SK19672000A3 - PEVNí PROSTRIEDOK NA ORµLNE PODµVANIE SO STABILNíM, PRED‘¦ENíM UVO•ŐOVANÖM - Google Patents

PEVNí PROSTRIEDOK NA ORµLNE PODµVANIE SO STABILNíM, PRED‘¦ENíM UVO•ŐOVANÖM Download PDF

Info

Publication number
SK19672000A3
SK19672000A3 SK1967-2000A SK19672000A SK19672000A3 SK 19672000 A3 SK19672000 A3 SK 19672000A3 SK 19672000 A SK19672000 A SK 19672000A SK 19672000 A3 SK19672000 A3 SK 19672000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
desloratadine
polyethylene glycol
pseudoephedrine
coating layer
layer
Prior art date
Application number
SK1967-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287684B6 (sk
Inventor
Jim H. Kou
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629437&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK19672000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK19672000A3 publication Critical patent/SK19672000A3/sk
Publication of SK287684B6 publication Critical patent/SK287684B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka filmom obaleného pevného prípravku pre orálne podávanie s predĺženým uvoľňovaním, ktorý obsahuje látku znižujúcu prekrvenie nosa, napríklad pseudoefedrín, s kontrolovaným uvoľňovaním v jadre, a vo vonkajšej obalovej vrstve s nesedatívnym antihistaminikom, dezloratadínom. Pevné prípravky pre orálne podávanie podľa tohoto vynálezu sú užitočné pre liečenie pacientov, ktorí vykazujú príznaky a symptómy spojené s alergickými a/alebo zápalovými stavmi, akými je bežná nádcha, rovnako tak ako príznaky a symptómy spojené s alergickými a/alebo zápalovými stavmi kože alebo horných a dolných dýchacích ciest, akými sú alergická rinitída, sezónna alergická rinitida a prekrvenie nosa, respiračné choroby horných ciest dýchacích, alergická rinitída a prekrvenie nosa.
Doterajší stav techniky
Dezloratadin, nazývaný tiež dezkarbetoxyloratadín, je popísaný v US patente č. 4 659 716 ako nesedatívne antihistaminikum užitočné ako antialergická látka. US patent č.
100 274 popisuje prípravky obsahujúce dezloratadin. US patent č. 5 595 997 odhaľuje metódy a prípravky pre liečenie symptómov sezónnej alergickej rinitidy s použitím dezloratadinu. Dezloratadin sa po orálnej absorbcii hydroxyluje na 3. pozícii za vzniku metabolitu 3-hydroxydezloratadínu.
US patenty č. 4 990 535 a 5 100 675 popisujú obalenú tabletku s predĺženým uvoľňovaním podávanú dvakrát denne, kde vrstva obalu tabletky je tvorená dezkarbetoxyloratadínom a hydrofilným polymérom polyetylénglykolom, a jadro ·· tabletky je tvorené acetaminofénom, pseudoefedrínom alebo jeho soľou, bobtnajúcim hydrofilným polymérom a farmaceutický prijateľnými vehikulami.
US patent č. 5 314 697 popisuje tabletku s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu matricovú dreň tvorenú pseudoefedrín sulfátom a vrstva obalu tabletky je tvorená loratadínom.
Žiadna z predchádzajúcich techník nepopisuje obalený pevný prípravok podávaný jedenkrát denne.
Preto je potrebný úspešný vývoj takéhoto produktu pre podávanie jedenkrát denne s formuláciou dezloratadín-pseudoefedrín, ktorý by dosiahol profil uvoľňovania pseudoefedrinovej zložky v predĺženom čase, dlhšom ako 12 hodín, výhodnejšie aspoň 16 hodín a zároveň by udržal účinnú jedenkrát denne podávanú dávku dezlotaradínu.
Pre pacientov by bolo potrebné, aby existoval prípravok s predĺženým uvoľňovaním dezloratadínu-pseudoefedrínu, ktorý by bol účinný a bezpečný, pokiaľ sa podá jedenkrát denne pre liečenie a/alebo zmiernenie príznakov a symptómov spojených s bežnou nádchou, rovnako ako s alergickými a/alebo zápalovými stavmi kože alebo horných a dolných dýchacích ciest, akými sú sezónna alergická rinitída a prekrvenie nosa.
Podstata vynálezu
Objavili sme, že účinná denná dávka dezloratadínu je dosiahnutá podávaním produktu dezloratadín-pseudoefedrín, ktorý má profil uvoľňovania pre pseudoefedrín dlhší ako 12 hodín, výhodnejšie aspoň 16 hodín, jedenkrát denne.
Tento vynález poskytuje filmom potiahnutý pevný prostriedok pre orálne podávanie s predĺženým uvoľňovaním, ktorý sa skladá z a) drene tvorenej účinným množstvom pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, a b) poťahovou vrstvou, ktorá pokrýva rovnomerne dreň a je tvo3 rená účinným množstvom dezloratadinu, pričom dávka pseudoefedrinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je účinná tak, že vznikne geometrická maximálna plazmatická koncentrácia pseudoefedrínu asi 345 ng/ml až 365 ng/ml v čase okolo 7,6 až 8,4 h, a množstvo dezloratadinu je účinné tak, že vznikne geometrická maximálna plazmatická koncentrácia dezloratadinu asi 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 až
4,5 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.
Výhodné uskutočnenie filmom obaleného pevného prípravku pre orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním podľa tohoto vynálezu tiež vytvára geometrickú maximálnu plazmatickú koncentráciu 3-hydroxydezloratadínu asi 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml v čase okolo 5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.
Ešte výhodnejšie uskutočnenie filmom obaleného pevného prípravku pre orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním podľa tohoto vynálezu vytvára geometrickú maximálnu plazmatickú koncentráciu dezloratadinu asi 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 až 4,5 h a geometrickú maximálnu plazmatickú koncentráciu 3-hydroxydezloratadínu asi 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml v čase okolo 5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.
Znamená to, že vo výhodnom uskutočnení, poskytuje tento vynález farmaceutický prípravok tvorený terapeuticky účinným množstvom pseudoefedrínsulfátu v dreni a účinným množstvom dezloratadinu vo vrstve obalu. Toto množstvo udržiava požadované farmakokinetické hodnoty dezloratadinu, 3hydroxydezloratadinu a pseudoefedrínu a obsahuje menej ako asi 2 % rozkladných produktov dezloratadinu akým je Nformyldezloratadín, výhodne menej ako 1,4 ? 0 až 1,6 ?> rozkladných produktov dezloratadinu, akým je N-formyldezloratadín, rovnako ako keď je takýto prípravok uskladnený pri ·· ·· ·· · ·· · ···· ··· ···· ··· · · · · ·· · • · · · · · ···· · · · · • ·· ··· ··· ···· ·· ·· · ·· ··· teplote 25 °C a približne 60 % vlhkosti počas aspoň 24 mesiacov.
Tiež sme zistili, že umiestnením prvej vrstvy filmu medzi vrstvu filmu obsahujúcu dezloratadín a dreň obsahujúcu látku znižujúcu prekrvenie nosa, napríklad pseudoefedrinovú sol, výhodne pseudoefedrínsulfát, dosiahneme uvoľňovanie dezloratadínu z druhej vrstvy filmu a predĺžené uvoľňovanie pseudoefedrínsulfátu, látky znižujúcej prekrvenie nosa, z drene, výhodne z matricovej drene, počas viac ako 12 hodín, zatiaľ čo sa udržiavajú požadované farmakokinetické hodnoty dezloratadínu, 3-hydroxydezloratadínu a pseudoefedrinu, a dochádza k menej ako 2 % degradácii dezloratadínu na N-formyldezloratadin.
Vo výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález filmom obalený pevný prípravok pre orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním, tvorený:
a) matricovou dreňou tvorenou:
1. množstvom farmaceutický prijateľnej látky znižujúcej prekrvenie nosa s predĺženým uvoľňovaním;
2. polymérnym matrixom;
3. vo vode nerozpustnou soľou vápnika, horčíka alebo hliníka;
4. spojovacou látkou;
5. mazivom; a výhodne
6. látkou uľahčujúcou kĺzanie;
b) prvou vrstvou filmu rovnomerne pokrývajúcou matrixovú dreň tvorenú:
1. vo vode bobtnajúcim neutrálnym alebo kationickým kopolymérnym esterom, ktorý tvorí film;
2. mazivom;
3. látkou modifikujúcou film;
4. výhodne látkou zabraňujúcou tvorbe peny;
c) druhou vrstvou filmu rovnomerne pokrývajúcou prvú vrstvu ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· · · · · · · • · · · · ······· · ··· ··· · · ······ ·· · ·· · obalu, tvorenou:
1. okamžite sa uvolňujúcim množstvom dezloratadinu;
2. vo vode bobtnajúcim neutrálnym alebo kationickým kopolymérnym esterom, ktorý tvorí film;
3. mazivom;
4. vo vode rozpustnou látkou modifikujúcou film; a výhodne
5. látkou zabraňujúcou tvorbe peny.
Toto výhodné uskutočnenie filmom obaleného pevného prípravku pre orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu uvoľňuje aspoň okolo 80 % dezloratadinu do roztoku 0,1 N HC1 pri teplote 37 °C počas 45 minút a približne 64 % pseudoefedrínsulfátu počas 6 hodín a 88 o pseudoefedrínsulfátu počas 12 hodín, použitím USP Paddle Method pri 100 rpm, kde filmom obalený pevný prípravok pre orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním obsahuje menej ako asi 2 V> rozkladného produktu dezloratadinu akým je N-formyldezloratadín.
V inom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález filmom obalený pevný prípravok pre orálne podanie s predĺženým. uvoľňovaním, ktorý je tvorený:
a) matricovou dreňou, ktorú tvorí:
Látka mg/dreň
Pseudoefedrínsulfát asi 240
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 100000 cps asi 160-480
Etylcelulóza asi 40-120
Dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého asi 56-162
Povidon asi 20-60
Oxid kremičitý asi 6-12
Stearát horečnatý asi 2-6
Približný rozsah hmotnosti matricovej drene o asi 518-1082 mg
CL b) prvou vrstvu filmu, rovnomerne pokrývajúcu matricovú
·· ·· ·· · • · · · · · ·
B B B · · · · • · · · · · ···· · • · · · · · ···· ·· ·· ·
B·· dreň, tvorenú:
1) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu s molekulovou hmotnosťou 800 000;
2) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;
3) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a
4) Výhodne, farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxanu a silikagélu; a
c) druhou vrstvou filmu, pokrývajúcou prvú vrstvu obalu, ktorá je tvorená:
1) účinným množstvom dezloratadinu tak, aby vznikla geometrická maximálna plazmatická koncentrácia dezloratadinu asi 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 hodín až 4,5 hodiny po podaní jednej dávky uvedeného prípravku;
2) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu;
3) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;
4) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a výhodne
5) farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxanu a silikagélu.
Vyššie uvedený výhodný filmom obalený pevný prípravok pre orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním sa môže skladať aj z tretej vrstvy obalu rovnomerne pokrývajúcej druhú vrstvu, pričom je tretia vrstva obalu tvorená:
1) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu;
2) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a ·· ·· ·· · ·· ···· ··· · · · ··· · · · · ·· • · · · · · ···♦ · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· · ·· · stearátu hoŕečnatého;
3) účinným množstvom aspoň jednej, vo vode rozpustnej látky, ktorá modifikuje film, vybranej zo skupiny tvorenej nizkoviskóznou celulózou, metylhydroxyetylcelulózou a karboxymetyl sodnou celulózou, a polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8000 alebo z ich zmesi;
4) farmaceutický prijateľnou farbičkou; a
5) farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxanu a silikagélu.
V ďalšom výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný
vynález filmom obalený pevný prípravok pre orálne podanie
s predĺženým uvoľňovaním, ktorý je tvorený:
a) matricovou dreňou, tvorenou:
Látka mg/dreň
Pseudoefedrínsulfát asi 240
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 100000 cps asi 160-480
Etylcelulóza asi 40-120
Dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého asi 54-162
Povidon asi 20-60
Oxid kremičitý asi 6-12
Stearát horečnatý asi 2-6
Približný rozsah hmotnosti matricovej drene asi 518-1082 mg
a
b) prvou vrstvou obalu, rovnomerne pokrývajúcou matricovú dreň, tvorenou:
Látka mg/prvá vrstva obalu
1) Neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu s približnou molekulovou hmotnosťou 800 000;
asi 1,36 až 4,08
2) ·· ·· • · · · • ·· • ·· • ·· ···· ·· mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu hoŕečnatého;
asi ·· · • ·· • · ·· • · · ···· • ·· ·· · ·· • · · • · · • · ·· ·
1,36 až
4,08
Pclyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000 asi
0,136 až
0,408 výhodne farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxanu a silikagélu
Pre prvú vrstvu obalu spolu
4) asi asi
c) vu
2)
3)
4)
5)
0,11
V» az
0,33
2,96-8,89 mg druhou vrstvou obalu, rovnomerne pokrývajúcou prvú vrstobalu, tvorenú:
Látka množstvom dezloratadinu na 24 hodín;
neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu s približnou molekulovou hmotnosťou 800 000;
mazivom vybraným z mastenca, oxidu mičitého a stearátu hoŕečnatého;
krepolyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000 výhodne farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxanu a silikagélu
Pre druhú vrstvu obalu spolu mg/druhá vrstva obalu
5,0 až 6,0 asi asi asi asi asi asi
3,04 až 9,12
3,5 až 10,5
0,915 až 2,75
0,14 až 0,42
12,60-38,79 mg
V ďalšom výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález filmom obalený pevný prípravok pre orálne podanie s predĺženým uvoľňovaním, ktorý je tvorený:
·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· · · · · · · • · · · · · ···· · · · ··· ··· · · ···· ·· ·· · ·· ·
a) matricovou dreňou, tvorenou:
Látka mg/dreň
Pseudoefedrínsulfát asi 240
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 100000 cps asi 160-480
Etylcelulóza asi 40-120
Dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého asi 54-162
Povidon asi 20-60
Oxid kremičitý asi 6-12
Stearát horečnatý asi 2-6
Približný rozsah hmotnosti matricovej drene asi 518-1082 mg
b) prvou vrstvou obalu, rovnomerne pokrývajúcou matricovú dreň, tvorenou:
1) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu;
2) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;
3) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a
4) výhodne, farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxanu a silikagélu; a
c) druhou vrstvu obalu, pokrývajúcou prvú vrstvu obalu, ktorá je tvorená:
1) účinným množstvom dezloratadinu tak, aby vznikla geometrická maximálna plazmatická koncentrácia dezloratadínu asi 2,1 ng/ml až 2,45 ng/ml v čase okolo 4 až 4,5 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku;
2) neutrálnym kopolymérom na báze etylakrylátu a metylakrylátu s molekulovou hmotnosťou 800 000;
3) mazivom vybraným z mastenca, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého;
4) polyetylénglykolom vybraným z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a ·· ·· ·· · ·· · ···· ··· ···· ··· ···· · · · • · · · · · ···· · · · · ······ · · · ···· ·· ·· · ·· ···
5) farmaceutický prijateľnou zmesou homológnych, kvapalných polymérov na báze metylsiloxanu a silikagélu.
Ešte výhodnejší prípravok podľa predkladaného vynálezu je popísaný nižšie:
1. Matricová dreň
Látka mg/dreň
Pseudoefedrinsulfát USP 240
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100000 cps Etylcelulóza NF typ 7 Dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP Povidon USP 320 80 108 40
Oxid kremičitý NF Stearát hoŕečnatý NF 8 4
Približná hmotnosť matricovej drene 800 mg
2. Vrstva obalu matricovej drene
Prvá vrstva obalu
Látka mg/tabletka
Simetikon 0,22
Polyetylénglykol 8 000 0,27
Mastenec NF Etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér (30 % disperzia vo vode) Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu 2,72 2,72 5,93 mg
Druhá vrstva obalu (uvoľňujúca sa okamžite)
Látka
Dezloratadín
Simetikon
Polyetylénglykol 8 000 mg/tabletka
6, 0
0, 28
1,83 ·· ·· ·· · ·· ···· ··· ·· • · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ······ ·· ···· ·· ·· · ·· • · ···
Mastenec NF Etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu 5, 88 6, 09 20,08 mg
Tretia vrstva obalu
Látka mg/tabletka
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6 cps 2,09
Mastenec NF 5,79
Etylakrylát/metylmetakrylát,neutrálny kopolymér 4,18
Polyetylénglykol 8 000 NF 0, 42
Simetikon 0,11
Farbička Spray Spectra Med Blue 3, 65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu 16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu 2,37 mg
Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri vrstvy obalu) 842,97 mg
Najvýhodnejší prípravok podľa predkladaného vynálezu je popísaný nižšie:
1. Matricová dreň
Látka mg/dreň
Pseudoefedrínsulfát USP240
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100000 cps320
Etylcelulóza NF typ 780
Dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP108
Povidon USP40
Oxid kremičitý NF8
Stearát horečnatý NF4
Približná hmotnosť matricovej drene 800 mg
2. Vrstva obalu matricovej drene ·· ·· ·· · ·· ···· · · · · · ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · • · · ··· · · ···· ·· ·· · ··
Prvá vrstva obalu
Látka mg/tabletka
Simetikon0,22
Polyetylénglykol 8 0000,27
Mastenec NF2,72
Etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér2,72 (30 % disperzia vo vode)
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu 5,93 mg
Druhá vrstva obalu (uvoľňujúca sa okamžite)
Látka
Dezloratadin
Simetikon
Polyetylénglykol 8 000
Mastenec NF
Etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6 cps
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu mg/tabletka
5, 0
0,28
0, 61
5, 17
6, 09
3, 05
20,20 mg
Tretia vrstva obalu
Látka mg/tabletka
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6 cps 2,09 Mastenec NF 5,79 Etylakrylát/metylmetakrylát, neutrálny kopolymér 4,18 Polyetylénglykol 8 000 NF 0,42 Simetikon 0,11 Farbička Spray Spectra Med Blue 3,65 Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu 16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu
Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri vrstvy obalu)
42,37 mg
842,97 mg
Očakávajú sa podobné výsledky, pokiaľ by sa ako látka znižujúca prekrvenie použilo účinné množstvo inej farmaceutický prijateľnej soli pseudoefedrinu, napríklad hydrogénchlorid pseudoefedrínu, namiesto pseudoefedrínsulfátu.
Prípravky podľa tohoto vynálezu sú užitočné pre liečenie alergických a/alebo zápalových stavov kože (napríklad žihlavka), horných a dolných ciest dýchacích, vrátane nazálnych a nenazálnych symptómov sezónnej alergickej rinitídy, vrátane prekrvenia nosa u pacientov, ktorí takúto liečbu potreoujú.
Počas vývoja prípravkov podľa tohoto predkladaného vynálezu sa ukázalo, že dezloratadín je nestabilný, odfarbuje sa, keď je uskladnený v kombinácii s rôznymi vehikulami, ktoré sú popísané v US patente č. 5 314 697, ako súčasť matricovej drene obsahujúcej pseudoefedrínsulfát. Vehikuly vyvolávajúce odfarbenie a nestabilitu dezloratadínu sú kyslé vehikuly s pH menším ako 7 vo vode, sú to organické kyseliny, ako je kyselina steárová, povidon, krospovidon a karbonyl obsahujúci materiály ako je laktóza, etylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Pojivové látky (povidon) a polyméry (hydroxymetylcelulóza) sú užitočné ako polymérne matrice pre predĺžené uvoľňovanie pseudoefedrínsulfátu z vnútornej polymérnej matricovej drene.
Zistilo sa, že rovnomerným pokrytím vnútornej matricovej drene, ktorá obsahuje látku znižujúcu prekrvenie nosa, napríklad pseudoefedrínsulfát, hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu a povidon, prvú vrstvu obalu tvorenú vo vode bobtnajúcim neutrálnym alebo kationickým kcpolymérnym esterom, vytvárajúcim vrstvu filmu, látku modifikujúcu film a mazivo, môže byť dezloratadín vložený bezpečne do prvej vrstvy obalu. Ukázalo sa, že dezloratadín má prijateľný profil okamžitého uvoľnenia z druhej vrstvy obalu (80 , uvoľnenie v 0,1 N HC1 za menej ako 45 minút) a obsahuje me14 • · ·· • · · · • ·· • ·· • ·· ···· ·· ·· · • ·· • · ·· • · ····· • ·· ·· · • · • · nej ako 2 % N-formyldezloratadinu, výhodnejšie 1,4 až 1,6 % N-formyldezloratadínu i po dlhšom skladovaní ako 24 mesiacov, výhodnejšie až do 36 mesiacov, pri teplote 25 °C a relatívnej vlhkosti (RH) približne 60 š.
Keď bola na druhú vrstvu obalu nanesená tretia vrstva obalu tvorená vo vode bobtnajúcim neutrálnym alebo kationickým kopolymérnym esterom tvoriacim vrstvu filmu a polyetylénglykolom ako látkou modifikujúcou film, znížila sa rozpustnosť dezloratadínu v druhej vrstve obalu a pseudoefedrínu v dreni na neprijateľne nízku úroveň. Avšak po pridaní nizkoviskóznej hydroxymetylcelulózy, látky modifikujúcej film, do tretej vrstvy obalu, obnovila sa rozpustnosť aktívnych látok (pseudoefedrínsulfátu a dezloratadínu) na približne rovnakú úroveň, aká bola dosiahnutá po rovnomernom pokrytí matricovej drene dvomi vrstvami obalu.
Termín alergické a zápalové stavy kože a dýchacích ciest znamená také alergické a zápalové stavy a symptómy, ktoré sa nachádzajú na koži a na horných a dolných dýchacích cestách, od nosa až po pľúca. Typické alergické a zápalové stavy kože, horných a dolných ciest dýchacích zahrňujú sezónnu a celoročnú alergickú rinitídu, nealergickú rinitidu, astmu, vrátane alergickej a nealergickej astmy, sinusitídy, prechladnutia (v kombinácii s NSAID, napríklad aspirín, ibuprofen alebo acetaminofen) a/alebo látku znižujúcu prekrvenie(napríklad pseudoefedrín), dermatitídu, zvlášť alergickú a atopickú dermatitídu, žihľavku a symptomatický dermografizmus, rovnako tiež retinopatiu a chorobu malých ciev spojenú s diabetes mellitus.
Množstvo dezloratadínu účinné pri liečení alebo pri prevencii alergických a zápalových stavov kože, horných a dolných ciest dýchacích sa bude líšiť v závislosti od veku, pohlavia, telesnej hmotnosti a na závažnosti alergických a zápalových stavoch pacienta. Typicky, množstvo dezloratadí•· ·· ·· · ·· ···· · · · · · ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· · ·· ·· ··· nu, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii alergických a zápalových stavov, sa pohybuje v rozsahu asi 2,5 mg/deň až 60 mg/deň, výhodne 2,5 mg/deň až 20 mg/deň, alebo 4 mg/deň až 15 mg/deň, výhodnejšie 5 mg/deň až 10 mg/deň, a najvýhodnejšie 5 mg/deň až 6 mg/deň v jednej dávke.
Dezloratadín je nesedatívny dlhodobo pôsobiaci antagonista histamínu so silnou selektívnou antagonistickou aktivitou namierenou na periférny Hl-receptor. Po orálnom podaní je loratadín rýchlo metabolizovaný na dezkarboetoxyloratadín alebo dezloratadín, farmakologicky aktívny metabolit. Boli uskutočnené farmakologické štúdie in vitro a na zvieratách in vivo, aby sa zistili rôzne farmakodynamické účinky dezloratadínu a loratadínu. Pri zisťovaní antihistamínovej aktivity u myší (porovnávanie hodnôt ED5<.) sa ukázalo, že dezloratadín nevyvoláva relatívne žiadne zmeny v chovaní, v neurologických alebo autonómnych funkciách. Schopnosť dezloratadínu alebo loratadínu obsadzovať mozgové Hlreceptory sa zisťoval u morčiat po intraperitoneálnom podaní. Výsledky naznačujú, že dezloratadín alebo loratadín majú len veľmi slabý prístup k centrálnym histaminovým receptorom.
Okrem antihistamínovej aktivity vykazoval dezloratadín v mnohých pokusoch in vitro a in vivo aj antialergickú a proti zápalovú aktivitu. In vitro pokusy (uskutočňované hlavne na bunkách ľudského pôvodu) ukázali, že dezloratadín môže inhibovať mnoho javov v kaskáde alergického zápalu. Tieto protizápalové účinky dezloratadínu sú nezávisle na Hl-antagonistickom účinku dezloratadínu a zahrňujú:
Uvoľnenie zápalových mediátorov ako je histamín, truptáza, leukotrien a prostaglandín D2 zo žírnych buniek; Uvoľnenie zápalových cytokínov vrátane IL-4, IL-6, IL-8 a IL-13;
·· ♦· ·· · • · · · · · • · · · · · ·
Uvoľnenie zápalových chemokínov ako je RANTES (regulovaný po aktivácii, exprimovaný a pravdepodobne sekretovaný normálnymi T-bunkami);
Tvorbu superoxidových aniónov polymorfonukleárnymi neutrofilmi;
Expresiu bunkových adhezivnych molekúl, akými sú intracelulárne adhezivne molekuly (ICAM-1) a P-selektin na endoteliálnych bunkách; a
Migráciu a adhéziu eozinofilov.
In vivo štúdie tiež naznačujú, že sa môže byť očakávať mhibičný účinok dezloratadinu na alergickú bronchospazmu a kašeľ
Klinické účinky a bezpečnosť dezloratadinu boli dokumentované u viac ako 3 200 sezónnych pacientov s alergickou rinitidou v 4 dvojitých slepých, randomizovaných klinických skúškach. Výsledky štúdii ukazujú účinnosť dezloratadinu pri liečení dospelých a adolescentných pacientov so sezónnou rinitidou.
Látky znižujúce prekrvenie nosa, ktoré sú užitočné podľa tohoto vynálezu, zahrňujú fenylpropanolamín, fenylefrín a pseudoefedrín. Pseudoefedrín rovnako ako farmaceutický prijateľné ďalšie soli kyselín, napríklad z HC1 a H2SO4, je sympatomimetické liečivo, ktoré je známe odborníkom ako bezpečné terapeutické činidlo účinné pri liečení prekrvenia nosa spojeného s alergickou rinitidou. Použitie pseudoefedrínu ako látky znižujúcej prekrvenie nosa je v predkladanom vynáleze výhodné; použitie pseudoefedrínsulfátu je však ešte výhodnejšie.
Počas vývoja prípravku pre orálne podanie podľa tohoto vynálezu sa ukázalo, že rozhodujúci je výber polymérov pre polymérnu matricovú dreň, aby sa pre pseudoefedrínsulfát dosiahlo požadované predĺžené uvoľňovanie aspoň počas 12 ·· ·· • · · · • ·· • ·· • ·· ···· ·· hodín, výhodnejšie 12 až 16 hodín a najvýhodnejšie aspoň 16 hodín. Napríklad použitím hydroxypropylmetylcelulózy 4 000 cps alebo 15 000 cps, ako polyméru v matricovej dreni, nebolo pre dávku pseudoefedrinsulfátu dosiahnuté výhodnejšie predĺžené uvoľňovanie počas aspoň 16 hodín. Zistilo sa, že len výberom určitých hmotnostných pomerov troch špecifických polymérov pre matricovú dreň sa dosiahne požadovaný profil uvoľňovania pseudoefedrínu. Len kombináciou 1) štyroch časti hydroxypropylmetylcelulózy 2208 USP, 100 000 cps podľa hmotnosti s 2) jednou časťou etylcelulózy podľa hmotnosti spoločne s 3) 1/2 časti povidonu podľa hmotnosti ako sekundárnej pojivovej látky, bol dosiahnutý výhodnejší profil predĺženého uvoľňovania pseudoefedrinsulfátu z matricovej drene počas aspoň 16 hodín. Matricová dreň tiež obsahuje určité množstvo oxidu kremičitého, ako látky uľahčujúcej kĺzanie a stearátu horečnatého, ako maziva. Tvrdosť tabletiek 22 ± 6 jednotiek SCU (Strong-Cobb Units) nie je výrazne ovplyvnená vyššou hladinou maziva (6 mg/tabletku), ale je výhodnejšie udržať mazivo na úrovni 1/10 podľa hmotnosti maziva k jednej časti povidonu podľa hmotnosti, ako sekundárnej pojivovej látky.
Výraz mazivo, ako sa tu používa, znamená látku pridanú do dávkovej formy, ktorá by umožnila uvoľniť dávkovú formu, napríklad tabletku, potom ako bola zlisovaná, z formy alebo z matrice.
Vhodné mazivá sú mastenec, stearát horečnatý, stearát vápenatý, kyselina steárová, hydrogénovaný rastlinný olej a podobne. Výhodne sa používa stearát horečnatý a mastenec.
Výraz látky uľahčujúce kĺzanie, ako sa tu používa, znamená látku, ako je anti-spekajúca látka, ktorá zlepšuje prietokové charakteristiky práškovej zmesi.
Vhodné látky uľahčujúce kĺzanie sú oxid kremičitý a mastenec. Výhodne sa používa oxid kremičitý.
• ·
Výraz pojivová látka, ako sa tu používa, znamená akýkoľvek materiál, ktorý sa pridá do farmaceutického prípravku na udržanie prípravku pohromade a zároveň na pomoc uvoľnenia liečiva z tohoto prípravku.
Vhodné pojivové látky sú vybrané zo skupiny ktorú tvorí: kros-karmelóza sodná, priečne previazaný polymér z karboxymetylcelulózy sodnej, povidon, krosopovidon, škroby, celulózy, algináty a gumy; pozri tiež USP XXII strana 1858 (1990). Výhodne sa používa povidon.
Typicky vhodné protipenivostné látky sú zmesou homológneho kvapalného metylsiloxanu a silikagélu, ktorý je dostupný pod obchodným menom Simethecone.
Výraz vo vode bobtnajúce neutrálne alebo kationické kopolymérne estery tvoriace film, ako sa tu používa, znamená neutrálne a kationické kopolyméry etylakrylátu a substituované alebo nesubstituované estery metyl alebo etylmetakrylátu.
Typicky vhodné, vo vode bobtnajúce neutrálne kopolymérne estery tvoriace film sú neutrálne kopolyméry etylakrylátu a metylmetakrylátu dostupné od firiem Pharma Polymers, Huls Group pod názvami EUDRAGIT, EUDRAGIT NE30D a Kollicoat, ktorý je dostupný od firmy BASF, Mt Olive, New Jersey. Výhodná je vodná disperzia, obsahujúca podľa hmotnosti 30 % neutrálneho kopolyméru na báze etylakrylátu a metylmetakrylátu (priemerná molekulová hmotnosť je približne 800 000).
Typicky vhodné, vo vode bobtnajúce kationické kopolymérne estery tvoriace film, sú kationické kopolyméry na základe dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálneho metakrylového esteru akým je EUDRAGIT E kopolymer cd firmy Pharma Polymers vo forme 12,5 % roztoku (EUDRAGIT E 12,5) alebo pevnej (EUDRAGIT E 100) a amóniové kopolyméry popísané v USP/NF ako Amononio metakrylátový kopolymer, typ A a typ ·· · ·· ·· • · • · • · ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · · · ·· • · ···· · ·· • · · ·· • ·· ·
B. Takéto kopolyméry sú dostupné vo forme vodnej disperzie kopolymérov esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny s nízkym (substitučným) obsahom kvartérnych amóniových skupín prítomných solí (napríklad kvartérne amoniakálne chloridy). Typ A a typ B sú dostupné vo forme 30 % vodnej disperzie pod obchodnými názvami EUDRAGIT RL 30D a EUDRAGIT RS 30D. Výhodnejšie je použitie vo vode bobtnajúcich neutrálnych kopolymérnych esterov tvoriacich film na základe etylakrylátu a metakrylátu. Výraz (vo vode rozpustná látka modifikujúca film), ako sa tu používa, znamená látku tvoriacu film, ktorá modifikuje charakteristiky týkajúce sa bobtnania vo vode neutrálnych alebo kationických kopolymérnych esterov tvoriacich film. Typicky vhodná, vo vode rozpustná látka modifikujúca film je nízkoviskózna (< 20 cps) celulóza ako nízkoviskózna hydroxypropylmetylcelulóza, nízkoviskózna hydroxyetylmetylcelulóza; nízkoviskózna sodná karboxymetylcelulóza, alebo polyetylénglykol vybraný zo skupiny polyetylénglykolov 200 až polyetylénglykolov 8 000.
Výhodné je použitie polyetylénglykolu 6 000 až polyetylénglykolu 8 000 ako látky modifikujúcej film v prvej a druhej vrstve obalu; výhodnejšie je použitie polyetylénglykolu 8 000 v každej vrstve obalu.
Výhodné je tiež použitie polyetylénglykolu v kombinácii s nízkoviskóznou hydroxypropylmetylcelulózou v tretej vrstve obalu. Najvýhodnejšie je použitie zmesi polyetylénglykolu 8 000 a hydroxypropylmetylcelulózy 2910 cps v tretej vrstve obalu alebo vo vonkajšej vrstve obalu.
Výraz vo vode nerozpustné bazálne soli vápnika, horčíka a hliníka, ako sa tu používa, znamená farmaceutický prijateľné uhličitany, fosforečnany, kremičitany a sírany vápnika, horčíka a hliníka alebo ich zmesi. Typicky vhodné, farmaceutický prijateľné bazálne soli zahrňujú bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého ako je dihydrát si ranu vápenatého, bezvodý síran horečnatý, hydráty síranu horečnatého, dibázický fosforečnan vápenatý, dibázický kremičitan vápenatý, trikremičitan horečnatý, fosforečnan horečnatý, kremičitan hlinitý a hydráty fosforečnanu horečnatého, fosforečnan hlinitý; výhodnejší je fosforečnan vápenatý. Najvýhodnejšie je použitie dihydrátu fosforečnanu vápenatého .
Hydroxymetylcelulóza 2910 pôsobí vo vrstve obalu ako látka tvoriaca film a polyetylénglykol pôsobí ako modifikátor filmu. Použité môžu byť aj ďalšie vhodné polyméry tvoriace film, sú to nízkoviskózne (720 cps) hydroxypropylcelulózy, metylhydroxyetylcelulóza a sodná karboxymetylcelulóza.
Prípravok pre orálne podanie podľa tohoto vynálezu vo forme tabletiek skladovaných v štandardných obaloch pri teplote medzi 2 až 30 °C a 60 % relatívnej vlhkosti je možné skladovať viac ako 24 mesiacov, napríklad až 36 a 48 mesiacov.
Pri príprave drene tabletiek, je povidon rozpustený v zmesi alkoholu a vody. Pseudoefedrínsulfát, hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP, 100 000 cps, etylcelulóza a dibázický fosforečnan vápenatý sa zmiešajú a granulujú roztokom alkoholu vo vode, ktorý obsahuje povidon. Granulát sa usuší a pomelie. Sušením stratí 0,5 až 2 %.
Vysušený granulát je pomletý a zmiešaný s požadovaným množstvom oxidu kremičitého a stearátu horečnatého. Koncový produkt je zlisovaný tak, aby sa vytvorila polymérna matricová dreň prípravku.
Vrstvy obalu sú aplikované na vnútornú polymérnu matricovú dreň v nasledujúcom poradí.
Drene sú vložené do vhodnej obalovej panvice. Ako prvá vrstva obalu sa na matricovú dreň aplikuje vodná disperzia mastenca, Simetikonu, polyetylénglykolu 8 000 a EUDRAGIT ··
NE30D. Takto obalené matricové drene sú potom obalené disperziou dezloratadínu, Simetikonu, EUDRAGITU NE30D, polyetylénglykolu 8 000 NF a disperziou mastenca. Potom nasleduje aplikácia tretej vrstvy obalu, ktorá obsahuje disperziu FD a C Blue č.2 EDTA s obsahom hliníka ako chelatačnej látky, mastenca, Simetikonu EUDRAGITU NE30D obsahujúceho hydroxypropylmetylcelulózu 2910 cps a polyetylénglykolu 8 000 NF. Tabletky s vrstvou obalu sú potom označené (čiernym atramentom), zabalené do plastových fľašiek a blistrov, uskladnené pri teplote 2 až 30 °C.
Počas vývoja prípravkov podľa tohoto vynálezu sme zistili, že in vitro štúdie ukázali zníženie rozsahu uvoľnenia dezloratadínu a koncentrácie dezloratadínu pri zvýšenom pH, zvlášť u hodnôt pH >7, v porovnaní s hodnotami zistenými u 5 mg tabletiek dezloratadínu. In vivo štúdie ukázali, že hodnota Tmax bola väčšia ako 4 hodiny, a že významná časť procesu absorpcie dezloratadínu sa uskutočnila v tenkom čreve, ktoré má alkalické pH (pH hodnoty >7).
Zistili sme, že môžeme zvýšiť uvoľnenie dezloratadínu tým, že sa zvýši hladina hydroxypropylmetylcelulózy a znížia hladiny plastizačných látok, napríklad polyetylénglykolu 8 000 a maziva, napríklad mastenca, v druhej vrstve obalu, ktorá obsahuje dezloratadín. Pozri príklad 4.
V inom výhodnom uskutočnení bolo zvýšené účinné množstvo dezloratadínu v druhej vrstve obalu na 6 mg a množstvo mastenca bolo znížené (približne o 1, 12 mg) , aby bol dosiahnutý prijateľný farmakokinetický profil. Pozri príklad 3 a tabuľku 3.
Pre pevný prípravok podľa tohoto vynálezu pre orálne podanie je priemerná geometrická maximálna plazmatická koncentrácia pseudoefedrinu (PES) okolo 345 ng/ml až 365 ng/ml v čase (Tmax) 7,6 až 8,4 h; geometrická priemerná maximálna plazmatická koncentrácia dezloratadínu (DL) 2,1 ng/ml až
2,45 nc/ml, výhodne 2,15 ng/ml až 2,35 ng/ml v čase (Tmax) 4 až 4,5 h a geometrická priemerná maximálna plazmatická koncentrácia 3-hydroxydesloratadinu (3-OH-DL) 0,75 ng/ml až
1,15 ng/ml, výhodnejšie 0,85 ng/ml až 1,05 ng/ml a najvýhodnejšie 0,88 ng/ml až 1,02 ng/ml v čase (Tmax) 5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku zdravým jedincom.
Farmakokinetická štúdia č.l:
Farmakokinetickým cieľom tejto štúdie bolo zistiť biologickú dostupnosť a bioekvivalenciu dezloratadínu (DL), 3OH DL a pseudoefedrínu (PES) z prípravku podľa príkladu 2 (5 mg Dl/240 mg PES) tejto aplikácie porovnaním s 5 mg podľa príkladu 11 z USP č. 6 100 274 (USP 274) a predĺžené uvoľňovanie pseudoefedrínu z drene, ako je uvedené v literárnych odkazoch. Štúdia bola označená ako Fáza 1, otvorená randimizovaná, trojnásobne skrížená štúdia s jedným podaním, so sedemdenným vymývacím cyklom medzi každou liečbou. 36 zdravých mužov a žien sa podrobilo nasledujúcej liečbe v poradí určenom náhodným kódom generovaným na počítači: Liečba A: jedna 5 mg DL/240 mg PES tabletka podľa príkladu 2. Liečba B: jedna DL 5 mg tabletka podľa príkladu 11 z USP 274. Liečba C: jedenkrát 240 mg pseudoefedrínsulfátu (oválna dreň s predĺženým uvoľňovaním pseudoefedrínu z Claritine(R) D-24 s vrstvou obalu z Placebo Claritin(R|D-24) .
Tabletky boli podané so 180 ml (6 unci) nesýtenej vody izbovej teploty. Tabletky sa prehltli celé, nerozkúsané alebo nerozdrobené. Po podaní sa jedincovi prehliadla orálna dutina, aby sa zistilo, či bola tabletka prehltnutá. Subjekty pokračovali v pôste dovtedy, kým nebola dokončená štvorhodinová procedúra. Počas pôstu bolo dovolené konzumovať len vodu s výnimkou dvoch hodín po podaní. Počas štyroch hodín po podaní zostali subjekty v bdelom stave, sede23 ·· ·· ·· · • · · · · ·· • · · · · ·· • · · · · · ···· · • · · · e· ···· ·· ·· e ·· •· •· •· ·· li vzpriamene v ambulancii. Zdržiavali sa na mieste, kde sa štúdia uskutočňovala dovtedy, kým sa vykonali všetky laboratórne testy, známky vitality a odobrali sa vzorky krvi počas 120 hodinovej periódy.
Vzorky krvi (10 ml) boli odobraté do skúmaviek obsahujúcich heparin ako antikoagulačnú látku v nasledujúcich časových intervaloch: 0 (pred dávkou) a potom 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, 96 a 120 hodín po podaní. Počas 4 hodín po podaní nebola povolená konzumácia potravy. Pitie vody bolo zakázané 1 hodinu pred a 1 hodinu po podaní dávky, s výnimkou 120 ml vody podaných spolu s liečivom. Plazmatické koncentrácie pseudoefedrínu boli zisťované s využitím chromatografie spolu s tandémovou hmotnostnou spektrometriou (LC/MS/MS) s dolným limitom kvantifikácie (LOQ) 10,0 ng/ml a s lineárnym rozsahom 10,0 až 400 ng/ml. Asociované priemerné farmakokinetické hodnoty poskytuje tabuľka 1.
Priemerná DL Cmax koncentrácia po podaní DL tabletiek podľa príkladu 2 predkladaného vynálezu alebo 5 mg tabletiek dezloratadínu podľa príkladu 11 z USP 6 100 274 bola 1,79 a 2,23 ng/ml, a boli dosiahnuté priemerné hodnoty Tmax 6,78 a 5,1 h.
Tabulka 1: Priemerné (% CVa) farmakokinetické hodnoty DL a
3-OH DL u zdravých jedincov po podaní jednej orálnej dávky
DL D-24 a DL
DL
Príklad 2 - 5mg/240mg (Liečba A) Príklad 11 z USP274-5mg (Liečba B)
Hodnota Priemer , CV Priemer ó CV
Cmax (ng/ml) 1,79 35, 8 2,23 34,8
Tmax (hod) 6,78 57,3 5,10 52,5
3-OH DL
Príklad 2 - D-24 5mg/240mg (Liečba A) Príklad 11 z USP274-5mg (Liečba B)
Hodnota Priemer % CV Priemer % CV
Cmax (ng/ml) 0, 695 59, 4 0, 832 55,2
Tmax (hod) 6^ 32,7 4796* 31,4
a: CV je percentuálny koeficient variability, ktorý je relatívnym meritkom variability. Pozri Steele and Torrie, Principles and Procedures of Statistics (1980), 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, na strane 27.
b: n = 35
Priemerná Cmax koncentrácie 3-OH DL po podaní 5 mg DL /240 mg PES tabletiek podlá príkladu 2 tohoto vynálezu a 5 mg tabletiek dezloratadínu podľa príkladu 11 z USP 6 100 274 boli 0,695 a 0,832 ng/ml, a boli dosiahnuté priemerné hodnoty Tmax 6,09 a 4,96. Maximálna plazmatická koncentrácia 3-OH DL sa pomaly znižovala s polčasom 29,6 h po podaní 5 mg DL/240 mg PES tabletiek podľa príkladu 2 tejto žiadosti a 29,5 h po podaní 5 mg DL tabletiek z USP 6 100 274.
Štatistické porovnanie Cmax a AUC(tf) po podaní tabletiek z príkladu 2 tejto žiadosti a 5 mg tabletiek dezloratadínu z USP 6 100 274 sa uskutočnilo pre plazmatické koncentrácie DL a 3-OH DL.
Výsledky dokázali, že 90 £ konfidenčný interval pre DL a 3-OH DL nevyhovel 80 až 125 % smerniciam bioekvivalencie pre Cmax a aj pre AUC(tf). U subjektov, kde sa dala AUC(l) stanoviť, konfidenčný interval nespĺňal 80 až 125 % smerníc bioekvivalencie, avšak konfidenčný interval u 3-OH DL pre AUC(l) spĺňal 80 až 125 % smerníc bioekvivalencie.
Priemerné farmakokinetické hodnoty pseudoefedrínu poskytuje tabuľka 2.
• · ·· • · · · • ·· • · ·· • ·· ···· ·· ·· ···
Tabuľka 2: Priemerné (¾ CV1) farmakokinetické hodnoty pseudoefedrínu u zdravých subjektov po podaní jednej orálnej dávky DL D-24 a 240 mg tabletiek pseudoefedrínsulfátu (oválna dreň s predĺženým uvoľňovaním pseudoefedrínu z Clari-tine® D-24 vrstvou obalu z Placebo Claritin® D-24) (n = 36)
Pseudoefedrín
Príklad 2 tohoto vynálezu 5 mg/240 mg Pseudoefedrínsulfát (oválna dreň s predĺženým uvoľňovaním pseudodoefedrínu z Claritine® D-24
Priemer % CV Priemer Ϊ CV
Cmax (ng/ml) 328 25 349 18,1
Tmax (hod) 8, 42 34 7, 36 36,3
AUC(tf) (ng-hod/ml) 6438 42 6225 38,5
Tf(hod) 44,0 37 40, 0 25,8
AUC(1) (ng-hod/ml) 6780 40 6452 37,3
tl/2(hod) 10, 3 148 7,25 21, 6
a: % CV je percentuálny koeficient variability, ktorý je relatívnym merítkom variability. Pozri Steele and Torrie, Principles and Procedures of Statistics (1980), 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, na strane 27.
Priemerná Cmax koncentrácie pseudoefedrínu po podaní tabletiek (5 mg DL/240 mg PES) z príkladu 2 alebo 240 mg tabletiek pseudoefedrínsulfátu obsahujúcich dreň s predĺženým uvoľňovaním boli 328 a 349 ng/ml. Boli vykonané štatistické porovnania Cmax a AUC hodnôt pre DL D-24 (5 mg/240 mg) verzus 240 mg pseudoefedrínsulfátu (dreň s predĺženým uvoľňovaním). Schopnosť detekovať 20 % rozdiel v liečebných prostriedkoch na a-hladine 0,05 pre logaritmický transformovanú Cmax a AUC, 100 a 93 ?>.
·· ·· • · · · • ·· • · ·· • ·· ···· ·· ·· · ·· • · · ·· • · · · ·· • · ···· · ·· • · · ·· ·· · ·· ··· % konfidenčný interval pre pseudoefedrin spĺňal 80125 % smerníc bioekvivalencie pre Cmax a aj pre AUC. Pre subjekty, kde sa dala stanoviť AUC, spĺňal konfidenčný interval pre AUC tiež smernice 80 až 125 %.
Farmakokinetická štúdia č.2
Subjekty sa dostavili na miesto pokusu aspoň 12 hodín pred začatím liečby (deň -1). Po 10-hodinovom pôste cez noc, sa podrobil každý subjekt ráno prvý deň na základe čísla a podľa študijnej periódy nasledujúcej liečbe: Liečba A: jedna (5 mg DL/240 mg PES) tabletka podľa príkladu 2 tejto žiadosti.
Liečba B: jedna (6 mg DL/240 mg PES) tabletka podľa príkladu 3 tejto žiadosti.
Liečba C: jedna 5 mg DL tabletka podľa príkladu 11 z USP 274 plus jedna 120 mg PES tabletka (oválna dreň s predĺženým uvoľňovaním pseudoefedrínsulfátu).
Boli uskutočnené odbery vzoriek krvi v daných časových intervaloch, vykonané analytické hodnotenia, ktoré sú zosumarizované v tabuľke.
Tabuľka č. 3 znázorňuje farmakokinetické hodnoty. Schopnosť detekovať 20 % rozdiel v liečebných prostriedkoch DL na a-hladine 0,05 pre logaritmický transformovanú AUC(tf), AUC(l) a Cmax hodnoty boli 89 %, 90 % a 88 š.
Tabuľka 3: Priemerné (¾ CV*) farmakokinetické hodnoty DL,
3-OH DL a pseudoefedrínu u zdravých dospelých dobrovoľníkov (n = 42) po podaní jednej orálnej dávky DL tabletiek podľa príkladu 2 (5 mg DL/240 mg PES), príkladu 3 (6 mg DL/240 mg PES) alebo 5 mg DL tabletiek z USP 274 plus jednej 240 mg PES tabletky.
η ·· · · • · · ·· • · · · ·· • · ···· · ·· • · · ·· ·· · ··
Liečba DL
Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hod)/CV
A- 1,91 44 4, 69 52
B7 2, 35 43 4,33 50
C’ 2,28 40 3, 87 67
Liečba 3-OH DL
Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hod)/CV
A 0, 77 28 6, 67 52
B‘s 1,00 39 6,12 48
c- 0, 93 31 5, 68 58
Liečba Pseudoefedrin
Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hod)/CV
A 353 30 7,71 45
BJ 362 28 8,14 46
C4 349 22 8, 31 47
l.o CV je percentuálny koeficient variability, ktorý je relatívnym merítkom variability. Pozri Steele and Torrie, Principles and Procedures of Statistics (1980), 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, na strane 27.
2. Liečba A = jedna (5 mg/240 mg) tabletka podľa príkladu 2.
3. Liečba B = jedna (6 mg/240 mg) tabletka podľa príkladu 3.
4. Liečba C = jedna 5 mg DL tabletka podľa príkladu 2 z USP
100 274 plus jedna 240 mg tabletka pseudoefedrínu.
Výsledky ukazujú, že na základe plazmatických 3-OH DL koncentrácií nie je ekvivalentná tabletka (5 mg/240 mg) podľa príkladu 2 s tabletkou 5 mg DL podľa príkladu 11 z USP 274 a 6 mg DL/240 mg PES tabletkou podľa príkladu 2 z USP 274.
Výsledky ukazujú, že bioekvivalencia pseudoefedrínu z prípravku podľa príkladu 2 a 3 bola stanovená vo vzťahu k referenčnému produktu.
Farmakokinetická štúdia č.3 ·· ·· ·· · ·· ···· · · · ··· • · · · · · ···· · · · e ··· ··· ··· ···· ·· ·· · ·· ···
Otvorenej randomizovanej, trojito skríženej jednoduchej štúdie sa zúčastnilo 40 zdravých dobrovoľníkov. Subjekty boli randomizované a po 10 hodinovom pôste cez noc sa podrobili nasledujúcej liečbe:
Liečba A: 5 mg DL/240 mg PES tabletka podľa príkladu 4 tejto žiadosti.
Liečba B: DL 5 mg tabletka podľa príkladu 11 z USP 274 plus 240 mg pseudoefedrínsulfátu.
Priemerné farmakokinetické hodnoty pre DL, 3-OH DL a pseudoefedrín sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Priemerné (ó CVj) farmakokinetické hodnoty DL,
3-OH DL a pseudoefedrínu u zdravých dobrovoľníkov (n = 40) po podaní jednej orálnej dávky jednej 5 mg tabletky D-24 podľa príkladu 4 alebo jednej 5 mg DL tabletky z USP 274 plus jednej 240 mg tabletky pseudoefedrínu.
Liečba DL
Cmax (ng/ml) /CV Tmax(hod)/CV
A- 2, 15 41 4,13 66
B3 2, 30 44 4,83 62
Liečba 3-OH DL
Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hod)/CV
A 0, 89 48 5, 60 42
B 1,07 36 6,10 37
Liečba Pseudoefedrín
Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hod)/CV
A- 382 34 7, 83 29
B- 399 32 8,43 36
1, % CV znamená percentuálny koeficient variability, ktorý je relatívnym merítkom variability. Pozri Steele and Torrie, Principles and Procedures of Statistics, (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, na strane 27.
·· ·· ·· · ·· · ···· ··· · · · · ··· ···· ·· · • · · · · · ···· · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· · ·· ···
2. Liečba A = jedna (5 mg/240 mg PES) tabletka podľa príkladu 4 tejto žiadosti.
3. Liečba B = jedna 5 mg DL tabletka podľa príkladu 11 z USP 6 100 274 plus jedna 240 mg tabletka pseudoefedrínu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príklad znázorňuje prípravu výhodného orálneho prípravku podľa tohoto vynálezu. Látky a špecifické množstvá tohoto prípravku sú uvedené nižšie.
1. Matricová dreň
A. Postup výroby:
1. Povidon sa rozpustí v zmesi troch častí alkoholu a jednej časti purifikovanej vody.
2. Zmieša sa pseudoefedrínsulfát, hydroxypropylmetylcelulóza 2208, etylcelulóza a dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého vo vhodnej nádobe a premieša sa dusíkom.
3. Zmes z kroku 2 sa zmieša s roztokom z kroku 1 a mokrý granulát sa pomelie v mlecom zariadení tak, aby sa pomleli väčšie zhluky.
4. Mokrý granulát sa vysuší pri teplote 70 °C vo vhodnej sušičke tak, aby pri sušení bola strata 0,5 až 2 %, čo je zistené vlhkostnou rovnováhou alebo jej ekvivalentom.
5. Suchý granulát sa pomelie vo vhodnom mlecom zariadení.
6. K suchému granulátu sa pridá a zamieša požadované množstvo oxidu kremičitého a stearátu horečnatého.
7. Zmes sa zlisuje vo vhodnom lise na tabletky.
Matricové drene sú potiahnuté nasledujúcim spôsobom:
A. Príprava disperzií a roztokov pre obalenie
1. Roztok pre prvú vrstvu obalu:
1. Simetikon a polyetylénglykol 8 000 sa rozptýlia v čas• e ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ···· · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· · ·· · ti purifikovanej vody pretrepávanim do úplného rozpustenia .
2. K produktu z kroku 1 sa pridá purifikovaná voda a mastenec; vytvorená suspenzia sa trepe pri laboratórnej teplote dovtedy, kým nie je homogénna.
3. Pomaly sa pridáva takto vytvorená homogénna suspenzia z kroku 2 k pretrepanej disperzii EUDRAGIT NE30D a pokračuje sa v miešaní zmesi do vytvorenia homogénnej suspenzie. Disperzná zmes sa pretlačí cez sitko.
4. Disperzia sa nanesie na matricové drene rozprášením pri teplote 40 ’C ± 5 ’C v rotačnej odstredivke.
5. Matricové drene sa ochladia a vysušia v rotačnej odstredivke .
2. Disperzia pre druhú vrstvu obalu:
1. Simetikon a polyetylénglykol 8 000 sa rozptýlia v časti purifikovanej vody. Pridá sa ďalšia voda a disperzia sa pretrepáva pri laboratórnej teplote do úplného rozpustenia.
2. K disperzii z kroku 1 sa pomaly pridá dezloratadín a mieša sa do vytvorenia jednotnej disperzie. Takto vytvorená disperzia sa zmieša s mastencom a pokračuje sa v pretrepávaní do vytvorenia homogénnej suspenzie.
3. K disperzii z kroku 2 sa pridá EUDRAGIT NE30D a pokračuje sa v miešaní zmesi do vytvorenia jednotnej suspenzie. Disperzná zmes sa pretlačí cez sitko.
4. Požadované množstvo disperzie z kroku 3 sa nanesie na matricovú dreň s prvou vrstvou obalu nastriekaním pri teplote 25 až 27°C v rotačnej odstredivke.
5. Potiahnuté matricové drene sa vysušia v rotačnej odstredivke .
3. Rozcok pre tretiu vrstvu obalu:
• · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · e • · · · · ···· ·· ··
• • · ··
• · • · •
···· · • · •
• • · •
• ·· • · ·
1. Do teplej purifikovanej vody (75 °C) sa pridá hydroxypropylmetylcelulóza 2910 a trepaním sa vytvorí roztok, ktorý sa vychladí na laboratórnu teplotu.
2. Do ďalšej nádoby sa k purifikovanej vode pridá Simetikon a polyetylénglykol 8 000, pokračuje sa v mixovaní do vytvorenia roztoku.
3. K roztoku z kroku 2 sa pridá mastenec a pokračuje sa v miešaní zmesi do vytvorenia jednotnej suspenzie.
4. K roztoku z kroku 1 sa pridá disperzia z kroku 3 a pokračuje sa v mixovaní.
5. K purifikovanej vode v tretej nádobe sa pridá hliníkové farbivo FD&C Blue No.2 obsahujúce EDTA ako chelatačnú látku.
6. Roztok farbiva Blue z kroku 5 sa pridá k disperzii z kroku 4, mieša sa do vytvorenia homogénnej zmesi.
7. K disperzii EUDRAGIT NE 30D sa pomaly pridáva zmes z kroku 6, pokračuje sa v miešaní do vytvorenia homogénnej zmesi.
8. Disperzia z kroku 6 sa pretlačí cez sitko (veľkosť oka 6C) .
9. Požadované množstvo disperzie z kroku 8 sa pri teplote 35 až 45 °C nastrieka na 2 x potiahnuté matricové drene na rotačnej odstredivke. 3 x potiahnuté matricové drene vo forme tabletiek sa vysušia na rotačnej odstredivke .
10. Tabletky sa odoberú z odstredivky a sušia 16 hodín pri teplote 40 °C.
Príklad 2
Nasledujúci vhodnejší prípravok podľa predkladaného vynálezu bol vytvorený v súlade s vyššie uvedenými krokmi
Príkladu 1.
Matricová dreň
Látka mg/dreň Pseudoefedrinsulfát USP 240 Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 000 cps 320 Ztylcelulóza NF typ 7 80 Dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP 108 Povidon USP 40 Oxid kremičitý NF 8 Stearát horečnatý NF 4 Približná hmotnosť matricovej drene 800 mg
Potiahnutie matricovej drene
Prvá vrstva obalu:
Látka mg/tabletka
Simetikon0,22
Polyetylénglykol 8 0000,27
Mastenec NF2,72
Etylakryl/metyl
Metakrylátový neutrálny kopolymér (30 %2,72 vodná disperzia)
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu 5,93 mg
Druhá vrstva obalu (okamžite sa uvoľňujúca):
mg/tabletka
Dezloratadin 5,0 Simetikon 0,28 Polyetylénglykol 8 000 1,83 Mastenec NF 7,0 Neutrálny kopolymér etylakrylátu/metylmetakry- 6,09 látu
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu
Tretia vrstva obalu
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6cps
20,20 mg mg/tabletka
2, 09
Mastenec NF 5,79 Neutrálny etylakrytu/metylmetakrylátu 4,18 Polyetylénglykol 8 000 NF 0,42 Simetikon 0,11 Spektrálna sprejová farbička Med Blue 3,65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu 16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu 45,37 mg Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri vrstvy obalu): 842,97 mg
Profil rozpúšťania tabletiek bol meraný in vitro v roztoku 0,1 N HCI pri teplote 37 °C (1 hodina) za pohybu a potom vo fosfátovom pufri pH 7,5 pri teplote 37 °C za pohybu. Počas 45 minút sa rozpustilo 80 l dezloratadínu vo vrstvách obalu a celková dávka pseudoefedrínsulfátu v marricovej dreni sa mechanizmami erózie a rozpustenia pomaly uvoľnila počas aspoň 16 hodín.
Príklad 3
Nasledujúci ešte výhodnejší prípravok podľa predkladaného vynálezu bol vytvorený v súlade s vyššie uvedenými krokmi z príkladu 1.
Matricová dreň
Látka mg/dreň
Pseudoefedrinsulfát USP240
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 000 cps320
Stylcelulóza NF typ 780
Dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP108
Povidon USP40
Oxid kremičitý NF8
Stearát horečnatý NF4
·· • · • · • · 9 • • • ·· • • 9
• •
9 • • 9 • • ···· 9 • •
• • 9 • • 9 • •
9 9 9 9 99 99 9 9 9 •
Približná hmotnosť matricovej drene
800 mg
Vrstvy obalu matricovej drene
Prvá vrstva obalu:
Látka mg/tabletka
Simetikon0,22
Polyetylénglykol 8 0000,27
Mastenec NF2,72
Etylakryl/metyl
Neutrálny kopolymér metakrylátu (30 Ί dis-2,72 perzia vo vode)
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu 5,93 mg
Druhá vrstva obalu (okamžite sa uvolňujúca) :mg/ml
Dezloratadín6,0
Simetikon0,28
Polyetylénglykol 8 0001,83
Mastenec NF5,88
Neutrálny kopolymér etylakrytu/metylmetakryátu6,09
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu 20,08 mg
Tretia vrstva obalu mg/tabletka
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6cps 2,09 Mastenec NF 5,79 Neutrálny kopolymér etylakrytu/metylmetakrylátu 4,18 Polyetylénglykol 8 000 NF 0,42 Simetikon 0,11 Spektrálna sprejová farbička Med Blue 3,65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu
16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu 42,37 mg
Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri vrstvy obalu): 842,97 mg ·· ·· ·· · ·· ···· · · · ··· ··· ···· ·· • · · · · · ···· · · · ···· ·· ·· · ·· ···
Príklad 4
Nasledujúci, ešte výhodnejší prípravok podľa predkladaného vynálezu bol vytvorený v súlade s vyššie uvedenými krokmi z príkladu 1.
Matricová dreň
Látka mg/dreň
Pseudoefedrínsulfát USP240
Hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 000 cps320
Ftylcelulóza NF typ 780
Dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP108
Povidon USP40
Oxid kremičitý NF8
Stearát horečnatý NF4
Približná hmotnosť matricovej drene 800 mg
Vrstvy matricovej drene
Prvá vrstva obalu:
Látka mg/tabletka
Polyetylénglykol 8 0000,27
Mastenec NF2,72
Neutrálny kopolymér etylakrylátu/metylme-2,72 takrylátu (30 o disperzia vo vode)
Simetikon0,22
Medzisúčet pre prvú vrstvu obalu 5,93 mg
Druhá vrstva obalu (okamžite sa uvoľňujúca): mg/dreň
Dezloratadín 5,0
Simetikon 0,28
Polyetylénglykol 8 000 0, 61
Mastenec NF 5,17
Neutrálny kopolymér etylakrytu/metylmetakrylátu 6,09
·· ·· ·· • ·· •
• * • • • • • • e ··
• • • • • • · • · •
• • • · • • ···· • · • •
• • • • • • • • •
···· ·· ·· • ·· ···
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6cps 3,05
Medzisúčet pre druhú vrstvu obalu 20,20 mg
Tretia vrstva obalu mg/tabletka
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 6cps Mastenec NF 2, 09 5, 79
Neutrálny kopolymér etylakrytu/metylmetakrylátu Polyetylénglykol 8 000 NF Šimetikon 4, 18 0, 42 0, 11
Spektrálna sprejová farbička Med Blue 3, 65
Medzisúčet pre tretiu vrstvu obalu 16,24 mg
Približná celková hmotnosť troch vrstiev obalu 42,37 mg
Približná hmotnosť tabletiek (matricová dreň a tri vrstvy
obalu): 842,97 mg
Podobné výsledky budú očakávané pri použití inej farmaceutický akceptovateľnej soli pseudoefedrínu ktorá uvoľňuje prekrvenie, napríklad hydrogénchloridpseudoefedrín namiesto pseudoefedrínsulfátu.
Prípravky podľa predkladaného vynálezu sú užitočné pri liečení alergických a/alebo zápalových stavov kože (napríklad žihľavka), horných a dolných ciest dýchacích, vrátane nazálnych a nenazálnych symptómov sezónnej alergickej rinitídy, vrátane prekrvenia nosa u pacientov, ktorí takúto liečbu potrebujú. Presné dávkovanie a dávkovací režim môže byť zmenený lekárom vzhľadom na vek, stav, pohlavie, závažnosť alergického a/alebo zápalového stavu pacienta, ktorý je liečený. Ošetrujúci lekár v rámci svojej odbornosti bude určovať správne dávkovanie a dávkovací režim u konkrétneho pacienta.
V predchádzajúcej časti bolo pomocou príkladov ukázaných niekoľko výhodných uskutočnení tohoto vynálezu, je ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· ·
·· · zrejmé, že rozsah tohoto vynálezu musí byť definovaný rozsahom pripojených patentových nárokov.

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) neutrálny kopolymér etylakrylátu a metylakrylátu;
1) množstvo dezloratadínu účinne pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie dezloratadínu 2,10 ng/ml až 2,45 ng/ml počas 4 až 4,5 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku;
1) neutrálny kopolymér etylakrylátu a metylakrylátu;
1) farmaceutický prijateľnou farbičkou;
1. účinné množstvo dezloratadínu, dostatočné pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie dezloratadínu 2,10 ng/ml až 2,45 ng/ml počas 4 až 4,5 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku;
1. vo vode bobtnajúci neutrálny alebo kationický kopolymérny ester, ktorý tvorí film;
1. množstvo farmaceutický prijateľnej látky uvoľňujúcej prekrvenie nosa s predĺženým uvoľňovaním;
1. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) dreň, obsahujúcu účinné množstvo pseudoefedrinu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ; b) vrstvu obalu, ktorá rovnomerne pokrýva dreň a obsahuje účinné množstvo dezloratadinu, pričom množstvo pseudoefedrínu alebo farmaceutický prijateľných soli je účinné pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie pseudoefedrínu 345 ng/ml až 365 ng/ml počas 7,6 až 8,4 h a množstvo dezloratadinu je účinné pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie dezloratadinu 2,10 ng/ml až 2,45 ng/ml počas 4 až 4,5 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.
2) mazivo vybraté z mastenca, oxidu kremičitého a ste- arátu horečnatého;
2) neutrálny kopolymér etylakrylátu a metylakrylátu;
2) mazivo vybraté zo skupiny mastenec, silikón, polyetylénglykol 200 až polyetylénglykol 8 000;
2) vo vode bobtnajúcim neutrálnym alebo katiónovým kopolymérnym esterom tvoriacim film;
2. vo vode bobtnajúci neutrálny alebo katiónový kopolymérny ester tvoriaci film;
2. mazivo;
2. polymérny matrix;
2. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku lvyznačuj úc i sa t ý m, že množstvo dezloratadinu je účinné pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie
3) účinné množstvo vo vode rozpustnej látky modifikujúcej film, touto látkou je nízkoviskózna hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylmetylcelulóza alebo sodná karboxymetylcelulóza alebo polyetylénglykol vybratý z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000 alebo ich zmesí;
3) mazivo vybraté z mastenca, oxidu kremičitého a ste- arátu horečnatého;
3) polyetylénglykol vybratý z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a
3) mazivom;
3. mazivo;
3. látka modifikujúca film;
3. vo vode nerozpustné bazálne soli vápnika, horčíka alebo hliníka;
3. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku lvyznačuj úc i sa t ý m, že dreň je matricovou dreňou, pričom prvá vrstva obalu rovnomerne pokrýva matricovú dreň a druhá vrstva obalu rovnomerne pokrýva prvú vrstvu obalu a táto druhá vrstva obalu obsahuje účinné množstvo dezloratadínu.
·· ·· ·· • ·· • • · • • • · • • • ·· • • • • • • · • · • • • • • · • ···· • · • • • • • • • • • • • ···· ·· ·· • • · ···
3-hydroxydezloratadínu 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml počas
4) farmaceutický prijateľnú farbičku;
4) polyetylénglykol vybratý z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000; a
4) prípadne farmaceutický prijateľnú zmes homológnych kvapalných polymérov metylsiloxanu a silikagélu.
4) aspoň jednou vo vode rozpustnou látkou modifikujúcou film;
4. vo vode rozpustnú látku modifikujúcu film;
4. látka zabraňujúca tvorbe peny; kde
c) druhá vrstva obalu rovnomerne pokrýva prvú vrstvu obsahuje:
4. spojovaciu látku;
4. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovanim orálnej dávky podľa nároku 3, vyznačuj úc i sa t ý m, že
a) dreň obsahuje:
5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.
5) prípadne farmaceutický prijateľnú zmes homológnych kvapalných polymérov metylsiloxanu a silikagélu.
5) prípadne farmaceutický prijateľnú zmes homológnych kvapalných polymérov metylsiloxanu a silikagélu.
5) pripadne látkou zabraňujúcou tvorbe peny.
5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku .
5. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku 4, vyznačuj ú40
·· ·· • · • • e • • • · • • • · • · • · • • • · • · ···· · • • • • · • ···· ·· ·· •
·· ·· ··· c i sa t ý m, že množstvo dezloratadínu je účinné pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie 3-hydroxydezloratadínu 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml počas
5. prípadne látku zabraňujúcu tvorbe peny.
5. mazivo; a prípadne
5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.
6. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky obsahuje menej ako 2 % N-formyldezloratadínu.
6. látku uľahčujúcu kĺzanie;
b) prvú vrstvu obalu rovnomerne pokrývajúcu matrixovú dreň tvorí:
7. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tretiu vrstvu obalu rovnomerne pokrývajúcu druhú vrstvu obalu, kde tretia vrstva obalu je tvorená:
8. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že vo vode rozpustná zložka modifikujúca film je nízkoviskózna hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylmetylcelulóza alebo sodná karboxymetylcelulóza alebo polyetylénglykol vybraný z polyetylénglykolu 200 až polyetylénglykolu 8 000, alebo z ich zmesí.
·· ·· • · · · • · · • · B B
BBB BBBB BB «· ·
B
9. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku 4, vyznačuj úci sa t ý m, že vo vode nerozpustná soľ vápnika, horčíka alebo hliníka v matricovej dreni je uhličitan, fosforečnan, kremičitan alebo síran alebo ich zmesi.
vrstvou obalu s predĺženým uvoľpodľa nároku 1, v y z n
10.Pevný prostriedok s ňovaním orálnej dávky c i sa t ý m, že matricová dreň obsahuje:
a č u j úZložka pseudoefedrinsulfát hydroxypropylmetylcelulóza 2208 100 000 cps etylcelulóza dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého USP povidon oxid kremičitý stearát horečnatý
Rozsah hmotnosti matricovej drene:
400 mg/dreň až
120
160 až až 1 až až až až až
360
480
120
162
200 mg
11.Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľ- ňovaním orálnej dávky podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m, že prvá vrstva obalu obsahuje:
12.Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m, že druhá vrstva obalu obsahuje:
·· ·· ·· · ·· · ···· ··· · ··· ··· ···· ··· • · · ♦ · · ···· · · ·e ··· · · ···· ···· ·· ·· · ·····
13. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku 2, vyznačuj úci sa t ý m, že tretia vrstva obalu obsahuje:
14. Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo dezloratadínu je účinné pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie 3-hydroxydezloratadínu 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml počas ·· ·· ·· · ·· ···· ··· · · ··· · · · · ·· • · · · · · ···· · · · ··· ··· · · ···· ·· ·· · ·· ·· ···
15.Pevný prostriedok s vrstvou obalu s predĺženým uvoľňovaním orálnej dávky vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) dreň, obsahujúcu účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; b) prvú vrstvu obalu rovnomerne pokrývajúcu dreň c) druhú vrstvu obalu rovnomerne pokrývajúcu prvú vrstvu obalu obsahujúcu účinné množstvo delozratadínu; pričom množstvo pseudoefedrínu alebo farmaceutický prijateľných solí je účinné pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie pseudoefedrínu 345 ng/ml až 365 ng/ml počas 7,6 až 8,4 h a množstvo dezloratadínu je účinné pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie dezloratadínu 2,10 ng/ml až 2,45 ng/ml počas 4 až 4,5 h a pre vznik geometrickej maximálnej plazmatickej koncentrácie 3-hydroxydezloratadínu 0,75 ng/ml až 1,15 ng/ml počas 5,5 až 6,25 h po podaní jednej dávky uvedeného prípravku.
SK1967-2000A 1999-12-20 2000-12-19 Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním SK287684B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17283699P 1999-12-20 1999-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19672000A3 true SK19672000A3 (sk) 2001-09-11
SK287684B6 SK287684B6 (sk) 2011-06-06

Family

ID=22629437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1967-2000A SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2000-12-19 Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6979463B2 (sk)
EP (2) EP1112738B1 (sk)
JP (3) JP5042403B2 (sk)
KR (2) KR100936572B1 (sk)
CN (3) CN101081224B (sk)
AR (1) AR027033A1 (sk)
AT (1) ATE463240T1 (sk)
AU (4) AU2277101A (sk)
BR (1) BR0006403A (sk)
CA (1) CA2329217C (sk)
CO (1) CO5251435A1 (sk)
CY (1) CY1110693T1 (sk)
CZ (1) CZ302860B6 (sk)
DE (1) DE60044117D1 (sk)
DK (1) DK1112738T3 (sk)
EC (1) ECSP003836A (sk)
EG (1) EG23759A (sk)
ES (1) ES2341751T3 (sk)
HK (1) HK1034453A1 (sk)
HU (1) HUP0004988A3 (sk)
ID (1) ID28675A (sk)
IL (1) IL140450A (sk)
MX (1) MXPA00013037A (sk)
MY (1) MY130773A (sk)
NO (1) NO331645B1 (sk)
NZ (1) NZ509028A (sk)
PE (1) PE20010982A1 (sk)
PL (1) PL211573B1 (sk)
PT (1) PT1112738E (sk)
RU (2) RU2303440C2 (sk)
SA (2) SA06270069B1 (sk)
SG (1) SG109438A1 (sk)
SI (1) SI1112738T1 (sk)
SK (1) SK287684B6 (sk)
TR (1) TR200003787A3 (sk)
TW (1) TWI225414B (sk)
WO (1) WO2001045668A2 (sk)
ZA (1) ZA200007715B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001045676A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
BR0210534A (pt) * 2001-06-20 2004-06-22 Schering Corp Anti-histaminas para o tratamento de congestão nasal e obstrução nasal
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
NZ535455A (en) * 2002-02-21 2009-08-28 Biovail Lab Int Srl Controlled release dosage forms
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
PT1507531E (pt) * 2003-03-12 2007-03-30 Teva Pharma Composições farmacêuticas estáveis de desloratadina
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
JP4999329B2 (ja) * 2003-12-01 2012-08-15 武田薬品工業株式会社 固形製剤の印刷前処理方法
CA2585122A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Schering Corporation M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8068991B2 (en) 2005-11-30 2011-11-29 The Invention Science Fund I, Llc Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
FR2894143B1 (fr) 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
AR061166A1 (es) * 2006-06-01 2008-08-06 Schering Corp Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fenilferina
PL2034970T3 (pl) * 2006-06-01 2012-12-31 Msd Consumer Care Inc Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu zawierający fenylefrynę
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
RU2008151945A (ru) * 2006-06-01 2010-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением и фармацевтические композиции фенилэфрина
WO2008008434A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
US20080299186A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Coatings for applying substances onto substrate carrier
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010143202A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition
TR201009396A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Desloratadin granüller
DE102016107760B4 (de) * 2016-04-26 2018-09-20 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Essbare Funktionsschichten und Überzüge auf Hybridpolymerbasis für Pharmazie und Lebensmittel
US10463656B2 (en) 2017-01-05 2019-11-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Methods and compositions for prevention of feedlot bovine respiratory disease
CR20230109A (es) 2020-07-30 2023-05-11 Faes Farma Sa Sistema de liberación de fármacos descongestivos y bilastina

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US100000A (en) 1870-02-22 Improved sun-bonnet for horses
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3940485A (en) 1973-12-12 1976-02-24 Levinson Harold N Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds
US4008796A (en) 1974-03-26 1977-02-22 General Concrete Of Canada Limited Control method for feeding items on a conveyor
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
HU194864B (en) 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US4552899A (en) 1984-04-09 1985-11-12 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4783465A (en) 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
SE8404467D0 (sv) 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4731447A (en) 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
JPS6396126A (ja) * 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4777170A (en) 1987-02-03 1988-10-11 Heinrich William A Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness
GB8707421D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4863931A (en) * 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US5019591A (en) * 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
NZ238629A (en) 1990-06-22 1993-09-27 Schering Corp Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation
JPH06504772A (ja) 1990-12-18 1994-06-02 ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤
MX9202350A (es) 1991-05-20 1992-11-01 Alza Corp Composiciones de incrementador de penetracion a la piel que usan monolinoleato de glicerol.
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5314697A (en) 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
IT1264517B1 (it) 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
JP2646972B2 (ja) 1993-11-01 1997-08-27 日本電気株式会社 多ビットメモリ
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US5807579A (en) * 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
CN1235545A (zh) * 1996-10-31 1999-11-17 先灵公司 含有氯雷他定和减充血剂的用于治疗哮喘的组合物
PE71699A1 (es) * 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6506767B1 (en) * 1997-07-02 2003-01-14 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine
EP1032392A4 (en) * 1997-10-29 2001-05-09 J Med Pharmaceuticals Inc RHINITIS TREATMENT BY ANTIHISTAMINE / DECONGESTIVUM ADMINISTRATION
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
WO2000002560A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Schering Corporation 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS
US6423721B1 (en) 1998-09-10 2002-07-23 Schering Corporation Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines
US6051585A (en) * 1998-12-07 2000-04-18 Weinstein; Robert E. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6521254B2 (en) * 1998-12-07 2003-02-18 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US6100274A (en) 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
WO2001045676A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
CN1213752C (zh) 2000-02-03 2005-08-10 先灵公司 变应性和炎性疾病的治疗
ATE272619T1 (de) 2000-05-19 2004-08-15 Alcon Inc Anilin-disulfid-derivate zur behandlung allergischer erkrankungen
US6599913B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions

Also Published As

Publication number Publication date
CO5251435A1 (es) 2003-02-28
HU0004988D0 (sk) 2001-02-28
PL344715A1 (en) 2001-07-02
ES2341751T3 (es) 2010-06-28
SG109438A1 (en) 2005-03-30
AU2277101A (en) 2001-07-03
EP2196195A2 (en) 2010-06-16
HUP0004988A3 (en) 2008-04-28
AU781924B2 (en) 2005-06-23
WO2001045668A2 (en) 2001-06-28
ECSP003836A (es) 2002-02-25
MXPA00013037A (es) 2003-06-19
MY130773A (en) 2007-07-31
PT1112738E (pt) 2010-06-04
SA01210741A (ar) 2005-12-03
NZ509028A (en) 2002-12-20
BR0006403A (pt) 2001-07-17
AU7244300A (en) 2001-06-21
ZA200007715B (en) 2001-06-20
AU2009200460B2 (en) 2012-01-19
EP1112738A3 (en) 2001-07-18
PL211573B1 (pl) 2012-05-31
JP2001172174A (ja) 2001-06-26
KR101234940B1 (ko) 2013-02-19
KR20010062542A (ko) 2001-07-07
DK1112738T3 (da) 2010-06-28
AU2009200460A1 (en) 2009-02-26
KR100936572B1 (ko) 2010-01-13
CA2329217C (en) 2006-10-31
AR027033A1 (es) 2003-03-12
JP2008081510A (ja) 2008-04-10
CY1110693T1 (el) 2015-06-10
RU2423106C9 (ru) 2012-06-27
SI1112738T1 (sl) 2010-07-30
CN101081224B (zh) 2012-05-30
US7820199B2 (en) 2010-10-26
IL140450A (en) 2011-11-30
EP2196195A3 (en) 2012-02-29
DE60044117D1 (de) 2010-05-20
US20030086971A1 (en) 2003-05-08
US6979463B2 (en) 2005-12-27
RU2303440C2 (ru) 2007-07-27
JP5042403B2 (ja) 2012-10-03
CN1679569A (zh) 2005-10-12
TR200003787A2 (tr) 2001-07-23
AU2005203771A1 (en) 2005-09-15
EP1112738A2 (en) 2001-07-04
NO20006504L (no) 2001-06-21
EP1112738B1 (en) 2010-04-07
CA2329217A1 (en) 2001-06-20
NO20006504D0 (no) 2000-12-20
KR20110028326A (ko) 2011-03-17
TWI225414B (en) 2004-12-21
SK287684B6 (sk) 2011-06-06
CZ20004812A3 (cs) 2001-08-15
CZ302860B6 (cs) 2011-12-21
SA01210741B1 (ar) 2006-10-31
ID28675A (id) 2001-06-21
HK1034453A1 (en) 2001-10-26
NO331645B1 (no) 2012-02-13
WO2001045668A3 (en) 2001-12-13
RU2007104095A (ru) 2008-08-10
JP2012224642A (ja) 2012-11-15
CN1301534A (zh) 2001-07-04
HUP0004988A2 (hu) 2002-11-28
SA06270069B1 (ar) 2009-06-07
ATE463240T1 (de) 2010-04-15
RU2423106C2 (ru) 2011-07-10
TR200003787A3 (tr) 2001-07-23
CN101081224A (zh) 2007-12-05
IL140450A0 (en) 2002-02-10
EG23759A (en) 2007-08-08
CN1211079C (zh) 2005-07-20
PE20010982A1 (es) 2001-09-28
US20060159761A1 (en) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK19672000A3 (sk) PEVNí PROSTRIEDOK NA ORµLNE PODµVANIE SO STABILNíM, PRED‘¦ENíM UVO•ŐOVANÖM
CA2147606C (en) Stable extended release oral dosage composition
US6709676B2 (en) Extended release oral dosage composition
WO2009149058A2 (en) Modified release niacin formulations
US20080118554A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant
KR101199654B1 (ko) 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물
US20080085311A1 (en) Antihistamine-decongestant combinations

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121108

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20141219