際ア リール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、場合により（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル 、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から 選ばれた同一又は異なる残基によって１回又は多数回置換されていてよい；
Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -ＯＲ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸- 、 イミノ酸- 又はジペプタイド- 残基並びにそのエステル及びアミド───この際遊離官 能基は場合によりペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい─── 、あるいは残基 -ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を示す；
Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ 1-Ｃ18)-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリ ールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14 )-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりアミ ノ基によって置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 又はジ ペプチド- 残基を示す；
Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)- アリール -(Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す。〕
の化合物又はその薬理学的に相容な塩。 - 一般式Ｉ中、
Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中Ｍは１又は２を示す。）、又は
ｒは１を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗは（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中ｎは１〜４の整数を示す。）、- ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-( ＣＨ2)q - Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 （式中ｑは０又は１を示す。）を示し、但し＞ＣＨ- Ｒ1 の代りに＞Ｃ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ4-Ｘ1 を示すこ とができる；
Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ 6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル又は式ＩＩ
Ｘ1 は-(ＣＨ2)q - ＮＨ- Ｘ又は -Ｃ（＝ＮＸ2)- ＮＨ2 （式中ｑは０又は１を示す。）を示す；
Ｘ2 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニルを示す；
Ｒ2 は水素又はメチルを示す；
Ｒ3 は水素を示す；
Ｒ4 は- ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、その際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基、そのω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミド、その（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル- 又は ベンジル- エステルを示す、
請求項６記載の化合物。 - - ＮＨ- Ｒ5 が意味するα- アミノ酸残基は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 、フエニルグリシン- 又は４- クロロフェニルグリシン- 残基を示す、請求項７記載の化合物。
- ω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドは４- アミノブチルアミドである、請求項７記載の化合物。
- 有効物質として請求項６〜９のいずれか１つに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に相容な塩１種又はそれ以上を薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上と一緒に含有することを特徴とする、血小板凝集阻害用薬学的調製物。
- 請求項６のいずれか１つに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に相容な塩１種又はそれ以上を薬学的に妥当な担体- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上と一緒にして適する投薬形となすことを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する血小板凝集阻害用薬学的調製物の製造方法。
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