SK280887B6 - Spôsob výroby tetrazolylbifenylových zlúčenín a medziprodukty tohto spôsobu - Google Patents
Spôsob výroby tetrazolylbifenylových zlúčenín a medziprodukty tohto spôsobu Download PDFInfo
- Publication number
- SK280887B6 SK280887B6 SK579-94A SK57994A SK280887B6 SK 280887 B6 SK280887 B6 SK 280887B6 SK 57994 A SK57994 A SK 57994A SK 280887 B6 SK280887 B6 SK 280887B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- palladium
- triphenylmethyl
- bis
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 32
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 12
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 7
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WTZGPCBXPZNQIU-UHFFFAOYSA-L benzyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 WTZGPCBXPZNQIU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 2
- OMBIMGXJDULMSZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OB(OC(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)OB(OC(C)C)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C)(C)C OMBIMGXJDULMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MJMJJGCCNUPJBI-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(phenyl)borane Chemical compound COB(OC)C1=CC=CC=C1 MJMJJGCCNUPJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021515 thallium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M thallium(i) hydroxide Chemical compound [OH-].[Tl+] QGYXCSSUHCHXHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHKVBKRABWGIMY-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FHKVBKRABWGIMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 8
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SMTUJUHULKBTBS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium;methanolate Chemical compound [O-]C.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SMTUJUHULKBTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAERHHNMTJTOOG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 KAERHHNMTJTOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 3
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPKATDGGXXEZFL-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptan-4-one Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)CC(C)(C)C LPKATDGGXXEZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRILPPYQSSDPE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 BXRILPPYQSSDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYKTVBDAUALDLV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-2-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 RYKTVBDAUALDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDHSVQYGMONFS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QZDHSVQYGMONFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAOUKIOMHLRBI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 DCAOUKIOMHLRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLHXKBXUYIMDU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-2-trityltetrazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LPLHXKBXUYIMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDSTNUDGGIGFN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1 RVDSTNUDGGIGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPCLYMPLBNBFI-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 HIPCLYMPLBNBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCMARZVAUWOFA-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-trityltetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 HOCMARZVAUWOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYPDJVJMGNAVIQ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-tert-butyltetrazol-5-yl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)N1N=NN=C1C1=CC=CC=C1B(O)O CYPDJVJMGNAVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSZLEJFCKVKOK-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-bromophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(Br)C=C1 LOSZLEJFCKVKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYDUKVMAPCOGO-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(COS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 MYYDUKVMAPCOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCONGUYEQIRHMO-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=CC(C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound [Li]C1=CC=CC(C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GCONGUYEQIRHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GYTMUNSNMBRSEW-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;1h-imidazol-1-ium Chemical compound OC(O)=O.C1=CNC=N1 GYTMUNSNMBRSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N para-bromobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1 VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UVVFKNZCYIIHGM-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UVVFKNZCYIIHGM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L thallium(i) carbonate Chemical compound [Tl+].[Tl+].[O-]C([O-])=O DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Spôsob výroby tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde P predstavuje trifenylmetyl, terc.-butyl, alkoxymetyl s 1 až 4 atómami C v alkoxyle, metyltiometyl, fenylalkoxymetyl s 1 až 4 atómami C v alkoxyle, p-metoxybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, tetrahydropyranyl, piperonyl alebo benzénsulfonyl a Q je H, alkyl s 1 až 4 C, hydroxymetyl, tri[(C1-4)organo]silyloxymetyl, hydroxyalkyl s 1 až 4 C, formyl, acyl s 1 až 4 C, alkoxykarbonyl s 1 až 4 C v alkoxyle alebo iná skupina definovaná v nároku 1, pri ktorom sa derivát tetrazolylfenylboritej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde P má uvedený význam, R1a a R1b je nezávisle vždy chlór, bróm, alkoxy s 1 až 4 C alebo hydroxy, alebo obidva tieto zvyšky dohromady, spolu s atómom bóru, ku ktorému sú viazané, predstavujú cyklickú štruktúru všeobecného vzorca D, kde A predstavuje fenyl alebo skupinu (CH2)n, kde n je 2 až 4, nechá reagovať s elektrofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca Q-fenylén-X, kde Q má uvedený význam a X je bróm alebo jód, metánsulfonyloxy, toluénsulfonyloxy, fluórsulfonyloxy alebo trifluórmetánsulfonyloxy v prítomnosti kovového katalyzátora, bázy a kondenzačného rozpúšťadla počas v rozmedzí od 1 do 30 hodín pri teplote od teploty miestnosti do 150 °C. Medziprodukty vzorca (I) na syntézu zlúčenín vzorca (II). Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) slúžia na výrobu antagonistov receptora AII.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby tetrazolylbifenylových zlúčenín a nových tetrazolylfenylboritých kyselín a ich derivátov ako medziproduktov na tento spôsob. Vyrábané tetrazolylbifenylové zlúčeniny nachádzajú použitie pri výrobe antagonistov receptora angiotenzínu II, ktoré sú účinnými prostriedkami na liečbu hypertenzie a kongestívneho srdcového zlyhania.
Doterajší stav techniky
Úspešný vývoj orálne účinných inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), napríklad kaptoprilu, enalaprilu atď. na liečbu hypertenzie a kongestívneho srdcového zlyhania vyvolal veľký záujem o vývoj nových farmakologických blokátorov systému renín-angioterzín (RAS). Vzhľadom na to, že angiotenzín II (AII) je hlavná účinná molekula RAS (Peach, J. J., Renin-Angiotensin Systém: Biochemistry and Mechanism of Action, Physiol. Rev., 1977, 57: 313 - 370), predstavovali by antagonisty receptora AII priamy prostriedok na blokovanie tohto systému. Bolo publikované, že početné peptidové analógy AII majú antagonistické vlastnosti vzhľadom na receptor AII. Tieto látky si však tiež sčasti zachovávali agonistické vlastnosti a nie sú orálne účinné. (Corvol, P., New Therapeutic Prospects of Renin-Angiotensin Systém Inhibition, Clin, Exp. Hypertens.-Theory & Practise. 1989, AH (Suppl. 2), 463 470). Neskôr, po zverejnení niekoľkých nepeptidových antegonistov AII (ÚS patent č. 4 355 040) bolo vo firme E. I. du Pont de Nemours and Company syntetizovaných veľa antagonistov AII. Mnohé z týchto zlúčenín sú orálne účinné a majú silné účinnosti (Wong. P. C., et al., Functional Studies of Nonpeptide Angiotensis II Receptor SubtypeSpecific Ligands:DuP 753 (AII-1) a DP123177 (AII-2), J. Pharm. and Exp. Ther., 1990, 255 (2), str. 584 až 592 a uvedené citácie). Tieto nové zlúčeniny boli publikované v Európskej patentovej prihláške č. 0 324 377, publikovanej 19. júla 1989.
Mnohé z antagonistov receptora AII majú v časti molekuly štruktúru bifcnylu. Nedávno bol usporiadaný prehľad syntetických postupov na prípravu bifenylov (Bringmann. G., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 29, 1990, 977 až 991). Tiež Duncia, et al., (US 4 820 843 J. Org. Chem., 1991, 56, 2395 - 240) opisujúci alternatívne spôsoby prípravy bifenylov. Príprava, vlastnosti a použitie boritých kyselín a ich derivátov je sumarizovaná v publikácii Metal-Organic Compounds, Advances in Chemistry Šerieš, # 23, Američan Chemical Society, 1959, Orto-litiácia substituovaných 5-fenyltetrazolov je zverejnená v US 5 039 814.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob výroby tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II)
kde
P predstavuje trifenylmetylskupinu, terc.butylskupinu, alkoxymetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, metyltiometylskupinu, fenylalkoxymetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, p-metoxybenzylskupinu, 2,4,6-trimetylbenzylskupinu, 2-(trimetylsilyljetylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, piperonylskupinu alebo benzénsulfonylskupinu a
Q predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxymetylskupinu, triorganosilyloxymetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z organických zvyškov, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, formylskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo skupinu všeobecného vzorca W-L-, kde L predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu -(CH2)t, kde t je číslo 1 až 4, -(CH2)rO(CH2)r-, -(CH2)rS(O)r(CH2)r-, kde r predstavuje číslo 0 až 2 a W predstavuje zvyšok všeobecného vzorca
kde
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Y predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu a fenylskupinu; alebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a
Z predstavuje hydroxymetylskupinu, formylskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo karboxyskupinu, pričom
Y a Z prípadne tiež dohromady tvoria päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh obsahujúci 1 až 2 heteroatómy, zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, síry a kyslíka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa derivát tetrazolylfenylboritej kyseliny všeobecného vzorca (I)
kde P má uvedený význam a
Rla a Rlb predstavuje nezávisle vždy atóm chlóru, atóm brómu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu, alebo obidva tieto zvyšky dohromady, spolu s atómom bóru, ku ktorému sú viazané, predstavujú cyklickú štruktúru všeobecného vzorca
O / \
A B- >
\ / O kde A predstavuje fenylénskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (CH2)n, kde n znamená číslo 2 až 4, nechá reagovať s elektrofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca
SK 280887 Β6
Ό-*· kde Q má uvedený význam a
X predstavuje atóm brómu alebo jódu, metánsulfonyloxyskupinu, toluénsulfonyloxyskupinu, fluórsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu;
v prítomnosti kovového katalyzátora, bázy a kondenzačného rozpúšťadla počas od 1 do 30 hodín pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 150 °C.
Predmetom vynálezu sú ďalej tiež uvedené deriváty tetrazolylfenylboritých kyselín všeobecného vzorca (I) s vylúčením nasledujúcich zlúčenín
2-[( 1 -terc.butyl)-1 H-tetrazol-5-yl]fenylborónovej kyseliny, diizopropylesteru 2-[( 1 -terc.butyl)-1 H-tetrazol-5-yl]fenylborónovej kyseliny,
2-[( 1 -trifenylmetyl)-1 H-tetrazol-5-yl]fenylborónovej kyseliny a dimetylesteru 2-[( 1 -trifenylmetyl)-1 H-tctrazol-5-yl]fenylborónovej kyseliny;
ako medziprodukty na výrobu tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II).
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca
kde P má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a M predstavuje kov zvolený zo súboru zahŕňajúceho lítium, sodík, draslík a horčík, nechá reagovať so zlúčeninou boru všeobecného vzorca
Rla
kde R1* a Rlb majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (D a
Rlc predstavuje atóm chlóru, atóm brómu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Súhrnnú reakciu zahŕňajúcu v prvom stupni prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a v druhom stupni konverziu zlúčenín všeobecného vzorca (I) na zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné opísať nasledujúcou reakčnou schémou
kde M, X, P, Rla, Rlb, Rlc a Q majú uvedený význam.
Predmetom tohto vynálezu sú teda nové a účinné spôsoby výroby nových tetrazolylfenylboritých kyselín a ich derivátov a spôsoby výroby pokročilejších medziproduktov antagonistov receptora AII nasledujúcimi reakciami uvedených zlúčenín.
Ďalšie aspekty tohto vynálezu a výhody, ktoré vynález prináša, budú odborníkom v tomto odbore zrejmé na základe nasledujúceho podrobnejšieho opisu tohto vynálezu.
V stupni 1 uvedenej súhrnnej rekčnej schémy sa karbamión všeobecného vzorca
nechá reagovať so zlúčeninu bóru všeobecného vzorca
Rle
R4·“—B · / R10
Významy uvedené pri zvyšku P, t. j. chrániacu skupinu tetrazolového substituentu v zlúčenine všeobecného vzorca (I), sú významy, ktorým sa dáva v prípade tohto vynálezu najväčšia prednosť. Keďže však sú tetrazoly izosterické s karboxyskupinami a chrániaca skupina blokuje atóm dusíka, sú pre tetrazolovú skupinu tiež vhodné mnohé chrániace skupiny, ktoré sa používajú na chránenie karboxyskupiny a aminoskupiny. V tejto súvislosti sa odborník v tomto odbore môže obrátiť na publikáciu „Protective Groups in Organic Synthesis“ (najmä kapitoly 5 a 7), Theodora W. Green, John Wiley & Sons, 1981. Na základe tejto publikácie sa dajú odvodiť aj iné možné chrániace skupiny, ktoré by sa dali použiť na účely tohto vynálezu. Na úplnejšiu definíciu chrániacej skupiny P teda slúži celý citovaný text pričom uvedená citácia je v tomto opise uvedená náhradou za prenesenie celého jej obsahu do opisu tohto vynálezu.
Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, napríklad tetrehydrofuráne, dietyléteri, benzéne atď., pri teplote v rozmedzí od -70 do 25, prednostne od -30 do 0 °C. Vzhľadom na to, že reakčné zložky sú citlivé na vlhkosť, uskutočňuje sa reakcia pod inertnou atmosférou, ako je dusík.
Nová tetrazolylfenylboritá kyselina (R1* a Rlb obidva predstavujú hydroxyskupiny) sa môže izolovať z reakčnej zmesi tak, že sa pridá zmes izopropylalkoholu a vody alebo voda s hodnota pH sa udržuje v rozmedzí od 3 do 10 pomocou minerálnych kyselín, ako je kyselina fosforečná, karboxylových kyselín, ako je kyselina octová, amónnych solí, ako je chlorid amónny, alebo solí kyseliny uhličitej, ako je uhličitan sodný. Nové deriváty tetrazolylfenylboritej kyseliny (Ru s R,b predstavuje vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm chlóru alebo atóm brómu) sa dajú použiť a stupni 2 bez izolácie.
Nová tetrazolylfenylboritá kyselina (R,a a Rlb obidva predstavujú hydroxyskupiny) sa môže pripravovať z 5-fenyltetrazolu, čo je látka, ktorá je ľahko dostupná na trhu, reakčným postupom v jedinej nádobe, ako je to ilustrované v časti B príkladu 1.
V stupni 2 sa nová zlúčenina, ktorá bola pripravená v stupni 1, nechá reagovať s elektrofilnou látkou všeobecného vzorca
SK 280887 Β6 kde Q a X majú uvedený význam, v rozpúšťadle, za prítomnosti kovového katalyzátora a bázy, počas 1 až 30 hodín, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 150 °C, prednostne od 60 do 90 °C. Rozpúšťadlá, ktoré sa používajú na túto kondenzáciu sa môžu voliť z veľkého súboru známych rozpúšťadiel. Ako ilustratívne príklady takýchto rozpúšťadiel, ktoré sa dajú používať jednotlivo alebo v kombináciách, sa dá uviesť benzén, toluén, etyléter, tetrahydrofiirán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, etanol, propanol, vode, 2-metyltetrahydrofurán a dietoxymetán, prednostne v kombinácii s vodou.
Ako kovový katalyzátor sa môže používať komplex niklu, paládia alebo platiny, prednostne komplex paládia, ako sú tetrakis(trifenylfosfln)paládium, bis(dibenzylidénacetónjpaládium, tris(dibenzylidénacetón)dipaládium, fosflnovaný paládnatý komplex, zvolený zo súboru zahrnujúceho bis(trifenylfosfin)paládiumchlorid, bis(trifenylfosfín)paládiumbromid, bis(trifenylfosfin)paládiumaecetát, bis(triizopropylfosfit)paládiumchlorid, bis(triizopropylfosfit)paládiumbromid, bis(triizopropylfosfit)paládiumacetát, [l,2-bis(difenylfosfino)etán]paládiumchlorid, [l,2-bis(difenylfosfino)etán]paládiumbromid, [l,2-bis(difenylfosfmo)etán]paládiumacetát, [l,3-bis(difenylfosfino)propán]paládiumchlorid, [l,3-bis(difenylfosfino)propán]paládiumbromid, [l,3-bis(difenylfosfino)propán]paládiumacetát, [ 1,4-bis(difenylfosfmo)bután]paládiumchlorid, [ 1,4-bis(difenylfosfino)bután]paládiumbromid, [ 1,4-bis(difenylfosfmo)bután]paládiumacetát.
Účinný katalyzátor sa môže pripraviť vopred alebo sa môže vytvoriť v reakčnej zmesi. Tak napríklad, keď sa pridá tris(dibenzylidénacetón)dipaládium k reakčnej zmesi obsahujúcej trifenylfosfín v rozpúšťadle vhodnom na prípravu katalyzátora, vznikne účinný trifenylfosfínový komplex paládia.
Účinný katalyzátor sa dá tiež pripraviť z paládnatej soli, ako sú chlorid paládnatý, bromid paládnatý alebo octán paládnatý a triarylfosfínu, obvykle trifenylfosflnu, pôsobením redukčných činidiel, ako sú dialkylzinok, alkylzinokhalogenid, dialkylhorčík, alkylmagnéziumhalogenid, trialkylhliník, dialkylalumíniumhydrid, nátriumbórhydrid, hydrazín alebo arylboritá kyselina, za prítomnosti rozpúšťadla vhodného na prípravu katalyzátora. Prenosným redukčným činidlom je dietylzinok.
Rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné na výrobu katalyzátora, sa môžu voliť z veľkého súboru známych rozpúšťadiel. Ako ilustratívne príklady takýchto rozpúšťadiel, ktoré sa dajú používať jednotlivo alebo v kombináciách, sa dá uviesť benzén, toluén, etyléter, tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetemid, dimetylsulfoxid, etanol, metanol, propanol, voda, 2-metyltetrahydroíúrán a dietoxymetán. Prednostne sa ako rozpúšťadlo na prípravu katalyzátora používa tetrahydrofiirán alebo toluén.
Existuje celý rad báz, ktoré sa dajú používať na uskutočnenie tejto reakcie. Ako ilustratívne príklady sa dajú uviesť organické terciáme nenukleofilné bázy, ako sú trietylamín alebo diizopropyletylamín, anorganické bázy, ako sú uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan cézny, uhličitan tália, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid tália alebo alkoxidy týchto alkalických kovov. Keď sa používa anorganická báza, ktorá je nerozpustná v organickom rozpúšťadle, môže byť potrebné jej rozpustenie vo vode. V tomto prípade sa reakcia uľahčí použitím katalyzátora fázového prenosu, ako sú tetra-n-butylamóniumbromid alebo korunový éter. V niektorých prípadoch sú osobitne užitočné také bázy, ktoré sú rozpustné v organických rozpúšťadlách, ako sú tetra-n-butylamóniumkarbonát alebo tetra-n-butylamóniumhydroxid, benzyltrimetylamóniumkarbonát, benzyltrimetylamóniummetylkarbonát, benzyltrimetylamóniummetoxid alebo benzyltrimetylamóniumhydroxid, alebo iné bázické tetraalkylamóniové zlúčeniny. Báza rozpustná v organickom rozpúšťadle sa môže pripraviť vopred alebo priamo vytvoriť v reakčnej zmesi. Tak napríklad benzyltrimetylamóniumkarbonát sa môže pripraviť reakciou roztoku benzyltrimetylamóniumhydroxidu s uhličitanom amónnym.
Čistenie produktu zo stupňa 2 všeobecného vzorca (II) sa môže uľahčiť prídavkom trialkylfosfínu pri kryštalizácii alebo rekryštalizácii zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Prednostne sa na tento účel používa tributylfosfln.
Stupeň 2 predstavuje tak všeobecnú reakciu, že môžu byť prítomné najrôznejšie funkčné skupiny, ktoré sú ilustrované v príkladoch uvedených v literatúre (V. Snieckus. Chem. Rev., 1990, 90, 879 - 933 s citácie uvedené v tejto publikácii). Keď má teda symbol Q uvedený význam skupiny W-L-, môže W predstavovať ktorýkoľvek z rôznych heterocyklických systémov, z ktorých sa dajú okrem iného uviesť: imidazoly, triazolinóny, chinazolinóny, imidazolóny, pyrazoly, pyrimidinóny alebo pyroly. V dôsledku toho sa dajú spôsobom podľa vynálezu syntetizovať mnohé z nedávno zverejnených antagonistov receptora AII. Na úplnejšiu definíciu rozsahu heterocyklických systémov, ktoré môžu byť predstavované symbolom W v stupni 2 všeobecnej reakcie podľa tohto vynálezu, slúžia teda nasledujúce publikované Európske patentové prihlášky EP 419048, EP 424317, EP 426021, EP 420237, EP 425921, EP 430300, EP 429257, EP 430709, EP 425211, EP 427463, EP 432737, EP 400974, EP 411766, EP 407342, EP 411507, EP 412848, EP 401030, EP 407102, EP 409332, EP 392317, EP 399731, EP 399732, EP 400835, EP 415886, EP 412594, EP 403158, EP 403159.
Uvedené citácie sú tu uvedené náhradou za prenesenie ich príslušných častí do opisu tohto vynálezu.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 2-(2'-Trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina
Časť A
Do 22 litorvej nádoby sa pod prúdom dusíka predloží 8,25 1 acetónu, a potom 1,1 kg 5-fenyltetrazolu. Pridá sa trietylamín (800 g) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržovala pod 35 °C. Na to je potrebné občasné chladenie. K vzniknutej svetlej suspenzii sa v piatich 440 g dávkach pridá pevný tritylchlorid, pričom teplota sa udržuje pod 35 °C. K reakčnej zmesi sa pridá ďalších 1,38 1 acetónu a zmes sa 2 hodiny mieša pri 25 až 30 °C. Pridá sa voda (2,2 1 a zmes sa ochladí na 15 až 20 °C. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje 1,65 1 50 % acetónu vo vode, a potom nadbytkom vody. Vlhký koláč sa opäť suspenduje v 8 1 acetónu a k suspenzii sa pomaly pridá 8 1 vody. Vzniknutá suspenzie sa 1 hodinu mieša, a potom prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 3 až 5 1 vody a takto získaná biela pevná látka sa vysuší vo vákuovej sušiarni pri až 45 °C do konštantnej hmotnosti. Získajú sa 3,0 kg produktu s teplotou topenia 158 až 160 °C.
Do suchej nádoby s objemom 12 1 sa pod prúdom dusíka predloží 3,19 1 suchého tetrahydrofúránu (THF), a potom sa do nádoby pridá za miešania 398 g 5-fenyl-2-trityltetrazolu, pripraveného uvedeným spôsobom. Systém sa evakuuje a podtlak sa zruší dusíkom (3 cykly), a potom sa zmes ochladí na -20 °C. K reakčnej zmesi sa pridá roztok butyllitia v heptáne (1,6 M, 477 g), pričom teplota sa udržuje v rozmedzí od -15 do -20 °C. Vzniknutý tmavočervený roztok sa 1 hodinu mieša pri -5 °C, pričom v priebehu tohto času vykryštalizuje lítna soľ. Pevná suspenzia sa opäť ochladí na -25 °C a pri teplote v rozmedzí od -20 do -25 °C sa k nej pridá 333 g triizopropylborátu. Po dokončení prídavku sa zmes bez zahrievania nechá ohriať na 20 °C. Vákuovou destiláciou sa zo zmesi odstráni 2,5 1 rozpúšťadla, pričom teplota vnútri destilačnej nádoby sa udržuje pod 40 °C. K zmesi sa potom pridá 2,66 1 3 % kyseliny octovej vo vode a vzniknutá suspenzia sa 1 hodinu mieša. Biela pevná látka sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje najprv 1,5 1 20 % roztoku tetrahydrofuránu vo vode, a potom 3 1 vody. Nakoniec sa pevná látka vysuší za vákua pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti. Získa sa 502,3 g produktu s teplotou topenia 142 až 146 °C (za rozkladu).
Časť B
Prednostný alternatívny postup na prípravu zlúčeniny vymenovanej v nadpise príkladu 1 sa uskutočňuje takto:
5-fenyltetrazol (14,6 g, 100 mmol) sa suspenduje v suchom tetrahydrofuráne (120 ml) pod atmosférou dusíka a k suspenzii sa pridá trietylamín (14,8 ml, 105 mmol), pričom teplota sa udržuje v rozmedzí od 15 do 20 °C. Potom sa k zmesi pomaly pridá trifenylchlórmetán (29,3 g, 105 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (60 ml), pričom teplota sa udržuje na hodnote nižšej alebo rovnajúcej sa 25 °C. Po dokončení prídavku sa zmes 1 hodinu zahrieva na 35 °C a potom 1 hodinu chladí pri 0 °C. Vyzrážaný trietylamóniumchlorid sa odfiltruje a filtrát sa odplyní použitím troch cyklov evakuácie a zrušenia vákua dusíkom. Odplynený roztok sa ochladí na -20 °C a pridáva sa butyllítium (1,6 M roztok v hexánovej zmesi) tak dlho, dokiaľ ružové sfarbenie nie je trvalé počas 2 minút. Ružové sfarbenie ukazuje, že roztok je úplne suchý. Potom sa pri teplote nižšej alebo rovnajúcej sa -15 °C pridá ďalšie butyllítium (65,6 ml, 105 mmol). Tmavočervená heterogénna zmes sa nechá 1 hodinu starnúť pri -20 až -15 °C, a potom sa k nej pri teplote nižšej alebo rovnajúcej sa -15 °C pridá triizopropylborát (30,6 ml, 130 mmol).
Tmavočervený roztok sa nechá 30 minút starnúť pri -15 °C, a potom sa v priebehu 1 hodiny zahreje na 10 °C. Objem zmesi sa zníži približne na 200 ml (pri zníženom tlaku pri teplote nižšej alebo rovnajúcej sa 15 °C). V tomto okamihu je v zmesi obsiahnutých menej než 5 % hexánovej zmesi (vzhľadom na tetrahydrofurán). Zvyšok sa zriedi tetrahydrofúránom na celkový objem 160 ml a k zmesi sa pridá izopropylalkohol (60 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a v priebehu 15 minút sa k nemu pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (40 ml, 200 mmol). Zmes sa nechá 37 minút starnúť pri 20 až 25 °C, a potom sa k nej v priebehu 30 až 45 minút pridá voda (100 ml). Zmes sa nechá 1 hodinu starnúť a vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a premyje sa chladným 80 % izopropylalkoholom. Filtračný koláč sa usuší na vzduchu, priamo na filtri, a tak sa získa 69,7 g (86 % výťažok, opravený s ohľadom na 82 % čistotu) produktu vo forme monosolvátu s tetrahydrofuránom.
Príklad 2
3- (2'-Trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina
V 130 ml toluénu sa rozpustí m-brómbenzonitril (0,102 mol) a vzniknutý roztok sa zahreje do varu, a potom sa z neho pod prúdom dusíka oddestiluje 30 ml rozpúšťadla. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa k nej tri-n-butylcínchlorid (0,102 mol) a azid sodný (0,1 mol) a zmes sa 18 hodín varí pod spätným chladičom. K ochladenej zmesi sa pridá 60 ml toluénu a roztok hydroxidu sodného (0,12 mol) v 12 ml vody. Zmes sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k nej trifenylmetylchlorid (0,08 mol) vo forme pevnej látky a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Potom sa pridá ďalšia dávka trifenylmetylchloridu (0,02 mol) a v miešaní sa ešte 1 hodinu pokračuje. Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutoční prídavkom 50 ml vody a alkalizáciou malým množstvom hydroxidu sodného. Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa extrahuje raz 50 ml vody, a potom 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje sa cez celit a filtrát sa skoncentruje v rotačnej odparíte. Olejovitý zvyšok sa trituruje s 200 ml n-heptánu a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa chladným n-heptánom. Filtračný koláč sa usuší vo vákuovej sušiarni pri 40 až 50 °C do konštantnej hmotnosti.
2-Trifenylmetyl-5-(m-brómfenyl)-2H-tetrazol, pripravený opísaným spôsobom, sa nechá reagovať s n-butyllítiom v tetrahydrofuráne, s cieľom prípravy lítnej soli karbaniónu, 2-trifenylmetyl-5-(m-lítiofenyl)-2H-tetrazolu, ktorý sa potom nechá reagovať s triizopropylborátom, za vzniku titulnej zlúčeniny z postupu podľa časti A príkladu 1.
Príklad 3
4- (2'-Trifenylmetyl-2H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina;
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 použitím p-brómbenzonitrilu ako východiskovej látky.
Príklad 4
5- (4'-Metyl-l,ľ-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyl-2H-tetrazol
Do reakčnej nádoby sa predloží 2-(2'-trifenylmetyl-2TI-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyseliny (príklad 1, 0,02 mol, 9 g), p-brómtoluén (0,022 mol, 3,84 g), uhličitan sodný (0,04 mol, 4,24 g), toluén (70 ml) s voda (20 ml). Systém sa podrobí trom cyklom evakuácie a uvoľnenie tlaku dusíkom, a potom sa udržuje pod atmosférou dusíka. K reakčnej zmesi sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,6 mmol, 0,693 g), a potom sa zmes 10 hodín zahrieva na 80 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, oddelí sa organická vrstva, a tá sa extrahuje 50 ml vody. Potom sa organická vrstva vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi toluénu a n-heptánu. Získa sa 6,76 g (výťažok 71 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 164 až 166 °C (za rozkladu).
Príklad 5
-(4'-Brómmety 1-1,1 ’-bifeny 1-2-y l)-2-tr ifeny lmety l-2H-tetrazol
Zmes 5-(4'-metyl-1,1 '-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyl-2H-tetrazolu (0,195 mol, 93,5 g), N-brómsukcínimidu (0,215 mol, 38,2 g), VAZO® 52 (2,37 g) a 563 g metylénchloridu sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 7 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a raz sa premyje 375 ml vody, a ďalej roztokom 18,8 g hydrogénuhličitanu sodného v 357 ml vody. Metylénchloridový roztok sa skoncentruje a zvyšok sa trituruje s 591 g heptá
SK 280887 Β6 novej zmesi. Suspenzia sa ochladí na 0 °C, a potom prefiltruje. Roztok sa premyje zmesou metylénchloridu s heptánov (1 : 6) a vysuší sa vo vákuovej sušiarni pri 50 °C. Získa sa 102,7 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Príklad 6
2-n-Butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1, ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
Zmes 5-(4'-mety 1-1,1 '-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyl-2H-tetrazolu (0,102 mol, 63,1 g), 2-n-butyl-4-chlór-lH-imidazol-5-karboxaldehydu (0,113 mol, 21,1 g) a bezvodého uhličitanu draselného (0,135 mol, 18,6 g) v 251 g Ν,Ν-dimetylacetamidu sa 8 hodín mieša pri 0 až 5 °C, a potom sa na čas ďalších 4 hodín nechá teplota zvýšiť na 25 °C. Za normálnych okolností sa produkt z tohto stupňa neizoluje, ale redukuje nátriumbórhydridom na 2-n-butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1 '-bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazol-5-metanol. Zlúčenina uvedená v nadpise sa izoluje extrakciou do toluénu z vodného Ν,Ν-dimetylacetamidu. Toluénový roztok sa skoncentruje a produkt sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu alebo etanolu. Jeho teplota topenia je 145 až 147 °C.
Príklad 7 2-n-Butyl-4-chlór-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifeny 1-4-y 1) mety 1] -1 H-imidazol-5-metanol
K reakčnej zmesi z príkladu 6 sa pridá nátriumbórhydrid (0,1 mol, 3,9 g) spolu s určitým množstvom vody (8,7 ml). Zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa pomaly za miešania pridá k nadbytku vody (540 ml). Vlhký fdtračný koláč sa premyje 270 ml vody, a potom sa nechá vykryštalizovať z 355 g butylchloridu. Takto získaný surový produkt sa prekryštalizuje z 300 g etylacetátu a vysuší sa vo vákuovej sušiarni. Získa sa 49,3 g čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise (výťažok v obidvoch stupňoch je 72 %) s teplotou topenia 168 sa 169 °C.
Príklad 8
Draselná soľ 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-1 H-imidazol-5-metanolu
Zmes 2-n-butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1 '-bifenyl-4-yl)mety 1]-1 H-imidazol-5-metanolu (5,3 kg v 25 1 tetrahydrofuránu) sa nechá reagovať s 8,38 kg 12 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej, ktorá sa pridá pri 23 °C v priebehu 1 hodiny. Vzniknutá zmes sa 12 hodín mieša pri 25 °C. Potom sa k tejto zmesi pridáva 30 % roztok hydroxidu sodného v priebehu 2 hodín, t. j. tak dlho, dokiaľ sa hodnota pH neupraví na 12,5. Tetrahydrofurán sa oddestiluje za zahrievania, ale jeho objem sa nahradzuje prídavkom vody. Destilácia sa ukončí, keď teplota v destilačnej hlave dosiahne 94 °C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážaný trifenylmetanol sa odfiltruje a premyje sa vodou. Filtrát a premývacie lúhy sa 2x extrahujú vždy 4 1 toluénu. K vodnému roztoku sa potom pridá etylacetát (9,8 1) a k vzniknutej zmesi sa pridáva 36 % vodná kyselina chlorovodíková pri teplote 21 až 24 °C tak dlho, dokiaľ pH neklesne na 3,8. Zmes sa ochladí na 10 °C a nechá 1 hodinu stáť za týchto podmienok. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa 50 % vodným metanolom, a potom 10 1 etylacetátu a vysuší sa pri 50 °C vo vákuovej sušiarni. Získa sa 2,8 kg bielej pevnej látky s teplotou topenia 182 až 183 °C (za rozkladu). K 1,9-kg dávke tejto pevnej látky v 5,8 kg izopropylalkoholu sa pridá zmes 0,363 kg hydroxidu draselného v 185 ml vody a 3,62 1 izopropylalkoholu pri teplote 39 až 40 °C v priebehu 4 hodín. Tým sa pH upraví na 10. Roztok sa vyčerí filtráciou a približne 67 % prítomnej vody sa oddestiluje (čo sa sleduje Karl-Fischerovou tit ráciou destilátu). Pridá sa heptánová zmes (4,5 1) a vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Produkt sa odfiltruje a premyje sa heptánovou zmesou. Potom sa produkt vysuš! pri 50 °C vo vákuovej sušiarni. Získa sa 1,82 kg bielej pevnej látky s teplotou topenia 267 až 269 °C (za rozkladu).
Príklad 9 5-(4'-Hydroxymetyl-l,ľ-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyl-2H-tetrazol
Zmes 2-(2'-trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritej kyseliny (0,03 mol, 13,5 g), p-brómbenzylalkoholu (0,034 mol, 6,2 g) tetrabutylamóniumkarbonátu (čistota 67 %, 34 g) a 120 ml toluénu sa v reakčnej nádobe evakuuje a podtlak sa zruší dusíkom (spolu 3 cykly). Potom sa zmes udržuje pod atmosférou dusíka a pridá sa k nej tetrakis(trifenylfosfln)paládium (0,9 mmol, 1,04 g). Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva na 75 až 81 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a 3x extrahuje vždy 80-ml dávkami vody. Organická vrstva sa vyčerí filtráciou cez celit, a potom sa skoncentruje na hnedý olej. Prekryštalizovaním tohto oleja z asi 30 ml acetónu sa získa pevná látka, ktorá sa oddelí a premyje 50 % vodným acetónom. Nakoniec sa táto pevná látka vysuší pod prúdom dusíka do konštantnej hmotnosti. Získa sa 9,08 g (výťažok 61,5 %) produktu s teplotou topenia 168 až 170 °C.
Príklad 10 5-(4'-Metánsulfonyloxymetyl-l,ľ-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyI-2H-tetrazol
K zmesi 5-(4'-hydroxymetyl-l,ľ-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyl-2H-tetrazolu (0,01 mol, 4,90 g) a uhličitanu draselného (0,05 mol, 6,90 g), ktorá sa mieša v 50 ml N,N-dimetylacetamidu ochladeného na 1 °C, sa po dávkach pridá celkovo 3,34 (0,024 mol) metánsulfonylchloridu v priebehu 6 hodín. Postup reakcie sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Zlúčenina uvedená v nadpise vznikne v lepšom ako 90 % výťažku. Zmes s jej obsahom sa priamo použije v nasledujúcom príklade.
Príkladll
2-n-Butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifenyl-4-yl)metyl]-1 H-imidazol-5-metanol
K reakčnej zmesi z príkladu 10 sa pridá 2-n-butyl-4-chlór-lH-imidazol-5-karboxaldehyd (0,01 mol, 1,86 g). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, prikvapká sa k nej voda, 0,87 ml, a potom sa k nej pridá nátriumbórhydrid (0,37 g) vo forme peliet. Zmes sa 5 hodín mieša, a potom sa reakčná zmes pomaly pridá k 100 ml vody obsahujúcej 3 ml acetónu. V priebehu prídavku sa teplota udržuje na asi 25 °C. Výsledná suspenzia sa ďalších 45 minút mieša, a potom sa prefiltruje. Pevná látka sa premyje dvomi 50 ml dávkami vody a vlhký filtračný koláč sa prekryštalizuje najprv z 50 ml n-butylchloridu, a potom z 30 ml etylecetátu. Získa sa 1,95 g zlúčeniny uvedenej v nadpise v celkovom výťažku 28 %. Teplote topenia získanej látky je 168 až 169 °C.
Príklad 12
5-(4'-Formyl-1, ľ-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyl-2H-tetrazol
Zmes 2-(2'-trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritej kyseliny (5 mmol, 2,16 g), p-brómbenzaldehydu (6 mmol, 1,12 g), uhličitanu draselného (10 mmol, 1,38 g), tetrabutylamóniumbromidu (0,46 mmol, 0,15 g) toluénu (20 ml) a vody (1,2 ml) sa v reakčnej nádobe evakuuje a podtlak sa zruší dusíkom (celkovo 3 cykly). Potom sa zmes udržuje
SK 280887 Β6 pod atmosférou dusíka a pridá sa k nej tetrakisftrifenylfosfínjpaládium (0,15 mmol, 0,18 g). Reakčná zmes sa 5,5 hodín zahrieva na 70 až 80 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa, aby sa odstránilo malé množstvo pevnej látky, ktorá sa premyje toluénom a vodou. Filtrát sa spojí s premývacími lúhmi, organická vrstva sa oddelí a premyje sa 10 ml vody, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje sa. Zvyšok sa trituruje so zmesou 8 ml toluénu a 5 ml n-heptánu. Pevné látka sa odfiltruje, premyje sa zmesou toluénu a n-heptánu (1 : 1) a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 1,18 g (výťažok 48 %) produktu s teplotou topenia 147 až 149 °C.
Príklad 13 5-(4'-Hydroxymetyl-l,ľ-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyl-2H-tetrazol
5-(4'-Formyl-1,1 '-bifenyl-2-yl)-2-trifenylmetyl-2H-tetrazol sa rozpusti v Ν,Ν-dimetylacetamide a malom množstve vody a redukuje sa natriumbórhydridom. Reakčná zmes sa pomaly naleje do vody a pritom sa vyzráža titulná zlúčenina, ktorá sa ďalej prekryštalizovaním, spôsobmi opísanými v príklade 11, prečistí.
Príklad 14
2-n-Butyl-4-chlór-1 -p-brómbenzyl-1 H-imidazol-5-karboxaldehyd
Zmes 2-n-buty 1-4-chlór-1 H-imidazol-5-karboxaldehydu (0,6 mol, 111,9 g) p-brómbenzylbromidu (0,6 mol, 153,02 g), bezvodého uhličitanu draselného (0,75 mol, 103,5 g) a suchého N,N-dimetylacetamidu (900 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa zriedi 1,2 1 toluénu a 1,8 1 vody. Zmes sa 1/2 hodiny mieša a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa ešte 2x premyje 900 ml dávkami vody a vysuší síranom horečnatým. Sušiace činidlo sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa suší vo vákuovej sušiarni cez noc do konštantnej hmotnosti. Získa sa 191,71 g (výťažok 89,9 %) produktu.
Príklad 15
2-n-Butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1 '-bifenyl-4-yl)metylj-1 H-imidazol-5-metanol
Zmes oleja získaného v príklade 14 (0,05 mol, 17,8 g), 2-(2'-trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenyl boritej kyseliny (0,065 mol, 29,3 g), uhličitanu draselného (0,1 mol, 13,8 g), vody (11 ml), tetra-n-butylamóniumbromidu (0,005 mol, 1,61 g), trifenylfosfínu (0,006 mol, 1,58 g) v 200 ml toluénu sa podrobí celkovo trom cyklom evakuácie a zrušenie podtlaku dusíkom, a potom sa zmes udržuje pod atmosférou dusíka. K zmesi sa pridá tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (1,5 mmol, 0,64 g) a vzniknutá zmes sa 12 hodín zahrieva na 75 až 81 °C. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje, aby sa odstránilo určité množstve sivej pevnej látky. Toluénová vrstva sa mieša s nátriumbórhydridom (0,1 mol, 3,8 g), tetra-n-butylamóniumbromidom (0,005 mol, 1,6 g) a 30 ml vody počas 6 hodín. Zmes sa prefiltruje cez celit, aby sa odstránila čierna dechtovitá zrazenina. Organická vrstva sa raz premyje 100 ml vody, a potom sa mieša s roztokom tiomočoviny (7 g) v 100 ml vody počas 1 hodiny. Vznikne malé množstvo hnedého kalu (komplex paládia), ktoré sa vyzráža. Zmes sa prefiltruje a organická vrstva sa oddelí. K organickej vrstve sa pridá čerstvý roztok tiomočoviny (7 g) v 100 ml vody a nechá sa pôsobiť 1 hodinu. Potom sa organická vrstva oddelí, raz sa premyje 100 ml vody s raz 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa mieša s 30 g síranu horečnatého a 15 g aktívneho uhlia počas 1 hodiny. Pevná látka sa odfiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje na olej a prekryštalizuje z ml izobutylacetátu v ľadovom kúpeli. Pevná látka sa oddelí a vysuší pod prúdom dusíka do konštantnej hmotnosti. Získa sa 17,17 g produktu.
Príklad 16 2-n-Propyl-4-etyl-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 14, a potom postupom opísaným v príklade 15, pričom sa použije ako východisková látka 2-n-propyl-4-etyl-lH-imidazol-5-karboxaldehydu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
Príklad 17
2-n-Propy 1-4-pentafluóretyl-1 - [(2'-(2-trifenylmety l-2H-tetrazol-5-y I)-1,1 ’-bifeny 1-4-y l)mety 1] -1 H-imidazol-5-karbometoxylát
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 14 a potom postupom opísaným v príklade 15, pričom sa použije ako východisková látka 2-n-propyl-4-pentafluóretyl-lH-imidazol-5-karbometoxylátu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
Príklad 18
2-n-Butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-1 -p-brómbenzyl-1H-imidazol
Suspenzia 2-n-butyl-4-chlór-1 H-imidazol-5-karboxyaldehydu (146,9 g, 0,78 mol) a p-brómbenzylbromidu (195 g, 0,78 mol) v dimetylacetamide (1,0 1) sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej uhličitan draselný (138 g, 1,0 mol). Zmes sa nechá 3 hodiny starnúť pri 0 °C, a potom 2 až 4 hodiny pri 20 až 25 °C. Ďalej sa zmes zriedi dimetylacetamidom (0,15 1) a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje dimetylacetamidom (50 ml), spojené filtráty sa zriedia metanolom (0,66 1) a ochladia sa na 0 °C. Pridá sa nátriumbórhydrid (37,8 g, 1,0 mol) vo forme pevnej látky a zmes sa nechá pomiešaní starnúť pri 20 až 25 °C počas 2 hodín. K zmesi ,sa pomaly pridá voda (1,56 1), aby produkt vykryštalizoval. Filtračný koláč sa opatrne premyje vodou (1,56 1) a vysuší sa pri zníženom tlaku pri 60 °C. Výťažok je 255 g (t. j. 91 %, po oprave s ohľadom na čistotu produktu, ktorá je 99,5 %).
Príklad 19
2-n-Butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazo 1-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazol-5-metanol
Všetky operácie opísané v tomto príklade sa uskutočňujú pod atmosférou dusíka.
Príprava katalyzátora
K zmesi chloridu paládnatého (10,6 mg) a trifenylfosfínu (31,5 mg) sa pridá bezvodý toluén (4 ml). Heterogénny roztok sa odplyní tromi cyklami evakuácie a zrušenie vákua prúdom dusíka, a potom sa 30 minút zahrieva na 60 °C. Ďalej sa k nemu pridá triizopropylfosfit (30,0 pl) a zmes sa ďalej zahrieva na 50 °C, t. j. tak dlho, dokiaľ sa nezíska homogénny roztok (1 až 2 hodiny).
Kondenzácia
2-(2'-Trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina (1,3 g) sa suspenduje v toluéne (4 ml) a k suspenzii sa pridá 100 μΐ vody. Vzniknutá heterogénna zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, a potom sa k nej pridá uhličitan draselný (0,7 g) a ďalej titulná zlúčenina z príkladu 18 (0,7 g). Zmes sa odplyní použitím troch cyklov evakuácie a rušenia vákua dusíkom a pridá sa k nej opísaný roztok katalyzátora. Teplota zmesi sa zvýši na 80 až 85 °C a zmes sa 2 hodiny udržuje pri tejto teplote. Potom sa zmes ochladí
SK 280887 Β6 na 40 °C a pridá sa k nej voda (5 ml). Vodná vrstva sa oddelí a organická fáza sa skoncentruje pri zníženom tlaku pri teplote nižšej alebo rovnajúcej sa 30 °C približne na objem 3 ml. K tomuto zvyšku sa pridá metylizobutylketón (MIBK) (8 ml) a zmes sa opäť odparí na objem asi 3 ml. Ďalej sa zmes opäť zriedi MIBK (4 ml) a vodou (35 μΐ), zahreje sa na 60 °C, a potom sa ochladí a nechá najprv 30 minút starnúť pri 0 °C, a potom pri miešaní 3 hodiny pri -10 °C. Kryštalický produkt, ktorý vznikne (mono-metylizobutylketónový solvát) (1,44 g, výťažok 94 %), sa odfiltruje. Tento surový produkt sa rozpustí v MIBK (2,1 ml) pri 80 °C, roztok sa za horúca preflltruje pri 80 °C a pridá sa k nemu voda (33,8 μΐ). Roztok sa pomaly ochladí na 0 °C (v priebehu 1 hodiny) a nechá sa najprv 30 minút starnúť pri 0 °C, a potom za miešania 2 hodiny pri -10 °C. Odfiltruje sa 1,38 g mono-metylizobutylketónového solvátu výsledného produktu (výťažok 90 %).
Príklad 20
2-n-Butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1 '-bifenyl-4-yl)metyl]-1 H-imidazol-5-metanol
Všetky operácie opísané v tomto príklade sa uskutočňujú pod atmosférou dusíka.
Príprava katalyzátora
Na prípravu katalyzátora sa môžu použiť nasledujúce dva postupy, ktoré poskytujú podobné výsledky:
Postup A
K zmesi chloridu paládnatého (354 mg) a trifenylfosfínu (2,1 g) sa pridá bezvodý tetrahydrofúrán (THF) (75 ml). Heterogénny roztok sa odplyní tromi cyklami evakuácie a zrušenia vákua prúdom dusíka, a potom sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom.
Väčšina chloridu paládnatého sa v priebehu refluxovania zmení na bis(trifenylfosfín)paládiumchlorid. Určité množstvo nerozpustnej čiernej pevnej látky je však v zmesi v tomto okamihu stále zreteľné.
Heterogénny tetrahydrofúránový roztok obsahujúci fosfinovaný chlorid paládnatý sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu dietylzinok (4,0 ml, IM roztok v hexánovej zmesi). S výnimkou malého množstva čiernej pevnej látky sa roztok v podstate zhomogenizuje po 30-minútovom miešaní. Tento aktivovaný roztok katalyzátora sa potom použije v kondenzačnom stupni, ktorý je opísaný ďalej.
Postup B
K zmesi chloridu paládnatého (354 mg) a trifenylfosfínu (2,1 g) sa pridá bezvodý tetrahydrofúrán (THF) (75 ml). Heterogénny roztok sa odplyní tromi cyklami evakuácie a zrušenia vákua prúdom dusíka, a potom sa pridá triizopropylfosfit (0,99 ml). Zmes sa udržuje pri teplote miestnosti tak dlho, dokiaľ sa všetok chlorid paládnatý nerozpustí a dokiaľ nevznikne homogénny roztok (0,5 až 1 hodina).
Príprava benzyltrimetylamónium karbonátu
K roztoku benzyltrimetylamóniumhydroxidu (42 g) sa pridá uhličitan amónny (5,0 g) a reakčná zmes sa nechá starnúť za miešania tak dlho, dokiaľ sa všetok uhličitan amónny nerozpustí (približne 30 minút). Potom sa rozpúšťadlo, t. j. metanol, odparí pri zníženom tlaku a nehradí sa tetrahydrofuránom (tri opakované destilačné cykly, vždy s 10 ml THF). Zvyšný karbonát sa rozpustí v tetrahydrofuráne (90 ml).
Kondenzačný stupeň
K uvedenému roztoku karbonátu sa pridá titulná zlúčenina z príkladu 1 (24,0 g) a titulná zlúčenina z príkladu 18 (14,2 g). Zmes sa odplyní piatimi cyklami evakuácie a zrušenia vákua prúdom dusíka, a potom sa k nej pridá roztok katalyzátora, pripravený uvedeným spôsobom. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom, nechá sa starnúť až do skončenia kondenzácie (8 až 10 hodín), ochladí sa na teplotu miestnosti a preflltruje sa cez vrstvu celitu. Cclit sa ďalej premyje tetrahydrofuránom (3 x 10 ml). Výťažok je 89 % hmotnostných.
Príklad 21
Draselná soľ 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazol-5-metenolu
2-n-Butyl-4-chlór-l-[2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,l'-bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazol-5-metanol (5,0 g, 6,54 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofúráne (60 ml). K zmesi sa pridá 4N kyselina sírová (38 ml, 152 mmol) za miešania pri 25 až 30 °C. Roztok, sa nechá starnúť cez noc pri 20 až 25 °C, a potom sa k nemu pridá izopropylacetát (60 ml). Oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa reextrahuje 4N kyselinou sírovou (19 ml). Vodné vrstvy sa spoja a organické rozpúšťadlá (tetrahydrofúrán a izopropylacetát) sa oddestilujú pri zníženom tlaku. Zvyšný vodný roztok sa zriedi tetrahydrofuránom (10 % objemových THF) a nechá sa prejsť vrstvou sorbentu Ecosorb S 402 (5,0 g). Filtračná vrstva sa prepláchne 10 % THF v 4N kyseline sírovej. Potom sa nechá filtrát prejsť stĺpcom SP-207 (60 ml) a stĺpec sa premyje vodou (180 ml) a potom IM hydrogénfosforečnanom dvojdraselným (180 ml). Sleduje sa hodnota pH eluátu, aby sa zaistilo úplné prevedenie na draselnú soľ. Ďalším premývaním vodou (180 ml) sa odstráni síran a nadbytok fosforečnanu. Produkt, draselná soľ, sa eluuje 20 % vodným tetrahydrofuránom. Skoncentrovaním vodného roztoku a jeho zriedením izopropylalkoholom sa získa kryštalický produkt. Alternatívne sa môže produkt získať rozprašovacím sušením. Výťažok je 2,56 g (85 %).
Príklad 22 l-Bróm-4-(2'-n-butyl-4,-chlór-5'-hydroxymetylimidazol-1 Ή-Γ-y ljmetylbenzén
I. Alkylácia
K 200 ml dimetylacetamidu sa pod dusíkovou atmosférou v jednolitrovej trojhrdlovej banke, vybavenej mechanickým miešadlom a termočlánkom, pridá 30,8 g (0,163 mol) 2-n-butyl-4-chlór-5-formyl-lH-imidazolu (zlúčenina 1) a 43,7 g (0,16 mol) 4-brómbenzylbromidu (zlúčenina 2). Roztok sa ochladí na -5 °C, a potom sa k nemu po častiach pridá 27,1 g (0,19 mol) práškového uhličitanu draselného v priebehu 10 minút za rýchleho miešania reakčnej zmesi, pričom reakčná teplota sa udržuje v rozmedzí od -5 do 0 °C. Suspenzia sa 2 hodiny mieša pri -5 °C a 2 hodiny pri teplote miestnosti alebo tak dlho, dokiaľ nie je alkylácia ukončená.
II. Filtrácia
Suspenzia sa preflltruje a filtračný koláč sa premyje bezvodou zmesou dimetylacetamidu (30 ml) a metanolu (130 ml). Filtrát sa bezprostredne použije v nasledujúcom stupni.
III. Redukcia
Pod atmosférou dusíka sa 1,85 g (48 mmol) práškového nátriumbórhydridu v priebehu 0,5 hodiny po častiach pridá k filtrátu, získanému v predchádzajúcom stupni, pri teplote
SK 280887 Β6
-15 °C v päťlitrovej trojhrdlovej banke, vybavenej mechanickým miešadlom a termočlánkom, pričom reakčná teplota sa udržuje v rozmedzí od -15 do -5 °C. Potom sa zmes zahreje na teplotu miestnosti a nechá sa 1 hodinu starnúť pri tejto teplote alebo tak dlho, dokiaľ nie je redukcie ukončená.
IV. Kryštalizácia
V priebehu 10 minút sa k zmesi získanej v stupni 3 prikvapkáva za rýchleho miešania kyselina octová (2,74 ml), pričom teplota počas prikvapkávania sa udržuje v rozmedzí od 20 do 25 °C. Zmes sa 0,5 hodiny udržuje pri teplote miestnosti, a potom sa k nej v priebehu 1 hodiny prikvapká voda (160 ml). Vzniknutý roztok sa zaočkuje imidazolom (zlúčenina 4), a potom sa k roztoku počas 1 hodiny prikvapkáva voda (160 ml). Produkt sa vyzráža počas 0,5 hodiny. Získaná suspenzia sa nechá starnúť 2 hodiny pri teplote miestnosti, ochladí sa na 10 °C, nechá sa starnúť 0,5 hodiny, a potom sa pevná látka odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 320 ml vody, vysuší sa presúvaním dusíkom pri teplote miestnosti počas 2 hodín, a potom sa dosuší v sušiarni pri inštalovanom podtlaku -165 kPa pri teplote pod 60 °C v priebehu 12 hodín. Získa sa 54,3 g imidazolu so vzorcom 4 vo forme bielej pevnej látky. Stanovenie HPLC: 98,8 A % a 97,2 W % celkový výťažok: 92,4 %, 0,5 W % regioizoméru.
Príklad 23
2-n-Butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1 '-bifenyl-4-yl)metylj-1 H-imidazol-5-metanol
I. Výroba katalyzátora
Trifenylfosfín (262 mg, 1,0 mmol) sa rozpustí v tegrahydrofuránc (20 ml) a vzniknutý roztok sa odplyní tromi cyklami evakuácie a rušenia vákua dusíkom. Potom sa k roztoku pridá octan paládnatý (56 mg, 0,25 mmol) a vzniknutý roztok sa opäť odplyní (3x). Výsledný roztok sa zahrieva 30 minút na 60 °C, a potom sa ochladí na 25 °C.
II. Kondenzácia
Poznámka: všetky rozpúšťadlá musia byť odplynené.
2-(2'-Trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina (15,4 g, 26,7 mmol, čistota 75 % hmotnostných) sa suspenduje v dietoxymetáne (80 ml, KF < 500 μΐ/ml). Pridá sa voda (0,55 ml, 31 mmol) a suspenzia sa nechá 30 minút starnúť pri teplote okolia. Po tomto starnutí sa k suspenzii boritej kyseliny za miešania pridá ďalšia dávka vody (0,55 ml, 31 mmol). Vzniknutá suspenzia sa nechá reagovať s práškovitým uhličitanom (8,6 g, 62 mmol) a alkylovaným imidazolom, t. j. titulným produktom z príkladu 22 (8,97 g, 25 mmol). Zmes sa nechá 30 minút starnúť pri 20 až 25 °C, a potom sa dobre odplyní (3x). (Poznámka: v poloprevádzkovej jednotke trvá odplyňovanie podstatne dlhšie a dá sa začať ihneď po pridaní imidazolu a uhličitanu). Potom sa pridá roztok katalyzátora a zmes sa zahreje do varu pod spätným chladičom (76 až 79 °C). Reakcia je ukončená po 2 až 6 hodinách. Keď sa všetok imidazol spotrebuje, pridá sa voda (30 ml) a tetrahydrofurán (25 ml) a zmes sa mieša pri 55 až 60 °C. Vodná vrstva sa oddelí a organická vrstva sa premyje vodou (30 ml). Potom sa organická vrstva skoncentruje pri zníženom tlaku na objem 50 ml, aby sa odstránila väčšina tetrahydrofuránu. Pridá sa ďalší dietoxymetán (50 ml) a opäť sa oddestiluje, aby sa obsah tetrahydrofúránu znížil hodnotu nižšiu alebo rovnajúcu sa 5 % objemovým. Zvyšný organický roztok sa zriedi teplým dietoxymetánom (60 °C) na konečný objem 75 ml a pridá sa voda (0,5 ml, 28 mmol). Potom sa zmes pomaly ochladí v prie behu 2 hodín na -12 °C. Po jednohodinovom stámutí pri 12 °C sa produkt odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje chladným dietoxymetánom (25 ml). Po vákuovom vysušení pri 40 °C sa získa 15,5 g (93 %) nesolvátovanej titulnej zlúčeniny s obsahom paládia 600 až 1000 ppm.
Príklad 24
2-n-Butyl-4-chlór-1 -[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifenyl-4-yl)metyl]-1 H-imidazol-5-metanol
I. Výroba katalyzátora
Trifenylfosfín (262 mg, 1,0 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofiiráne (20 ml) a vzniknutý roztok sa odplyní tromi cyklami evakuácie a rušenia vákua dusíkom. Potom sa k roztoku pridá octan paládnatý (56 mg, 0,25 mmol) a vzniknutý roztok sa opäť odplyní (3x). Výsledný roztok sa zahrieva 30 minút na 60 °C, a potom sa ochladí na 25 °C.
0000II. Kondenzácia
Poznámka: všetky rozpúšťadlá musia byť odplynené.
2-(2'-Trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina (15,4 g, 26,7 mmol, čistota 75 % hmotnostných) sa suspenduje v dietoxymetáne (80 ml, KF < 50 pg/ml). Pridá sa voda (0,55 ml, 31 mmol) a suspenzia sa nechá 30 minút starnúť pri teplote okolia. Po tomto starnutí sa k suspenzii boritej kyseliny za miešania pridá dávka vody (0,55 ml, 31 mmol). Vzniknutá suspenzia sa nechá reagovať s práškovitým uhličitanom draselným (8,6 g, 62 mmol) a alkylovaným imidazolom, t j. titulným produktom z príkladu 22 (8,97 g, 25 mmol). Zmes sa nechá 30 minút starnúť pri 20 až 25 °C, a potom sa dobre odplyní (3x). (Poznámka: v poloprevádzkovej jednotke trvá odplyňovanie podstatne dlhšie a je možné ho začať ihneď po pridaní imidazoltra uhličitanu). Potom sa pridá roztok katalyzátora a zmes sa zahreje do varu pod spätným chladičom (76 až 79 “C). Reakcia je ukončená po 2 až 6 hodinách. Keď sa všetok imidazol spotrebuje, pridá sa voda (30 ml) a tetrahydrofurán (25 ml) a zmes sa mieša pri 55 až 60 °C. Vodná vrstva sa oddelí a organická vrstva sa premyje vodou (30 ml). Pridá sa tributylfosfín (0,62 ml, 10 % mol) a organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku na objem 50 ml, aby sa odstránila väčšina tetrahydrofuránu. Pridá sa ďalší dietoxymetán (50 ml) a opäť sa oddestiluje, aby sa obsah tetrahydrofuránu znížil na hodnotu nižšiu alebo rovnajúcu sa 5 objemovým. Zvyšný organický roztok sa zriedi teplým dietoxymetánom (60 °C) na konečný objem 75 ml a pridá sa voda (0,5 ml, 28 mmol). Potom sa zmes pomaly ochladí v priebehu 2 hodín na -12 °C. Po jednohodinovom starnutí pri -12 °C sa produkt odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje chladným dietoxymetánom (25 ml). Po vákuovom vysušení pri 40 °C sa získa 15,5 g (93 %) nesovlátovanej titulnej zlúčeniny s obsahom paládia nižším alebo rovnajúcim sa 10 ppm.
Príklad 25 2-n-Butyl-4-chlór-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazol-5-metanol vo forme solvátu s metylizobutylketónom
Suspenzia titulnej zlúčeniny z príkladu 24 (5 g) v metylizobutylketóne (MIBK) (40 ml) sa odplyní (3x) a pridá sa k nej tributylfosfín (0,12 g, 8 % mol). Zmes sa zahreje na 85 °C, a pritom sa získa homogénny roztok. K tomuto roztoku sa pridá odplynená voda (0,135 g, 100 % mol) a roztok sa v priebehu 2 hodín ochladí na -10 °C. Vzniknutý heterogénny roztok sa nechá 2 hodiny starnúť pri -10 °C, vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a premyje sa chladným metylizobutylketónom (-10 °C, 15 ml). Získa sa 5,40 g titulnej zlúčeniny (93,9 %) vo forme solvátu s metylizobutylketónom.
Príklad 26
Draselná soľ 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-1, ľ-bifenyl-4-yl)metylj-1 H-imidazol-5-metanolu
I. Deprotekcia
2,50 g metylizobutylketónového solvátu (titulný produkt z príkladu 25) sa rozpustí prídavkom 10 ml 0,75 M kyseliny sírovej v zmesi acetonitrilu a vody (50 : 50). Roztok sa nechá 2 hodiny a 25 minút starnúť pri 23 až 25 °C. Potom sa k nemu pridá v priebehu 2 minút 15 ml vody (pri práci vo väčšom rozmere sa môže voda pridať v čase od 30 minút do 1 hodiny) a zmes sa nechá 1,75 hodiny starnúť pri 23 až 25 “C. Potom sa zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 5 ml zmesi acetonitrilu a vody (20 : : 80). V tritylalkoholovom filtračnom koláči v podstate nie je prítomné žiadna východisková látka (menej ako 0,05 % plochy).
II. Tvorba voľnej kyseliny
Filtrát, ktorý sa získa v predchádzajúcom stupni, sa zriedi 13 ml acetonitrilu a pH roztoku sa nastaví na 1,50. Teplota roztoku po neutralizácii a kryštalizácii je 22 až 24 °C. Pridá sa 1,5 ml 3N hydroxidu sodného (pH 1,75 až 1,65) a reakčná zmes sa zaočkuje 20 mg voľnej kyseliny. Zmes sa nechá opäť 15 minút starnúť a pomaly sa pridá ďalší 1 ml 3M hydroxidu sodného, aby sa umožnil dobrý rast kryštálov (v tomto produkčnom rozsahu je rýchlosť pridávania 5 až 10 minút). Zmes sa nechá 30 minút starnúť, pridá sa zvyšok 3M roztoku hydroxidu sodného (pH 3,60 až 3,50) a zmes sa opäť nechá 1 hodinu starnúť. Vzniknutá biela suspenzia sa prefiltruje a premyje 5 ml zmesi acetonitrilu a vody (20 : 80), a potom 10 ml vody. Filtračný koláč, ktorý je tvorený voľnou kyselinou, je potrebné dôkladne premyť vodou, aby sa odstránili všetky soli, ktoré sú v ňom obsiahnuté. Premývacie kvapaliny je možné skúšať na prítomnosti síranových iónov. Potom sa filtračný koláč vysuší vo vákuovej sušiarni pri 35 °C 18-hodinovým preplachovaním dusíkom. Výťažok voľnej kyseliny je 1,28 g (92,5 %). V materských lúhoch je obsiahnutých 54 mg (4 %) voľnej kyseliny.
III. Tvorba soli
K 4,0 g (9,46 mmol) voľnej kyseliny sa naraz pridá 10,9 ml 0,842N roztoku hydroxidu draselného. Suspenzia sa nechá 30 minút starnúť pri teplote miestnosti a v priebehu tohto času sa väčšina pevnej látky rozpustí. Zakalený roztok sa prefiltruje a pevná látka sa zachytí v lieviku so sklenenou fritou. Nameraná hodnota pH filtrátu je 9,05. Vzniknutý vodný roztok sa pomaly pridáva k refluxujúcej azeotropickej zmesi cyklohexánu s izopropylalkoholu (69 °C), pričom začne destilovať temámy azeotrop cyklohexán/izo-propylalkohol/voda (64 °C). Keď je roztok suchý, teplota destilačnej hlavy vzrastie na 69 °C a vykryštalizuje draselná soľ. Keď je obsah vody vo varáku nižší než 0,05 %, destilácia sa zastaví a biela suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti. Získaná biela kryštalická pevná látka sa oddelí v lieviku so sklenenou fritou, premyje sa 10 až 15 ml zmesi cyklohexénu a izopropylalkoholu (67 : 33) a vysuší sa vo vákuovej sušiarni (výťažok 3,8 g, 95 %).
Claims (45)
1. Spôsob výroby tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II) kde
P predstavuje trifenylmetylskupinu, terc.butylskupinu, alkoxymetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, metyltiometylskupinu, fenylalkoxymetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, p-metoxybenzylskupinu, 2,4,6-trimetylbenzylskupinu, 2-(trimetylsilyl)etylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, piperonylskupinu alebo benzénsulfonylskupinu a
Q predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxymetylskupinu, triorganosilyloxymetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z organických zvyškov, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, formylskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo skupinu všeobecného vzorca W-L-, kde L predstavuje jednoduchú väzbu, skupinu -(CH2)t, kde t je číslo 1 až 4, -(CH2)rO(CH2)r-, -(CH2)rS(O)r(CH2)r-, kde r predstavuje číslo 0 až 2 a W predstavuje zvyšok všeobecného vzorca kde
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
Y predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór, chlór, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu a fenylskupinu; alebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a
Z predstavuje hydroxymetylskupinu, formylskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo karboxyskupinu, pričom
Y a Z prípadne tiež dohromady tvoria päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh obsahujúci 1 až 2 heteroatómy, zvolené zo súboru zahŕňajúceho atómy dusíka, síry a kyslíka, vyznačujúci sa tým, že sa derivát tetrazolylfenylboritej kyseliny všeobecného vzorca (I)
SK 280887 Β6 kde P má uvedený význam a
Rla a Rlb predstavuje nezávisle vždy atóm chlóru, atóm brómu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu alebo obidva tieto zvyšky dohromady, spolu s atómom bóru, ku ktorému sú viazané, predstavujú cyklickú štruktúru všeobecného vzorca
O / \ A B\ / O kde A predstavuje fenylénskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (CH2)n, kde n znamená číslo 2 až 4, nechá reagovať s elektrofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca “D-*· kde Q má uvedený význam a
X predstavuje atóm brómu alebo jódu, metánsulfonyloxyskupinu, toluénsulfonyloxyskupinu, fluórsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu v prítomnosti kovového katalyzátoru, bázy a kondenzačného rozpúšťadla počas od 1 do 30 hodín pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 150 °C.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcia vykonáva počas od 2 do 30 hodín.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako kovový katalyzátor použije kovový katalyzátor, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho komplex niklu, komplex paládia a komplex platiny.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako komplex paládia použije komplex paládia zvolený zo súboru zahŕňajúceho bis(dibenzylidénacetón)paládium(O), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) a fosfinovaný paládanatý komplex.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako fosfinovaný paládanatý komplex použije fosfinovaný paládanatý komplex zvolený zo súboru zahŕňajúceho bis(trifenylfosfln)paládiumchlorid, bis(trifenylfosfín)paládiumbromid, bis(trifenylfosfin)paládiumacetát, bis(triizopropylfosfit)paládiumchlorid, bis(triizopropylfbsfit)paládiumbromid, bis(triizopropylfosfit)paládiumacetát, [l,2-bis(difenylfosfino)etán]paládiumchlorid, [l,2-bis(difenylfosfino)etán]paládiumbromid, [l,2-bis(difenylfosfmo)etán]paládiumacetát, [l,3-bis(difenylfosfino)propán]paládiumchlorid, [l,3-bis(difenylfosfmo)propán]paládiumbromid, [l,3-bis(difenylfosfino)propán]paládiumacetát, [l,4-bis(difenylfosfino)bután]paládiumchlorid, [l,4-bis(difenylfosfmo)bután]paládiumbromida [l,4-bis(difenylfosfino)bután]paládiumacetát.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije komplex paládia vytvorený v reakčnej zmesi v prítomnosti rozpúšťadla.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije komplex paládia vytvorený v reakčnej zmesi v prítomnosti rozpúšťadla alebo rozpúšťadiel zvolených zo súboru zahŕňajúceho benzén, toluén, etyléter, tetrahydrofúrán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, etanol, metanol, propanol, vodu, 2-metyltetrahydrofurán a dietoxymetán.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo na prípravu katalyzátor používa tetrahydrofúrán.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo na prípravu katalyzátor používa toluén.
10. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m, že sa ako komplex paládia používa tetrakis(trifenylfbsfin)paládium(0).
11. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa používa tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) vytvorené v reakčnej zmesi reakciou komplexu tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) s trifenylfosfínom.
12. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa používa bis(trifenylfosfín)paládiumchlorid vytvorený v reakčnej zmesi reakciou chloridu paladnatého s trifenylfosfínom v tetrahydrofúráne.
13. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa používa tetrakis(trifenylfosfín)paládium vytvorené v reakčnej zmesi reakciou chloridu paladnatého, s trifenylfosfínom a dietylzinkom v tetrahydrofúráne.
14. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa používa bis(trifenylfosfín)paládiumacetát vytvorený v reakčnej zmesi reakciou octanu paladnatého s trifenylfosfínom v rozpúšťadle.
15. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že báza je zvolená zo súboru zahŕňajúceho organické terciáme nenukleofílné bázy, anorganické bázy a bázy rozpustné v organických rozpúšťadlách.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že organická terciáma nenukleofilná báza je zvolená zo súboru zahŕňajúceho trietylamín a diizopropyletylamín.
17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujú c i sa t ý m , že anorganická báza je zvolená zo súboru zahŕňajúceho uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan cézny, hydroxid tália, alkoxid draselný a alkoxid sodný.
18. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že báza rozpustná v rozpúšťadle je zvolená zo súboru zahŕňajúceho tetra-n-butylamóniumkarbonát, tetra-n-butylamóniumhydroxid, benzyltrimetylamóniumkarbonát, benzyltrimetylamóniummetylkarbonát, benzyltrimetylamóniummetoxid a benzyltrimetylamóniumhydroxid.
19. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že organickou terciámou nenukleofílnou bázou je trietylamín.
20. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že anorganickou bázou je uhličitan draselný.
21. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza rozpustná v organickom rozpúšťadle použije tetra-n-butylamóniumkarbonát, vytvorený v reakčnej zmesi reakciou uhličitanu draselného s tetra-n-butylamóniumbromidom v prítomnosti zmesi toluén-voda.
22. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza rozpustná v organickom rozpúšťadle použije benzyltrimetylamóniumkarbonát, vytvorený v reakčnej zmesi reakciou benzyltrimetylamóniumhydroxidu s uhličitanom amónnym v prítomnosti metanolu.
23. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza rozpustná v organickom rozpúšťadle použije tetra-n-butylamóniumkarbonát.
24. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako báza rozpustná v organickom rozpúšťadle použije benzyltrimetylamóniumkarbonát.
25. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlá na kondenzáciu volia zo súboru zahŕňajúceho benzén, tolu én, etyléter, tetrahydrofúrán, dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, etanol, metanol, propanol, vodu, 2-metyltetrahydrofurán a dietoxymetán.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo na kondenzáciu používa zmes tetrahydrofuránu a dietoxymetánu.
27. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo na kondenzáciu používa toluén.
28. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde P predstavuje trifenylmetylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde P má uvedený význam, a ako elektrofilná zlúčenina sa použije 1bróm-4-(2'-butyl-4'-chlór-5l-formylimidazol-1 Ή-1 '-yl)-metylbenzén.
29. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde P predstavuje trifenylmetylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde P má uvedený význam, a ako elektrofilná zlúčenina sa použije 1bróm-4-(2'-butyl-4'-chlór-5'-hydroxymetylimidazol-
-1 Ή-1 ’-yljmety Ibenzén.
30. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde P predstavuje trifenylmetylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde P má uvedený význam, a ako elektrofilná zlúčenina sa použije 1bróm-4-(2'-propyl-4'-etyl-5'-formylimidazol-1 Ή-1 '-yl)metylbenzén.
31. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde P predstavuje trifenylmetylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde P má uvedený význam, a ako elektrofilná zlúčenina sa použije 1bróm-4-(2'-propyl-4'-pentafluóretyl-5'-metoxykarbonylimidazol-1 Ή-1 '-yl)metylbenzén.
32. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde P predstavuje trifenylmetylskupinu, vyznačujúci sa tým,že sa použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde P má uvedený význam, a ako elektrofilná zlúčenina sa použije 1bróm-4-(2'-propyl-4'-etyl-5'-etoxykarbonylimida2ol-
-1 Ή-1 ’-y l)metylbenzén.
33. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (11), kde P predstavuje trifenylmetylskupinu a Q predstavuje hydroxymetylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde P má uvedený význam, a zodpovedajúca elektrofilná zlúčenina, kde Q má uvedený význam.
34. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde P predstavuje trifenylmetylskupinu a Q predstavuje formylskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde P má uvedený význam, a zodpovedajúca elektrofilná zlúčenina, kde Q má uvedený význam.
35. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa prekryštalizovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde P a Q majú uvedený význam, z rekryštalizačného rozpúšťadla.
36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rekryštalizačné rozpúšťadlo používa metylizobutylketón.
37. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa stupeň čistenia.
38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa t ý m , že sa v stupni čistenia používa trialkylfosfin s 1 až 8 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín.
39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa t ý m , že sa v stupni čistenia používa tributylfosfín.
40. Derivátj’ tetrazolylfenylboritých kyselín všeobecného vzorca (I) kde P predstavuje trifenylmetylskupinu, terc.butylskupinu, alkoxymetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, metyltiometylskupinu, fenylalkoxymetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, p-metoxybenzylskupinu, 2,4,6-trimctylbcnzylskupinu, 2-(trimetylsilyl) etylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, piperonylskupinu alebo benzénsulfonylskupinu a
Rla a Rlb predstavuje nezávisle vždy atóm chlóru, atóm brómu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu, alebo obidva tieto zvyšky dohromady, spolu s atómom boru, ku ktorému sú viazané, predstavujú cyklickú štruktúru všeobecného vzorca o
/ \
A B-j \ / O kde A predstavuje fenylénskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (CH2)n, kde n znamená číslo 2 až 4, s vylúčením nasledujúcich zlúčenín 2-[(l-terc.butyl)-lH-tetrazol-5-yl]fenylborónovej kyseliny, diizopropylesteru 2-[( 1 -terc, butyl)-1 H-tetrazol-5-y ijfenylborónovej kyseliny,
2-[( 1 -trifenylmetyl)-1 H-tetrazol-5-yl]fenylborónovej kyseliny a dimetylesteru 2-[(l-trifenylmetyl)-lH-tetrazol-5-yl]fenylborónovej kyseliny;
ako medziprodukty na výrobu tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1.
41. Deriváty tetrazolylfenylboritých kyselín podľa nároku 40 všeobecného vzorca (I), kde Rla a Rlb predstavujú hydroxyskupiny, ako medziprodukty na výrobu tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II).
SK 280887 Β6
42. Deriváty tetrazolylfenylboritých kyselín podľa nároku 40, všeobecného vzorca (I), kde P predstavuje trifenylmetylskupinu, ako medziprodukty na výrobu tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II).
43. Derivát tetrazolylfenylboritej kyseliny podľa nároku 40, ktorým je 2-(2'-trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5,-yl)fenylboritá kyselina, ako medziprodukt na výrobu tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II).
44. Derivát tetrazolylfenylboritej kyseliny podľa nároku 40, ktorým je 3-(2'-trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5'-yl)fenylboritá kyselina, ako medziprodukt na výrobu tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II).
45. Derivát tetrazolylfenylboritej kyseliny podľa nároku 40, ktorým je 4-(2'-trifenylmetyl-2'H-tetrazol-5,-yl)fenylboritá kyselina, ako medziprodukt na výrobu tetrazolylbifenylových zlúčenín všeobecného vzorca (II).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/793,514 US5130439A (en) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists |
| US07/911,813 US5206374A (en) | 1991-11-18 | 1992-07-10 | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| US07/911,812 US5310928A (en) | 1991-11-18 | 1992-07-10 | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| PCT/US1992/009979 WO1993010106A1 (en) | 1991-11-18 | 1992-11-18 | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of aii receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK57994A3 SK57994A3 (en) | 1995-02-08 |
| SK280887B6 true SK280887B6 (sk) | 2000-09-12 |
Family
ID=27419904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK579-94A SK280887B6 (sk) | 1991-11-18 | 1992-11-18 | Spôsob výroby tetrazolylbifenylových zlúčenín a medziprodukty tohto spôsobu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0643704B1 (sk) |
| JP (1) | JPH08500323A (sk) |
| KR (2) | KR100212257B1 (sk) |
| AT (2) | ATE395341T1 (sk) |
| AU (1) | AU665388B2 (sk) |
| CA (1) | CA2123900C (sk) |
| CZ (1) | CZ283954B6 (sk) |
| DE (2) | DE69233208T2 (sk) |
| DK (1) | DK0643704T3 (sk) |
| ES (1) | ES2203614T3 (sk) |
| FI (1) | FI112945B (sk) |
| NO (1) | NO307932B1 (sk) |
| SK (1) | SK280887B6 (sk) |
| WO (1) | WO1993010106A1 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4319041A1 (de) * | 1992-10-23 | 1994-04-28 | Bayer Ag | Trisubstituierte Biphenyle |
| US5965738A (en) * | 1994-09-20 | 1999-10-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing N-biphenylmethylthiadiazoline derivative or salt thereof and intermediate for producing the same |
| WO1998018787A1 (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of losartan |
| IT1295405B1 (it) | 1997-09-30 | 1999-05-12 | Merck Sharp & Dohme Italia S P | Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di |
| DE19916222A1 (de) | 1999-04-10 | 2000-10-19 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung von Biarylen |
| JP4507294B2 (ja) * | 1999-05-27 | 2010-07-21 | チッソ株式会社 | ビアリール誘導体の製造方法 |
| JP2001226372A (ja) | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| HU222773B1 (hu) * | 2000-04-21 | 2003-10-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
| SK722003A3 (en) * | 2001-05-18 | 2003-12-02 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the crystallization of losartan potassium |
| SI1589966T1 (sl) * | 2003-01-30 | 2011-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek čiščenja losartana |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| EP1660463B1 (en) * | 2003-08-08 | 2007-12-05 | Dipharma Francis S.r.l. | A process for the preparation of phenyltetrazole derivatives |
| ITMI20032069A1 (it) * | 2003-10-23 | 2005-04-24 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di derivati benzilmidazolici. |
| DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
| FR2879601B1 (fr) * | 2004-12-22 | 2007-01-19 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes derives d'acide phenyl-boronique et leur procede de preparation |
| EP1833801B9 (en) * | 2004-12-22 | 2009-02-25 | Algry Quimica, S.L | Intermediate compounds for the preparation of angiotensin ii receptor antagonists |
| US20070117987A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-05-24 | Viviana Braude | Process for preparing valsartan |
| ES2300175B1 (es) * | 2006-02-14 | 2009-06-08 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| CN101812029B (zh) * | 2010-04-29 | 2012-02-15 | 南通市华峰化工有限责任公司 | 5-卤代直链烷基四氮唑的生产方法 |
| CN105906614A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-08-31 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
| IE914572A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5155117A (en) * | 1991-04-12 | 1992-10-13 | G. D. Searle & Co. | 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5149699A (en) * | 1991-10-24 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists |
| TW226375B (sk) * | 1991-10-24 | 1994-07-11 | American Home Prod | |
| FR2688507B1 (fr) * | 1992-03-16 | 1994-05-06 | Synthelabo | Derives de l'acide tetrazolylbenzeneboronique, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese. |
| FR2688505B1 (fr) * | 1992-03-16 | 1994-05-06 | Synthelabo | Nouveau procede de preparation de 4-pyrimidinones. |
| US5655009A (en) * | 1992-03-19 | 1997-08-05 | Fujitsu Limited | Modem unit |
-
1992
- 1992-11-18 JP JP5509518A patent/JPH08500323A/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 CZ CZ941205A patent/CZ283954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 DE DE69233208T patent/DE69233208T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 EP EP93900550A patent/EP0643704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 DK DK93900550T patent/DK0643704T3/da active
- 1992-11-18 ES ES93900550T patent/ES2203614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 AT AT03018662T patent/ATE395341T1/de active
- 1992-11-18 SK SK579-94A patent/SK280887B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 KR KR1019940701677A patent/KR100212257B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 CA CA002123900A patent/CA2123900C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 AU AU31792/93A patent/AU665388B2/en not_active Expired
- 1992-11-18 DE DE69233734T patent/DE69233734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 EP EP03018662A patent/EP1384717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 AT AT93900550T patent/ATE250043T1/de active
- 1992-11-18 WO PCT/US1992/009979 patent/WO1993010106A1/en active IP Right Grant
-
1994
- 1994-05-17 FI FI942282A patent/FI112945B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-18 NO NO941857A patent/NO307932B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-25 KR KR1019997000625A patent/KR100212405B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08500323A (ja) | 1996-01-16 |
| DE69233734D1 (de) | 2008-06-26 |
| ATE250043T1 (de) | 2003-10-15 |
| NO941857L (no) | 1994-07-18 |
| CZ283954B6 (cs) | 1998-07-15 |
| WO1993010106A1 (en) | 1993-05-27 |
| KR100212257B1 (ko) | 1999-08-02 |
| CA2123900C (en) | 1998-07-14 |
| EP0643704A4 (en) | 1995-04-12 |
| NO307932B1 (no) | 2000-06-19 |
| DE69233208D1 (de) | 2003-10-23 |
| FI112945B (fi) | 2004-02-13 |
| FI942282A (fi) | 1994-05-17 |
| FI942282A0 (fi) | 1994-05-17 |
| DE69233208T2 (de) | 2004-07-08 |
| NO941857D0 (no) | 1994-05-18 |
| AU3179293A (en) | 1993-06-15 |
| ATE395341T1 (de) | 2008-05-15 |
| SK57994A3 (en) | 1995-02-08 |
| CZ120594A3 (en) | 1995-02-15 |
| CA2123900A1 (en) | 1993-05-27 |
| EP0643704B1 (en) | 2003-09-17 |
| ES2203614T3 (es) | 2004-04-16 |
| EP0643704A1 (en) | 1995-03-22 |
| EP1384717A3 (en) | 2004-02-04 |
| EP1384717B1 (en) | 2008-05-14 |
| EP1384717A2 (en) | 2004-01-28 |
| KR100212405B1 (ko) | 2000-03-15 |
| DK0643704T3 (da) | 2004-01-19 |
| AU665388B2 (en) | 1996-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280887B6 (sk) | Spôsob výroby tetrazolylbifenylových zlúčenín a medziprodukty tohto spôsobu | |
| US5130439A (en) | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists | |
| FI93957B (fi) | Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| AU647992B2 (en) | Intermediates in the preparation of angiotensin II receptor blocking quinazolones | |
| EP2203444B1 (en) | Solids forms of ( s) -ethyl 2-amin0-3- (4- (2 -amino- 6- ( (r) -1- (4-chl0r0-2- o-methyl-ih-pyrazol- 1-yl) phenyl) -2, 2, 2-trifluorethoxy) -pyrimidin-4-yl) phenyl) propanoate | |
| US5310928A (en) | Process for preparing biphenyltetrazole compounds | |
| JPH04244080A (ja) | ビフエニルカルボニトリルの製法 | |
| JPH04305567A (ja) | 酸性官能基を有するイミダゾールアンギオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| NO179283B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azoler | |
| KR101404893B1 (ko) | 트랜스-4-［［(5ｓ)-5-［［［3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐］메틸］ (2-메틸-2ｈ-테트라졸-5-일)아미노］-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1ｈ-1-벤즈아제핀-1-일］메틸］-시클로헥산카르복실산 | |
| US6162922A (en) | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst | |
| US5412102A (en) | Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid | |
| US5206374A (en) | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates | |
| JPH05239053A (ja) | キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用 | |
| US5281615A (en) | Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin II antagonists for control of hypertension | |
| JP2803905B2 (ja) | Ａ▲ｉｉ▼受容体アンタゴニストの合成のための中間体化合物の製法 | |
| SK116993A3 (en) | Trisubstituted biphenyles | |
| US20060183916A1 (en) | Process for the preparation of phenyltetrazole derivatives | |
| JPH06192253A (ja) | アルコキシメチル置換ピリドンビフエニル類 | |
| HUT64056A (en) | Process for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| SE505562C2 (sv) | Karboximetylidencykloheptimidazolderivat, förfarande för deras framställning och terapeutiska medel innehållande dessa föreningar | |
| JPH069638A (ja) | ピラゾロピリミジン誘導体 | |
| CA2090279A1 (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
| JPH06329676A (ja) | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体 | |
| JPH0753550A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20121118 |