SK2562000A3 - Fibrinogen-based tissue adhesive - Google Patents
Fibrinogen-based tissue adhesive Download PDFInfo
- Publication number
- SK2562000A3 SK2562000A3 SK256-2000A SK2562000A SK2562000A3 SK 2562000 A3 SK2562000 A3 SK 2562000A3 SK 2562000 A SK2562000 A SK 2562000A SK 2562000 A3 SK2562000 A3 SK 2562000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tissue adhesive
- tissue
- fibrinogen
- inhibitor
- adhesive according
- Prior art date
Links
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims abstract description 37
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 20
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims description 17
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 17
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 claims description 16
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims description 16
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 claims description 16
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims description 12
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims description 12
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 10
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims description 9
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229940122791 Plasmin inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002149 Elafin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010015972 Elafin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N elafin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]4C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N3)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 claims description 2
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 2
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 28
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 25
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 14
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 14
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 5
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 5
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 4
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 3
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 2
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000988 hyperfibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000000896 plasminic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka tkanivového lepidla na báze fibrinogénu a jeho pcjľľťT
Doterajší stav techniky
Tkanivové lepidlá na báze fibrinogénu, ktoré sú tiež označované ako fibrínové lepidlá, imitujú pri svojom lepiacom účinku poslednú fázu zrážania krvi. Pritom sa fibrinogén pôsobením trombínu, ktorý sa pri lepiacom postupe väčšinou pridáva do roztoku fibrinogénu, ale tiež je prítomný v každej rane, štiepi na fibrínové monoméry. Fibrínové monoméry sa ukladajú spontánne s usporiadanými vláknitými štruktúrami, ktoré sa označujú ako fibrín. Tento agregát fibrínových monomérov sa potom za pôsobenia faktora Xllla kovalentným priečnym zosietením ďalej stabilizuje. Pri tom sa vytvárajú medzi špecifickými glutamínovými a lyzínovými postrannými reťazcami fibrínových monomérov tranzamidizačnou reakciou peptidové väzby. Faktor Xllla, kíu·ýjc rovnako štiepený trombínom z inaktívneho faktora XIII, je aktívna tranzamidáza a na základe svojho účinku je označovaný tiež ako „fibrínstabilizujúci faktor“.
Hoci pri použití tkanivového lepidla prebiehajú principiálne tie isté procesy, ako pri „prirodzenom“ zrážaní krvi, i tak sú v tkanivovom lepidle prítomné komponenty a faktory predsa len omnoho koncentrovanejšie než v krvi. Tým prebieha zrážanie krvi tiež omnoho rýchlejšie a dosiahnuté zlepenie tkaniva alebo vytvorená krvná zrazenina je podstatne bezpečnejšia a tiež stabilnejšia.
Predpokladom na presadenie fibrínových lepidiel na konci sedemdesiatych rokoch boli pokroky vo frakcionácii a čistení krvných zrážacích faktorov. Až tým bolo umožnené vyrobiť prírodné zrážacie faktory tak čisté a koncentrované, ako je nutné na eficientné lepenie tkanív. Prvé komerčne dostupné tkanivové lepidlá prišli na trh koncom sedemdesiatych rokoch a rríaii
31411/H od tej doby mnohé aplikačné možnosti; napríklad v oblastiach, v ktorých s doterajšími chirurgickými technikami stále dochádza ku značným problémom, napríklad pri silnom krvácaní, pri zlepovaní nervov alebo pri prasknutí vnútorných orgánov, ako sú pečeň a slezina.
Ďalšia výhoda fibrínového lepidla oproti šitiu ihlou a vláknom spočíva v tom, že sa spracovávané tkanivo alebo orgán ešte dodatočne nepoškodzuje procesom šitia, preto sa pri použití tkanivových lepidiel na báze fibrinogénu vyskytuje oveľa menej komplikácií a dosiahne sa menej nápadných jaziev ríez pri doterajších chirurgických švoch. Popri optimálnom lepivom účinku, ktorý zahrňuje vysokú zaťažiteľnosť a vysokú vnútornú pevnosť zlepenia, ako i dobrú schopnosť priľnavosti lepidla na povrch rany, prípadne tkaniva, sú tiež pre optimalizáciu zlepenia tkaniva podstatné procesy, nasledujúce bezprostredne po zlepení (viď AT-B-359 652 a AT-B-359 653). K tomu patrí riadenie a kontrola pevnosti zlepenia v tele, ako i resorbovateľnosť a vlastnosti lepidla, podporujúce liečenie rany.
Preto má pre tkanivové lepidlo rozhodujúci význam nie len rýchly a bezpečný lepivý účinok, ale tiež to, že sa vzniknuté zlepenie, prípadne vzniknutá krvná zrazenina, v priebehu určitého časového obdobia v tele opäť rozpustí a rana sa v dôsledku úplnej resorpcie vzniknutej zrazeniny opäť zacelí.
Pri tom je nutné telu vlastný proces rozpúšťania vzniknutej krvnej zrazeniny, fibrinolýzu, rovnako riadiť optimalizáciou tkanivového lepidla.
Pri fibrinolýze sa vo vzniknutej krvnej zrazenine prítomný fibrín odbúrava, prípadne odstraňuje, a tým sa krvná zrazenina rozpúšťa. Pri tom sa najprv za pôsobenia vlastných alebo cudzích plazmínogén-aktivátorov, ako sú faktory zrážanlivosti krvi XI a XII, prekalikreín, urokináza alebo t-PA, tvorí z inaktívneho plazminogénu fibrinolyticky účinný plazmín, ktorý popri fibríne štiepi tiež fibrinogén a krvné zrážacie faktory V a VIII.
Vzhľadom na to, že telu vlastné procesy fibrinolýzy nastávajú väčšinou bezprostredne po vzniku zrazeniny a z toho dôvodu je nebezpečie, že vzniknuté zlepenie tkaniva nezostane dostatočne pevné, prípadne že vzniknutá zrazenina bude predčasne destabilizovaná, predpokladá sa pri lepení tkanív spravidla prídavok plazmín inhibítora alebo inhibítora aktivátora plazminogénu,
31411/H aby sa priamo alebo nepriamo inhiboval účinok plazmínu a tým sa zamedzilo predčasnej fibrinolýze v počiatočnej fáze lepenia. Koncentráciou inhibitora sa dajú cielene riadiť doby rozpúšťania (doby lýzie) vzniknutej zrazeniny, prípadne zlepenie. Čim viac inhibitora sa použije, tým stabilnejšia je zrazenina voči fibrinolýze, tým dlhšie teda zostane táto zrazenina stabilnejšia a tým dlhšie tiež trvá, než sa lepidlo úplne resorbuje.
Pri použití inhibitora fibrinolýzy teda platí nájdenie optimálnej strednej cesty medzi podporením skorej fibrinolýzy a pokiaľ možno rýchlym procesom liečenia rany.
Ako inhibítor plazmínu sa v komerčne dostupných tkanivových lepidlách používa aprotinín, ktorý je označovaný tiež ako bovinný bázický pankreatický trypsín-inhibítor. Aprotinín je polyvalentný proteázový-(kalikreín)-inhibítor a inhibuje zrážacie faktory Xlla, Xla, Vllla, ako i predovšetkým plazmín a aktivátory plazmínu, ale tiež trypsin, chymotripsín a kalikreín.
Aprotinín sa skôr vyrábal predovšetkým zteliat. So zreteľom na problematiku použitia bovinného materiálu v liečivách, ktoré sa používajú u ľudí, sa ale stále častejšie používa rekombinantne vyrobený aprotinín.
Aprotinín sa pri zlepovaní tkanív používa spravidla v množstve 20 až 3000 kalikreín-inaktivátorových-jednotiek (KIE)/ml tkanivového lepidla, pričom optimálna koncentrácia závisí na fibrinolytickej aktivite zodpovedajúceho tkaniva.
Ukázalo sa ale, že predovšetkým v tkanivách s vysokou fibríne!’/.::'·.: aktivitou je účinok aprotinínu, inhibujúci fibrinolýzu, napriek použitiu vysokých koncentrácií aprotinínu iba veľmi obmedzene riediteľný a môže preto dochádzať k nežiadúcim predčasným procesom lýzie.
Úlohou predloženého vynálezu teda je dať k dispozícii tkanivové lepidlo, pomocou ktorého by sa prekonali nevýhody stavu techniky a pomocou ktorého by sa predovšetkým pri zlepovaní tkanív v ranách s vysokou plazmínovou aktivitou zaručila uspokojivá a bezpečná ochrana proti predčasnej fibrinolýze, pričom nesmie byť nijako negatívne ovplyvnená kvalita zlepenia.
In a kiAt
Podstata vynálezu
Vyššie uvedená úloha bola podľa predloženého vynálezu vyriešená tkanivovým lepidlom na báze fibrinogénu, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje pridaný inhibítor elastázy. Prekvapivo sa totiž ukázalo, že proces fibrinolýzy sa môže potlačiť nie len inhibíciou plazmínu, prípadne inhibíciou aktivácie plazminogénu na plazmín, ale tiež inhibítormi elastázy, prípadne inhibítormi, ktorých fibrinolýzu inhibujúci účinok spočíva prevažne na neplazminovom mechanizme fibrinolýzy. Na účely predloženého vynálezu sa takéto neplazminogénne inhibítory fibrinolýzy pre jednoduchosť zahŕňajú pod výraz „inhibítor elastázy. Síce sa špekulovalo, že popri plazmínom sprostredkovanej fibrinolýzy by mohli prebiehať ešte ďalšie procesy fibrinolýzy, ktoré nespočívajú na plazmíne (teda proces, prebiehajúci lyzosomálne; viď Šimon a kol., Blood 82 (8) (1993), str. 2414 až 2422), a ktoré nemôžu byť podstatne inhibované aprotinínom, ukázalo sa však, že tento „non-plazmín fibrinolytic pathway by tiež nemohol byť inhibovaný špecifickými elastázu inhibujúcimi peptidmi, ako je N-metoxy-sukcinyl-L-alanyl-L-prolyl-Lvalanylchlórmetylketón (AAPVCK) (viď Šimon a kol.). Tým prekvapivejšie bolo, že podľa predloženého vynálezu sa zistilo, že inhibítory, ktoré nevykazujú žiadne (podstatné) plazmín inhibujúce alebo plazminogén-aktivátor inhibujúce účinky, teda inhibítory elastázy podľa predloženého vynálezu, môžu zaručiť pri fibrinových lepidlách ako in vitro, tak tiež in vivo veľmi dobre kontrolovateľný proces lýzie vytvorenej zrazeniny. Toto sa javí ako obzvlášť výhodné pri tkanive so zvýšenou fibrinolytickou aktivitou, v ktorých tieto môžu už v moderátnych koncentráciách potlačiť predčasnú lýziu.
Predčasná lýzia hrá pri tkanive s vysokou fibrinolytickou aktivitou predovšetkým tiež úlohu počas prvej fázy po zlepení, lebo pri predčasnej lýzii môže dochádzať k (čiastočnému) rozpúšťaniu zlepenia a tým k obnovenému procesu krvácania („rebleeding).
Ďalej sa ukázalo, že inhibítor elastázy, použitý podľa predloženého vynálezu v tkanivovom lepidle, vykazuje fibrinolytický účinok nie len v kombinácii s doterajšími, na plazmín pôsobiacimi inhibítormi, ale že môže byť
31411/H inhibítorom elastázy samotným zaručená tiež celková inhibícia fibrinolýzy. Zvláštna forma uskutočnenia predloženého vynálezu spočíva teda vtom, že tkanivové, lepidlo neobsahuje okrem fibrinogénu, inhibítora elastázy a prípadne faktora XIII žiadne ďalšie aktívne komponenty.
Koncentrácia fibrinogénu v lepidle pódia predloženého vynálezu zodpovedá známemu tkanivovému lepidlu a mala by byť spravidla aspoň cez 50 mg, obzvlášť cez 70 až 80 mg fibrinogénu/ml, teda jedná sa o aspoň asi dvadsaťnásobnú koncentráciu fibrinogénu, aká je v krvi (2 až 4 mg/ml). Výhodne sa fibrinogén vyskytuje vo forme ďalej čistenej voči kryoprecipitácii.
Výhodné inibítory elastázy sú v rámci predloženého vynálezu zvolené zo skupiny zahrňujúcej eglín, inhibítor elastáza-arproteázy, ai-antiproteáza, elafín, inhibítor leukocytovej proteázy, obzvlášť frakcie leukocytov, výhoa'ne frakcia odvodená od granulocytov, alebo inhibítor humánnej sekretorickej leukoproteázy, alebo ich zmesi. Ako frakcia leukocytov sa môže použiť napríklad bunkový lyzát, obzvlášť lyzát, odvodený od humánnych buniek. Ďalšie inhibítory elastázy alebo iné nie na plazmín pôsobiace inhibítory fibrinolýzy môžu odborníci skúšať jednoduchým spôsobom pomocou testovacích systémov uvedených v príkladoch so zreteľom na ich pôsobenie v tkanivovom lepidle podľa predloženého vynálezu alebo za použitia elastázových inhibičných testov, známych zo stavu techniky. K výhodným inhibítorom elastázy sa počítajú tiež rôzne deriváty inhibítorov elastázy podľa predloženého vynálezu, napríklad fragmenty alebo chemicky alebo pomocou „proteín-design“ (rekombinantný) modifikovanej formy týchto inhibítorov, pričom tieto deriváty však samozrejme vždy musia mať kvalitatívne vlastnosti inhibítora elastázy základného inhibítora.
Výhodne pozostáva tkanivové lepidlo výhradne z ľudských proteínov, pričom pod „ľudskými proteínmi“ sa rozumejú tiež rekombinantne vyrobené humánne proteíny. Výhodne sa teda proteíny, používané v tkanivovom lepidle, buď vyrábajú z krvi, plazmy alebo kryoprecipitátu, alebo z rekombinantnej bunkovej kultúry.
Obzvlášť výhodné tkanivové lepidlo sa vyznačuje tým, že je výhradne zložené z ľudskej krvi alebo z plazmových proteínov.
31411/H
Pomer množstva inhibítora elastázy k mg fibrinogénu je výhodne 1 : 100 až 1 : 150 000, obzvlášť 1 : 500 až 1 : 110 000. Vyjadrené v jednotkách inhibítora ku g fibrinogénu sa do tkanivového lepidla pridáva výhodne aspoň 10-6 E/g fibrinogénu. Obzvlášť výhodné je rozmedzie medzi 10'3 a 10 E/g fibrinogénu. Množstvo pridaného inhibítora v tkanivovom lepidle podľa predloženého vynálezu, pričom tento inhibítor môže byť obsiahnutý tiež prirodzene v krvi, prípadne plazme, je výhodne aspoň dvadsaťkrát, obzvlášť aspoň päťdesiatkrát vyššej, než je jeho fyziologická koncentrácia v krvi, pripadne plazme. Tkanivové lepidlo podľa predloženého vynálezu môže byť napríklad zložené nasledovne : 75 až 115 mg/ml zrážateľného proteinu, z toho 50 až 110 mg/ml, výhodne 70 až 110 mg/ml fibrinogénu; pripadne 1 až 50, výhodne 10 až 50 IE faktora Xlll/ml. Ako inhibítor sa môže pridať napríklad eglín v množstve v rozmedzí 1 až 100 pg/ml alebo α-ι-antiproteáza s 0,01 až 1 E/ml. Spravidla je dostačujúce pridávať inhibítor eiastázy v množstve, ktoré zodpovedá fibrinolýzu inhibujúcemu účinku aprotinínu v známych tkanivových lepidlách.
Lepidlo podľa predloženého vynálezu môže vždy podľa účelu lepenia obsahovať plazminogén alebo môže byť zbavené plazminogénu. Keď je obsiahnutý plazminogén, mal by byť obsiahnutý v množstve aspoň 0,0001 mg/mg fibrinogénu, výhodne viac než 0,001, obzvlášť viac než 0,01 mg/mg fibrinogénu. S prítomnosťou plazminogénu v tkanivovom lepidle je na základe jeho aktivácie na plazmín rovnako daná možnosť ešte zreteľnejšie definovať fibrínolytické vlastnosti tkanivového lepidla.
Na druhej strane neobsahuje tkanivové lepidlo v ďalšej výhodnej forme uskutočnenia prakticky žiadny plazminogén, alebo ho obsahuje iba v nepatrnom množstve.
Ako bolo uvažované, postačuje prítomnosť inhibítora elastázy ako jediného inhibítora fibrínolýzy v tkanivovom lepidle prekvapivo pre funkčnosť lepidla podľa predloženého vynálezu. Výhodne sa však popri inhibítora elastázy používa tiež inhibítor plazmínu alebo inhibítor aktivátora plazmínu, čo rovnako prispieva k lepšej kontrole lýzie resorpcie a tým k liečeniu rany. Výhodné plazmín-inhibítory alebo inhibítory aktivátora plazminogénu sú predovšetkým
31411/H
Ί aprotinín, alebo tiež a^-makroglobulín, α-ι-antitrypsín, kyselina epsilónaminokaprónová, kyselina tranexamová alebo zmesi týchto látok. Hoci niekLc.í autori pripisovali tiež napríklad arantitrypsínu určité účinky na elastázu, sú tieto tu uvažované látky považované za aktivátory plazmínu, prípadne plazminogénu, lebo toto je primárna aktivita, ktorú tieto látky v uvedenej oblasti vykazujú. Toto platí teda samozrejme tiež pre účely predloženého vynálezu. Ďalej môžu byť obsiahnuté tiež antiadhezívne prísady, napríklad kyselina hyalurónová.
Ďalšia výhodná forma uskutočnenia tkanivového lepidla podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že sa v lepidle počíta s antibiotikom, ako už bolo navrhnuté v AT-B-369 990. Obzvlášť výhodné antibiotiká sú pri tom zvolené zo skupiny aminoglykozidov, β-laktámov, polypeptidov, fosfomycínu, tetracyklínov alebo ich zmesí. Pri výhodnej forme uskutočnenia sa antibiotikum vyskytuje vo forme ťažko rozpustného derivátu.
Výhodne sa v tkanivovom lepidle podľa predloženého vynálezu vyskytuje tiež faktor XIII, takže je pozitívne ovplyvnená vnútorná pevnosť zrazeniny a pevnosť a trvanlivosť zlepenia. Faktor XIII sa pre to používa výhodne v množstve 1 až 50 jednotiek/ml, výhodne okolo 10 jednotiek/ml. Vo vzťahu kfibrinogénu sa vyskytuje faktor XIII výhodne v minimálnej koncentrácii 0,001 E/mg fibrinogénu, obzvlášť aspoň 0,1 E/mg fibrinogénu. Vždy podľa druhu zlepenia alebo typu tkaniva môže byť ale optimálna koncentrácia faktora XIII každým odborníkom ľahko optimalizovaná. Pokiaľ je v tkanivovom lepidle prítomné antibiotikum, tak sa doporučuje zásadne použiť viac faktorov XIII (viď AT-B-369 990).
Výhodne je tkanivové lepidlo podľa predloženého vynálezu zbavené kininogénnych proteínov (ako je napríklad kalikreín a podobne), čím môžu byť rušivé vedľajšie reakcie vopred znemožnené.
Podľa ďalšej výhodnej formy uskutočnenia sa tkanivové lepidlo podľa predloženého vynálezu používa s pevným povrchom ako vláknina, čím sa predovšetkým vo veľkoplošných ranách dosiahne optimálne uzavretie rany a optimálne prekrytie. Príklady takýchto vláknin sú uvedené vAT-B-374 367.
Pevný povrch vlákniny je preto výhodne povrch kolagénu, želatíny alebo
31411/H polysacharidu, pričom sa môžu použiť tiež ďalšie medicínsky vhodné povrchy, ktoré tiež môžu byť prípadne impregnované na špeciálne účely použitia.
Ukázalo sa, že sa podía predloženého vynálezu s tkanivovým lepidlom, obsahujúcim inhibítor elastázy, dokonca v prostredí s vysokou fibrínolytickou aktivitou, môže dosiahnuť v časovom období aspoň 10 hodín, výhodne 15 hodín, odolnosť voči lýzii. Odolnosť voči lýzii znamená podľa predloženého vynálezu to, že sa zodpovedajúca fibrínová zrazenina počas určitého časového obdobia neodbúrava, teda zostáva ako taká. Stanovenie odolnosti voči lýzii sa uskutočňuje napríklad fotometrickým meraním v závislosti od času. Výhodné tkanivové lepidlo podľa predloženého vynálezu vykazuje preto odolnosť voči lýzii aspoň 10 hodín, výhodne aspoň 15 hodín, v prostredí vysokej fibrinolytickej aktivity. Pod pojmom „vysoká fibrinolytická aktivita“ sa rozumie napríklad plazmínová aktivita, ktorá leží nad fyziologickým plazmínovým potenciálom. Fibrínolytický potenciál môže byť napríklad vyjadrený koncentráciou plazminogénu (viď napríklad Henriksson a kol., Thrombosis Research 16 : 301 až 312; 1979). Túto vlastnosť odolnosti voči lýzii môže každý odborník preskúšať pomocou jednoduchého testu, ako je popísané v príkladoch uskutočnenia.
Pri aplikácii sa používa tkanivové lepidlo podľa predloženého vynálezu výhodne v roztoku, na skladovanie sa však doporučuje buď hlboké zmrazenie roztoku, takže sa tkanivové lepidlo podľa predloženého vynálezu vyskytuje v hlboko zmrazenej forme, alebo lyofilizácia lepidla, teda výskyt v lyofilizovanej forme. Pod pojmom „lyofilizovaná forma“ sa rozumejú samozrejme iba preparáty tkanivových lepidiel, upravené lyofilizáciou do trvanlivých foriem preparátov tkanivových lepidiel, ktoré sa pri nasledujúcej rekonštitúcii môžu prakticky úplne (to znamená z aspoň 80 %) rekonštruovať v priebehu niekoľkých málo minút pri teplote 37 °C.
Tkanivové lepidlo podľa predloženého vynálezu sa výhodne vyskytuje vo forme, zabezpečenej proti vírusom.
v
Toto inaktivačné spracovanie sa zaisťuje výhodne spracovaním tenzidmi a/alebo teplom, napríklad tepelným spracovaním v pevnom stave, obzvlášť spracovaním parou podľa EP-0 159 311, EP-0 519 901 alebo EP-0 674 531.
31411/H
Ďalšie spracovania proti vírusom zahrňujú tiež spracovania pomocou chemických alebo fyzikálne chemických metód, napríklad pomocou chaotrópnych látok podľa WO 94/13 329, DE-44 34 538 alebo EP-0 131 740 (rozpúšťadlo) alebo spracovanie fotoaktiváciou.
Nanofiltrácia predstavuje rovnako výhodný spôsob odstránení v rámci predloženého vynálezu.
Podľa predloženého vynálezu pridávané inhibitory elastázy môžu byť podľa jednej výhodnej formy uskutočnenia tiež rekombinantného pôvodu.
Predložený vynález sa tiež týka ďalej systému tkanivových lepidiel, ktorý ako jeden komponent zahŕňa tkanivové lepidlo podľa predloženého vynálezu, obsahujúce inhibítor elastázy.
Systém tkanivových lepidiel podľa predloženého vynálezu obsahuje spravidla ako ďalší komponent trombínový komponent, v ktorom sa trombín vyskytuje v kvapalnej forme alebo ako rekonštituovateľný lyofilizát, pričom trombínový komponent môže byť pri použití lepidla vždy podľa oblasti použitia rôzne koncentrovaný.
Systém tkanivového lepidla, ktorý rovnako spadá pod predložený vynález, sa vyznačuje tým, že zahŕňa fibrinogénový komponent a oa neho oddelený komponent, ktorý obsahuje inhibítor elastázy. Spravidla je však vhodné komponent inhibítora fibrínolýzy mať vo fibrinogénovom komponente (viď AT-B-359 652). Vhodným aplikačným usporiadaním je možné ale privádzať inhibítorový komponent tiež oddelene od fibrinogénoveho komponentu. Výhodne obsahuje komponent, ktorý obsahuje inhibítor elastázy, tiež súčasne trombín, pričom tento komponent sa opäť môže dávať k dispozícii buď ako lyofilizát alebo ako roztok (prípadne hlboko zmrazený).
Systémy lepidiel podľa predloženého vynálezu zahrňujú ďalej vhodné aplikačné zariadenie pre komponenty systému (n). Obzvlášť sa pri tom osvedčili dvojstriekačkové systémy, popísané v EP 0 037 393, EP 0 210 160 alebo EP 0 292 472, alebo tiež aplikačné zariadenia, aké sú popísané v EP 0 315 322 alebo EP 0 669 100. Pomocou týchto špeciálnych aplikačných zariadení môžu tiež takéto formy uskutočnenia, pri ktorých je inhibítor aplikovaný v trombínovom komponente, poskytovať spoľahlivé výsledky
31411/H lepenia.
Lepidlo podľa predloženého vynálezu je vhodné na všetky známe aplikačné možnosti fibrínových lepidiel. Osvedčilo sa však obzvlášť pri lepení v oblastiach s vysokou fibrinolytickou aktivitou. Predmetom predloženého vynálezu je teda tiež použitie tkanivového lepidla podľa predloženého vynálezu, prípadne systému tkanivového lepidla podľa predloženého vynálezu, na výrobu preparátu, prípadne aplikačného zariadenia, na použitie v oblastiach s vysokou fibrinolytickou aktivitou, obzvlášť v urológii. Predmetom predloženého vynálezu je ďalej použitie tkanivového lepidla podľa predloženého vynálezu alebo systému tkanivového lepidla podľa predloženého vynálezu, v chirurgii v oblastiach s vysokou fibrinolytickou aktivitou, obzvlášť v urológii.
Prehraď obrázkov na výkresoch
Priložené obrázky slúžia na bližšie objasnenie vynálezu. Tieto obrázky predstavujú:
Obr. 1 : Úbytok extinkcie zodpovedajúci pribúdajúcej lýzii zrazeniny
a) fibrínové lepidlo bez aprotinínu
b) fibrínové lepidlo s aprotinínom (1000 U/ml)
c) fibrínové lepidlo s alfal -PI (0,01 U/ml)
d) fibrínové lepidlo s alfal-PI (0,001 U/ml)
e) fibrínové lepidlo s alfal-PI (0,0001 U/ml);
Obr. 2 : Úbytok extinkcie zodpovedajúci pribúdajúcej lýzii zrazeniny
a) fibrínové lepidlo s aprotinínom (1000 U/ml)
b) fibrínové lepidlo s eglínom (1 pg/ml)
c) fibrínové lepidlo bez aprotinínu;
Obr. 3 : Miera opätovného krvácania („rebleeding“), vyjadrená prírastkom hmotnosti vopred odváženej vzorky v hyperfibrinolytickom médiu, ktorý bol indukovaný infúziou t-PA
31411/H
Obr. 4: Miera opätovného krvácania („rebleeding“), vyjadrená prírastkom hmotnosti vopred odváženej vzorky v médiu s normálnou fibrínolytickou aktivitou, teda bez infúzie t-PA.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález je ďalej bližšie objasnený pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia, na ktoré by však nemal byť obmedzovaný.
Príklad 1
In vitro test na skúšku fibrinolýzu inhibujúceho účinku tkanivového lepidla podľa predloženého vynálezu (súčasne podľa názoru prihlasovateľa najlepšia cesta na uskutočnenie vynálezu)
V tomto príklade sa ukazuje blokáda lýzie zrazeniny tkanivového lepidla pomocou eglínu alebo αι-antiproteázy. Pri tom sa tkanivové lepidlo STIM3 (Immuno AG, Wien, AT), obsahujúce 70 mg fibrinogénu /ml, rozpustí vo vode a potom sa zriedi 0,9 M roztokom chloridu sodného 1 : 6.
Tento roztok tkanivového lepidla sa zmieša s roztokom trombínu, rozpusteným v 40 mM CaCh a potom zriedeným 40 mM roztoku CaCl2/0,9 M NaCI (1 : 5) na 0,1 E/ml v pomere 1:1a napipetuje sa na mikrotitračnú doštičku, pričom sa použije 100 μΙ/misku.
Do tkanivového lepidla sa pridávajú rôzne koncentrácie inhibítorov v množstve vždy 5 μΙ (eglín 1 až 100 pg/ml, arantiproteáza 0,01 až 1 E/ml).
Na vytvrdenie lepidla sa mikrotitračná doštička inkubuje po dobu asi 1,5 hodiny pri teplote 37 °C. Zodpovedajúca reagencia pre lýziu (a: bezbunkcvý supernatant z homogenátu leukocytov (3x zmrazený/roztopený) 500CC0 leukocytov/μΙ; b: t-PA 2 mg/ml ako pozitívna kontrola; NaCI 0,9 % a negatívna kontrola) sa napipetujú na zrazeninu (100 μΙ/misku). Potom sa mikrotitračné misky merajú doskovým fotometrom pri teplote 37 °C pri vlnovej dĺžke 405 nm kinetický cez noc 60 x 900 s vo fotometri SLT 340 ATTC. Výsledky sú uvedené v obr. 1 a 2, pričom úbytok extinkcie zodpovedá pribúdajúcej lýzii zrazeniny.
31411/H
Ukázalo sa, že ako s > 1 μ eglinu/ml, tak tiež s > 0,01 E ar antiproteázy/ml je možné v pokuse v priebehu 15 hodín prebiehajúcu lyžiu fibrínovej zrazeniny potlačiť, z čoho sa dá jednak usúdiť na centrálnu úlohu leukocytových proteáz na odbúravanie fibrínovej zrazeniny a ukazuje sa výborný účinok inhibítorov elastázy podľa predloženého vynálezu na potlačenie tejto lýzie.
Príklad 2
In vivo účinok inhibítorov elastázy, použitých podľa predloženého vynálezu
Na zistenie významu leukocytových proteáz, obzvlášť inhibítorov elastázy, v rámci predloženého vynálezu, sa pre názorné vysvetlenie zastavenia krvácania pomocou tkanivového lepidla testuje ako účinok lepidla podľa predloženého vynálezu v hyperfibrinolytickom systéme, tak tiež pri normálnej fibrinolytickej aktivite a porovná sa s lepidlami bez inhibítorov, prípadne s lepidlom, ktoré obsahuje iba aprotinín ako plazminový inhibítor.
Príklad 2a
Hyperfibrinolýza
Anestezovaný králičí (2 až 3 kg) sa heparinizujú (4000 E/kg). Pol hodiny potom sa zasvorkuje časť pravého laloku pečienky a parciálne dištálne sa od svorky resekuje. Krvácanie z väčších ciev sa zastaví pomocou elektrokoagulácie a zvyškové difúzne krvácanie sa zastaví nanesením tkanivového lepidla (maximálne 4 ml) v priebehu 200 s. 10 minút potom sa začne s infúziou t-PA (700 E/kg/h) a po dobu 2 hodín sa zisťuje miera opätovného krvácania (rebleeding“), vyjadrená prírastkom hmotnosti vopred odváženej vzorky.
Pri tom sa testujú tri rôzne tkanivové lepidlá.
a) Tkanivové lepidlo (STIM3) saprotinínom (3000 E/ml) ako negatívna kontrola b tkanivové lepidlo (STIM3) bez aprotinínu ako pozitívna kontrola
c) tkanivové lepidlo (STIM3) bez aprotinínu s eglínom (10 pg/ml) ako lepidlo podľa predloženého vynálezu.
31411/H
Tieto lepidlá sa premiešajú a aplikujú sa pomocou striekačky Duploject® (firma Imunno, Wien, AT).
Získané výsledky sú znázornené na obr. 3.
Príklad 2b
Normálna fibrinolytická aktivita
Dodatočne k hyperfibrinolýznemu modelu sa uskutočnia ešte rovnaké pokusy bez t-PA-infúzie, avšak s predĺženou dobou pozorovania 4 hodiny. Získané výsledky sú znázornené na obr. 4.
Ukázalo sa, že ako v modeli hypefibrinolýzy, tak tiež pri normálnej fibrinolýze je v porovnaní s doterajšími lepidlami umožnené zníženie opätovného krvácania, pričom lepidlo má predovšetkým pri dlhších dobách lýzie tiež voči aprotinínu zlepšené vlastnosti.
Tieto výsledky dokladujú výborné účinky tkanivového lepidla podľa predloženého vynálezu, pomocou ktorých sa môže potlačiť predčasná lýzia fibrínového lepidla, čím sa môže zamedziť obnovenému krvácaniu tiaž v oblastiach s vysokou fibrinolytickou aktivitou.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY , I1. Tkanivové lepidlo na báze fibrinogénu, vyznačujúce sa tým, že obsahuje pridaný inhibítor elastázy.
- 2. Tkanivové lepidlo pódia nároku 1, vyznačujúce sa tým, že inhibítor elastázy je zvolený zo skupiny zahrňujúcej eglín, inhibítor elastáza-aiproteinázy, αι-antiproteáza, inhibítor leukocytovej proteázy, elafín alebo ich zmesi.
- 3. Tkanivové lepidlo pódia nároku 2, vyznačujúce sa tým, že inhibítor leukocytovej proteázy je k dispozícii ako frakcia leukocytov, obzvlášť ako frakcia odvodená od granulocytov.>
- 4. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že je zložené výhradne z ľudských proteínov.
- 5. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nároku 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že je zložené výhradne z ľudských krvných alebo plazmových proteínov.
- 6. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nároku 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že inhibítor elastázy je obsiahnutý v pomere množstvo 1 :100 až 1 : 150000, výhodne 1 : 500 až 1 :110000, vzťahujúc na jeden mg fibrinogénu.
- 7. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň 10‘6 jednotiek inhibítora elastázy na jeden gram fibrinogénu, výhodne medzi 10'3 až 10 jednotiek/g fibrinogénu.31411/H
- 8. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že obsahuje plazminogén v množstve aspoň 0,0001 mg/mg fibrinogénu, výhodne aspoň 0,001 mg/mg a obzvlášť viac než 0,01 mg/mg fibrinogénu.
- 9. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že neobsahuje žiadny plazminogén.
- 10. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ďalej inhibítor plazmínu alebo inhibítor aktivátora plazminu, ktorý je výhodne zvolený zo skupiny zahrňujúcej aprotinín, a.2makroglobulín, αι-antitrypsín, kyselinu epsilón-aminokaprónovú, kyselinu tranexámovú alebo ich zmesi.
- 11. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúce sa tým, že obsahuje antibiotikum, ktoré je výhodne zvolené zo skupiny zahrňujúcej aminoglykozidy, β-laktámy, polypeptidy, fosfomycín, tetracyklíny alebo ich zmesi.
- 12. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že obsahuje faktor XIII, výhodne v množstve aspoň 0,001 U/mg fibrinogénu, obzvlášť výhodne aspoň 0,1 U/mg fibrinogénu.
- 13. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 12, vyznačujúce sa tým, že je zbavené kininogénnych proteinov.
- 14. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 13, vyznačujúce sa tým, že sa vyskytuje v kombinácii s pevným povrchom ako vláknina.
- 15. Tkanivové lepidlo podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že pevným povrchom je povrch kolagénu, želatíny alebo polysacharidu.31411/H
- 16. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 15, vyznačujúce sa tým, že je v médiu s vysokou fibrinolytickou aktivitou odolné lýze počas aspoň 10 hodín, výhodne aspoň 15 hodín.
- 17. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 16, vyznačujúce sa tým, že je lyofilizované.
- 18. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 16, vyznačujúce sa tým, že sa vyskytuje v roztoku.
- 19. Tkanivové lepidlo podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že roztok je hlboko zmrazený.
- 20. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 19, vyznačujúce sa tým, že sa vyskytuje vo vírusovo inaktivovanej forme.
- 21. Tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 20, vyznačujúce sa tým, že inhibítor elastázy je rekombinantného pôvodu.
- 22. Systém tkanivového lepidla, vyznačujúci sa tým, že ako komponent obsahuje tkanivové lepidlo podľa niektorého z nárokov 1 až 21.
- 23. Systém tkanivového lepidla podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje komponent, obsahujúci trombín a prípadne vápnik.
- 24. Systém tkanivového lepidla , vyznačujúci sa tým, že obsahuje fibrinogénový komponent a komponent, obsahujúci inhibítor elastázy.
- 25. Systém tkanivového lepidla podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že komponent, obsahujúci inhibítor elastázy, obsahuje trombín.
- 26. Systém tkanivového lepidla podľa niektorého z nárokov 22 až 25,31411/H vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa aplikačné zariadenie pre komponenty systému, obzvlášť systém dvojitej striekačky.
- 27. Použitie tkanivového lepidla podľa niektorého z nárokov 1 až 19 na výrobu preparátov na využitie v oblastiach s vysokou fibrinolytickou aktivitou, obzvlášť v urológii.
- 28. Použitie systému tkanivového lepidla podľa niektorého z nárokov 22 až 26 na výrobu aplikačného zariadenia na využitie v oblastiach svyiJ.j— fibrinolytickou aktivitou, obzvlášť v urológii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0144997A AT406120B (de) | 1997-08-28 | 1997-08-28 | Gewebekleber |
| PCT/AT1998/000202 WO1999011301A1 (de) | 1997-08-28 | 1998-08-26 | Gewebekleber auf basis von fibrinogen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2562000A3 true SK2562000A3 (en) | 2000-09-12 |
Family
ID=3514138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK256-2000A SK2562000A3 (en) | 1997-08-28 | 1998-08-26 | Fibrinogen-based tissue adhesive |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7091015B1 (sk) |
| EP (1) | EP1007109B1 (sk) |
| JP (1) | JP4932082B2 (sk) |
| AT (2) | AT406120B (sk) |
| AU (1) | AU743181B2 (sk) |
| CA (1) | CA2302224C (sk) |
| DE (1) | DE59807667D1 (sk) |
| DK (1) | DK1007109T3 (sk) |
| ES (1) | ES2195375T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20000100B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0104043A3 (sk) |
| IL (2) | IL134728A0 (sk) |
| NO (1) | NO20000921L (sk) |
| PT (1) | PT1007109E (sk) |
| SK (1) | SK2562000A3 (sk) |
| WO (1) | WO1999011301A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT407484B (de) | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Arzneimittel zur förderung der wundheilung |
| DE10025001A1 (de) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Aventis Behring Gmbh | Gewebekleber mit verbesserten anti-adhäsiven Eigenschaften |
| US7276235B2 (en) | 1998-11-18 | 2007-10-02 | Zlb Behring Gmbh | Tissue glue with improved antiadhesive properties |
| AT500670A1 (de) * | 1999-05-19 | 2006-02-15 | Bio & Bio Licensing Sa | Arzneimittel zur lokalen anwendung |
| GB9928882D0 (en) * | 1999-12-08 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Assay method |
| AU2002213194A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Baxter Healthcare S.A. | Fibrinogen plus a non-plasmin-acting fibrinolysis inhibitor for the reduction or prevention of adhesion formation |
| JPWO2006075602A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2008-06-12 | アルブラスト株式会社 | 羊膜を用いたシート状組成物及びその作製方法 |
| EP2100628B1 (en) * | 2006-11-30 | 2015-04-15 | BMG Incorporated | Self-degradable adhesive for medical use of two- component reactant system comprising powder-powder |
| CN101772350A (zh) | 2007-06-19 | 2010-07-07 | 巴克斯特国际公司 | 用于pdgf受控释放的纤维蛋白凝胶及其应用 |
| WO2011025957A2 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Ecole Polytechnique Federal De Lausanne | Tg-aprotinin fusion proteins and matrices thereof |
| US20130202656A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Dynasil Biomedical Corporation | Systems and kits for the fabrication of tissue patches |
| US10588998B2 (en) | 2015-08-07 | 2020-03-17 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
| US9540548B1 (en) | 2015-08-07 | 2017-01-10 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
| US9833538B2 (en) | 2015-08-07 | 2017-12-05 | Xcede Technologies, Inc. | Adhesive compositions and related methods |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359652B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359653B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT366916B (de) | 1980-04-02 | 1982-05-25 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes auf basis von menschlichen oder tierischenproteinen |
| AT369990B (de) * | 1981-07-28 | 1983-02-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
| AT374367B (de) * | 1982-02-23 | 1984-04-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
| DE3212412C2 (de) * | 1982-04-02 | 1986-01-02 | Dr. Ruhland Nachf. GmbH, 8425 Neustadt | Gewebeverklebbare kollagene Wundauflage |
| IL68218A (en) * | 1983-03-23 | 1985-12-31 | Univ Ramot | Compositions for cartilage repair comprising embryonal chondrocytes |
| US4540573A (en) | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| AT389815B (de) | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
| AT382783B (de) | 1985-06-20 | 1987-04-10 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
| DD240334B5 (de) * | 1985-08-27 | 1995-12-14 | Bundesamt Fuer Wehrtechnik Und | Verfahren zur Herstellung eines autologen Gewebeklebers |
| DE3622642A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| SE454480B (sv) * | 1986-09-25 | 1988-05-09 | Lars Hammarstrom | Bindningsinducerande komposition |
| AT388503B (de) | 1987-05-21 | 1989-07-25 | Immuno Ag | Set zur bereitstellung und applikation eines gewebeklebstoffes |
| US4892877A (en) | 1987-10-27 | 1990-01-09 | Richardson-Vicks Inc. | Antitussive liquid compositions containing phenol |
| US4783114A (en) | 1987-11-05 | 1988-11-08 | General Motors Corporation | Vehicle door and arm rest |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US5271939A (en) * | 1988-10-03 | 1993-12-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment to prevent and treat corneal scar formation produced by laser irradiation |
| NL8900943A (nl) * | 1989-04-14 | 1990-11-01 | Euro Biopharm Technology B V | Protease inhibitor. |
| US5084006A (en) * | 1990-03-30 | 1992-01-28 | Alza Corporation | Iontopheretic delivery device |
| US5187089A (en) * | 1990-06-21 | 1993-02-16 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Protease nexin-i variants which inhibit elastase |
| SE9101853D0 (sv) * | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Jonas Wadstroem | Improved tissue ashesive |
| GB9113164D0 (en) * | 1991-06-18 | 1991-08-07 | Ici Plc | Pharmaceutical agent |
| AT402891B (de) | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| EP0674531A1 (de) | 1992-12-16 | 1995-10-04 | IMMUNO Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung eines virussicheren biologischen präparates |
| DE4434538C2 (de) | 1993-10-06 | 2000-08-10 | Immuno Ag | Verfahren zur Virusinaktivierung in Gegenwart eines Polyethers und eines chaotropen Agens |
| AT400304B (de) | 1994-02-28 | 1995-12-27 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines mehrkomponenten-gewebeklebstoffes |
| DE10157188A1 (de) | 2001-11-22 | 2003-05-28 | G I N Mbh | Programmierbarer Datenlogger und Klassiergerät für CAN-Systeme |
-
1997
- 1997-08-28 AT AT0144997A patent/AT406120B/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-26 ES ES98941134T patent/ES2195375T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 HU HU0104043A patent/HUP0104043A3/hu unknown
- 1998-08-26 IL IL13472898A patent/IL134728A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-26 SK SK256-2000A patent/SK2562000A3/sk unknown
- 1998-08-26 US US09/486,516 patent/US7091015B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 AU AU89637/98A patent/AU743181B2/en not_active Expired
- 1998-08-26 EP EP98941134A patent/EP1007109B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 WO PCT/AT1998/000202 patent/WO1999011301A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-08-26 CA CA002302224A patent/CA2302224C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 JP JP2000508402A patent/JP4932082B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 DK DK98941134T patent/DK1007109T3/da active
- 1998-08-26 AT AT98941134T patent/ATE235269T1/de active
- 1998-08-26 PT PT98941134T patent/PT1007109E/pt unknown
- 1998-08-26 DE DE59807667T patent/DE59807667D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-24 NO NO20000921A patent/NO20000921L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-02-24 IL IL134728A patent/IL134728A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 HR HR20000100A patent/HRP20000100B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-30 US US11/443,925 patent/US7459295B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-16 US US12/252,988 patent/US7892802B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-04 US US13/021,551 patent/US8425947B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110190812A1 (en) | 2011-08-04 |
| NO20000921D0 (no) | 2000-02-24 |
| US20060216280A1 (en) | 2006-09-28 |
| NO20000921L (no) | 2000-04-26 |
| AU743181B2 (en) | 2002-01-17 |
| IL134728A0 (en) | 2001-04-30 |
| US7459295B2 (en) | 2008-12-02 |
| HRP20000100B1 (en) | 2010-09-30 |
| US7091015B1 (en) | 2006-08-15 |
| US7892802B2 (en) | 2011-02-22 |
| AU8963798A (en) | 1999-03-22 |
| IL134728A (en) | 2007-09-20 |
| PT1007109E (pt) | 2003-08-29 |
| HUP0104043A1 (hu) | 2002-02-28 |
| US20090041748A1 (en) | 2009-02-12 |
| WO1999011301A1 (de) | 1999-03-11 |
| JP2001514050A (ja) | 2001-09-11 |
| ATE235269T1 (de) | 2003-04-15 |
| JP4932082B2 (ja) | 2012-05-16 |
| HRP20000100A2 (en) | 2000-10-31 |
| EP1007109B1 (de) | 2003-03-26 |
| ES2195375T3 (es) | 2003-12-01 |
| HUP0104043A3 (en) | 2004-08-30 |
| DK1007109T3 (da) | 2003-06-23 |
| US8425947B2 (en) | 2013-04-23 |
| CA2302224C (en) | 2006-11-14 |
| CA2302224A1 (en) | 1999-03-11 |
| EP1007109A1 (de) | 2000-06-14 |
| DE59807667D1 (de) | 2003-04-30 |
| ATA144997A (de) | 1999-07-15 |
| AT406120B (de) | 2000-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8425947B2 (en) | Fibrinogen-based tissue adhesive containing an elastase inhibitor | |
| Buchta et al. | Biochemical characterization of autologous fibrin sealants produced by CryoSeal® and Vivostat® in comparison to the homologous fibrin sealant product Tissucol/Tisseel® | |
| Martinowitz et al. | Fibrin sealant in surgery of patients with a hemorrhagic diathesis | |
| Spotnitz | Commercial fibrin sealants in surgical care | |
| US6500427B1 (en) | One-component tissue adhesive and a process for the production thereof | |
| US5883078A (en) | Hemostyptic and tissue adhesive | |
| US8821861B2 (en) | Fibrin sealant | |
| AU2004206150B2 (en) | Hemostatic materials | |
| SK137398A3 (en) | Hemostatic sponge based on collagen | |
| EP1073485B1 (en) | Fully recombinant tissue sealant compositions | |
| US6780411B2 (en) | Tissue sealant compositions | |
| CA2348119C (en) | Tissue glue with improved antiadhesive properties | |
| JPH0199565A (ja) | フィブリン糊調製用キット | |
| Mosher | Blood coagulation and fibrinolysis: an overview | |
| Reiner | Fibrin glue increasingly popular for topical surgical hemostasis | |
| CZ2000660A3 (cs) | Tkáňové lepidlo a jeho použití | |
| MXPA00001945A (es) | Adhesivo para tejidos a base de fibrinogeno | |
| US20230190993A1 (en) | Fibrinogen comprising formulation and uses thereof | |
| WEISEL et al. | 18. FIBRINOGEN AND FIBRIN: CHARACTERIZATION, PROCESSING AND MEDICAL APPLICATIONS | |
| Acheson et al. | Adjuncts for Tissue stasis | |
| MA | Fibrin sealant in plastic surgery | |
| WO2011025957A2 (en) | Tg-aprotinin fusion proteins and matrices thereof |