CN110437156A - 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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- C07D239/38—One sulfur atom
Abstract
本发明公开了一种丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用,制备方法包括如下步骤:将丹皮酚与端基二溴烷烃化合物,在有机溶剂和缚酸剂下进行经亲核取代反应,生成溴代丹皮酚;将芳香醛、氰乙酸乙酯与硫脲,在有机溶剂和催化剂下通过环合反应,合成6‑取代苯基‑5‑氰基‑2‑硫代脲嘧啶;最后将溴代丹皮酚与合成的6‑取代苯基‑5‑氰基‑2‑硫代脲嘧啶,在有机溶剂和缚酸剂下通过亲核取代,合成丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物。本发明提供了一类新的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物,其制备周期短,操作简单,成本低,且得到的衍生物纯度高,质量稳定;申请人还发现,通过在丹皮酚骨架上引入功能性基团二氢嘧啶酮可以改善化合物的抗肿瘤活性,有进一步的研究意义。
Description
技术领域
本发明涉及酮类衍生物,具体是一种丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
丹皮酚又称芍药醇、牡丹酚,化学名为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮,是一种从毛茛科植物牡丹(Paeonia moutan Sim.)的皮或萝藦科植物徐长卿(Pycnostelma paniculatumK.Schum)中提取的天然产物。作为牡丹皮的主要活性成份,它已被广泛地研究为具有抗炎,抗肿瘤,抗动脉粥样硬化,抗糖尿病,抗诱变以及抗神经炎症等活性。丹皮酚毒副作用小,具有广泛的生物活性,其简单的结构也使得结构修饰过程便捷易行。随着丹皮酚衍生物的的合成及其作用的不断拓展,人们发现对其官能团进行适当的修饰和改造能够进一步提高丹皮酚的生物利用度,增强其药理作用,在体内作用过程中更具有靶向性而达到降低毒副作用的目的。
二氢嘧啶酮类化合物是一类重要的含氮杂环化合物,在20世纪80年代早期人们发现与二氢嘧啶酮类化合物结构相似的吡啶类化合物具有钙拮抗活性。这一发现引起了人们对二氢嘧啶酮类化合物药理活性的研究兴趣,结果发现其具有良好的钙拮抗、降压、抗菌和抗癌等生物活性而被运用于抗肿瘤药、钙离子拮抗剂、降压剂及α1a受体拮抗剂等药物分子中。
虽然现有文献中报道了许多对丹皮酚进行结构改造,得到一系列丹皮酚衍生物,但并未见有将丹皮酚与二氢嘧啶酮拼合得到丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的公开报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过在丹皮酚基结构上,引入药效基团二氢嘧啶酮得到的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用。
实现本发明目的的技术方案是:
一种丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物,具有下述式(I)所示结构:
其中,
R1为芳香基、H或CH3;
R2为CN或H;
R3为OH或CH3;
n=1、2、3、4、5或6。
上述式(I)所示结构的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的合成反应式如下:
上述式(I)所示结构的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法,包括如下步骤:
A.将丹皮酚与端基二溴烷烃化合物,在有机溶剂和缚酸剂下进行经亲核取代反应,生成溴代丹皮酚;
B.将芳香醛、氰乙酸乙酯与硫脲,在有机溶剂和催化剂下通过环合反应,合成6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
C.最后将溴代丹皮酚与合成的6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶,在有机溶剂和缚酸剂下通过亲核取代,合成丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物。
步骤A所述亲核取代反应中,端基二溴烷烃化合物为1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴庚烷中的一种,优选1,4-二溴丁烷;
亲核取代反应的有机溶剂为DMF、甲醇、无水乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种,优选乙醇或乙腈;
缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、三乙胺、吡啶中的一种,优选无水碳酸钾;
反应温度为:30-80℃;
反应中,丹皮酚与端基二溴烷烃化合物的摩尔比为1:3.2;
丹皮酚与缚酸剂的摩尔比为1:1;
丹皮酚与有机溶剂的摩尔比为1:10。
步骤B所述环合反应中,芳香醛为苯甲醛、邻甲苯胺、邻氟苯甲醛、间氟苯甲醛、间羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛等中的一种;
环合反应的有机溶剂为甲醇、无水乙醇、DMSO、四氢呋喃、DMF、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种,优选甲醇或无水乙醇;
催化剂为无水碳酸钾、碘化钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种;
环合反应温度为:40-80℃;
环合反应中,芳香醛、氰乙酸乙酯与硫脲的摩尔比为1:1:1;
芳香醛与催化剂的摩尔比为1:1;
芳香醛与有机溶剂的摩尔比为1:10。
步骤C所述亲核取代合成丹皮酚二氢嘧啶酮类化合物有机溶剂为甲醇、无水乙醇、DMSO、四氢呋喃、DMF、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种,优选甲醇或无水乙醇;
缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、三乙胺、吡啶中的一种,优选无水碳酸钾;
反应温度为:30-80℃;
溴代丹皮酚与6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶的摩尔比为1:1。
溴代丹皮酚与缚酸剂的摩尔比为1:1;
溴代丹皮酚与有机溶剂的摩尔比为1:10。
环合反应和取代反应在常规反应器中进行,以薄层层析跟踪检测环合反应是否完全。
本发明还包括上述式(I)所示结构的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物作为抗肿瘤化合物的应用。
本发明提供了一类新的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物,其制备周期短,操作简单,成本低,且得到的衍生物纯度高,质量稳定;申请人还发现,通过在丹皮酚骨架上引入功能性基团二氢嘧啶酮可以改善化合物的抗肿瘤活性,有进一步的研究意义。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明内容作进一步的说明,但本发明并不局限于这些实施例的范围。
在以下各实施例中,丹皮酚用1表示,溴代丹皮酚用2表示,芳香醛用3表示,6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶用4表示,丹皮酚二氢嘧啶酮衍生物用5表示
实施例1:2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮(化合物2)的制备
在250ml的圆底烧瓶中分别加入15.0mmol的丹皮酚1与15.0mmol的无水碳酸钾,用丙酮150mmol溶解后在常温搅拌下加入48.0mmol的1,4-二溴丁烷,常温搅拌反应至16小时,期间进行TLC跟踪反应进程(V石油醚:V乙酸乙酯=4:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=10:1)纯化得2.60g溴代丹皮酚白色固体2,Rf=0.28,产率58.0%。
m.p.51.4~53.0℃;IR(KBr,cm-1):2956(-CH3),1651(C=O),1595,1500,1406,1359,1328,1257,1124,1024,837,756,646,584,522;
因此,上述化合物2为2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮,其结构式如下式所示:
实施例2:6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶(化合物4)的制备
将芳香醛0.01mol,氰乙酸乙酯0.01mol,硫脲0.01mol和碳酸钾0.01mol加入到无水乙醇0.1mol溶液中回流5-8h,期间使用TLC检测反应进程;完成后产物以钾盐的形式析出沉淀,减压抽滤,将沉淀溶解在温水中后通过乙酸使其酸化而再次沉淀,减压抽滤后干燥,经乙醇重结晶,纯化得6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
其结构式如下式所示,其中,R1为芳香基、H或CH3;R2为CN或H;R3为OH或CH3;
所述4a为6-(3-氟苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
4b为6-苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
4c为6-(2-氟苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
4d为6-(3-羟基苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
4e为6-(4-硝基苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
4f为6-(4-甲基苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
4g为6-(4-溴苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
4h为6-(4-甲氧基苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶;
4i为甲基硫脲嘧啶;
4j为硫脲嘧啶;
4k为4,6-二甲基硫脲嘧啶。
实施例3:6-(3-氟苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(5a)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的6-(3-氟苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶4a,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到白色固体5a,产率32.1%;
m.p.81.7~83.6℃;IR(KBr,cm-1):2 947(CH3),2 214(-CN),1664(C=O),1600,1502,1485,1396,1357,1303,1263,1199,1153,1028,999,964,796,729,646,566,507;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82(dd,J=8.9,5.6Hz,2H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.27(t,J=8.9Hz,2H),6.62(d,J=2.2Hz,1H),6.58(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.14(t,J=6.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.07(t,J=6.8Hz,2H),2.51(s,3H),1.88(dt,J=14.8,8.3Hz,4H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:196.73,172.45,166.19,164.73,164.54,162.09,160.83,134.68,132.20,130.90,130.81,120.74,120.64,115.58,115.36,106.47,99.26,88.99,68.47,56.05,32.34,29.75,28.20,26.65;ESI-MS(m/z):calcd for C24H22FN3O4S 467.13,found467.10.
因此,可确定上述化合物5a为6-(3-氟苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例4:6-苯基-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5b)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的6-苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶4b,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到淡黄色固体5b,产率78.0%;
m.p.80.3~82.4℃;IR(KBr,cm-1):3086(CH3),2229(-CN),1687(C=O),1548,1456,1396,1328,1226,1145,1109,1006,856,748,698,653,547,518;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.75(dd,J=7.0,2.7Hz,2H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,2H),7.44(d,J=1.7Hz,1H),6.63(d,J=2.2Hz,1H),6.58(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.14(t,J=6.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.07(t,J=6.8Hz,2H),2.50(s,3H),1.92(dd,J=12.4,7.7Hz,2H),1.84(dd,J=14.6,7.0Hz,2H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:196.74,172.42,170.88,167.40,164.74,160.85,138.30,132.20,130.07,128.52,120.78,120.64,106.51,99.25,89.16,68.50,56.06,32.35,29.77,28.22,26.66;ESI-MS(m/z):calcd for C24H23N3O4S[M-H]-448.14,found 448.00;
因此,可确定上述化合物5b为6-苯基-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例5:6-(2-氟苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5c)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的6-(2-氟苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶4c,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到棕黄色固体5c,产率10.70%;
m.p.98.6~100.2℃;IR(KBr,cm-1):2937(CH3),1658(C=O),1600,1496,1436,1386,1357,1273,1203,1170,1143,1066,1028,966,921,827,732,642,570,524;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(dd,J=8.7,6.0Hz,2H),7.27(s,1H),6.55~6.45(m,2H),6.43(d,J=1.9Hz,2H),4.05(d,J=6.2Hz,2H),3.85(s,3H),2.79(d,J=7.9Hz,2H),2.58(s,3H),2.03~1.90(m,2H),1.82(dt,J=14.6,7.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:197.69,164.48,164.46,160.40,160.11,132.77,132.71,121.24,121.21,105.20,105.08,99.00,98.91,67.97,67.73,55.57,55.55,52.06,32.11,31.93,31.78,28.31,26.26,19.94;ESI-MS(m/z):calcd for C24H22FN3O4S 467.13,found 467.00;
因此,可确定上述化合物5c为6-(2-氟苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例6:6-(3-羟基苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶5d的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的6-(3-羟基苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶4d,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到灰白色固体5d,产率47.10%;
m.p.205.6~206.3℃;IR(KBr,cm-1):3599,3361,3269,2941(-CH3),2210(-CN),1664(C=O),1573,1469,1301,1269,1205,1174,1141,1020,964,812,702,636,574,470;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.81(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,3H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),6.60(t,J=11.0Hz,2H),4.13(s,2H),3.82(s,3H),3.29(s,2H),2.42(s,3H),1.91(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:196.60,167.52,164.70,162.81,160.69,157.76,155.70,137.45,132.22,129.98,122.95,120.72,119.68,118.78,115.72,106.44,99.35,68.32,62.82,56.05,32.21,30.41,28.09,26.17;ESI-MS(m/z):calcd forC24H23N3O5S[M-H]-464.14,found 464.00;
因此,可确定上述化合物5d为6-(3-羟基苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例7:6-(4-硝基苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5e)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的6-(4-硝基苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶4e,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到浅褐色固体5e,产率45.60%;
m.p.217.9~221.0℃;IR(KBr,cm-1):3120,2943(-CH3),2194(-CN),1656(C=O),1600,1544,1465,1398,1352,1263,1203,1097,1035,1008,975,833,704,615,576;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31~8.26(m,2H),8.02~7.94(m,2H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),6.63~6.50(m,2H),4.14(t,J=6.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.08(t,J=6.9Hz,2H),2.45(s,3H),2.00~1.73(m,4H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:196.66,172.78,170.24,165.35,164.68,160.77,148.37,144.36,132.16,129.89,123.78,120.70,106.39,99.30,89.80,79.65,68.42,56.03,32.29,29.75,28.17,26.66;ESI-MS(m/z):calcd for C24H22N4O6S[M-H]-493.13,found 494.00;
因此,可确定上述化合物5e为6-(4-硝基苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例8:6-(4-甲基苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5f)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的6-(4-甲基苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶4f,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到白色固体5f,产率64.80%;
m.p.102.4~104.0℃;IR(KBr,cm-1):3344,2937(-CH3),2204(-CN),1656(C=O),1604,1552,1471,1274,1201,1147,1031,1004,829,796,725,644,570,499;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,J=8.2Hz,2H),7.64(d,J=9.3Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),6.62~6.56(m,2H),4.12(s,2H),3.82(s,3H),3.34(s,2H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),1.92(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:196.56,167.49,166.24,164.68,160.64,142.58,132.90,132.24,129.61,129.10,120.77,116.51,106.32,99.44,92.88,68.21,56.05,32.15,30.47,28.08,26.17,21.53;ESI-MS(m/z):calcd for C25H25N3O4S[M-H]-462.16,found 462.00;
因此,可确定上述化合物5f为6-(4-甲基苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例9:6-(4-溴苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5g)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的6-(4-溴苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶4g,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到白色固体5g,产率82.10%;
m.p.224.4~226.1℃;IR(KBr,cm-1):3286,2937(-CH3),2191(-CN),1653(C=O),1600,1539,1465,1259,1195,1099,1068,991,827,800,725,642,613,514;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.87(d,J=8.6Hz,2H),7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.64(d,J=9.3Hz,1H),6.59(d,J=6.7Hz,2H),4.12(s,2H),3.82(s,3H),3.34(s,2H),2.40(s,3H),1.91(s,4H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:196.55,166.77,166.58,164.65,161.33,160.59,134.87,132.25,131.03,126.05,120.76,116.21,106.29,99.46,93.64,83.29,68.19,56.06,32.15,30.48,28.04,26.14;ESI-MS(m/z):calcd for C24H22BrN3O4S[M-H]-526.05,found 525.90;
因此,可确定上述化合物5g为6-(4-溴苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例10:6-(4-甲氧苯基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5h)的制备取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的6-(4-甲氧基苯基)-5-氰基-2-硫代脲嘧啶4h,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到黄色固体5h,产率67.20%;
m.p.223.1~224.6℃;IR(KBr,cm-1):3207,2950(-CH3),2364,2204(-CN),1658(C=O),1604,1554,1400,1255,1203,1170,1029,1004,972,831,802,698,648,574,513;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.83(d,J=8.9Hz,2H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),6.69(d,J=2.3Hz,1H),6.64(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.20(t,J=6.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.12(t,J=6.9Hz,2H),2.51(s,3H),1.97(dd,J=13.9,6.1Hz,2H),1.90(dd,J=14.6,7.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:196.70,172.18,171.12,166.52,164.71,162.78,160.88,132.17,130.56,130.07,121.14,120.71,113.83,106.50,99.30,88.34,68.52,56.06,55.70,32.31,29.76,28.24,26.72;ESI-MS(m/z):calcd forC25H25N3O5S[M-H]-478.15,found 478.00;
因此,可确定上述化合物5h为6-(4-甲氧基)-5-氰基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例11:6-甲基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5i)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的甲基硫脲嘧啶4i,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,加入无水硫酸镁干燥过夜后过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到白色晶体5i,产率42.30%;
m.p.106.4~107.5℃;IR(KBr,cm-1):3574,3126,2949(-CH3),1653(C=O),1593,1452,1402,1251,1205,1026,962,908,835,565,513,530;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.66(d,J=8.7Hz,1H),6.71~6.53(m,2H),5.97(s,1H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.20(t,J=6.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.15~2.05(m,3H),1.89(dtdd,J=14.5,11.1,5.5,2.3Hz,4H);13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:200.80,170.14,164.94,164.73,163.20,160.50,131.70,121.23,107.89,102.67,101.32,69.40,55.64,31.98,28.84,28.20,26.28,24.74;ESI-MS(m/z):calcd for C18H22N2O4S[M-H]-361.13,found 361.00;
因此,可确定上述化合物5i为6-甲基-4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例12:4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5j)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的硫脲嘧啶4j,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到白色固体5j,产率28.60%;
m.p.75.5~77.9℃;IR(KBr,cm-1):3292(-NH),2924(-CH3),1654(C=O),1602,1558,1500,1436,1350,1309,1225,1205,1118,1037,987,825,640,578,514;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J=8.7Hz,2H),6.42(s,2H),6.37(d,J=5.7Hz,1H),4.41(t,J=5.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.21(t,J=6.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.69(s,2H),1.26(s,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:197.68,171.37,168.59,164.48,160.42,157.31,132.74,121.20,105.09,103.91,98.93,67.95,55.54,32.09,30.44,28.32,25.93;ESI-MS(m/z):calcd forC17H20N2O4S 348.11,found 348.80;
因此,可确定上述化合物5j为4-羟基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
实施例13:4,6-二甲基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶(化合物5k)的制备
取实施例1制备的1mmol的2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基苯乙酮2,溶解于装有10mmol无水乙醇的圆底烧瓶中,加入1mmol的4,6-二甲基硫脲嘧啶4k,加入1mmol的无水碳酸钾,水浴升温至78℃,回流搅拌反应约7~8h,期间进行TLC跟踪反应进程(V氯仿:V甲醇=2:1)待反应结束后,干燥过滤,滤液减压蒸干后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯=1:1)纯化,得到淡黄色固体5k,产率61.20%;
m.p.75.5~77.9℃;IR(KBr,cm-1):2945(CH3),1656(C=O),1598,1533,1436,1396,1359,1263,1195,1134,1029,964,831,744,555;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J=8.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.51(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.24(t,J=6.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.38(s,6H),2.07~2.00(m,2H),2.01~1.92(m,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:197.72,170.96,166.99,164.49,160.52,132.70,121.14,115.65,105.05,98.82,68.02,55.53,32.15,30.25,28.24,26.28,23.88;ESI-MS(m/z):calcd for C19H24N2O3S 360.15,found 360.20;
因此,可确定上述化合物5k为4,6-二甲基-2-丹皮酚丁巯基嘧啶,其结构式如下式所示:
为说明本发明所述化合物的抗肿瘤作用,申请人对上述实施例2~12制得的化合物均进行了的抗肿瘤活性实验(以常用抗肿瘤药物顺铂为参比),并对上述实施例制得的化合开展对正常细胞的毒性实验。
一、化合物的体外抗肿瘤活性测试
1.细胞的接种与培养
所选细胞株均置于37℃、5%CO2的培养箱中,接种于含10%胎牛血清的DMEM培养液中培养。用倒置显微镜观察细胞生长情况,细胞复苏后,通常传2-3代后,取处于对数生长期细胞用于实验。
2.化合物细胞水平的活性初筛
本次所用化合物纯度高,将所有化合物溶于1ml DMSO中配制成母液浓度10mg/ml,依次稀释成所需的浓度进行细胞毒性实验,DMSO终浓度不超过1‰。
3.细胞生长抑制实验(MTT法)
MTT比色法,是一种检测细胞生长和存活的方法。检测原理:活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能把细胞中的甲瓒溶解,用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比。取处于对数生长期的细胞,每孔180μL(约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板,于37℃、5%CO2充分湿化条件下培养箱中培养。待细胞贴壁后,按每孔20μL的量加入样品,每个样品设5个复孔,阴性对照用培养基和1‰DMSO配制。继续培养44h后,每孔加入20μL MTT试剂(浓度为5mg/mL),继续孵育4h后,终止培养,小心吸弃孔内培养上清液,每孔再加入150μL DMSO,轻微震荡反应,使结晶颗粒充分溶解。用酶联免疫仪于490nm处测定吸光度(OD值),计算细胞增殖抑制率,所有实验均重复3次后取平均值。实验结果详见下表1。
表1.化合物对不同肿瘤细胞株的半抑制率浓度(IC50,μM).
由表1中数据可知,大部分衍生物对HepG2、MCF-7、HCT-116、A549肿瘤细胞均显示出不同程度的抗肿瘤活性,其中在对人结肠癌细胞HCT-116的抑制活性测试实验中衍生物5c和5i表现出良好的抑制活性,尤其是化合物5i对HCT-116的IC50为(1.32±0.71)μg/mL,较大程度地超过了顺铂对该癌细胞系的抗肿瘤活性,且它对人肝正常细胞LO2的毒性显著小于顺铂。以上结果表明,丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物具有较好的研究价值。
Claims (9)
1.丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物,其特征在于:具有下述式(I)所示结构:
其中,R1为芳香基、H或CH3;
R2为CN或H;
R3为OH或CH3;
n=1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法,其特征在于,合成反应式如下:
制备方法包括如下步骤:
A.将丹皮酚(1)与端基二溴烷烃化合物,在有机溶剂和缚酸剂下进行经亲核取代反应,生成溴代丹皮酚(2);
B.将芳香醛(3)、氰乙酸乙酯与硫脲,在有机溶剂和催化剂下通过环合,合成6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶(4);
C.最后将溴代丹皮酚(2)与合成的6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶(4),在有机溶剂和缚酸剂下通过亲核取代,合成丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物(5)。
3.根据权利要求2所述的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法,其特征在于:
步骤A所述亲核取代反应中,端基二溴烷烃化合物为1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴庚烷中的一种;
亲核取代反应的有机溶剂为DMF、甲醇、无水乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种;
缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、三乙胺、吡啶中的一种;
反应温度为:30-80℃;
反应中,丹皮酚与端基二溴烷烃化合物的摩尔比为1:3.2;
丹皮酚与缚酸剂的摩尔比为1:1;
丹皮酚与有机溶剂的摩尔比为1:10 。
4.根据权利要求3所述的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法,其特征在于:步骤A所述的端基二溴烷烃化合物为1,4-二溴丁烷;
有机溶剂为乙醇或乙腈;
缚酸剂为无水碳酸钾。
5.根据权利要求2所述的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法,其特征在于:
步骤B所述环合反应中,芳香醛为苯甲醛、邻甲苯胺、邻氟苯甲醛、间氟苯甲醛、间羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛中的一种;
环合反应的有机溶剂为甲醇、无水乙醇、DMSO、四氢呋喃、DMF、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种;
催化剂为无水碳酸钾、碘化钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种;。
环合反应温度为:40-80℃;
环合反应中,芳香醛、氰乙酸乙酯与硫脲的摩尔比为1:1:1;
芳香醛与催化剂的摩尔比为1:1;
芳香醛与有机溶剂的摩尔比为1:10。
6.根据权利要求5所述的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法,其特征在于:
步骤B所述环合反应有机溶剂为甲醇或无水乙醇。
7.根据权利要求1所述的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法,其特征在于:
步骤C所述亲核取代合成丹皮酚二氢嘧啶酮类化合物中有机溶剂为甲醇、无水乙醇、DMSO、四氢呋喃、DMF、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种;
缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯,三乙胺、吡啶中的一种;
溴代丹皮酚与6-取代苯基-5-氰基-2-硫代脲嘧啶的摩尔比为1:1。
溴代丹皮酚与缚酸剂的摩尔比为1:1;
溴代丹皮酚与有机溶剂的摩尔比为1:10。
8.根据权利要求7所述的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物的制备方法,其特征在于:
步骤C所述有机溶剂为甲醇或无水乙醇;
缚酸剂为无水碳酸钾。
9.权利要求1所述的丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物应用于抗肿药物的制备。
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