NO179283B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azoler - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azoler Download PDF

Info

Publication number
NO179283B
NO179283B NO912848A NO912848A NO179283B NO 179283 B NO179283 B NO 179283B NO 912848 A NO912848 A NO 912848A NO 912848 A NO912848 A NO 912848A NO 179283 B NO179283 B NO 179283B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
compound
formula
compounds
imidazol
Prior art date
Application number
NO912848A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179283C (no
NO912848L (no
NO912848D0 (no
Inventor
Rainer Henning
Adalbert Wagner
Hermann Gerhards
Bernward Scholkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO912848D0 publication Critical patent/NO912848D0/no
Publication of NO912848L publication Critical patent/NO912848L/no
Publication of NO179283B publication Critical patent/NO179283B/no
Publication of NO179283C publication Critical patent/NO179283C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av terapeutisk aktive substituerte azoler.
Fra EP-A-324 377, EP-A-253 310, EP-A-288 833 og EP-A-323 841 er det kjent derivater av imidazol, pyrrol, pyrazol hhv. triazol og deres anvendelse som antagonister av angiotensin-II-reseptorer.
Det er nå funnet forbindelser av azoltypen som er høy-virksomme antagonister for angiotensin-II-reseptorer så vel in vitro som in vivo.
Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av forbindelser med formel (I)
hvor
R1 er (C2-C7)-alkyl,
R<2> er halogen eller -S-(0 )r-( C^ C^ )-alkyl,
R<4> er -C0-0R<8>, -CH20H eller -CO-H,
R3 og R<8> er hydrogen eller (C^-C4 )-alkyl,
A er en imidazopyridin— eller imidazopyrimidinrest som kan
være substituert med en rest R<14>,
R<14> er cyano, COgR^ eller tetrazolyl, og
r er 0 eller 2.
Alkyl kan være rettkjedet eller forgrenet. Tilsvarende gjelder for derav avledede rester, som alkanoyl.
Under fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel I forstår man så vel deres organiske som deres uorganiske salter, som beskrevet i Remington's "Pharmaceutical Sciences", 17. opplag, side 1418 (1985). Pga. fysikalsk og kjemisk stabilitet og oppløselighet er som sure grupper blant annet natrium-, kalium-, kalsium- og ammonium-salter foretrukket; for basiske grupper blant andre salter med saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, karboksylsyre eller, sulfonsyrer, samt eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, malein-syre, fumarsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre.
Foretrukket er fremstillingen av forbindelser med formel (!')
hvor
X betyr N eller C,
R<2> betyr halogen eller -S-(0)r-(C1-<C>4)-alkyl,
R<4> betyr -CO-OR<8>, -CH2-0H eller -COH, og
R1, R3, R8, R<14> og r er som definert ovenfor.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel (I) ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at man alkylerer forbindelser med formel (II) hvor Ri, R<2> og R<4> er som definert ovenfor, med forbindelser med formel III
hvor A er som definert ovenfor og U står for en avspaltbar gruppe, avspalter eventuelt temporært innførte beskyttelsesgrupper og overfører eventuelt de oppnådde forbindelsene med formel (I) til deres fysiologisk godtagbare salter.
Egnede avspaltbare grupper U er fortrinnsvis nukleofuge grupper (kfr. Angew. Chem. 72 (1960) 71) som halogen, o-toluensulfonat, mesylat eller triflat.
Fremgangsmåter til fremstilling av forstadiene med formel (II) er blant annet kjente fra US-4 355 044, EP-A-324 377 og EP-A-323 841.
Ytterligere fremgangsmåter er beskrevet i G. L'abbe (Chem. Rev. 69, 345 (1969 )); T. Srodsky (i "The Chemistry of the Azido Group", wiley, New York, 1971, s. 331); H. Wamhoff (i "Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York (1984)). En ytterligere fremgangsmåte går ut fra l-cyanoglyoksylsyre-2-oksim-derivater og gir etter reduksjon av oksim med reduksjonsmidler kjente fra litteraturen og addisjon av merkaptoforbindelser til nitrilgruppen under anvendelse av beskyttelsesgrupper forstadier som kan ringsluttes under vannavspaltende betingelser til imidazoler. For ringslutningstrinnet kan det blant annet anvendes blandinger av PCI5 og dimetylamino-pyridin (DMAP), POCI3 og S0C12 og deres blandinger med DMAP. Oksydasjonen av tioforbindelsene til de tilsvarende sulfonene og sulfoksydene foregår fortrinnsvis ved hjelp av persyrer i egnede oppløsningsmidler, som f.eks. diklormetan.
For alkylering av azolene med formel (II) er f.eks. tilsvarende benzylhalogenider, -tosylater, -mesylater eller -triflater eller tilsvarende alkylhalogenider, -tosylater,
-mesylater eller -triflater egnede.
Fremstillingen av disse forbindelsene foregår på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved halogenering av de tilsvarende metylforstadiene. For dette formålet anvendes fortrinnsvis N-bromsuccinimid, se f.eks. J. Org. Chem. 44» 4733 (1979 ) og Heiv. Chim. Acta 62» 2661 (1979).
Alkyleringen foregår ifølge prinsipielt kjente fremgangsmåter på analog måte.
Azol-derivatet med formel (II) metalleres f.eks. i nærvær av en base. Foretrukne baser er metallhydrider med formelen ME, som f.eks. litium-, natrium- eller kaliumhydrid i eksempelvis DMF eller DMSO som oppløsningsmiddel eller metallalkoksyder med formelen MOR, hvor R står for metyl, etyl, t-butyl og reaksjonen gjennomføres i den tilsvarende alkoholen, DMF eller DMSO. De derved dannede saltene av azolene oppløses i et aprotisk oppløsningsmiddel som DMF eller DMSO og blandes med en egnet mengde alkyleringsreagens.
En alternativ mulighet for deprotonering av azolderivatene utgjør f.eks. omsetningen med kaliumkarbonat i DMF eller
DMSO.
Fremstillingen av tetrazolene foregår ifølge prinsipielt kjente fremgangsmåter fra de tilsvarende nitrilene med azider som f.eks. trialkyltinnazider eller natriumazid. Omsetningene gjennomføres ved temperaturer under romtemperatur til kokepunktet for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis mellom +20°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen i løpet av 1 til 10 timer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I har antagonistisk virkning på angiotensin-II-reseptorer og kan derfor anvendes for behandling av angiotensin-II-avhengig hypertensjon. Anvendelsesmuligheter består videre ved hjerteinsuffisiens, kardioproteksjon, myokardinfarkt, hjerte-hypertrofi, arteriosklerose, nefropati, nyresvikt samt kardiovaskulaere sykdomstilstander i hjernen som transitoriske ischemiske anfall og hjerneslag.
Renin er et proteolytisk enzym fra klassen av aspartyl-proteaser, som som følge av forskjellige stimuli (volum-deplesjon, natriummangel, p<->reseptorstimulering) utskilles før de jukstaglomerulære cellene i nyrene i blodkretsløpet. Der avspalter det fra det fra leveren utskilte angio-tensinogen dekapeptidet angiotensin I. Dette overføres ved hjelp av "angiotensin converting enzyme" (ACE) til angiotensin II. Angiotensin II spiller en vesentlig rolle ved blodtrykksreguleringen, idet det direkte øker blodtrykket ved karkontraksjon. I tillegg stimulerer det sekresjonen av aldosteron fra binyrene og forhøyer på denne måten, via hemning av natriumutskillelsen, det ekstracellulære væske-volumet, hvilket i sin tur bidrar til en blodtrykksøkning.
Postreseptorvirkninger er blant annet stimulering av fosfoinositol-omsetningen (Ca<2+->frigivelsen), aktivering av proteinkinase C og fasilitering av cAMP-avhengige hormon-reseptorer .
Affiniteten av forbindelsene med formel I til angiotensin-II-reseptoren kan bestemmes ved måling av ^<25>I-angiotensin-II-eller <3>H-angiotensin-II-fortrengelsen av reseptorer til Zona glomerulosa-membraner fra oksebinyrer. For dette formålet suspenderes de preparerte membranene i buffer ved pH 7,4. For å forhindre degradering av radioligandene under inkuberingen, tilsettes aprotinin, en peptidaseinhibitor. I tillegg anvendes ca. 14 000 cpm av en tracer med spesifikk aktivitet på 74f TBq/mmol (kommersielt tilgjengelig ved Amersham Buchler) og en mengde reseptorprotein som binder 50 % av traceren. Reaksjonen startes ved tilsats av 50 pl membran-suspensjon til en blanding av 100 pl buffer + aprotinin; 50 pl buffer med eller uten angiotensin-II eller reseptor-antagonist og 50 pl tracer. Etter en inkubasjonstid på 60 minutter ved 25°C atskilles bundet og fri radioligand ved en f iltreringsanalyse med "Whatmann GFIC"-filteret på en "Skatron"-cellesamler.
Uspesifikk binding forhindres ved behandling av filteret med 0,3 % polyetylenamino pH = 10 (Sigma, nr. 3143). Ved måling av radioaktiviteten i en gamma-scintillasjonsteller bestemmes styrken av fortrengningen av radioliganden fra reseptoren. IC5o-verdiene som betyr den konsentrasjonen av inhibitor som fortrenger 50 % av ligandene, bestemmes ifølge Chem. et. al., J. Theor. Biol. 59, 253 (1970). De ligger for forbindelsene med formel (I) i området fra lxlO-<4> - lxlO-<9> M.
For bestemmelse av den antagonistiske virkningen for forbindelsene med formel (I) kan deres virkning på angiotensin-II-indusert blodtrykksøkning måles på bedøvede Spraque-Dawley-rotter. Som bedøvelsesmiddel tjener Na-tiobarbital ("Trapanal", Byk Gulden) i dosering 100 mg/kg i .p..
i .v.-tilførsel foregår i Vena Jugularis. Blodtrykket måles i A. carotis. Først forbehandles dyrene med pentoliniumtartrat (10 mg/kg i.m.), slik at det oppnås et lavere blodtrykksnivå
(ganglieblokkade). ANG II (hypertin (CIBA) tilføres i volumer på 0,1 ml/100 g i 10 minutters intervaller i.v.. Dosen utgjør 0,5 pg/kg. Forbindelsene med formel (I) oppløses i destillert vann og tilføres i doseringene 0,1-1,10 og 100 mg/kg intravenøst eller intraduodenalt.
Forbindelsene med formel (I) er spesielt virksomme i området på 0,1-100 mg/kg.
Biologiske forsøk
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse angitt i den følgende tabellen er testet i modellen med fjernelse av tritium merket angiotensin II i mikrosomene av rottelever. Det er likeledes angitt observerte IC5ø-verdier i
tabellen.
Farmasøytiske preparater kan inneholde en virksom mengde av det virksomme stoffet med formel (I) og eventuelt andre virksomme stoffer sammen med en uorganisk eller organisk, farmasøytisk anvendbar bærer. Anvendelsen kan foregå intranasalt, intravenøst, subkutant eller peroralt. Doser-ingen av det virksomme stoffet avhenger av spesies av varmblodige dyr, kroppsvekt, alder og tilførselsmåte.
Ved anvendelse av forbindelsene med formel (I) i farmasøyt-iske preparater kan preparatene fremstilles ved i og for seg kjente oppløsnings-, blande-, granulerings- eller dragerings-fremgangsmåter. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med de for formålet vanlige tilsatsstoffene som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administrer-ingsformer som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige alkoholiske eller oljeformige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose, magnesiumstearylfumarat eller stivelse, spesielt maisstiv-else. Herved kan prepareringen foregå så vel som tørt og som fuktig granulat. Som oljeformige bærerstoffer eller oppløs-ningsmidler kommer eksempelvis vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje og levertran.
For subkutan eller intravenøs tilførsel bringes de aktive forbindelsene eller deres fysiologisk godtagbare bærere, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsnings-formidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler kommer f.eks. på tale: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propandiol eller glyserol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannit-oppløsninger eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Liste over forkortelser:
Eksempel 1 2- f 4 - f ( 2- n- butyl- 4- klor- 5- formyl- imidazol- l- yl) metyllfenyll-imldazofl. 2- a" lpyridin- 3- karboksylsyre a) 2- brom- 3- p- tolyl- 3- okso- propionsyre- etylester 20,4 g 3-p-tolyl-3-okso-propionsyre-etylester (Heiv. Chim. Acta 57, 2205 (1974)) oppløses i 20 ml CC14. En oppløsning av 6 ml brom i 30 ml CCI4 tilsettes dråpevis ved -5°C. Etter én time ved -5°C omrøres det 3 timer ved 20° C, deretter 1 time ved 60°C. Oppløsningsmidlet fjernes. Forbindelsen i overskriften anvendes videre som råprodukt; utbytte 34 g.
b ) 2- ( 4- me ty 1 - f enyl limidazofl. 2- al pyr idin- 3- karboksylsyre- etylester
5,7 g (20 mmol) av forbindelsen fra la) og 3,76 g (40 mmol) 2-aminopyridin kokes i 50 ml absolutt EtOH i 4 timer ved tilbakeløp, omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Etter inndamping opptas det i 1 N NaHCC^-oppløsning og ekstraheres 3 ganger med CH2CI2. Etter tørking over Na2S04 inndampes det. Råproduktet kromatograferes på SiOg med EtOAc/n-heptan (1:2). Ved krystallisasjon fra n-heptan oppnår man 4,1 g produkt av smeltepunkt 88°C;
MS (DC1) = 281 (M + H)
c ) 2 - ( 4- b r ommety1- fenyllimidazofl. 2- alpyridin- 3-karboksylsyre- etylester 3 g (10,7 mmol) av forbindelsen fra lb) kokes i 20 ml CC14 med 2,1 g (11,8 mmol) NBS og 200 mg benzoylperoksyd i 4 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges det og filtratet ekstraheres med NaHC03 (1 N) 2 ganger. Den organiske fasen tørkes over NagS04 og inndampes. Kromatografi på kiselgel med EtOAc/n-heptan (0,8:1,2) som elueringsmiddel, gir 1,5 g av forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller; smeltepunkt 131°C.
MS (DC1): 359 + 361 (M + H) d ) 2 — f 4 — f ( 2- n- butyl- 4- klor- 5- formyl- imidazol- l- yl )-metyl 1 fenyll imidazofl . 2- al pyr i din- 3- karboksylsyre-etylester ( A)
0,72 g (2 mmol) av forbindelsen fra lc), 0,37 g (2 mmol) 2-n-butyl-4-klorimidazol-5-aldehyd (fra EP-A-324 377) samt 0,3 g (2,2 mmol) kaliumkarbonat omrøres i 10 ml tørr DMF i 3 timer ved romtemperatur. Etter opptak i vann ekstraheres det med EtOAc (2 ganger). De forenede organiske fasene vaskes 3 ganger med H2O og med 1 ml mettet NaCl-oppløsning, tørkes med NagSC^ og inndampes. Kromatografi på kiselgel gir 0,8 g av forbindelsen i overskriften samt 0,04 g av 5-klor-4-formyl-isomeren B.
A:
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3): 5 = 9,78 (s, 1H); 9,39 (d, 1H); 7,74 (d, 2E); 7,70 (d, 1H); 7,43 (dt, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,03 (dt, 1H); 5,63 (s, 1H); 4,32 (q, 2H); 2,67 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,22 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm
Ri (Si02; EtOAc/n-heptan (1:2) = 0,16.
B:
^H-NMR (270 MHz, CDCI3): S = 9,93 (s, 1H); 9,39 (d, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,02 (dt, 1H); 5,76 (s, 2H); 4,31 (q, 2H); 2,68 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm
Ri (Si02; EtOAc/n-heptan (1:2) = 0,08.
e ) 2 - f 4 - f ( 2 - n- butyl- 4- klor- 5- f ormyl- imidazol- 1- yl ) -
metyl 1 fenyll imidazofl . 2- a~ lpyridin- 3- karboksylsyre 0,28 g (0,6 mmol) av isomer A fra eksempel ld) omrøres i 5 ml etanol med 1,2 ml 1 N NaOH i 18 timer ved romtemperatur (under nitrogen). Etter fortynning med 10 % lO^PC^-oppløsning ekstraheres det 3 ganger med EtOAc. Etter vasking med mettet NaCl-oppløsning tørkes det med Na2S04 og inndampes. Råproduktet krystalliseres fra isopropylester. Man oppnår
0,16 g av forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller, smeltepunkt 120-123°C.
MS (DC1 ): 437 (M + H)
Eksempel 2
2- f 4— f ( 2- n- butyl- 4- klor- 5- hydroksymetyl- imidazol- l- yl Imetyll - fenyll- imidazofl. 2- alpyridin- 3- karboksylsyre
a) 2- f 4- f ( 2- n- butyl- 4- klor- 5- hydroksymetyl- imidazol- l-yl) metyllfenyllimidazofl. 2- alpyridin- 3- karboksylsyre-etylester
0,28 g av forbindelse A fra eksempel ld) omrøres i 10 ml etanol med 0,25 g natriumborhydrid i 45 minutter. Etter fortynning med 1 N NaOH ekstraheres det 2 ganger med EtOAc. Etter vasking av den organiske fasen med mettet NaCl-oppløsning, tørkes det med Na2S04 og inndampes. Man oppnår 0,22 g av forbindelsen i overskriften.
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 9,4 (dt.lH); 7,75 (d, 2H); 7,73 (dt.lH); 7,46 (dt, 1H); 7,05 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm
MS (FAB): 467 (M + H).
b ) 2- f 4 - f ( 2- n- butyl - 4- klor- 5- hydroksymetyl- imidazol- l-yl) metyllfenyllimidazofl. 2- alpyridin- 3- karboksylsyre 0,22 g av forbindelsen fra eksempel 2a) omsettes i 5 ml etanol med 0,9 ml 1 N NaOH tilsvarende eksempel le). Man oppnår 0,14 g av forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller av smeltepunkt 173-175°C.
MS (FAB): 439 (M + H)
Eksempel 3
2 - f 4 - 1" ( 2- n- bu tyl - 5 - kar poksy- 4- kl or - imidazol - 1 - yl Imetyl ] - fenyl] imidazofl. 2- alpyrldin- 3- karboksylsyre
a) 2- f 4- f ( 2- n- butyl- 4- klor- 5- etoksykarbonyl- imidazol- l-ylImetyllfenyllimidazofl, 2- alpyridin- 3- karboksylsyre-etylester
0,28 g (0,6 mmol) av forbindelse A fra eksempel ld) oppløses 1 5 ml etanol. Det tilsettes 0,15 g natriumcyanid, fulgt av 53 pl iseddik og 1,25 g mangandioksyd. Etter 32 timers omrøring ved romtemperatur frasuges det, vaskes med etanol og filtratet inndampes. Etter opptak i H£0 innstilles det med 2 # HC1 på pH 3-4 og ekstraheres med CE2CI2. Etter tørking av den organiske fasen med Na2S04 inndampes det. Råproduktet omsettes uten ytterligere rensing.
b) 2- f 4 - f( 2- n- butyl- 5- karboksy- 4- klor- imidazol- l- yl )-metyl1fenyllimidazofl. 2- alpyridin- 3- karboksylsyre
Råproduktet fra 3a) omrøres med 2 ml 1 N NaOH i 3 ml etanol i 48 timer ved romtemperatur. Etter inndamping opptas det i vann og med 2 # HC1 innstilles det på pH 3. Etter metning med NaCl ekstraheres det med CH2CI2, tørkes med Na2S04 og inndampes. Råproduktet renses på kiselgel med C^C^/MeOH (2:1). Man oppnår 40 mg av forbindelsen i overskriften.
MS (FAB): 453 (M + H)
Eksempel 4
2- r4 - f ( 2- n- butyl- 4- klor- 5- formyl- imidazol- l- ylImetyllfenyll-imidazo fl. 2- alpyrimidin- 3- karboksylsyre
a) 2-( 4- metyl- fenyl)- imidazofl, 2- alpyrimidin- 3-karboksylsyre- etylester
5,7 g av forbindelsen fra la) oppvarmes med 10 g 2-amino-pyrimidin i 30 minutter til 130°C. Etter avkjøling opptas det i CH2CI2 og vaskes 6 ganger med H20. Etter tørking over Na2S04 inndampes det. Råproduktet renses på kiselgel med
EtOAc som elueringsmiddel. Man oppnår 3,45 g av forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller.
MS (DC1 ): 282 (M + H)
b ) 2 - ( 4 - b r omme ty 1 - fenyl ) imidazofl , 2- alpyrimidin- 3-karboksylsyre- etylester
3,3 g av forbindelsen fra 4a) kokes med 2,4 g NBS og 230 mg benzoylperoksyd i 35 ml CCI4 i 4 timer ved tilbakeløp. Opparbeidelsen foregår ved fremgangsmåten angitt i eksempel lc ).
MS (DC1): 360 + 362 (M + H)
c) 2 - f 4 - f ( 2- n- butyl- 4- klor- 5- formyl- imidazol- l- yl)-metyll fenyll imidazofl . 2- alpyrimidin- 3- karboksylsyre-etylester
Fremstilt ved fremgangsmåten angitt i eksempel ld) fra forbindelsen fra eksempel 4b).
MS (FAB) 466 (M + H)
d ) 2 - f 4 - f ( 2- n- butvi- 4- klor- 5- formyl- imidazol- l- yl)-metyllfenyllimidazofl, 2- alpyrimidin- 3- karboksylsyre Fremstilt ved fremgangsmåten angitt i eksempel le) fra forbindelsen fra eksempel 4c).
MS (FAB) 438 (M + H)
Eksempel 5
2- f4 - 1" ( 2- n- buty 1 - 4- kl or- 5- hydroksyme tyl - imidazol- l- yl ) metyll - fenyll- 3-( 5- tetrazolyl)- imidazofl. 2- alpyridin
a) a- brom- 2- tolyl- acetonitril
15,9 g (0,1 mol) 3-p-tolyl-3-okso-propionitril (J. Amer.
Chem. Soc. 69» 990 (1974) oppløses i 20 ml CC14. En oppløsning av 6 ml brom i 30 ml CC14 tilsettes dråpevis ved -10°C. Etter 1 time ved -8°C omrøres det i 3 timer ved 20°C, deretter 1 time ved 60°C. Oppløsningsmidlet fjernes. Forbindelsen i overskriften viderebearbeides som råprodukt.
b) 3- cyano- 2-( 4- metyl- fenvl)- imidazofl. 2- alpyridin 4,76 g (20 mmol) av forbindelsen fra 5a) og 3,76 g (40 mmol)
2-aminopyridin oppvarmes uten oppløsningsmiddel i 30 minutter til 120°C. Etter avkjøling kromatograferes det på kiselgel med EtOAc/n-heptan (1:3). Man oppnår 3,6 g produkt som olje.
MS (DC1): 234 (M + H)
c) 2-( 4- brommetyl- fenyl)- 3- cyano- imidazof1. 2- alpyridin
2,34 g (10 mmol) av forbindelsen fra 5b) oppløses sammen med 2 g NBS i 20 ml klorbenzen. Etter tilsats av 200 mg benzoylperoksyd oppvarmes det i 90 min til 120°C. Etter avkjøling frasuges det og filtratet vaskes 2 ganger med 1 N NaHCC^-oppløsning. Den organiske fasen tørkes over Na2SC>4 og inndampes. Kromatografi på SiOg (EtOAc/n-heptan 1:2) gir forbindelsen i overskriften.
MS (DC1): 312 + 314 (M + H)
d) 2 — f 4 - f ( 2- n- buty1- 4- klor- 5- formyl- imidazol- l- yl)-metyll fenyll- 3- cyano- imidazofl. 2- alpyridin
0,63 g (2 mmol) av forbindelsen fra 5c), 0,37 g (2 mmol) 2-n-butyl-4-klorimidazol-5-aldehyd samt 0,3 g NagC^ omsettes analogt fremgangsmåten angitt i eksempel ld). Man oppnår 0,7 g av forbindelsen i overskriften som olje.
MS (DC1 ): 418 (M + E)
e ) 2- f 4- f ( 2- n- butyl - 4- klor- 5- hydroksymetyl- imidazol- l-yl )- metyllfenyll- 3- cyano- imidazofl, 2- alpyridin
0,22 g av forbindelsen fra eksempel 5d) omsettes analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 2a) med 0,2 g NaBH4. Man oppnår 0,2 g av forbindelsen i overskriften.
MS (DC1): 420 (M + H)
f) 2 - f 4 - f ( 2- n- but yl - 4- klor- 5- hydroksymetyl - imidazol- l-yl ) metyll f enyll - 3- fl( 3 ) - trimetylstannyl- tetrazol- 5-yll- imidazofl, 2- alpyridin
0,2 g av forbindelsen fra eksempel 5c) oppvarmes med 0,2 g trimetyltinnazid i 5 ml xylen i 36 timer til 115° C (Ng).
Etter avkjøling frasuges det og vaskes med toluen. Man oppnår 0,3 g av forbindelsen i overskriften, som omsettes videre som råprodukt.
g) 2 - f 4- f ( 2- n- butyl - 4- klor- 5- hydroksymetyl- imidazol- l-yl ) metyllfenyll- 3- fl( 3)- trifenylmetyl- tetrazol- 5- yll-imidazofl. 2- alpyridin
0,3 g av forbindelsen fra eksempel 5f) blandes i 5 ml CHgClg og 1 ml tetrahydrofuran med 10 ekvivalenter 10 N NaOH. Etter 5 min tilsettes 0,15 g trifenylklormetan. Etter 24 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes vann, den organiske fasen fraskilles og inndampes. Man oppnår 0,27 g av forbindelsen i overskriften.
MS (DC1 ): 703 (M + H)
h) 2- f 4-( 2- n- buty1- 4- klor- 5- hydroksymetyl- imidazol- l-yl Imetyllfenyl- 3-( tetrazol- 5- yl)- imidazori. 2-alpyridin
0,27 g av forbindelsen fra eksempel 5f) blandes i 3 ml metanol med 1 ml 5 N HC1. Etter 2 timer ved romtemperatur fortynnes det med metanol og med 10 N NaOH innstilles på pH 13. Metanolen fjernes i vakuum. Resten fortynnes med vann og ekstraheres 2 ganger med toluen. Vannfasen nøytraliseres med iseddik og produktet frasuges. Man oppnår 0,12 g av forbindelsen i overskriften.
MS (DC1 ) : 461 (M + H)
Eksempel 6
2- r4- r( 2- n- butyl- 4- metyltio- 5- karboksy- imidazol- l- yl)-metyllfenyll- imidazofl. 2- Alpyridin- 3- karboksylsyre
a) 2- amino- 2- cyano- eddiksyreetylester
Til 35 g (0,246 mol) 2-cyanoglyoksylsyreetylester-2-oksim i
350 ml HgO og 280 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsettes det ved romtemperatur porsjonsvis (15 min) 119 g natriumditionitt. Deretter oppvarmes det i 1 time til 35° C; ekstraheres med mettet NaCl og 5 ganger med diklormetan.
Etter tørking med kalsiumklorid inndampes den organiske fasen. Man oppnår 11,8 g av forbindelsen i overskriften som olje.
Rf (CH2C12/CH30H 9/1) = 0,6
b) 2- cyano- 2- n- butylkarbonylaminoeddiksyreetylester Til 3,6 g (28,09 mmol) forbindelse 2a) i 50 ml tørr CH2C12 og
2.3 ml (28,09 mmol) pyridin tilsetter man dråpevis ved -5°C til 0'C 3,39 ml (28,09 mmol) valeroylklorid i 5 ml CH2C12. Deretter omrøres det i 1 time ved romtemperatur. Den organiske fasen vaskes så 3 ganger med H20 og 1 gang med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med kalsiumklorid og inndampes. Krystallisasjon fra DIP ga 1,7 g av forbindelsen i overskriften.
Rf (CH2C12/CH30H 9/1) = 0,35
Sm.pkt.: 87" C
c ) 3- amino- 2- n- butylkarbonylamino- metyltioakrylsyre-etylester
Til 2,9 g (13,67 mmol) forbindelse 2b) og 0,19 ml (1,36 mmol) trietylamin i 60 ml absolutt etanol tilsetter man ved romtemperatur 2 ml (27,26 mmol) kondensert metylmerkaptan. Etter 3 dager tilsetter man igjen 0,5 ml metylmerkaptan. Etter ytterligere 24 timer ved romtemperatur tilsettes det igjen 0,5 ml metylmerkaptan og 0,19 ml trietyl og omrøres ytterligere 24 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes oppløsningsmidlet og resten krystalliseres fra DIP, hvorved 2.4 g av forbindelsen i overskriften dannes.
Rf (CH2C12/EE 4/1) = 0,3
Sm.pkt.: 120° C
d) 2- n- butyl- 4- metyl t io- imidazol- 5- karboksylsyreetyle-ster
Til 4,17 g (20 mmol) f osf orpentaklor id i 20 ml CH2C12 tilsetter man dråpevis ved -78°C 2,44 g (20 mmol) 4-dimetyl-aminopyridin i 12 ml CE2C12. Etter 5 min tilsettes det dråpevis 2,42 g (10 mmol) forbindelse 2c i 25 ml CH2C12. Deretter får dette komme til romtemperatur og fortynnes med 30 ml CH2C12. Etter 2 timer tilsettes under isavkjøling 300 ml 1 n natriumhydrogenkarbonatoppløsning og omrøres i
1 time. Så atskilles fasene, den vandige fasen ekstraheres 3 ganger med EE og de forenede organiske fasene tørkes med kalsiumklorid. Kromatografi på Si02 med CH2C12/EE (9/1)
Rf (CH2C12/EE 9/1) = 0,6 MS (DC1 ) = 243 (M<+> + H)
e) 2- f 4 - f( 2- n- butyl- 4- metyltio- 5- e toksykarbony1-imidazol- l- yl)- metyll - fenyll - imidazo-|" l , 2- Alpyridin-3- ka^ boksylsyreetylester
0,71 g (1,97 mmol) av forbindelsen fra eksempel lc), 0,48 g (1,97 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6d) og 0,90 g (6,48 mmol) kaliumkarbonat omrøres i 10 ml abs. DMF i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes til tørrhet, resten oppløses i EE, EE-oppløsningen vaskes 3 ganger med H20 og 1 gang med mettet NaHCC^-oppløsning, tørkes over Na2SC>4 og inndampes. Kromatograf i på kiselgel med EE/heptan 1/1 og 4/1 ga 0,51 g av forbindelsen i overskriften som olje.
Rf (Si02, EE/heptan 4/1) =0,4
MS (FAB): 521 (M + H)
f) 2- f 4- f( 2- n- butyl- 4- metyltio- 5- karboksy- imidazol- l-yl )- metyll- fenyll- imidazori , 2- Alpyridin- 3-karboksylsyre
0,2 g (0,395 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6e) ble omrørt i 5 ml etanol med 4 ml 1 N NaOH 5d ved romtemperatur. Reaksj onsoppløsningen ble fortynnet med H20, med 2n H2S04 innstilt på pH = 3 og ekstrahert med EE. Det ved inndamping av EE-oppløsningen utfelte bunnfallet ble frasuget og tørket i høyvakuum. Man fikk 60 mg av forbindelsen i overskriften.
Sm.pkt. = 199°C (dekomponering)
MS (FAB): 493 (M + H)
Eksempel 7
2 - f 4 - f ( 2- n- butyl - 4- metyl sul f inyl- 5- karboksy- imidazol- l- yl )-metyll- fenyllimidazo fl. 2- Alpyridin- 3- karboksylsyre
a ) 2 - f 4 - f ( 2- n- butyl - 4- metyl sul f inyl - 5 - e toksykarbonyl-imidazo- l- yl )- metyll - fenyll - imi dazo- fl. 2- Ål - pyr idin-3- karboksylsyreetylester
300 mg (0,577 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6e) ble omrørt i 10 ml abs. CH2C12 med 0,199 g (0,577 mmol) 3-klorperoksybenzosyre (50 $ oppløsning) 3 timer ved romtemperatur. Det ble blandet med 10 % natriumbisulfitt-oppløsning, ekstrahert med EE, de forenede organiske fasene ble vasket med 10 # Na2C03-oppløsning, tørket over Na2S04 og inndampet. Kromatografi på kiselgel ga 250 mg av forbindelsen i overskriften.
MS (FAB): 537 (M + E)
b) 2- T4- f( 2- n- butyl- 4- metylsulfinyl- 5- karboksy- imidazol-l- yl ) metyll- fenyll- imidazofl. 2- Alpyridin- 3- karboksylsyre
250 mg (0,466 mmol) av forbindelsen fra eksempel 7a) ble omsatt ved fremgangsmåten angitt i eksempel 6f) til forbindelsen i overskriften. Man fikk 50 mg.
MS (FAB): 481 (M + E)
Eksempel 8
2- F4- f ( 2n- butyl - 4- metyl sulf onyl - 5- karboksy- imidazol- l- yl )-metyll- fenyll- imidazofl. 2- Alpyridin- 3- karboksylsyre
a) 2 - f 4 - f ( 2n- butvl- 4 - metyl sulf onyl - 5- karboksy- imidazol-l- yl ) metyll - fenyll - imidazon . 2- Alpyridin- 3- karboksyl-syreetylester
200 mg (0,385 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6e) ble kokt i 10 ml abs. CE2C12 med 0,266 g (0,77 mmol) 3-klor-peroksybenzosyre (50 %) 15 timer ved tilbakeløp. Reaksjons-oppløsningen ble blandet med 10 % natriumbisulfittoppløsning, ekstrahert med EE, de samlede organiske fasene ble vasket
med 10 i° NagCC^-oppløsning, tørket over Na2S04 og inndampet. Kromatografi på kiselgel med EE/heptan (4:1) ga 130 mg av forbindelsen i overskriften.
MS (FAB): 553 (M + H)
b) 2- f 4- r( 2- n- butyl- 4- metyl sulfonyl- 5- karboksy- imidazol-1- yl Imetyll- fenyll- imidazofl . 2- Alpyridin- 3-karboksylsyre
Forbindelsen i overskriften ble framstilt fra forbindelsen fra eksempel 8a) ved fremgangsmåten angitt i eksempel 6f).
MS (FAB): 497 (M + H)
Eksempel 9
2- f 4- f ( 2- n- butyl- 4- metyltio- 5- karboksy- imidazol- l- ylImetyll-fenyll- 3-( 1H- 5- tetrazolyl)- imidazoTl. 2- Alpyridin
a) 2 - f 4 - f( 2- n- butyl- 4- metyltio- 5- etoksykarbonyl-imidazol- l- yl )- metyll fenyll - 3- cyanoimi dazo f 1. 2-Alpyridin
1,09 g (3,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5c), 0,85 g (3,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6d) og 1,45 g (10,5 mmol) K2CO3 omsettes ved fremgangsmåten angitt i eksempel 6e). Man oppnår 1,0 g av forbindelsen i overskriften som svakt beigefarget faststoff.
Sm.pkt. = 168°C
MS (FAB): 474 (M + H)
b ) 2 - f 4 - f( 2- n- butyl- 4- metyltio- 5- etoksykarbonyl-imidazol- l- yl) metyll fenyll - 3-( lH- tetrazol- 5- yl)-imidazofl. 2- Alpyridin
473 mg (1 mmol) av forbindelsen fra eksempel 9a) oppvarmes med 310 mg (1,5 mmol) trimetyltinnazid i 3 ml toluen 3e til tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med 2 ml dietyleter, omrørt med 20 ml mettet KF-oppløsning og 0,2 ml HBF4-oppløsning (50 <&) i 16 timer ved romtemperatur. Det ble fortynnet med EE, filtrert, EE-fasen ble fraskilt og tørket over Na2S04. Inndamping av EE-fasen og kromatografi på
kiselgel med EE/metanol (3:1) ga 34,0 mg av forbindelsen i overskriften.
Sm.pkt.: 180-215'C
MS (FAB): 517 (M + H)
c ) 2 - f 4 - f ( 2- n- butyl- 4- met viti o- 5- kar bok sv- imi dazol- 1-v 1 Imetvll- fenyll- 3- ( lH- tetrazol- 5- yl " 1- imidazo-|" 1, 2- Al - pyridin
180 mg (0,35 mmol) av forbindelsen fra eksempel 9b) ble omsatt ved fremgangsmåten angitt i eksempel 6f). Etter en reaksjonstid på 5d fikk man 55 mg av forbindelsen i overskriften.
Sm.pkt.: 160"C
MS (FAB): 489 (M + H)
De i den følgende tabellen angitte eksemplene med formel Ic ble fremstilt analogt fremgangsmåten angitt i eksemplene 6-9.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser omfattet av den generelle formel (I) hvor R1 er (C2-C7)-alkyl, R<2> er halogen eller -S-(0)r-(C1-C4)-alkyl, R<4> er -C0-0R<8>, -CH20H eller -CO-H, R<3> og R<8> er hydrogen eller ( C^- C^ )-alkyl, A er en imidazopyridin— eller imidazopyrimidinrest som kan være substituert med en rest R-^<4>, R1<4> er cyano, C02R3 eller tetrazolyl, og r er 0 eller 2, karakterisert ved at den omfatter alkylering av forbindelser med formel (II) hvor Ri, R<2> og R<4> er som definert ovenfor, med forbindelser med formel (III) hvor A er som definert ovenfor og TJ står for en avspaltbar gruppe, avspalter eventuelt temporært innførte beskyttelsesgrupper og overfører eventuelt de oppnådde forbindelsene med formel (I) til deres fysiologisk godtagbare salter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av imidazolforbindelser med formel (!') hvor X betyr N eller C, R<2> betyr halogen eller -S-(0)r-(C1-C4)-alkyl, R<4> betyr -C0-0R<8>, -CH2-0H eller -COH, og R1, R3, R8, R<14> og r er som definert ovenfor, karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte utgangsmaterialer anvendes.
NO912848A 1990-07-21 1991-07-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azoler NO179283C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4023215A DE4023215A1 (de) 1990-07-21 1990-07-21 Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912848D0 NO912848D0 (no) 1991-07-19
NO912848L NO912848L (no) 1992-01-22
NO179283B true NO179283B (no) 1996-06-03
NO179283C NO179283C (no) 1996-09-11

Family

ID=6410744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912848A NO179283C (no) 1990-07-21 1991-07-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azoler

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5225414A (no)
EP (1) EP0468372A3 (no)
JP (1) JPH04234388A (no)
KR (1) KR920002598A (no)
CN (1) CN1031404C (no)
AU (1) AU648323B2 (no)
CA (1) CA2047467A1 (no)
CZ (1) CZ280584B6 (no)
DE (1) DE4023215A1 (no)
FI (1) FI95254C (no)
HU (2) HU212420B (no)
IE (1) IE912550A1 (no)
IL (1) IL98898A (no)
NO (1) NO179283C (no)
NZ (1) NZ239039A (no)
PT (1) PT98369B (no)
RU (1) RU2047604C1 (no)
YU (1) YU126291A (no)
ZA (1) ZA915683B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
NO304429B1 (no) * 1992-12-17 1998-12-14 Sankyo Co Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5677302A (en) * 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2003251739A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
KR100953878B1 (ko) * 2004-09-02 2010-04-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 올메살탄 메독소밀의 정제
AU2006235698B2 (en) 2005-04-12 2012-03-29 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin II agonists
EP1869009B1 (en) 2005-04-12 2016-06-01 Vicore Pharma AB New bicyclic angiotensin ii agonists
ATE487713T1 (de) 2005-04-12 2010-11-15 Vicore Pharma Ab Neue tricyclische angiotensin-ii-agonisten
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
RU2608611C2 (ru) 2009-11-05 2017-01-23 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8703776B2 (en) 2011-06-15 2014-04-22 Cymabay Therapeutics, Inc. Agonists of GPR131 and uses thereof
WO2013032939A1 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 Metabolex, Inc. Bicyclic agonists of gpr131 and uses thereof
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
IL257743B (en) 2015-09-17 2022-08-01 Marvin J Miller Heterocyclic compounds containing benzyl amine and preparations useful against mycobacterial inflammation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH522432A (de) * 1967-02-07 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von v-Triazolen als Schutzmittel für nichttextile organische Substrate gegen UV-Strahlen
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE3310197A1 (de) * 1983-03-21 1984-09-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
DE3702758A1 (de) * 1987-01-30 1988-09-29 Hoechst Ag Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PT98369A (pt) 1992-05-29
ZA915683B (en) 1992-04-29
CZ280584B6 (cs) 1996-02-14
CA2047467A1 (en) 1992-01-22
IL98898A (en) 1995-11-27
AU648323B2 (en) 1994-04-21
IL98898A0 (en) 1992-07-15
YU126291A (sh) 1994-06-24
HU912432D0 (en) 1991-12-30
CS225991A3 (en) 1992-06-17
FI95254B (fi) 1995-09-29
RU2047604C1 (ru) 1995-11-10
NO179283C (no) 1996-09-11
CN1031404C (zh) 1996-03-27
US5225414A (en) 1993-07-06
HU212420B (en) 1996-06-28
KR920002598A (ko) 1992-02-28
HUT59145A (en) 1992-04-28
AU8112991A (en) 1992-01-23
JPH04234388A (ja) 1992-08-24
FI913477A0 (fi) 1991-07-18
FI913477A (fi) 1992-01-22
IE912550A1 (en) 1992-01-29
CN1058406A (zh) 1992-02-05
NO912848L (no) 1992-01-22
DE4023215A1 (de) 1992-01-23
PT98369B (pt) 1999-01-29
FI95254C (fi) 1996-01-10
EP0468372A2 (de) 1992-01-29
NZ239039A (en) 1994-05-26
NO912848D0 (no) 1991-07-19
HU211918A9 (en) 1996-01-29
EP0468372A3 (en) 1992-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179283B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azoler
US5604251A (en) Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain and their use as angitensin II receptors
US5635525A (en) Benzimidazole derivatives as angiotensin II receptor antagonists, pharmacticals, and treatment of hypertension therewith
JP3535534B2 (ja) ピリジンの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
NO177266B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azoler
NO176356B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
JPH07110854B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体およびその製法
EP1219609A1 (en) Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
EP3040331A1 (en) Tetrahydrocyclopentapyrrole derivative and preparation method therefor
EP3917911A1 (en) 15-pgdh inhibitors
DE4036645A1 (de) Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
SK46793A3 (en) Regenarative melting tank and method of working
KR101508214B1 (ko) 신규한 아졸-접합 피리딜 우레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HUT64341A (en) Methods for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them
CZ322192A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JPH06184149A (ja) 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
NO179705B (no) Nye azolderivater
CA2054465A1 (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use