SK282155B6 - Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty - Google Patents

Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty Download PDF

Info

Publication number
SK282155B6
SK282155B6 SK1245-97A SK124597A SK282155B6 SK 282155 B6 SK282155 B6 SK 282155B6 SK 124597 A SK124597 A SK 124597A SK 282155 B6 SK282155 B6 SK 282155B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
hydroxy
alkyl
alkoxy
compounds
Prior art date
Application number
SK1245-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK124597A3 (en
Inventor
Peter Nussbaumer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9505080.3A external-priority patent/GB9505080D0/en
Priority claimed from GBGB9505858.2A external-priority patent/GB9505858D0/en
Priority claimed from GBGB9526593.0A external-priority patent/GB9526593D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK124597A3 publication Critical patent/SK124597A3/sk
Publication of SK282155B6 publication Critical patent/SK282155B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I); spôsoby ich prípravy; farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny a ich použitie pri prevencii alebo ošetrovaní zápalových a proliferačných ochorení kože a rakoviny.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových organických zlúčenín, spôsobov ich prípravy, farmaceutických zmesí obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitie ako liečiv, najmä na ošetrovanie proliferačných a/alebo zápalových ochorení a rakoviny.
Doterajší stav techniky
Štruktúrne príbuzné zlúčeniny sú opísané v EP-A-0497740, ktorý sa týka benzoyloxyfenylových zlúčenín použiteľných na ošetrovanie proliferačných alebo zápalových ochorení a rakoviny. Tieto zlúčeniny sú účinnejšie ako genistein (Merck Index, llth Edition, 1989, 4281), a sú odvodené od derivátov tyrphostinu AG213 (RG 50864) (A. Dvir a kol., J. Celí. Biol. 113, 1991, 857 - 865) a od štruktúry levandustinu A opísaného ako zlúčenina 5 na strane 1256 v publikácii J. Nat. Prod. 52 (6) (1989), 1252 - 1257.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, pričom R2 je v polohe 5 alebo 6, s tou výhradou, že R1 a R2 nie sú súčasne hydroxyskupiny alebo acyloxyskupiny, a
a) W znamená skupinu -CH2CH2-, R3 znamená skupinu vzorca kde R6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu a X znamená atóm kyslíka, hydroxyiminoskupinu alebo alkoxyiminoskupinu, R4 znamená skupinu vzorca
R7 / --N V kde R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, alebo
b) W znamená skupiny -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O- alebo -CH2NR5-, pričom heteroatóm prilieha ku kruhu B a R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, R3 a R4 tvoria spolu s priľahlým kruhom B kon denzovaný kruhový systém všeobecného vzorca (a) alebo (b)
ta
kde symbol —- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, R9 znamená atóm vodíka, alkyltioskupinu, alkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, acylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, diacylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo merkaptoskupinu, Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CR11, R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylalkylovú skupinu, R11 znamená atóm vodíka, alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu alebo acylovú skupinu, Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a V znamená skupinu NH, ak symbol —- znamená jednoduchú väzbu, a atóm dusíka, ak symbol — znamená dvojitú väzbu, s tou výhradou, že ak R9 znamená hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu a Y znamená atóm dusíka, zlúčeniny existujú prevažne v tautomémej forme všeobecného vzorca (It)
W
.NH (It), kde R9' znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, vo voľnej forme alebo vo forme, ak môže táto forma existovať, soli, pričom sa tu tieto zlúčeniny označujú v skratke ako „zlúčeniny podľa vynálezu“.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú zaujímavú farmakologickú, najmä antiproliferačnú, protizápalovú a protinádorovú účinnosť.
Alkylová skupina sama osebe alebo ako súčasť substituentu, ako je alkoxyskupina, má výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, a je to najmä metyl alebo etyl. Acylová skupina je výhodne zvyšok karboxylovej kyseliny, najmä alkylkarboxylovej, arylalkylkarboxylovej alebo arylkarboxylovej kyseliny, pričom arylovou skupinou je výhodne fenyl, a alkylénová časť acylovej skupiny, vrátane karbonylovej skupiny, má výhodne 1 až 5 atómov uhlíka. Výhodnou acylovou skupinou je acetyl.
Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu sú R1 a R2 nezávisle od seba alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, W je skupina -CH2CH2- a R3 a R4 znamenajú kondenzovaný kruhový systém, ako je definovaný.
Výhodnú skupinu tvoria zlúčeniny všeobecných vzorcov (Ip) a (Ip·)
SK 282155 Β6
substituent je priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 4, najmä s 1 až 2 atómami uhlíka.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (Is) kde Rlp a R2p sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, pričom R2pje v polohe 5 alebo 6, s tou výhradou, že Rlp a R2p nie sú súčasne hydroxyskupiny alebo acyloxyskupiny, R9p znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, acylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, diacylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, Yp znamená atóm dusíka alebo skupinu CH a RIOp znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, s tou výhradou, že ak R9·1 znamená hydroxyskupinu a Yp znamená atóm dusíka, zlúčeniny existujú prevažne v tautomémej forme všeobecného vzorca (Ip*)
kde
Rls je hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2s je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a je v polohe 5 alebo 6, pričom Rls a R25 nie sú súčasne hydroxyskupiny, a
a) W8 je skupina -CH2CH2-,
R3s je skupina vzorca -COR6s, kde R6sje alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupina, a
R4s je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka nezávisle v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo
b) W5 je skupina -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- alebo -CH=CH-, pričom atóm dusíka alebo atóm kyslíka sú viazané na kruh B, a
R3s a R4s spolu s kruhom B tvoria kondenzovaný kruhový systém všeobecných vzorcov (as) alebo (bs) vo voľnej forme alebo, ak takáto forma existuje, vo forme soli.
Ďalšiu výhodnú skupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (Io)
kde R10 a R20 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo alkoxyskupinu a R60, R70, R80 a X° majú rovnaký význam ako R6, R7, R8 a X, vo voľnej forme alebo, ak takáto forma existuje, vo forme soli.
Pokiaľ nie je uvedené inak, alkylové časti sú výhodne priame alebo rozvetvené reťazce s 1 až 12, špeciálne s 1 až 8, najmä s 1 až 6 a obzvlášť s 1 až 4 atómami uhlíka. Akákoľvek alkylová skupina prítomná sama osebe alebo ako
(·>) (b·) kde symbol -— i e jednoduchá alebo dvojitá väzba,
R95 je atóm vodíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, diacetylaminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo merkaptoskupina,
Y’je atóm dusíka alebo skupina CR11S, kde Rllsje atóm vodíka alebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
R10s je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkoxybenzylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka nezávisle v alkoxylových častiach, a
Z a V majú význam uvedený, s tou výhradou, že ak R9s je hydroxyskupina alebo merkaptoskupina a Ys je atóm dusíka, potom zlúčeniny existujú prevažne v tautomémej forme všeobecného vzorca (Its)
vŕ
N«..NH (Its),
(Itss), kde R9si je atóm kyslíka alebo atóm síry, vo voľnej forme alebo, ak takáto forma existuje, vo forme soli.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Iss)
kde R1!S a R2ss majú uvedený význam a R9ss' je atóm kyslíka alebo atóm síry, vo voľnej forme alebo, ak takáto forma existuje, vo forme soli.
V podskupine zlúčenín všeobecného vzorca (Iss) je R1S! metoxyskupina alebo etoxyskupina. V ďalšej podskupine je R2ss metoxyskupina alebo etoxyskupina. V ďalšej podskupine je W“ skupina -CH2CH2-. V ďalšej podskupine R3ss a R4ss tvoria spolu s kruhom B kondenzovaný kruhový systém všeobecného vzorca (ass) alebo (bss), kde R95 je alkylová skupina alebo alkoxyskupina, každá s 1 až 4 atómami uhlíka, R10ssje atóm vodíka, metyl alebo 2,5- alebo 2,6-dimetoxybenzyl, Zje atóm kyslíka a V je atóm dusíka a symbol 2222 znamená dvojitú väzbu.
Podstatou vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že a) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (la) a (lb) kde
Rlss je hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka,
R2“ je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka a je v polohe 5 alebo 6, pričom R1“ a R2s! nie sú súčasne hydroxyskupiny,
W85 je skupina -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- alebo -CH=CH-, pričom atóm dusíka alebo kyslíka je viazaný na kruh B, a r3ss a r4ss SpQ[u s IchjIkjhj g tvorja kondenzovaný kruhový systém všeobecného vzorca (ass) alebo (bss)
lasi) (bas) kde symbol —- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
R98 má uvedený význam,
R10sje atóm vodíka, metyl, 2,5-dimetoxybenzyl alebo 2,6-dimetoxybenzyl, a
Z a V majú uvedený význam, pričom, ak R95 je hydroxyskupina alebo merkaptoskupina, potom zlúčeniny existujú prevažne v tautomémej forme všeobecného vzorca (Itss) kde jednotlivé substituenty majú uvedený význam, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (Ila), (Hb) alebo (líc)
kde jednotlivé substituenty majú uvedený význam, bežným spôsobom alebo
b) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (lc) a (Id)
SK 282155 Β6
kde jednotlivé substituenty majú uvedený význam, alebo d) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (If) kde R9 je atóm vodíka, hydroxyskupina alebo alkylová skupina a ostatné substituenty majú uvedený význam, sa uzatvára heterocyklus bicyklického kruhového systému, pričom sa vychádza z monocyklických prekurzorov všeobecného vzorca (Hla) alebo (Illb)
(10, kde jednotlivé substituenty majú uvedený význam, sa kopuluje zlúčenina všeobecného vzorca (VI) kde R7, znamená alkylovú skupinu a R8' znamená alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu alebo acylovú skupinu, a ostatné substituenty majú uvedený význam, spôsobmi známymi pre prípravu chinolínov a chinazolínov, alebo c) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (Ie)
D
kde R13 znamená skupinu Sn(alkyl)3- alebo B(R14)2-, pričom R14 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu, alebo dva substituenty môžu tvoriť spolu s atómom bóru cyklickú štruktúru odvodenú od 9-bórabicyklononanu alebo katecholboranu, a zostávajúce substituenty majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) i2 kde jednotlivé substituenty majú uvedený význam a D znamená atóm kyslíka alebo skupinu NR5, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde R12 znamená odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) (VII), kde jednotlivé substituenty majú uvedený význam, alebo
e) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa vychádza z rôznych zlúčenín všeobecného vzorca (I), pri ktorých sa transformujú funkčné skupiny, ako je ester, amid a éter, štiepením, acyláciou a alkyláciou hydroxyskupín alebo aminoskupín, dekarboxyláciou alebo chemickou manipuláciou s heterocyklickým kruhovým systémom, ako je redukcia alebo pridávanie -C=N- väzieb, pričom pri týchto reakciách môžu byť funkčné skupiny chránené vhodnými ochrannými skupinami, ktoré sa môžu následnou reakciou odstrániť bežným spôsobom, a takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa izolujú vo voľnej forme alebo, ak takáto forma existuje, vo forme soli.
Spôsob a) sa môže uskutočňovať nasledujúcimi štandardnými postupmi pre hydrogenáciu dvojitých alebo trojitých väzieb, výhodne s použitím vodíka v kombinácii s hydrogenačnými katalyzátormi, ako sú Pd, Pt alebo Rh, najvýhodnejšie Pd na uhlí, a pre redukciu Schiffovej bázy (všeobecný vzorec (líc)) s použitím komplexného hydridu kovu, ako je kyanoborohydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole.
Spôsob b) sa uskutočňuje štandardnými reakciami pre syntézu heterocyklov prikondenzovaných na benzénový kruh, pričom sa vychádza z príslušne substituovaných derivátov benzénu.
Spôsob c) sa uskutočňuje podľa štandardných postupov pre O- a N-alkyláciu s použitím benzylhalogenidov, benzylsulfátov alebo benzylmezylátov, výhodne benzylbromidov, v prítomnosti vhodnej zásady, výhodne uhličitanov alkalických kovov alebo hydridov alkalických kovov, v inertnom a výhodne polárnom rozpúšťadle, ako je acetón alebo dimetylformamid, pri teplotách medzi -20 a 120 °C, výhodne pri laboratórnej teplote až 60 °C.
Spôsob d) sa uskutočňuje podľa štandardných postupov pre kopuláciu vinylstananov (Stilleova kopulácia) alebo vinylboranov, výhodne pripravených pridaním borohydridov k alkínom všeobecného vzorca (VlIIb) s arylhalogenidmi, výhodne aryljodidmi a arylbromidmi, s katalýzou prechodovým kovom, výhodne s použitím paládiových katalyzátorov.
Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
oyw (VIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
CHO
alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VlIIa)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (IXa)
kde jednotlivé substituenty sú definované a W‘ znamená anión, výhodne bromid. Tento spôsob sa uskutočňuje postupom obvyklým pre reakcie typu Wittig/Homer/Emmons spracovaním fosforovej zložky zásad, ako je alkyllítium, hydrid alkalického kovu alebo amid alkalického kovu, napríklad nátriumamidom, lítiumdiizopropylamidom alebo alkoholátom alkalického kovu, pri teplote medzi -70 °C a 100 °C a súčasnou alebo následnou konverziou s karbonylovou zložkou pri teplotách medzi -70 °C a 120 °C, výhodne medzi -60 °C a 60 “C, v príslušných rozpúšťadlách, ako sú napríklad tetrahydrofurán, toluén alebo dimetylsulfoxid.
Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (Ilb) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlllb)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (IXb)
R1S
(IXb), kde jednotlivé substituenty majú význam uvedený a R15 znamená atóm halogénu, výhodne atóm jódu, s nasledujúcim postupom štandardným pre Hečkovu reakciu halogénolefinov s acetylénmi.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť analogicky, ako je opísané pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Ostatné východiskové zlúčeniny a medziprodukty sú buď známe, alebo je ich možné pripraviť známymi spôsobmi alebo analogicky, ako je opísané v príkladoch.
V nasledujúcich príkladoch, ktoré bližšie objasňujú predložený vynález, ale ho žiadnym spôsobom neobmedzujú, sú teploty udávané v stupňoch Celzia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-acetylaminobenzoovej kyseliny (spôsob a)
150 mg metylesteru 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etenyl]-2-acetylaminobenzoovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml etylacetátu. Po pridaní 25 mg paládia (10 % na uhli) sa zmes mieša cez noc v atmosfére vodíka a preflltruje sa cez celit. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebným kryštálov. Teplota topenia: 81 až 83 °C.
Analogicky podľa príkladu 1 sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (A)
SK 282155 Β6
QL (A) r
Pť. Rx R* R· B’ R* X 1.1.
2 OCHa 5-OCH* O-n-Bu ÄC H 0 58 ’C
3 OCH* 6-OCH* 0CH3 Ac H Q 108 *C
4 3-OCH* CH, H B O olej
S OCH* 5-OCHa MH* B H O 112 ’C
Príklad 6
6-[2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etyl]-4-etylchinazolín (spôsob a)
150 mg 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etmyl]-4-etylchinazolínu sa rozpustí v 10 ml etylacetátu. Po pridaní 20 mg paládia (10 % na uhlí) sa zmes mieša cez noc v atmosfére vodíka a následne sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z cyklohexánu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 74 °C.
Analogicky podľa príkladu 6 sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecných vzorcov (B), (C) a (D)
1—I--1-----r-—1---—n |pr.| n.| W 1 » | e 1 r 1 1----------------- | »· 1 x i 1 1 l--1 | Rie| t.t. 1 I |-j
r—r l?l —t----------1------1--------Τ- Ο 1 ·α CM · |οα 1 S-och | * 1 1 * 1 l | · | o 1 1 I H | 157 X |
1 1 i»i — Ί i —1 1 t | -CB Ol · |®Β* 1 5-0CMi 1 B 1 QC H J · 1 l ... i · i » ’c | I | .|
1—h ľl —T-------1-----]-------f- • 1 .« « · |«R 1 5-OCI 1 N 1 «κ, 1 · 1 1 | · | 118 ’C 1 I -j|
1—h 1 «1 1 I I 1 i ·«.“, i««, i ‘-«“, i B | οα | 1 f | * 1 133-135 *C I | -j------------------1
1-4- i m 1 ’Ί— Ί Ί c 1 -CT «.· |OCH I 6-OCH 1 i t t i 1 1 | · | o | 1 — I M I 196-201 *ε I ---------------j |
1—h 1 k| —i H----r- r B | -CH CK · | OB | | l 1 1 t i N I OCH, 1 - t ( | · | 174-180 ’C | | ]------------------------1
1—h 1 «I —1--------i--1 r I .01 a. |oci | 5-ecŕ 1 B 1 IHCI | 4 i | — | · j 147*150 T | I | --------------
1—l· 1 U1 1 111 l -o » - |ra 1 5-0» | N 1 «t, 1 · | · | 174-176 ’C | „.1 „ ,1—4
1—h 1 13| —)-------1 Ί------r 1 | CB Cl · |OCM | 5-OCB | B 1 « 1 | - | TV® ‘C | ι I -1
1—h 1 «1 —1--------1-----1-----~r β 1 -CBjCBj· |0C% 1 5’0«. 1 M 1 XB, 1 · i · 1 · 1 62 t | I 4-------------------------1
1—h 1 171 1 Ή— 1 1' B 1 -Cl CB · [QCT I 5-OCB | B 1 1 1 α, 1 1 - 1 TO -c 1 I I -4
1—h | 1B| —1------1—1 ľ -r B 1 |OCiM> I 5-QM1J B 1 ľ C M | - 1 ’ l-l »’C | 1__i
1—h 1 »1 1 III B I -CB CB . I C B 1 5-CJb | • |cA| - I · 1 e t 1 -[- -||
1—h 1 201 —1-------· 1 1 —r t | -a ας· |oci | 6-αας | ____1____ ľ.„,J---—J---------L N 1 C,«, t · 1 -»------- | I 104-10» *C I
Príklad 21
6-(2,5-Dimetoxybenzylamino)-3H-chinazolín-4-ón (spôsob
a)
Zmes 200 mg 6-amino-3H-chinazolín-4-ónu a 206 mg
2,5-dimetoxybenzaldehydu v 12 ml bezvodého metanolu sa zohrieva na 60 DC počas 16 hodín. Po ochladení sa žltá zrazenina odfiltruje a znova sa suspenduje v 10 ml bezvodého metanolu. Zmes sa spracuje 85 mg kyanoborohydridu sodného a zohrieva sa niekoľko minút, až sa všetky látky rozpustia. Po miešaní počas 2 hodín pri laboratórnej teplote sa zmes naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa pri zníženom tlaku. Kryštalizáciou z etanolu sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 203 až 205 C.
Príklad 22
Etylester (2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny (spôsob b)
1,48 gdietyl{4-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]anilino}-metylénmalonátu sa rozpustí v 20 ml teplého difenyléteru a zohrieva sa k varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Studená zmes sa zriedi pentánom a zrazenina sa odoberie a rozpustí sa v dichlórmetáne. Roztok sa suší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa prekryštalizuje z izopropanolu a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme nažltlých kryštálov. Teplota topenia: 195 až 198 °C.
Príklad 23
6-(2,5-Dimetoxybenzyloxy)-3H-chinazolín-4-ón (spôsob b) mg 5-(2,5-dimetoxybezyloxy)-2-formylaminobenzamidu sa zohrieva bez rozpúšťadla na 170 °C počas 1 hodiny. Vzniknutá pevná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli (etylacetát) a získajú sa bezfarebné kryštály. Teplota topenia: 155 až 158 °C.
Príklad 24
3-(2,6-Dimetoxybenzyl)-6-(2,5-dimetoxybenzyloxy)-3H-chinazolín-4-ón (spôsob c)
K roztoku 115 mg 3-(2,6-dimetoxybenzyl)-6-hydroxy-3H-chinazolín-4-ónu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 12 mg hydridu sodného (80 % v minerálnom oleji). Po 30 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa pridá 85 mg 2,5-dimetoxybenzylbromidu a v miešaní sa pokračuje cez noc. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok pH 7 pufra a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Po chromatografii na silikagéli (toluén/etylacetát = 2/1) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 148 až 150 °C.
Analogicky podľa príkladu 24 sa získajú nasledujúce
SK 282155 Β6
γ-~ί-----1------------1-------1----------r Ic-I ™*l W 1 «' 1 « 1 i i e j z i «” i t.t. i 1
III II 1 | Síl c | ·αι ca · | ocn | 5-och | i 1 * 1 * 1 ’ < 1 1 • 1 - 1 0 1 2,5-Mi 1 1 7H-80 *C | 1
III II 1 | 32I C I -CH 0- I OCH I 5-OCH | III* 1 ’ 1 ’ 1 1 · 1 a 1 1 1 f 130 X | 1
1 1 '1 ' 1 1 1 | 33| > | *cs a 1 och | 5·οα | 1 1 1 ’ ’ 1 Ί Ί III II 1 i 1 1 II 1 -C~ 1 OCHJ 1 1 1 ooac r | | 1 ’ < > 1 - 1 1 1 1 1 130-151 *C | 1 1 I
III II 1 j U| t j -ci a - | oa | 6-ocx | 1 I - -1* * 1 id ľ—L 1 · 1 - « 0 i 2.6-om í « L 140-142 ’C | ____________________________í
2.5- DMB = 2,5-dimetoxybenzyl
2.6- DMB = 2,6-dimetoxybenzyl
Príklad 28 (E)-6-[2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etenyl]-4-metoxychinazolín (spôsob d)
Pri teplote 0 °C sa v atmosfére argónu 500 mg 2,5-dimetoxyfenylacetylénu rozpusteného v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu nechá reagovať so 450 mg 9-boranbicyklo[3,3,l]-nonanu. Po miešaní počas 2 hodín sa k vinylboranovému medziproduktu pri laboratórnej teplote pridá 650 mg 6-jód-4-metoxychinazolínu, 800 mg fosforečnanu draselného, 64 mg tetrakis-(trifenylfosfln)paládia(0) a 15 ml dioxánu. Zmes sa intenzívne mieša pri teplote 85 °C počas 3 hodín, potom sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme nažltlého oleja.
'H-NMR (CDClj): 8,77 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2 + 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz 1H), 6,80 - 6,90 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
Analogicky podľa príkladu 28 sa získa nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (B)
pr. W R1 R2 Y R* 1.1.
29 -CH-CH- (E) OCHj 5-OCHj N c2H5 105 ”C
Príklad 30
6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etyl]-3-metyl-4-chinazolinón (spôsob e) mg 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-chinazolinónu sa rozpustí v 4 ml bezvodého dimetylformamidu a nechá sa reagovať so 4 mg hydridu sodného (80 % v minerálnom oleji). Mieša sa počas 30 minút, potom sa pridá 0,1 ml metyljodidu a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (cyklohexán/etylacetát = 1/2) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 83 až 85 °C.
Analogicky podľa príkladu 30 sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (B) a (C).
i—i---T |pr.| w.| « Ϊ »’ i i 1 1 1 Z i H” i T i t 1 1 1 t.t. 1 —J 1
1- 1 1 1 25| C 1 1 1-----------------ľ cm o- | oa | 5-acN | “ 1 1 5 1 o 1 2.5-me 1 | 1 1 1 | 92 Έ [ —(—~4
1—H4 í as| c f 1__________1____________1 1 1 1 •ch o- | oa | 4-oa | o | 2,6-cm | - | ------1-----------1------1— 1 167-170 -c I
-1----—1 Ll —1----------1
I 27| > | -ot 0- i OCH I 6*001 i - | i “ I «>,1 wu-172 ‘c |
I .j____ i_____5____i______L·]_________2-1______________________I--------L-------1 -----------1
Príklad 35
6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etyl]-2,3-dihydro-lH-chinazolín-4-ón (spôsob e)
130 mg 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-3H-chinazolín-4-ónu sa rozpustí v 3 ml kyseliny octovej a nechá sa reagovať s 58 mg borohydridu sodného. Po miešaní počas 5 hodín pri laboratórnej teplote sa zmes naleje do 2 M vodného roztoku pH 7 pufra a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 138 až 140 °C.
Analogicky podľa príkladu 35 sa získa nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (D)
pr. W S.1 R2 Z R10 t.C.
36 -ch2ch2- OCHj 5-OCHj O ch3 110-112 »C
Príklad 37
4-Amino-6-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]chinazolín (spôsob e)
Roztok 50 mg 4-diacetylamino-6-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]chinazolínu a 10 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného v dioxáne sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do metanolu, mieša sa počas 30 minút, prefiltruje sa a znova sa zahustí. Chromatografickým čistením (silikagél, etylacetát) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 160 až 165 °C.
Príklad 38
6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etyl]-4-izopropyloxychinazolín (spôsob e)
150 mg 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-3H-chinazolín-4-ónu sa zohrieva spolu s 5 ml fosforoxychloridu a 100 mg chloridu fosforečného do varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku a potom sa rozdelí medzí ľadom ochladený 2 M vodný pH 7 pufor a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa surový 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-chlórchinazolín, ktorý sa môže priamo použiť v ďalšom stupni alebo sa čistí chromatografiou (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1/1). Surový medziprodukt sa pridá k roztoku izopropoxidu sodného (pripraveného z 8,3 mg sodíka v 20 ml izopropanolu) v izopropanole. Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny, zahustí sa pri zníženom tlaku a naleje sa do vody. Extrakciou etylacetátom sa získa surová zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/etylacetát = 2/1) a získa sa bezfarebný olej.
SK 282155 Β6
Ή-NMR (CDCIj): 8,73 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 1Η), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2 + 8,5 Hz, 1H), 6,68 - 6,80 (m, 3H), 5,62 (sep, J = 6,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,91 - 3,1 (m, 4H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Analogicky podľa príkladu 38 sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
pr. vz. w R1 R2 Y R9 z Rľ 1.1.
39 B -ch2ch2- OCK3 5-OOi3 M sch3 - - 95 *C
«0 C ... ... ... s H 18S-190*C
Príklad 41
6-[2-(5-Hydroxy-2-metoxyfenyl)etyl]-3H-chinazolín-4-ón (spôsob e) mg 6-[2-(5-hydroxy-2-metoxyfenyl)etyl]-4-metoxychinazolínu sa rozpustí v 8 ml metanolu a nechá sa reagovať s 1 ml 4 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa naleje do 2 M vodného pH 7 pufra a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatograíuje na silikagéli (dichlórmetán/metanol = 9/1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 221 až 224 C.
Príklad 42
Metylester 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-metoxykarbonylaminobenzoovej kyseliny (spôsob e)
Zmes 115 mg metylesteru 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-aminobenzoovej kyseliny a 50 mg 4-dimetylaminopyridínu v 6 ml bezvodého dichlórmetánu sa nechá reagovať s 35 mg metylchlórformiátu a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Potom sa zmes naleje do vodného roztoku pH 7 pufra a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli (cyklohexán/etylacetát = 8/1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 80 až 82 °C.
Príklad 43
Metylester 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-metylaminobenzoovej kyseliny (spôsob e)
110 mg metylesteru 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-aminobenzoovej kyseliny sa rozpustí v 6 ml bezvodého dimetylformamidu a nechá sa reagovať s 13 mg hydridu sodného (80 % v minerálnom oleji). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 30 minút sa pridá 0,2 ml metyljodidu a v miešaní sa pokračuje cez noc. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok pH 7 pufra a etylacetát. Oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (hexán/etylacetát = = 7/1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 73 °C.
Analogicky podľa príkladu 43 sa získa nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (A)
pr. R R· R’ R® x 1.1.
44 OCH* 5-OCH* OCH, 0 olej
Príklad 45
Etylester 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-acetylaminobenzoovej kyseliny (spôsob e)
Zmes 93 mg butylesteru 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-acetylaminobenzoovej kyseliny, 100 mg lítiumbromidu, 55 mg l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu a 4 ml bezvodého etanolu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po neutralizácii 0,1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou sa zmes extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 6/1) sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 93 °C.
Analogicky podľa príkladu 45 sa získa nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (A)
pr. R1 R* R· R’ R· X «.t.
44 och* 6-OCH* OC.H, Ac H O 87-90*C
Analogicky podľa príkladu 45 sa získa nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (B)
pr. W Rx Ra Y R· 1.1.
47 CH,CH, och* 5—OCH* -c— COOCH* OH 189-193’C
Príklad 48
Metylester 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-aminobenzoovej kyseliny (spôsob e) mg metylesteru 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-2-acetylaminobenzoovej kyseliny sa rozpusti v 6 ml metanolu, spracuje sa 1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Zmes sa neutralizuje pridaním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Čistením chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = = 6/1) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 50 až 55 °C.
Analogicky podľa príkladu 48 sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (A)
pr. R1 R2 R6 R7 R8 X 1.1.
49 OCHj 6-OCHj oc2h5 H H 0 53-55 °C
50 5-OCHj ... H H O olej
51 6-OCHj OCHj H H 0 90-93 °C
Príklad 52
6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etyl]-4-hydroxychinolín (spôsob e)
a) 300 mg etylesteru 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml metanolu, pridá sa 6 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu draselného a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa naleje do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dichlórmetánom obsahujúcim 3 % etanolu. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa zodpovedajúca voľná karboxylová kyselina vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 148 až 151 °C.
b) 150 mg 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej kyseliny sa rozpustí v horúcom difenyléteri a roztok sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Studená reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a extrahuje sa 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Kyslé vodné vrstvy sa spoja, premyjú sa etylacetátom a potom sa neutralizujú (pH 7) s použitím vodného roztoku hydroxidu amónneho. Extrakciou etylacetátom, vysušením síranom horečnatým a odparením sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán/metanol = 95/5) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme nažltlých kryštálov. Teplota topenia: 141 až 145 °C.
Analogicky podľa príkladu 52 sa získa nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (B)
pr. W Rx Ra Y R* t.t.
53 OCHa 5-OCHa -CH- OCHa olej
'H-NMR (CDClj): 8,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2 + + 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,68 - 6,78 (m, 3H), 6,26 (d, J = 7,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,90 - 3,04 (m, 4H).
Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
A) Metylester 5-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etenyl]-2-acetylaminobenzoovej kyseliny
K roztoku 412 mg diizopropylamínu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 °C pridá 4,1 mmol n-butyllítia (0,4 ml 1,6 M roztoku v hexáne). Mieša sa počas 30 minút, potom sa pri tejto teplote pridá 672 mg 2,5-dimetoxybenzyltrifenylfosfóniumbromidu. Suspenzia sa mieša počas ďalších 30 minút, ochladí sa na -70 °C a nechá sa reagovať s 300 mg metylesteru 2-acetylamino-5-formylbenzoovej kyseliny v 8 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -70 °C a potom 2 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa naleje do vodného roztoku chloridu amónneho. Extrakciou etylacetátom a odparením sa získa surový produkt, ktorý sa chromatografúje na silikagéli (hexán/etylacetát = 9/1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako zmes E- a Z-izomérov. ’H-NMR (CDClj): 11,05 (s, 1H E-izomér), 11,00 (s, 1H, Z-izomér), 8,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H E-izomér), 8,52 (d, J = = 8,8 Hz, 1H Z-ízomér), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H E-izomér),
7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H Z-izomér),7,74 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H E-izomér), 7,42 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H Z-izomér), 7,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-izomér), 7,14 (d, J = = 2,6 Hz, 1H E-izomér), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-izomér), 6,72 - 6,89 (m), 6,67 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-izomér), 6,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-izomér), 3,97 (s, 3H E-izomér), 3,87 (s), 3,83 (s, 3H E-izomér), 3,78 (s, 311 Z-izomér), 3,59 (s, 3H Z-izomér), 2,25 (s, 3H E-izomér), 2,22 (s, 3H Z-izomér).
B) Metylester (E)-5-[2-(2,6-dimetoxyfenyl)etenyl]-2-acetylaminobenzoovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podľa postupu opísaného v odseku A).
’H-NMR (CDClj): 11,07 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).
C) Butylester (E/Z)-5-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etenyl]-2-acetylaminobenzoovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podľa postupu opísaného v odseku A) ‘H-NMR (CDClj): 11,10 (s, 1H E-izomér), 11,06 (s, 1H Z-izomér), 8,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H E-izomér), 8,54 (d, J = = 8,8 Hz, 1H Z-izomér), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H E-izomér),
7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H Z-izomér), 7,74 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H E-izomér), 7,42 (dd, J = 2,2 + 8,8 Hz, 1H Z-izomér), 7,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-izomér), 7,14 (d, J = = 2,6 Hz, 1H E-izomér), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-izomér), 6,72 - 6,89 (m), 6,67 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-izomér), 6,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-izomér), 4,36 (t, J = = 6,5 Hz, 2H E-izomér), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H Z-izomér), 3,86 (s, 3H E-izomér), 3,82 (s, 3H E-izomér), 3,77 (s, 3H Z-izomér), 3,58 (s, 3H Z-izomér), 2,24 (s, 3H E-izomér), 2,21 (s, 3H Z-izomér), 1,20 - 1,85 (m), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H E-izomér), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H Z-izomér).
D) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]-4-etylchmazolín
a) 6-Jód-4-etylchinazolín
154 mg sodíka sa rozpustí v 20 ml bezvodého metanolu a nechá sa reagovať s 1,2 g 4-chlór-6-jódchinazolínu. Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok pH Ί pufra a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v zmesi cyklohexánu a etylacetátu (1/1) a filtruje sa cez silikagél. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlonažltlých kiyštálov po odparení rozpúšťadla. Teplota topenia: 110 až 113 °C.
b) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]-4-etylchinazolín
Roztokom 200 mg 6-jód-4-metoxychinazolínu v 12 ml bezvodého dimetylformamidu sa počas 15 minút nechá prechádzať argón. Potom sa pridá 40 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 113 mg (2,5-dimetoxyfenyl)acetylénu, 11 mg jodidu meďného a 220 mg trietylamínu a zmes sa zohrieva na 60 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a zahustí sa pri zníženom tlaku. Po chromatografii (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2/1) sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 103 až 105 °C.
Analogicky podľa odseku D) sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (Hb) E až Q:
E) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]chinazolín-4-ón, teplota topenia: 180 až 183 °C
F) 6-(2-(2,6-Dimetoxyfenyl)etinyl]-4-metoxychinazolín, teplota topenia: 140 až 142 °C
G) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]-4-etoxychinazolín, teplota topenia: 75 až 77 °C
H) 6-(2-(2,6-Dimetoxyfenyl)etinyl]chinazolín-4-ón, teplota topenia: 219 až 221 aC
I) 6-[2-(2-Benzyloxy-5-metoxyfenyl)etinyl]-4-metoxychinazolín, teplota topenia: 112 až 114 °C
J) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]-4-metylchinazolin, teplota topenia: 113 až 116 °C
K) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl] -4-metoxychinazolín,
SK 282155 Β6 teplota topenia: 103 až 105 °C
L) 6-(2-(2,5-Dietylfenyl)etinyl]-4-etylchmazolín, teplota topenia: 56 °C
M) 6-[2-(2,6-Dimetoxyfenyl)etinyl]-4-etylchinazolín, teplota topenia: 155 až 157 °C
N) 5-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]-2-aminobenzamid, 'H-NMR (dí-DMSO): 7,90 (široký s, 1H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2 + 8,5 Hz, 1H), 7,15 (široký s, 1H), 6,93 - 7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, J = 3 + 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H)
O) 6-(2-(2,5-Dietoxyfenyl)etinyl]-4-etylchinazolín, 'H-NMR (CDClj): 9,21 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,93 - 8,04 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,82 - 7,1 (m, 2H), 4,13 (kvartet, J = 7 Hz, 2H), 4,02 (kvartet, J = 7 Hz, 2H), 3,32 (kvartet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7Hz, 3H)
P) 6-[2-(5-Benzyloxy-2-metoxyfenyl)etinyl]-4-metoxychinazolín, ’H-NMR (CDClj): 8,81 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,96 (dd, J = 1,8 + 8,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 3 + 9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,20 (s, 3H), 3,90 (s, 3H)
Q) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)]chinazolín, teplota topenia: 100 až 102 °C
R) 4-Diacetylamino-6-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etinyl]chinazolln
a) 4-Amino-6-jódchinazolín
500 mg 4-chlór-6-jódchinazolínu sa nechá reagovať s 30 ml vodného roztoku hydroxidu amónneho a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení sa vyzrážaná zlúčenina uvedená v názve odfiltruje a vysuší.
’H-NMR (d6-DMSO): 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 1,8 + 8,7 Hz, 1H), 7,85 (široký s, 2H), 7,45 (d, J =8,7 Hz, 1H).
b) 4-Diacetylamino-6-jódchinazolín
Zmes 340 mg 4-amino-6-jódchinazolínu, 1 ml pyridínu a 20 ml anhydridu kyseliny octovej sa zohrieva na 80 °C počas 1 hodiny. Studená zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, intenzívne sa mieša a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Zlúčenina uvedená v názve sa získa chromatografickým čistením na silikagéli (etylacetát/cyklohexán = 2/1).
'H-NMR (CDClj): 9,36 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 1,9 + 8,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 6H).
c) 4-Diacetylamino-6-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etinyl]chinazolin
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podľa postupu v odseku C/b.
'H-NMR (CDClj): 9,33 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 0,7 + 8,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,65 + 8,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 0,7 + + 1,65 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = = 2,9 + 9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
S) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]-4-metylaminochinazolín
a) 6-Jód-4-metylaminochinazolín
Pripraví sa analogicky podľa postupu opísaného pre syntézu 4-amino-6-jódchinazolínu.
Teplota topenia: 245 °C.
b) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]-4-metylaminochinazolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky podľa odseku D/b.
T) 6-(2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etinyl]chinazolín
U) Dietyl-{4-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]anilino}metylénmalonát
Zmes 820 mg 4-((2,5-dimetoxyfenyl)etyl]anilínu a 690 mg dietyletoxymetylénmalonátu sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 2 hodín. Ochladením produkt vykryštalizuje a použije sa bez ďalšieho čistenia.
Ή-NMR (CDClj): 10,98 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = = 13,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,01 - 7,09 (m, 2H),
6.78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3 + 8,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,31 (kvartet, J = 7,1 Hz, 2H), 4,24 (kvartet, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,86 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
V) 5-(2,5-Dimetoxybenzyloxy)-2-formylaminobenzamid
Roztok 140 mg 2-formylamino-5-hydroxybenzamidu v 15 ml bezvodého dimetylformamidu sa nechá reagovať postupne so 160 mg uhličitanu draselného a 180 mg 2,5-dimetoxybenzylbromidu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát a oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Čistením takto získaného surového produktu chromatografiou na silikagéli (etylacetát) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 135 až 138 °C.
W) 3-(2,6-Dimetoxybenzyl)-6-hydroxy-3H-chinazolín-4-ón
K suspenzii 400 mg 6-hydroxy-3H-chinazolín-4-ónu v 20 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 76 mg hydridu sodného (80 % v minerálnom oleji). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 30 minút sa pridá 560 mg 2,6-dimetoxybenzylbromidu a v miešaní sa pokračuje cez noc. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok pH 7 pufra a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Chromatografiou na silikagéli sa získa minoritné množstvo Ν,Ο-bis-alkylovaného produktu, potom nasleduje čistá zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 243 až 245 °C.
X) 3-(2,5-Dimetoxybenzyl)-6-hydroxy-3H-chinazolin-4-ón
Pripraví sa analogicky podľa odseku V). Teplota topenia: 203 °C.
Y) 6-Hydroxy-4-metoxychinazolín
Zmes 200 mg 6-hydroxy-3H-chinazolín-4-ónu a 5 ml fosforylchloridu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Nadbytok fosforylchloridu sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do roztoku metoxidu sodného (pripraveného z 80 mg sodíka) v bezvodom metanole. Po dvojhodinovom zohrievaní do varu pod spätným chladičom sa rozpúšťadlo oddestiluje a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok pH 7 pufra a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa použije priamo pre ďalšiu reakciu alebo sa čistí chromatografiou na silikagéli. 'H-NMR (d6-DMSO): 10,25 (široký s, 1H), 8,61 (s, 1H),
7.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,8 + 9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodné chemoterapeutické vlastnosti a majú pri lokálnej, systemickej alebo orálnej aplikácii antiproliferačnú/protizápalovú a/alebo protirakovinovú účinnosť. Tieto účinnosti je možné preukázať v nasledujúcich testoch, v ktorých sa používajú nasledujúce skratky: BSA = albumín z hovädzieho séra
HaCaT = bunková línia známa ako „human adult calcium temperature“
HeLa-0 = nádorová bunková línia z ľudského mozgu A375 = bunková línia ľudského melanómu
A549 = bunková línia ľudského pľúcneho karcinómu MDA-MB-231 - bunková línia ľudského karcinómu prsníka
SW-480 = bunková línia ľudského karcinómu hrubého čreva
DMEM = Dulbecovo modifikované eagle médium EGF = epidermálny rastový faktor
FCS = teľacie plodové sérum TGFa = transformovaný rastový faktor
MDA-MB-435 = bunková línia ľudského karcinómu prsníka
HT-29 = bunková línia ľudského karcinómu hrubého čreva
1. Inhibícia bujnenia v ľudských keratínocytových bunkách línie HaCaT
HaCaT bunky, spontánne transformované, TGFa- a EGF-receptor pozitívnej nezhubnej ľudskej keratínocytovej bunkovej línie s vysoko zachovanými fenotypickými diferenciačnými charakteristikami normálnych keratínocytov (Boukamp a j. J. Celí. Biol. 106: 761 až 771 [1988]) sa kultivujú v DMEM médiu doplnenom 2,2 g/1 NaHCO3, 0,11 g/1 pyruvátu sodného, 15 mM Hepes, 5 % teľacieho plodového séra (FCS), penicilínom (100 U/ml), streptomycínom (100 pg/ml) a glutamínom (do konečnej koncentrácie 4 mM). Pre test bujnenia sa bunky oddelia trypsinizáciou, suspendujú sa v čerstvom médiu a očkujú sa na 96 jamkové mikrotitračné dosky v množstve 2000 až 4000 buniek/0,2 ml/jamka. Po 24 hodinách sa médium nahradí čerstvým médiom obsahujúcim odstupňované koncentrácie testovanej zlúčeniny. Po 3 až 4 dňoch inkubácie sa rozsah bunkového bujnenia odmeria kolorimetrickým testom s použitím sulforodamínu B (Skehan aj., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107 až 1112 [1990]). Výsledky reprezentujú priemer ± štandardnú odchýlku troch meraní.
V tomto teste majú zlúčeniny podľa vynálezu inhibíciu bunkového bujnenia s IC50-hodnotami v rozsahu od asi 0,003 μΜ do asi 3 μΜ.
2. Inhibícia bujnenia nádorových buniek
Nádorové bunkové línie, napríklad A375, A549, HeLa-O, MDA-MB-231, SW-480, MDA-MB-435 a HT-29, dostupné od Američan Type Culture Collection, sa pestujú v médiu doplnenom 5 až 10 % teplom (56 °C/30 min.) inaktivovaného FCS a antibiotikami. V čase 60 až 90 % zhluknutia sa bunky oddelia, trypsinizujú, suspendujú v čerstvom rastovom médiu a naočkujú sa do 96 jamkových bunkových kultivačných dosiek v koncentráciách medzi 1000 a 5000 buniek na jamku. Bunky sa nechajú rásť 3 až 4 dni v konečnom objeme 0,2 ml/jamka pri 37 °C vo zvlhčovanom inkubátore ekvilibrovanom 5 % CO2 v prítomnosti odstupňovaných koncentrácií testovanej zlúčeniny. Rozsah bunkového bujnenia sa meria kolorimetrickým testom s použitím MTS (Buttke aj., J. Immunol. Meth., 157: 233 až 240 [1993]) pre rast buniek v suspenzii alebo sulforodamíne B pre adherentné bunky. V tomto experimentálnom systéme majú zlúčeniny podľa vynálezu inhibíciu bunkového bujnenia s IC50 v rozsahu medzi 0,01 a 5 μΜ.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu indikovať pre použitie ako antiprolifcračné/protizápalové a protirakovinové činidlá pri liečení proliferačných/zápalových ochorení a rakoviny samy osebe na potláčanie neoplastických ochorení, napríklad zápalových/proliferačných kožných ochorení a rakoviny kože, a autoimúnnych ochorení, ako je psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a príbuzné dermatitídy, seborrhoická dermatitída, lišaj plochá, pľuzgierovité ochorenia, bulózne pľuzgierovité ochorenie, epidermolýza, koprivka, angiocdém, vaskulitída, erytém, kožný eosinofil, lupus erytematodes a plešatosť alopecia areata.
Na tieto účely sa dávka, ktorá sa má použiť, bude meniť, samozrejme v závislosti napríklad od určitej použitej zlúčeniny, spôsobu podávania a požadovaného ošetrenia. Všeobecne sa však dosiahnu dostačujúce výsledky pri podávaní zlúčenín v dennej dávke od asi 1 mg/kg do asi 30 mg/kg telesnej hmotnosti, vhodne podávanej v rozdelených dávkach dvakrát až štyrikrát denne. Pre najväčšie cicavce je celková denná dávka od asi 70 mg do asi 2000 mg, vhodne podávaná napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát denne alebo v retardovanej forme. Jednotkové dávkové formy obsahujú napríklad od asi 17,5 mg do asi 1000 mg zlúčenín v zmesi s aspoň jedným pevným alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané spôsobom známym pre takéto indikácie. Zlúčeniny môžu byť zmiešané s bežnými chemoterapeuticky prijateľnými nosičmi a riedidlami a prípadne s ďalšími pomocnými látkami a môžu byť podávané napríklad orálne vo forme tabliet a kapsúl.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny podávať topicky v bežných formách ako masti alebo krémy, parenterálne alebo intravenózne. Koncentrácie účinnej látky sa budú samozrejme meniť v závislosti napríklad od použitej zlúčeniny, požadovaného ošetrenia a charakteru použitej formy. Všeobecne sa dosiahnu dostačujúce výsledky napríklad pri topických aplikačných formách pri koncentráciách od asi 0,05 do asi 5 %, najmä od asi 0,1 do asi 1 % hmotnostného.
Farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, tvoria tiež súčasť predloženého vynálezu, rovnako tak spôsob ich prípravy miešaním spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo 1 riedidlom. Vynález sa tiež týka zlúčenín podľa vynálezu pre použitie ako farmaceutík, najmä pre prevenciu alebo liečenie zápalových a proliferačných ochorení kože a rakoviny.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie alebo ošetrovania zápalových a proliferačných ochorení kože a rakoviny, ktorý spočíva v tom, že sa subjektu, ktorý potrebuje toto ošetrenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Is) a najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (Iss).
Zlúčeniny podľa príkladov 6, 16 a 17, menovite 6-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-etylchinazolín a prípadne zodpovedajúce 4-metoxyzlúčeniny a 4-metylzlúčeniny, sú najvýhodnejšími zlúčeninami pre použitie ako antiproliferačných/protizápalových a protirakovinových činidiel, špeciálne zlúčenina podľa príkladu 6. Napríklad v uvedenom teste 1 bolo stanovené, že tieto tri zlúčeniny majú IC5o hodnotu asi 10 nM, v uvedenom teste 2 IC50 hodnotu medzi 10 a 200 nM.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Trisubstituované fenylové deriváty všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, pričom R2 je v polohe 5 alebo 6, s tou výhradou, že R1 a R2 nie sú súčasne hydroxyskupiny alebo acyloxyskupiny, a
    a) W znamená skupinu -CH2CH2-, R3 znamená skupinu vzorca tuovanú fenylalkylovú skupinu, R11 znamená atóm vodíka, alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu alebo acylovú skupinu, Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a V znamená skupinu NH, ak symbol znamená jednoduchú väzbu, a atóm dusíka, ak symbol —- znamená dvojitú väzbu, s tou výhradou, že ak R9 znamená hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu a Y znamená atóm dusíka, zlúčeniny existujú prevažne v tautomémej forme všeobecného vzorca (It) (It), kde R9' znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, vo voľnej forme alebo vo forme soli, pokiaľ táto forma existuje.
  2. 2. Deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ip) alebo (Ip’) kde R6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu a X znamená atóm kyslíka, hydroxyiminoskupinu alebo alkoxyiminoskupinu, R4 znamená skupinu vzorca kde R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, alebo
    b) W znamená skupiny -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O- alebo -CH2NR5-, pričom heteroatóm prilieha ku kruhu B a R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, R3 a R4 tvoria spolu s priľahlým kruhom B kondenzovaný kruhový systém všeobecného vzorca (a) alebo (b)
    M kde Rlp a R2p sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, pričom R2pje v polohe 5 alebo 6, s tou výhradou, že Rlp a R2p nie sú súčasne hydroxyskupiny alebo acyloxyskupiny, R911 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, acylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, diacylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, Yp znamená atóm dusíka alebo skupinu CH a R10p znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, s tou výhradou, že ak R913 znamená hydroxyskupinu a Yp znamená atóm dusíka, zlúčeniny existujú prevažne v tautomémej forme všeobecného vzorca (Ip‘) kde symbol ™ znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, R9 znamená atóm vodíka, alkyltioskupinu, alkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, acylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, diacylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo merkaptoskupinu, Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CR11, Rlfl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo prípadne substi13 vo voľnej forme alebo vo forme soli, pokiaľ táto forma existuje.
  3. 3. Deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Io) nylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo
    b) W“ je skupina -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- alebo -CH=CH-, pričom atóm dusíka alebo atóm kyslíka sú viazané na kruh B, a
    R3s a R4s spolu s kruhom B tvoria kondenzovaný kruhový systém všeobecných vzorcov (as) alebo (bs) kde R10 a R20 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo alkoxyskupinu a R60, R70, R80 a Xo majú rovnaký význam ako R6, R7, R8 a X, ako sú definované v nároku 1, vo voľnej forme alebo vo forme soli, pokiaľ táto forma existuje.
  4. 4. Deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Is) vŕ kde
    Rls je hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R2s je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a je v polohe 5 alebo 6, pričom Rlsa R2snic sú súčasne hydroxyskupiny, a
    a) W5 je skup*na -CH2CH2-,
    R3s je skupina vzorca -COR6’, kde R6sje alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupina, a
    R4s je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka nezávisle v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkoxykarbo kde symbol —- je jednoduchá alebo dvojitá väzba,
    R9“ je atóm vodíka, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, diacetylaminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo merkaptoskupina,
    Ysje atóm dusíka alebo skupina CR11S, kde Rlls je atóm vodíka alebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
    RIOs je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkoxybenzylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka nezávisle v alkoxylových častiach, a
    Z a V majú význam uvedený v nároku 1, s tou výhradou, že ak R9s je hydroxyskupina alebo merkaptoskupina a Ys je atóm dusíka, potom zlúčeniny existujú prevažne v tautomémej forme všeobecného vzorca (Its)
    W®
    N*. .NH (Its), kde R9s'je atóm kyslíka alebo atóm síry, vo voľnej forme alebo vo forme soli, pokiaľ táto forma existuje.
  5. 5. Deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Iss) (Iss),
    SK 282155 Β6 kde
    Rlss je hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka,
    R2“ je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka a je v polohe 5 alebo 6, pričom R1“ a R2“ nie sú súčasne hydroxyskupiny,
    W” je skupina -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- alebo -CH=CH-, pričom atóm dusíka alebo kyslíka je viazaný na kruh B, a
    R3” a R4“ spolu s kruhom B tvoria kondenzovaný kruhový systém všeobecného vzorca (ass) alebo (bss) <«*) (t») kde symbol — znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu,
    R9“ má význam uvedený v nároku 4,
    RIOsje atóm vodíka, metyl, 2,5-dimetoxybenzyl alebo 2,6-dimetoxybenzyl, a
    Z a V majú význam uvedený v nároku 1, pričom, ak R98 je hydroxyskupina alebo merkaptoskupina, potom zlúčeniny existujú prevažne v tautomémej forme všeobecného vzorca (Itss) (Itss), kde Rlss a R2ss majú uvedený význam a R988' je atóm kyslíka alebo atóm síry, vo voľnej forme alebo vo forme soli, ak takáto forma existuje.
  6. 6. Derivát podľa nároku 1, ktorým je 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-etylchinazolín vo voľnej forme alebo vo forme soli, pokiaľ táto forma existuje.
  7. 7. Derivát podľa nároku 1, ktorým je 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-etoxychinazolín alebo 6-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]-4-metylchinazolín vo voľnej forme alebo vo forme soli, pokiaľ táto forma existuje.
  8. 8. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (I), ako sú definovane v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že
    a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (la) a (lb) kde jednotlivé substituenty majú význam uvedený v nároku
    1, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (Ila), (Ilb) alebo (líc) kde jednotlivé substituenty majú význam uvedený v nároku
    1, bežným spôsobom alebo
    b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (lc) a (Id) kde R9 je atóm vodíka, hydroxyskupina alebo alkylová skupina a ostatné substituenty majú význam uvedený v nároku 1, sa uzatvára heterocyklus bicyklického kruhového systému, pričom sa vychádza z monocyklických prekurzorov všeobecného vzorca (Illa) alebo (Illb) kde R7' znamená alkylovú skupinu a R8' znamená alkoxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu alebo acylovú skupinu, a ostatné substituenty majú význam uvedený v nároku 1, spôsobmi známymi na prípravu chinolínov a chinazolínov, alebo
    c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (Ie)
    D ‘ (Ie), kde jednotlivé substituenty majú význam uvedený v nároku 1 a D znamená atóm kyslíka alebo skupinu NR5, kde R5 má význam uvedený v nároku 1, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), kde R12 znamená odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
    DH (V), kde D má už uvedený význam a jednotlivé substituenty majú význam uvedený v nároku 1, alebo
    d) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (If) (VI), kde R13 znamená skupinu Sn(alkyl)3- alebo B(R14)2-, pričom R14 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu, alebo dva substituenty môžu tvoriť spolu s atómom boru cyklickú štruktúru odvodenú od 9-bórabicyklononanu alebo katecholboranu, a R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
    R12 kde R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1 a R12 má uvedený význam, alebo
    e) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa vychádza z rôznych zlúčenín všeobecného vzorca (I), pri ktorých sa transformujú funkčné skupiny, ako je ester, amid a éter, štiepením, acyláciou a alkyláciou hydroxyskupín alebo aminoskupín, dekarboxyláciou alebo chemickou manipuláciou s heterocykickým kruhovým systémom, ako je redukcia alebo pridávanie -C=N- väzieb, pričom pri týchto reakciách môžu byť funkčné skupiny chránené vhodnými chrániacimi skupinami, ktoré sa môžu následnou reakciou odstrániť bežným spôsobom, a takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa izolujú vo voľnej forme alebo vo forme soli, pokiaľ takáto forma existuje.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov 1 až 7 spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  10. 10. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
SK1245-97A 1995-03-14 1996-03-14 Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty SK282155B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9505080.3A GB9505080D0 (en) 1995-03-14 1995-03-14 Organic compounds
GBGB9505858.2A GB9505858D0 (en) 1995-03-23 1995-03-23 Organic Compounds
GBGB9526593.0A GB9526593D0 (en) 1995-12-28 1995-12-28 Organic compounds
PCT/EP1996/001116 WO1996028430A1 (en) 1995-03-14 1996-03-14 Trisubstituted phenyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK124597A3 SK124597A3 (en) 1998-01-14
SK282155B6 true SK282155B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=27267624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1245-97A SK282155B6 (sk) 1995-03-14 1996-03-14 Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5990116A (sk)
EP (1) EP0815087B1 (sk)
JP (1) JP3194963B2 (sk)
KR (1) KR100437580B1 (sk)
CN (1) CN1101386C (sk)
AT (1) ATE208763T1 (sk)
AU (1) AU704544B2 (sk)
BR (1) BR9607240A (sk)
CA (1) CA2214131C (sk)
CZ (1) CZ289944B6 (sk)
DE (1) DE69616993T2 (sk)
DK (1) DK0815087T3 (sk)
ES (1) ES2168463T3 (sk)
FI (1) FI120537B (sk)
HK (1) HK1014440A1 (sk)
HU (1) HUP9801828A3 (sk)
MX (1) MX9707022A (sk)
NO (1) NO310356B1 (sk)
NZ (1) NZ304291A (sk)
PL (1) PL185875B1 (sk)
PT (1) PT815087E (sk)
RU (1) RU2164224C2 (sk)
SK (1) SK282155B6 (sk)
WO (1) WO1996028430A1 (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
KR100819716B1 (ko) * 2000-04-07 2008-04-07 칫소가부시키가이샤 신규한 디아미노 화합물, 당해 디아미노 화합물을사용하여 합성된 중합체, 및 당해 중합체를 사용하는니스, 배향막 및 액정 표시소자
MXPA04002537A (es) * 2001-10-12 2004-05-31 Warner Lambert Co Alquinos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
US7053216B2 (en) 2001-11-19 2006-05-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Rho C activity
EP1525030A1 (en) * 2002-07-17 2005-04-27 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
AU2003249505A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
WO2004014384A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
GB0319497D0 (en) * 2003-08-19 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
SE0400234D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
CA2558439A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing and treating skin and hair conditions
US20080031898A1 (en) * 2004-03-26 2008-02-07 David Nathaniel E Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
WO2006013896A1 (ja) 2004-08-04 2006-02-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. キノリン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
CA2677457A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Helen Tuvesson Andersson New compounds, methods for their preparation and use thereof
WO2019170543A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
WO2021026672A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Novartis Ag Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028305B1 (en) * 1979-09-13 1984-02-01 The Wellcome Foundation Limited Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
CA1219587A (en) * 1981-12-14 1987-03-24 Norman P. Jensen Hydroxybenzylaminobenzenes as anti-inflammatory agents
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
KR890700023A (ko) * 1986-11-19 1989-03-02 케맥스 파마슈우티칼스 인코포레이티드 리폭시게나제 저해제
WO1988003806A1 (en) * 1986-11-19 1988-06-02 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
KR920701167A (ko) * 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
HUT60458A (en) * 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9121943D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Sandoz Ltd Organic compounds,processes for their production and their use
US5656643A (en) * 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
BR9607240A (pt) 1997-11-11
KR100437580B1 (ko) 2004-07-16
HUP9801828A3 (en) 2001-02-28
HUP9801828A2 (hu) 1999-03-29
CA2214131A1 (en) 1996-09-19
PL185875B1 (pl) 2003-08-29
NZ304291A (en) 1999-01-28
JP3194963B2 (ja) 2001-08-06
JPH11503412A (ja) 1999-03-26
SK124597A3 (en) 1998-01-14
EP0815087B1 (en) 2001-11-14
US5990116A (en) 1999-11-23
CN1101386C (zh) 2003-02-12
AU704544B2 (en) 1999-04-29
MX9707022A (es) 1998-06-30
EP0815087A1 (en) 1998-01-07
KR19980703049A (ko) 1998-09-05
WO1996028430A1 (en) 1996-09-19
ATE208763T1 (de) 2001-11-15
FI973440A0 (fi) 1997-08-21
NO974118L (no) 1997-09-08
HK1014440A1 (en) 1999-09-30
CZ289944B6 (cs) 2002-04-17
FI973440A (fi) 1997-10-24
FI120537B (fi) 2009-11-30
CN1183774A (zh) 1998-06-03
NO974118D0 (no) 1997-09-08
CA2214131C (en) 2009-06-23
DE69616993D1 (de) 2001-12-20
DE69616993T2 (de) 2002-07-04
PL322134A1 (en) 1998-01-05
RU2164224C2 (ru) 2001-03-20
NO310356B1 (no) 2001-06-25
CZ286997A3 (en) 1997-12-17
AU5144396A (en) 1996-10-02
ES2168463T3 (es) 2002-06-16
PT815087E (pt) 2002-04-29
DK0815087T3 (da) 2002-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282155B6 (sk) Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty
US8227480B2 (en) Indazole derivative having spiro ring structure in side chain
EP1992622B1 (en) 4-(3-benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2- methylaminoquinazoline derivative
JPS6033114B2 (ja) １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体
JPH04210946A (ja) 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
WO2004083204A1 (en) 6-sulfonamide quinoline and chromene derivative as androgen receptor antagonists
CN110437156A (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
RU2118311C1 (ru) Производные бис-(фенил)этана и фармацевтическая композиция на их основе
NO152128B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider
Farrokh et al. A Parham cyclization approach to diaryl-fused seven-membered ring heterocyclic ketones
DE60209029T2 (de) Polycyclische verbindungen mit antitumor-wirkung
WO2002096886A1 (en) Pyrimidine derivatives
BRPI0708098A2 (pt) derivados de 4-benzoilaminofenil)-6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinaz olina
RU2278853C2 (ru) Феноксифенилалкансульфонаты и лекарственное средство на их основе в качестве агониста каннабиноидных рецепторов
US5102873A (en) Adenosine compounds useful in the prevention and treatment of vaccinia virus infections
Ju et al. Novel 2, 4-Diarylaminopyrimidine Derivatives Containing Pyridine Moiety: Design, Synthesis, Crystal Structure and Biological Evaluation①
WO1999029681A1 (fr) Derives d&#39;hydroxylamine
CA2892658A1 (en) Substituted amino-arylcarboxamides as kcnq2/3 modulators
WO2003093265A1 (en) Dimeric polycyclic compounds for the treatment of tumors
WO1997006142A1 (fr) Derives de pyridylmethylphenyl et leur procede de production
JPS60149523A (ja) 消炎，鎮痛剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110314