KR100278532B1 - 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

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랄프 무레이, 베르너 트라흐
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Abstract

일반식(Ⅰ)의 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체의 일반식은 다음과 같다 :
상기식에서,
R1내지 R4및 Y는 명세서내에서 정의한 바와 같다.
이들 유도체의 제조방법 및 혈소판 응집 억제제, 암세포 전이억제제 및 용골 세포의 골표면에로의 결합 억제제로서의 이들의 용도에 대해서도 또한 기술하였다.

Description

4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
본 발명은 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 혈소판 응집 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
혈소판 응집 억제 활성을 갖는 하이단토인 유도체에 대해서는 유럽 특허원 제449,079호 및 공개되지 않은 독일 특허원 제P 41 26 2777.8호에 기술되어 있다. 추가의 연구는 본 발명의 화합물이 또한 강력한 혈소판 응집 억제제임을 나타낸다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Y는 -(CH2)m-CO-(여기서, m은 1 내지 4의 수이다) 또는이고,
R1은 -(CH2)n-NH-X(여기서, n은 1 내지 6의 수이다), -(CH2)p-C6H4-NH-X, -(CH2)p-C6H4-C(=NH)-NH2또는 -(CH2)p-C6H4-CH2-NH-X(여기서, p는 각각 1 또는 2이다)이며,
은 또한{여기서, X1은 -NHX, -CH2NHX 또는 -C(=NH)-NH2이다}로 대체될 수도 있고,
X는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 일반식(Ⅱ)의 라디칼 {여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다}이며,
R2는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R3은 수소 또는 페닐이며,
R4는 수소, -COOR5또는 -CO-NH-R5이고,
R5는 수소이거나, 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-(C1-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C2-C14)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C14)-알킬아미노카보닐, 페닐-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R6을 포함하는 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상이 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C1-C28)-알킬이며,
R6은 (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 방향족일 수 있으며 헤테로 원자로서 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환 또는 라디칼 R7[여기서, 아릴 라디칼 및 독립적으로 이의 헤테로사이클릭 라디칼 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸을 포함하는 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고,
R7은 -NR8R9, -OR8, -SR8, 아미노산 측쇄, 천연 또는 합성 아미노산 잔기, 이미노산 잔기, 펩타이드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 임의로 N-(C1-C8)-알키화되거나 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된 아자아미노산 잔기 또는 디펩타이드 잔기, 및 이들의 에스테르 및 아미드[여기서, 유리 관능 그룹은 임의로 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환될 수 있거나, 또는 펩타이드 화학에서 통상적인 보호 그룹 또는 라디칼 -COR7'(여기서, R7'는 R7로서 정의한 바와 같다)에 의해 보호될 수 있다]이며,
R8은 수소, (C2-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬카보닐, 임의로 아미노 그룹, 천연 아미노산 잔기 또는 합성 아미노산 잔기에 의해 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알콕시카보닐, 아미노산 잔기, 펩타이드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 임의로 N-(C1-C6)알킬화되거나 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된 아자이미노산 잔기 또는 디펩타이드 잔기이고,
R9는 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이다)이다.
알킬 라디칼은 직쇄형 또는 측쇄형일 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다. 이는 알콕시, 알콕시카보닐 또는 아르알킬과 같은 라디칼에도 동일하게 적용된다.
(C3-C8)-사이클로알킬 라디칼에는 특히, 예를 들어 (C1-C4)-알킬에 의해 또한 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸은 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예이다.
(C6-C14)-아릴 그룹의 예에는 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이 있고, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 이는 아르알킬 또는 아릴카보닐과 같은 라디칼에도 동일하게 적용된다. 아르알킬 라디칼에는 특히 치환될 수도 있는 1- 및 2-나프틸메틸 뿐만 아니라 벤질이 있다. 치환된 아르알킬 라디칼의 예에는 할로벤질 또는 (C1-C4)-알콕시벤질이 있다.
페닐이 두 위치에서 치환된 경우, 치환체는 서로에 대해 1,2, 1,3 또는 1,4 위치에 존재할 수 있다. 1,3 및 1,4 위치가 바람직하다.
위와 같은 정의 면에서의 헤테로사이클의 예에는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인다졸릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 또는 이들 라디칼의 벤조 융합되거나, 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타 융합된 유도체가 있다.
이들 헤테로사이클은 옥사이드, (C1-C7)알킬[예: 메틸 또는 에틸, 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(예: 벤질)]에 의해 질소원자상에서 치화될 수 있고/있거나, (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시(예: 메톡시) 또는 페닐-(C1-C4)-알콕시(예: 벤질옥시 또는 옥소)에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 치환될 수 있고, 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다.
이러한 라디칼의 예에는 2- 또는 3-피롤릴, 페닐피롤릴(예: 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸-이미다졸릴(예: 1-메틸-2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴(예: 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴), 1-벤질-2- 또는 3-인돌릴, 4,5,6,7- 테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에틸, 2-벤족사졸릴 또는 베노티아졸릴이 있다. 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 헤테로사이클릭 환의 예에는 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐(예: 2-, 3- 또는 4-N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에틸, 벤조디옥솔라닐이 있다.
할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소가 있다.
천연 및 합성 아미노산은, 이들이 키랄(chiral) 형태인 경우, D 또는 L 형태로 존재할 수 있다. α-아미노산이 바람직하다. 언급할 수 있는 예에는 Aad, Abu, δAbu, ABz, 2ABz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, △ Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, DAdd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산, 2-(p-클로로페닐)아미노아세트사이 있다[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry)Volume XV/1 and 2, Stuttgart, 1974].
아미노산 측쇄는 천연 또는 합성 아미노산의 측쇄를 의미하는 것으로 간주된다. 아자아미노산은 중심 성분인 -CHR- 또는 -CH2-가 -NR- 또는 -NH-에 의해 대체된 천연 또는 합성 아미노산이다.
적합한 아미노산 잔기에는 특히, 다음 일반식들과 같이 모두 임의로 치환될 수 있는 피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 테트라히이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카 하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(바이사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(바이사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.16,9]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c] 피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 하이드록시프롤린-2-카복실산이 있다.
상기 언급한 잔기를 기본으로 하는 헤테로사이클은 예를 들어 US-A 제 4,344,949호; US-A 제4,374,847호; US-A 제4,350,704호; EP-A 제29,488호; EP-A 제31,741호; EP-A 제46,953호; EP-A 제49,605호; EP-A 제49,658호; EP-A 제50,800호; EP-A 제51,020호; EP-A 제52,870호; EP-A 제79,022호, EP-A 제84,164호; EP-A 제89,637호; EP-A 제90,341호; EP-A 제90,362호; EP-A 제105,102호; EP-A 제109,020호; EP-A 제111,873호; EP-A 제271,865호 및 EP-A 제344,682호에 공지되어 있다.
디펩타이드는 성분으로서 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산 및 아자아미노산을 함유할 수 있다. 또한, 천연 또는 합성 아미노산, 아미노산, 아자아미노산 및 디펩타이드는 또한 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸아미드, 세미카바지드 또는 ω-아미노-(C4-C8)-알킬아미드와 같은 에스테르 또는 아미드로서 존재할 수 있다.
아미노산, 아미노산 및 디펩타이드의 관능 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 그룹이 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23 and Bllesbach, Kontakte (Merck)1980, No. 1, pages 23 to 35]. 특히, Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt를 언급할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 유용한 또는 비독성인 염이다.
이러한 염은 예를 들어, 산성 그룹(예: 카복실)을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: Na, K, Mg 및 Ca) 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민[예: 트리에틸아민 및 트리스-(2-하이드록시-에킬)아민]과 함게 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 형성한다.
염기성 그룹(예: 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹)을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 및 유기 카복실산 또는 설폰산(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산)과 함께 염을 형성한다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은
Y가 -(CH2)m-CO-(여기서, m은 1 또는 2이다) 또는이고,
R1이 -CH2-C6H4-NH-C(=NH)=NH2, -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2또는 -CH2-C6H4-CH2-NH2이며,
R2가 수소 또는 메틸이고,
R3이 수소이며,
R4가 -CO-NH-R5[여기서, -NH-R5는 α-아미노산 잔기 또는 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드이다]인 화합물이다.
상기 단락에 있어서, 발린 잔기, 페닐알라닌 잔기 또는 페닐글리신 잔기는 -NH-R5로서 언급되는 특히 바람직한 α-아미노산 잔기이다.
4-아미노부틸아미드가 특히 바람직한 ω-아미노-(C2-C8)- 알킬아미드이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 단편 축합반응(fragment condensation)시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1내지 R4및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
자체가 공지된 펩타이드 화학의 방법은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 축합반응시키는데 유리하게 사용한다[참조: Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume 15/1 and 15/2, Stuttgart, 1974].
이를 위해, 일반적으로 R1과 R4에 함유된 아미노 그룹은 가역적인 보호 그룹으로 보호할 필요가 있다. 이는 벤질 에스테르 또는 3급 부틸 에스테르로서 바람직하게 존재하는 일반식(Ⅳ)의 화합물의 카복실 그룹에도 동일하게 적용된다. 생성되는 아미노 그룹이 니트로 또는 시아노 그룹으로서 존재하고 커플링 후의 수소화에 의해서만 형성되는 경우, 아미노 그룹은 보호할 필요가 없다.
커플링 후에, 존재하는 보호 그룹은 적합한 방법으로 제거한다. 예를 들어, NO2그룹(구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르는 수소화에 의해 제거할 수 있다. 3급 부틸 형태의 보호 그룹은 산 조건하에서 분해되지만, 9-플루오레닐 메틸옥시카보닐 잔기는 2급 아민을 사용하여 제거한다.
일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 다음과 같이 수득할 수 있다: 아미노산, N-알킬아미노산 또는, 바람직하게는, 이들의 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르, 예를 들어 일반식(Ⅴ)의 화합물을, 예를 들어, 일반식(Ⅵ)의 이소티오시아네이토알칸카복실산 에스테르와 반응시켜 예를 들어, 일반식(Ⅶ)의 티오우레아 유도체를 수득한 다음, 산과 함께 가열시켜 에스테르 관능기를 기수분해시킴으로써 일반식(Ⅲa)의 화합물로 폐환시킨다.
S=C=N-(CH2)m-COOCH3 (Ⅵ)
상기식에서,
R1, R2및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
티오우레아의 합성 동안에, 구아니디노 그룹은 NO2또는 Mtr과 같은 보호 그룹에 의해 차단될 수 있다. 이와 유사하게, 측쇄의 아미노 그룹은 보호된 형태(예: Boc 또는 Z 유도체)로 존재하거나, 여전히 이후에 아미노 그룹으로 환원될 수도 있는 NO2또는 시아노 관능기 형태로 존재해야 하거나, 또는 시아노 그룹의 경우에는, 포름아미디노 그룹으로 전환될 수도 있다.
이소티오시아네이토알칸카복실산 에스테르 대신, 아미노벤조산 에스테르의 이소티오시아네이트를 사용하는 경우, 유사한 방법으로 일반식(Ⅲb)의 화합물을 수득할 수 있다:
일반식(Ⅲc)의 화합물은 문헌[참조: Grnacher and Landolt, Helv. Chim. Acta 10 (1927) 808]의 방법과 유사한 방법으로 일반식(Ⅷ)의 티오하이단토인과 일반식(Ⅸ)의 알데하이드를 반응시킴으로써 수득할 수 있다:
아미노 관능기의 구아닐화는 다음과 같은 시약을 사용하여 수행할 수 있다:
1. O-메틸이소티오우레아[참조: S. Weiss 및 H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618],
2. S-메틸이소티오우레아[참조: R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776],
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아[참조: L.S. Hafner and R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157],
4. 포름아미디노설폰산[참조: K. Kim, Y.-T. Lin and H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988) 3183-33186],
5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트[참조: F.L. Scott, D.G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054].
포름아미딘은 상응하는 시아노 화합물로부터 산 무수 매질(예: 디옥산, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)을 부가한 후, 알콜(예: 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올)중의 암모니아로 후처리함으로써 제조할 수 있다 [참조: G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-55]. 포름 아미딘을 제조하는 또 다른 방법은 시아노 그룹에 H2S를 가한 후 생성된 티오아미드를 메틸화시킨 다음 암모니아와 반응시킨다[참조: East German Patent No. 235 866].
일반식(Ⅳ)의 출발 펩타이드는 일반적으로 C-말단 그룹으로부터 단계별로 제조한다. 펩타이드 결합은 펩타이드 화학에서 공지된 커플링 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 약제로서 단독으로, 서로 혼합된 상태로, 또는 활성 성분으로서의 유효량의 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 통상적으로 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 함유하는 장용 또는 비경구용 약제학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로 치료학적으로 활성인 화합물 약 0.5 내지 90 중량%를 함유한다.
약제는 예를 들어, 환제, 정제, 랙커드 정제(lacquered tablet), 제피 정제, 입제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액제, 시럽제, 유화제 또는 현탁제, 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여하거나, 예를 들어 주사 액제 또는 마이크로캡슐제의 형태로 비경구 투여하거나, 예를 들어 연고제 또는 팅크제(tincture)의 형태로 경피 투여하거나, 예를 들어 비강 분무제의 형태로 비강 투여할 수도 있다.
약제는 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하는, 그 자체로 공지된 방법으로 제조한다. 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 환제, 정제, 제피 정제 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조에 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 부형제에는 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 유(natural oil) 또는 경화유(hardened oil)가 있다. 액제 및 시럽제의 제조에 적합한 부형제에는 예를 들어, 물, 슈크로즈, 환원당, 글루코즈, 폴리올 등이 있다. 주사용 액제의 제조시 적합한 부형제에는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성 유 등이 있다. 마이크로캡슐제 또는 주입제(implant)용으로 적합한 부형제에는 글리콜산과 락트산과의 공중합체가 있다.
활성 물질 및 부형제 이외에, 약제는 또한 예를 들어, 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향료 또는 방향제, 증점제, 희석제 및 완충물질, 저장 효과(depot effect)를 수득하기 위한 용매 또는 용질, 및 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 및 산화방지제와 같은 첨가제를 함유할 수도 있다. 이들은 또한 일반식(Ⅰ)의 두 가지 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염 및 추가로 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 함유할 수도 있다.
이러한 유형의 또 다른 치료학적 활성 물질에는 예를 들어, 혈액순환 촉진제(예: 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 부페닌, 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카비놀, 벤사이클란, 신나리진, 나프티드로푸릴, 라우바신 및 빈카민), 양성 변력성 화합물(positive inotropic compound)(예: 디곡신, 아세틸디곡신, 메틸디곡신 및 라나토글리코사이드), 관상 확장제(예: 카보크로멘, 디피리다몰, 니페디핀 및 퍼헥실린), 항앙기나 화합물(예: 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라파밀), β-차단제(예: 프로프라놀올, 옥스프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올 및 펜부톨올 등이 있다. 또한, 이러한 화합물은 노오트로프 활성(nootropic activity)을 지니는 다른 물질(예: 피라세탐) 또는 CNS-활성 물질(예: 피를린돌, 설피라이드 등)과 혼합할 수 있다.
투여량은 넓은 범위내에서 가변적일 수 있고, 개별적인 상황에 대해 각각 개별적인 경우에 따라 조절해야 한다. 일반적으로, 약 0.1 내지 1mg/kg(체중), 바람직하게는 0.3 내지 0.5mg/kg (체중)의 1일 투여량이 경구 투여의 경구 효과적인 결과를 수득하는데 적합하며, 정맥내 투여의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 0.3mg/kg(체중), 바람직하게는 0.05 내지 0.1mg/kg(체중)이다. 1일 투여량은 통상적으로, 특히 다량 투여의 경우, 수회, 예를 들어, 2, 3 또는 4회로 나누어 투여한다. 경우에 따라, 각각의 개별적인 상황에 따라 지시된 1일 투여량에서 다소 많거나 적게 투여할 필요가 있을 수 있다. 약제는 통상적으로 투여량당 일반식(Ⅰ)의 활성 물질 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.2 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg 함유한다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Arg-Gly-Asp 함유 단백질(예: 피브로넥틴, 피브리노겐) 또는 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand factor))과 소위 인테그림(integrin)과의 상호작용을 기초로 하는 세포-세포 접착의 억제력을 지닌다. 인테그린은 트랜스막 당단백질 및 Arg-Gly-Asp 함유 세포 매트릭스 당단백질 수용체이다[참조: E. Ruoslahti and M.D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497; D.R. Phillips, I.F. Charo, L.V. Parise and L.A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843]. 이외에, 이들은 다른 접착성 단백질(예: 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌)이 각종 세포 형태의 표면에서 상응하는 수용체에 결합하는 것을 억제한다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 혈소판의 응집, 암세포의 전이 및 용골 세포(osteoclast)의 골 표면에의 결합을 억제한다.
일반식(Ⅰ)의 티오히단토인 유도체는 혈전증의 위험이 있는 경우 급성적으로 사용하고, 동맥경화증 및 혈전증의 예방시, 예를 들어 관상 동맥 질환[예: 급성 심근경색증, 심근경색증의 재발 예방, 용해 및 확장 후의 재폐색 예방(PTCA), 불안정한 앙기나 펙토리스(angina pectoris), 일시적인 허혈 발작, 발작, 또는 우회로(bypass), 폐동맥 색전증, 말초 동맥 폐색 질환 및 절개성 동맥류와 함께 재폐색 예방을 포함하는 관상 우회로 수술], 정맥 및 미세 순환 혈관 질환(예: 심정맥 혈전증, 전이성 혈관내 응고, 수술 후 및 파튬(partum) 후 종양, 수술 또는 감염 쇼크 및 패혈증) 또는 과반응성 혈소판, 혈전성 혈소판감소성 자반, 자간전증, 월경전 증상 및 투석 또는 체외 순환을 치료 및 예방하는데 있어서 만성적으로 사용하며, 암 수술시 및 암 진단시 추가로 적용할 수 있다. 또한, 골다공증은 용골 세포가 골 표면에 결합하는 것을 억제함으로써 예방할 수 있다.
본 화합물을 특히 혈소판 응집 및 피브리노겐의 혈소판에의 접착을 억제하는 효과에 대해 시험한다. ADP 또는 트롬빈으로 활성화된, 사람의 공혈 혈액으로부터 여과된 혈소판으로 제조한 것을 사용한다.
생성물을 질량 스펙트럼 및/또는 NMR 스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 1]
(5-(S)-(3-구아니디노프로필)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
(1a) Z-Arg-(Mtr)-OCH3
티오닐 클로라이드 1.5ml(20mmol)를 0℃에서 메탄올 100ml 중의 Z-Arg-(Mtr)-OH 8.5g(16mmol)의 현탁액에 서서히 적가한다. 혼합물은 실온으로 가온시키고, 추가로 15시간 동안 교반한다. 농축(10.2g)시킨 후, 물질을 동결 건조시키고 추가의 반응에 직접 사용한다.
(1b) H-Arg-(Mtr)-OCH3하이드로클로라이드
Z-Arg-(Mtr)-OCH310g(18.7mmol)을 메탄올 150ml에 용해시킨다. 탄소상의 10% Pd 1g을 가한 후, 혼합물을 실온에서 교반시키고, 메탄올성 염산을 적가함으로써 pH를 4.5로 조절한다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 농축시킨다: 수득량: 8g.
(1c) N-(1-메톡시카보닐-2(S)-(3-Mtr-구아니디노프로필)에틸)-N'-메톡시카보닐메틸티오우레아
H-Arg-(Mtr)-OCH3하이드로클로라이드 5g(11.4mmol)을 디메틸포름아미드 40ml에 용해시킨다. N-에틸모르폴린 1.45ml (11.4mmol)를 가한 후, 메틸 이소티오시아네이토아세테이트 1.5g (11.4mmol)을 서서히 적가한다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 농축시킨 다음, 잔사(residue)를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 황산수소칼륨 희석액으로 추출한다. 건조시킨 후, 유기 용액을 농축시킨다.
수득량: 4.4g(72%).
(1d) (5-(S)-(3-구아니디노프로필)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산
N-(1-메톡시카보닐-2(S)-(3-Mtr-구아니디노프로필)에틸)-N'-메톡시카보닐메틸 티오우레아 4g(7.5mol)을 6N 염산 40ml 중에서 20분 동안 환류하에 가열한다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고, 물/메탄올과 혼합하고, 불용성 전사와 분리하고, 농축시킨다. 정제를 위해, 부탄올/빙초산/물의 균질한 혼합물을 사용하여 세파덱스(Sephadex) LH20에서 크로마토그래피한다.
수득량: 1.9g(92%).
(1e) (5-(S)-(3-구아니디노프로필)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸(OtBu)-L-페닐글리신-OtBu
N-에틸모르폴린 127mg(1.1mmol)과 DCC 250mg (1.21mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중의 (5-(S)-(3-구아니디노프로필)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일) 아세트산 300mg(1.1mmol), H-Asp(OtBu)-페닐글리신-OtBu 하이드로클로라이드 472mg(1.1mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 148mg(1.1mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 계속해서 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 침전된 우레아를 흡인 여과하고, 여액을 농축시키고, 조 생성물을 추가의 반응에 직접 사용한다.
(1f) (5-(S)-(3-구아니디노프로필)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
(5-(S)-(3-구아니디노프로필)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸(OtBu)-L-페닐글리신-OtBu 700mg을 실온에서 3시간 동안 가끔 교반하면서 95% 트리플루오로아세트산 5ml와 함께 정치시킨 다음, 혼합물을 농축시킨다. 정제를 위하여, 조 생성물을 부탄올/빙초산/물의 균질한 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20에서 크로마토그래피한다.
수득량: 222mg,
융점: 170℃
[α]D 25= 11.8°(c = 0.255, 물),
질량 스펙트럼: 522에서 M + 1 피이크
[실시예 2]
(5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
(2a) N-(2-(4-포름아미디노페닐)-1-메톡시카보닐에틸-N'-(메톡시카보닐메틸)티오우레아
디메틸포름아미드 3ml 중의 N-에틸모르폴린 1.3ml(10mmol)를 실온에서 디메틸포름아미드 25ml 중의 4-포름아미디노페닐알라닌 디하이드로클로라이드의 메틸에스테르 2.93g(10mmol)과 메틸 이소티오시아네이토아세테이트 1.3g(10mmol)의 용액에 서서히 적가한다. 반응을 종료시키기 위해, 추가의 메틸 이소티오시아네이토아세테이트 0.35ml를 나중에 가한다. 혼합물을 +4℃에서 주말 동안 정치시킨 후 농축시키고, 정제를 위해 부탄올/빙초산/물의 균질한 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20에서 크로마토그래피한다.
수득량: 2.7g
(2b) (5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산
N-(2-(4-포름아미디노페닐)-1-메톡시카보닐에틸)-N'-(메톡시카보닐메틸)티오우레아 2.5g을 6N 염산 10ml 중에서 30분 동안 환류하에 가열한다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고, 전사를 물 50ml와 혼합한다. pH를 NaHCO3를 사용하여 5 내지 6으로 조절하고, 용액을 4℃에서 밤새 정치시킨다. 그 다음날, 침전물을 흡인 여과하고, 소량의 냉수로 세척하고, 고진공하에 건조시킨다.
수득량: 1.79g,
융점: 280 내지 283℃(분해).
(2c) (5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 하이드로클로라이드의 디-3급-부틸 에스테르
DCC 430mg을 0℃에서 디메틸포름아미드 4ml 중의 (5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산 650mg(2mmol), H-Asp(OtBu)-페닐글리신-OtBu 하이드로클로라이드 830mg 및 하이드록시벤조트리아졸 270mg의 현탁액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 계속해서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전된 우레아를 흡인 여과하고, 여액을 농축시키고, 조 생성물을 90:10:1:1 비율의 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 빙초산 및 물의 혼합물 중에서 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 수득량: 1.25g.
(2d) (5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
(5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 하이드로클로라이드의 디-3급 부틸 에스테르 1.2g을 90% 트리플루오로아세트산 15ml 및 1,2-디머캅토에탄올 1.5ml와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하고 계속해서 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 에테르와 물 사이에 분배한다. 수성 상을 동결 건조시키고, 정제는 위해 부탄올/빙초산/물의 균질한 혼합물을 사용하여 세파덱스 LH20에서 크로마토그래피한다.
수득량: 280mg,
[d]D 26= +15.7°(c = 1, 90% 아세트산).
상기한 실시예와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조할 수 있다:
[실시예 3]
3-(5(S)-(3-아미노프로필)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글리신
FAB-MS 542 (M+H)+
[실시예 4]
(5-(4-구아니디노벤질)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-발린
FAB-MS 536 (M+H)+
[실시예 5]
(5-(4-포름아미디노벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-트립토판
FAB-MS 606 (M+H)+
[실시예 6]
3-(5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)프로피오닐-L-아스파르틸-L-페닐알리닌(4-아미노부틸)아미드
FAB-MS 653 (M+H)+
[실시예 7]
(5-(4-아미노메틸벤질리덴)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-리신
FAB-MS 535 (M+H)+
[실시예 8]
3-(5-구아니디노메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)벤조일-L-아스파르틸-D-페닐글리신
FAB-MS 556 (M+H)+
[실시예 A]
5ml당 활성물질 3mg을 포함하는 에멀젼을 다음과 같은 조성으로 제조할 수 있다:
활성 물질 0.06g
중성유 충분량
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 0.6g
폴리옥시에틸렌 스테아레이트 충분량
순수한 글리세롤 0.6 내지 2g
방향 물질 충분량
물(탈염수 또는 증류수) 100ml 까지
[실시예 B]
정제는 다음과 같은 조성으로 제조할 수 있다:
활성 물질 2mg
락토즈 60mg
옥수수 전분 30mg
가용성 전분 4mg
스테아르산 마그네슘 4mg
100mg
[실시예 C]
캡슐당 활성 물질 5mg을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는데 적합한 조성은 다음과 같다:
활성 물질 5mg
코코넛 유로부터의 트리글리세라이드의
혼합물 150mg
캡슐 함량 155mg
[실시예 D]
제피 정제를 제조하는데 적합한 조성은 다음과 같다:
활성 물질 3mg
옥수수 전분 100mg
락토즈 55mg
이염기성 인산칼슘 30mg
가용성 전분 3mg
스테아르산 마그네슘 5mg
콜로이드성 실리시카 4mg
200mg
[실시예 E]
본 발명에 따른 활성 물질 및 다른 치료학적 활성물질을 함유하는 제피 정제:
활성 물질 6mg
프로프라놀올 40mg
락토즈 90mg
옥수수 전분 90mg
이염기성 인산칼슘 34mg
가용성 전분 3mg
스테아르산 마그네슘 3mg
콜로이드성 실리시카 4mg
270mg
[실시예 F]
본 발명에 따른 활성 물질 및 다른 치료학적 활성 물질을 함유하는 제피 정제:
활성 물질 5mg
피를린돌 5mg
락토즈 60mg
옥수수 전분 90mg
이염기성 인산칼슘 30mg
가용성 전분 3mg
스테아르산 마그네슘 3mg
콜로이드성 실리시카 4mg
200mg
[실시예 G]
본 발명에 따른 활성 물질 및 다른 치료학적 활성 물질을 함유하는 캡슐제:
활성 물질 5mg
니세르골린 5mg
옥수수 전분 185mg
195mg
[실시예 H]
ml당 활성 물질 1mg을 포함하는 주사 액제는 다음과 같은 조성에 따라 제조할 수 있다:
활성 물질 1.0mg
폴리에틸렌 글리콜 400 0.3mg
염화나트륨 2.7mg
주사용 수 1ml
[약리학적 데이터]
본 발명에 따르는 화합물에 의한 피브리노겐의 이의 수용체(당단백질 Ⅱa/Ⅲa)로의 결합 억제는 온전한, 겔 여과된 사람 혈소판에서 시험한다. ADP(10μM)로 자극한 후125I-피브리노겐의 결합 억제에 대한 Ki값을 나타낸다[참조: J.S. Bennett and G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979), 1393-1401; E, Kornecki et al., J. Biol, Chem. 256 (1981), 5695-5701; G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363 및 G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 255 (1980), 154-161].
작용 시험으로서, 본 발명에 따른 화합물에 의한 겔 여과된 사람 혈소판의 응집 억제는 ADP 또는 트롬빈으로 자극한 후 측정한다. 억제에 대한 IC50값을 나타내었다[참조: G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363].

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생릭학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    Y는 (CH2)m-CO- (여기서, m은 1 또는 2이다) 또는이고
    R1은 -(CH2)n-NH-X[여기서, n은 1 내지 6의 수이고, X는 수소 또는 일반식(Ⅱ)(이때, R' 및 R"는 수소이다)의 라디칼이다]. -CH2-C6H4-NH-C(=NH)-NH2, 또는 -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2이며,
    은 또한[여기서, X1는 -C(=NH)-NH2또는 -NHX(이때, X는 수소이다)이다]로 대체될 수도 있고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이며,
    R4는-CO-NH-R5[여기서, -NH-R5는 페닐글리신, 발린, 트립토판, 페닐알라닌 또는 리신으로부터 선택된 α-아미노산 잔기 또는 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, -NH-R5로 정의되는 아미노산 잔기가 발린 잔기, 페닐알라닌 잔기 또는 페닐글리신 잔기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, ω-아미노-(C2-C8)알킬아미드가 4-아미노부틸아미드인 화합물.
  4. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 단편 축합반응(fragment condensation)시킴을 포함하는, 제1항, 제2항 및 제3항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
    상기 식에서,
    R1내지 R4및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 활성 성분으로서 제1항, 제2항 및 제3항 중 어느 한 항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및 존재할 수 있는 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 함께 함유함을 포함하는, 혈소판 응집 억제제로서의 또는 혈전 형성 방지를 위한 약제학적 제제.
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