SA06270069B1 - تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق - Google Patents
تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق Download PDFInfo
- Publication number
- SA06270069B1 SA06270069B1 SA06270069A SA06270069A SA06270069B1 SA 06270069 B1 SA06270069 B1 SA 06270069B1 SA 06270069 A SA06270069 A SA 06270069A SA 06270069 A SA06270069 A SA 06270069A SA 06270069 B1 SA06270069 B1 SA 06270069B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- film
- hours
- coated
- desloratadine
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims abstract description 153
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 145
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims abstract description 75
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 239000010408 film Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 44
- CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N (1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960004159 pseudoephedrine sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 76
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 51
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 51
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 45
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 45
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 42
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 35
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 32
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 24
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 23
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- -1 methyl siloxane Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 16
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NDFMTPISBHBIKE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-3-ol Chemical compound C=1C(O)=CN=C2C=1CCC1=CC(Cl)=CC=C1C2=C1CCNCC1 NDFMTPISBHBIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QGLIUOLEDZMNSF-UHFFFAOYSA-N 4-(8-chloro-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ylidene)piperidine-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCN(C=O)CC1 QGLIUOLEDZMNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 7
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 3
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 34
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 20
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 20
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 10
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 6
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 6
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940088529 claritin Drugs 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L dimagnesium;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LKTAGGFTWLWIJZ-UHFFFAOYSA-N dioxosilane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Si]=O LKTAGGFTWLWIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 235000019239 indanthrene blue RS Nutrition 0.000 description 3
- UHOKSCJSTAHBSO-UHFFFAOYSA-N indanthrone blue Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C4NC5=C6C(=O)C7=CC=CC=C7C(=O)C6=CC=C5NC4=C3C(=O)C2=C1 UHOKSCJSTAHBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000258920 Chilopoda Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 241000139712 Samla Species 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 239000001055 blue pigment Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003113 low viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- IAVGMIBOMLTFSU-UHFFFAOYSA-L magnesium dioxosilane octadecanoate Chemical compound [Mg+2].O=[Si]=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IAVGMIBOMLTFSU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- NCWQJOGVLLNWEO-UHFFFAOYSA-N methylsilicon Chemical compound [Si]C NCWQJOGVLLNWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002047 photoemission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- YJQZYXCXBBCEAQ-UHFFFAOYSA-N ractopamine Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 YJQZYXCXBBCEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- BSDGOJHPAHUWOO-QMHKHESXSA-N tan-67 Chemical compound C1([C@]23CCN(C[C@@H]2CC2=C(N)C4=CC=CC=C4N=C2C3)C)=CC=CC(O)=C1 BSDGOJHPAHUWOO-QMHKHESXSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Toys (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
الملخص: يبين هذا الإختراع تركيب على شكل جرعات صلبة عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق ومغلفة بطبقة رقيقة film ، ويحتوي هذا التركيب على مضاد لإحتقان الأنف nasal decongestant، سودوإفيدرين pseudoephedrine أو ملح منه وذلك مثل كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrinesulfate داخل قلب له فاعليته في إعداد تركيز هندسي أقصى لبلازما plasma السودوإفدرين قدرةحوالي٣٤٥نانوجرام/ ملي لترإلى حوالي ٣٦٥ نانوجرام/ ملي لتر في وقت يتراوح من حوالي ٧.٦ ساعة إلى حوالي ٨.٤٠ ساعة وبه من اثنين إلى ثلاثة أغلفة من طبقات رقيقة، الثانية منها تحتوي على كمية من مضاد للهيستامين antihistamine غيرمسكن، ديسلوراتادين desloratadine، له فاعليته في إعطاء تركيز هندسي أقصى من بلازما plasma السودوإفدرين pseudoephedrine قدرة حوالي٢.١٥ نانوجرام/ ملي لترإلى حوالي 2,45 نانوجرام/ملي لتر في زمن يتراوح من حوالي 4,0 ساعات إلى حوالي 4,5 ساعة. كما يتعلق الإختراع باستعمال التركيب في علاج المرضى الذين يظهر عليهم العلامات والأعراض المصاحبة لحالات الحساسية و/ أو الإلتهاب في الجلد والممرات الهوائية. عدد عناصر الحماية (١٥)
Description
الا تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق Stable extended release oral dosage composition الوصف الكامل خلفية الإختراع هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم ١٠7٠٠978541 المودع بهذا المكتسب بتاريخ ١71/17/07 الموافق 7/70 .٠٠١٠/0 يتعلق هذا الإختراع بتركيبة جرعة صلبة تؤخذ بالفم ممتدة الإنطلاق ومغلفة بطبقة رقيقة تحتوي © على مزيل لاحتقان الأنف Jie nasal decongestant السودوإفدرين pseudoephedrine في لب محكم الإنطلاق وغلاف خارجي من طبقة رقيقة film تحتوي على مضاد الهيستامين antihista- mine غير المهدئ؛ الديسلوراتادين desloratadine وتكون تركيبات الجرعة الفمية الصلبة في هذا الإختراع مفيدة في علاج المرضى الذين يعانون من الأعراض والعلامات المصاحبة لحالات الحساسية و/ أو الإلتهابات مثل البرد بوجه عام؛ بالإضافة إلى العلامات والأعراض المصاحبة ٠ الحالات الحساسية و/ أو الإلتهاب في الجلد أو الممرات الهوائية العلوية والسفلية مثلا التهاب الأنف التحساسي والتهاب الأنف التحساسي الموسمي واحتقان الأنف والأمراض التنفسية. العلوية مثل إلتهاب الأنف التحساسي واحتقان الأنف. وتم وصف الديسلوراتادين desloratadine الذي يطلق عليه Lad الديكا كاربيثوؤكسي لوراتادين descarbethoxyloratadine في براءة الإختراع الأمريكية 4,659,716 Pat.
No. .5. V0 كمضاد للهيستامين tamine غير مهدئ مفيد كعامل مضاد للحساسية. وتضف براءة الإختراع الأمريكية _274 ,6,100 Pat.
No. .11.8 تركيبات تحتوي على الديسلوراتادين. وتصف براءة الإختراع الأمريكية رقم 5,595,997 US.
Pat.
No. طرق وتركيبات لعلاج أعراض التهاب الأنف التحساسي الموسمي باستخدام الديسلوراتادين ويتعرض الديسلوراتادين؛ بعد الإمتصاص الفمي إلى عملية إضافة هيدروكسيل hydroxylated عند الموضع © للحصول على المركب Ye الأيضي = هيدروكسيل ديسلوراتادين .3-hydroxyldesloratadine وتصف براءة الإختراع الأمريكية أرقام 4,990,535 U.S.
Pat.
Nos. 5 5,100,675 قرص مغلف ممتدة الإنطلاق مرتين في اليوم وفيه يحتوي غلاف القرص على الديكا
© _ كاربيثوكسي لوراتادين descarbethoxyloratadine وعلى بوليمر 7 محب للماء وعلى ّ بولي إثيلين جليكول polyethylene glycol ويحتوي لب core القرص على الأسيتامينوفين acetaminophen والسودوإفدرين pseudoephedrine أو ملحه؛ وعلى بوليمر محب للماء hydrophilic polymer قابل للإنتفاخ وعلى سواغات مقبولة صيدلانيا.
° وتصف براءة الإختراع الأمريكية رقم 5,314,697 U.S.
Pat.
No. قرص ممتد الإنطلاق ممتد الإنطلاق يحتوي على لب هيكلي يحتوي على كبريتات السودوإفدرين pseudoephedrine sulfate وغلاف يحتوي على اللوراتادين loratadine
ولم يتم فيما سبق وصف تركيبة الجرعة الفمية الصلبة المغلفة بطبقة رقيقة التي تؤوخذ مرة واحدة في اليوم Gy لهذا الإختراع. و ويكون التطوير الناجح لتكوين الديسلوراتادين desloratadine والسودوإفدرين pseudoephedrine يتم تناوله مرة واحدة في اليوم مطلوبآء ولكن يتطلب الحصول على نمط معدل إنطلاق لمكون السودوإفدرين لفترة ممتدة تزيد عن VY ساعة ويفضل على الأقل ٠١ ساعة مع الحفاظ على توصيل جرعة فعالة مرة واحدة في اليوم من الديسلوراتادين. ويكون من المطلوب لزيادة تقبل المريض ان يتم الحصول على منتج ديسلوراتادين - yo سودوإفدرين ممتد الإنطلاق فعال وآمن عند استخدامه على أساس مرة واحدة في اليوم لعلاج؛ ومداواة و/ أو إزالة الآثار والأعراض المصاحبة للزكام بالإضافة إلى حالات الحساسية و/ أو الإلتهابات التي تصيب الجلد أو الممرات الهوائية العلوية والسفلية مثل التهاب الأنف التحساسي الموسمي واحتقان الأنف. iia oll العام للإختراع Ye. لقد اكتشفنا منتج ديسلوراتادين سود desloratadine-pseudoephedrine (na يتم تناوله مرة واحدة في اليوم والذي يعطي نمط معدل إنطلاق للسودوإفدرين لفترة ممتدة من الوقت تزيد عن VY ساعة ويفضل على الأقل ١ ساعة مع الحفاظ على توصيل جرعة يومية فعالة من الديسلوراتادين. وبالتالي؛ يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق YO مغلف بطبقة رقيقة تتكون من (أ) لب Core يحتوي على كمبة فعالة من السودوإفدرين أو ملحه
م المقبول صيدلانيا و(ب) غلاف من طبقة رقيقة تغطي بشكل متجانس اللب وتحتوي على كمية فعالة من الديسلوراتادين حيث تكون كمية السودوإفدرين أو ملحه المقبول صيدلانيا Jud لإنتاج أقصى تركيز بلازما هندسي من السودوإفدرين بمقدار حوالي YO مجم/ مل إلى حوالي 30 نانوجرام/ ملي لتر في خلال زمن يتراوح من ١,10 ساعة إلى حوالي 4,5٠0 ساعة وتكون كمية © الديسلوراتادين فعالة في إنتاج أقصى تركيز بلازما هندسي من الديسلوراتادين بمقدار حوالي 7,٠ نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 7,46 نانوجرام/ ملي لتر في خلال فترة زمنية تتراوح من حوالي ؛ ساعات إلى حوالي ؛ ساعات ونصف بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. وتنتج Lia التجسيمات المفضلة لتركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة في هذا الإختراع أقصى تركيز بلازما هندسي من 3- هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxydesloratadine ٠ بمقدار حوالي Ve نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١,١١ نانوجرام/ ملي لتر في فترة زمنية تتراوح ما بين حوالي 0,00 ساعة إلى حوالي 1,76 ساعات بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. وثنتج أيضاً التجسيمات الأكثر تفضيلا لتركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة في هذا الإختراع أقصى تركيز بلازما هندسي من الديسلوراتادين بمقدار NO حوالي 7,٠١ نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 1,40 نانوجرام/ ملي لتر في خلال فترة زمنية تتراوح من حوالي ؛ ساعات إلى حوالي 0,£ ساعات وأقصى تركيز بلازما هندسي من ؟- هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxydesloratadine بمقدار حوالي «Vo نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ٠6 نانوجرام/ ملي لتر في خلال فترة زمنية تتراوح ما بين حوالي 0,00 ساعة إلى حوالي © 6,7 ساعات بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. Ye وبالتالي وفي تجسيم مفضل؛ يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة صيدلية تحتوي على كمية فعالة Ladle من كبريتات السودوإفدرين في اللب وكمية فعالة من الديسلوراتادين في غطاء بطبقة رقيقة تحافظ على وسيط (باراميتر (parameters الحركية الدوائية للديسلوراتادين» و =F هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxydesloratadine والسودوإفدرين pseudoephedrine المذكورة هنا سابقا.
و يعمل هذا الإختراع أيضاً على إعداد تركيبة de ja فمية صلب ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تتكون من (أ) لب يحتوي على حوالي 7460 مجم من سودوإفيدرين أو ملحه المقبول صيدلانيا» (ب) غلاف من طبقة رقيقة يغطي بشكل موحد ll ويحتوي على حوالي © مجم من الديسلوراتادين بحيث تكون نواتج تحلل الديسلوراتادين الكلية في تركيبة الجرعة الفمية ممتدة © الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة أقل من أو تساوي حوالي 967,٠ من الوزن. ويستحسن أن تكون نواتج تحلل الديسلوراتادين الكلية في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة أقل من أو تساوي حوالي ٠١ إلى حوالي 961,5 من الوزن؛ وبصورة مفضلة أقل من أو تساوي حوالي 4 إلى حوالي 96٠00 من الوزن؛ بعد أن يتم تخزين التركيبات عند #؟تي؛ وعند 96760 رطوبة نسبية في خلال على الأقل حوالي YE شهر. Ye. وتكون أغلبية نواتج تحلل الديسلوراتادين في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق المغلفة رقيقة -N )١( مثيل — دسلوراتادين N-methyl-desloratadine (1) و —(Y) N فورمايل ديسلوراتادين N-formyldesloratadine )2( - راجع المخطط. ويعمل هذا الإختراع Lad على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغطاة بطبقة رقيقة تتكون من (أ) لب يحتوي على حوالي Yoo مجم من سودوإفدرين أو dale المقبول ٠ صيدياء و (ب) غلاف من طبقة رقيقة أول يغطي بشكل موحد اللبء (ج) غلاف من طبقة رقيقة - ثاني يغطي بشكل موحد الغلاف الأول متضمناً على حوالي © مجم من الديسلوراتادين؛ وفيه يذوب أكثر من حوالي 9090 من الديسلوراتادين في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة في محلول مقلب من (1101) حمض هيدروكلوريك 1101 ١١ عياري عند ١"م. في خلال fo دقيقة؛ ويذوب أكثر من حوالي % من كبريتات السودوإفيدرين في تركيبة جرعة فمية صلبة Te في محلول مقلب من 1101 ١١ عياري عند TY (أول ساعة) وبعد ذلك في منظم كبريتات مقلب لرأس هيدروجيني حوالي V,0 عند ا7"م؛ خلال ١١ ساعة. كما يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تتكون من )1( لب يحتوي على كمية فعالة من السودوإيفيدرين أو ملحه المقبول صيدلياً (ب) غلاف من طبقة رقيقة يغلف بشكل موحد اللب ويحتوي على كمية فعالة من 8 _الديسلوراتادين وفيه تكون كمية السودوإفيدرين أو ملحه المقبول صيدليا فعال حتى تنتج أقصى
تركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية من السودوإفيدرين من حوالي YAY نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 1764 نانوجرام/ ملي لتر خلال فترة زمنية 5,78 ساعة إلى حوالي ٠١ أيام متتابعة. وتكون كمية من الديسلوراتادين فعالة لكي تنتج أقصى تركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية من الديسلوراتادين بمقدار حوالي 04 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 75 نانوجرام/ ملي لتر © عند زمن بمقدار حوالي Y,YY ساعة إلى حوالي 9,١7 ساعة بعد تعاطي جرعة يومية من الجرعة المذكورة لمدة على الأقل VY يوم متتابع. كما توجد تجسيمات مفضلة من التركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق المغلفة بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطي أيضاً أقصى تركيز بلازما ذي Alla ثابتة أي هندسية من السودوإفيدرين تكون حوالي VA نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 178 نانوجرام/ ملي لتر خلال Cady Yo قدرة 77 ساعة إلى حوالي Vv,4 ساعة بعد تعاطي جرعة يومية من هذه التركيبة لمدة على الأقل ٠١ أيام متتابعة. ويكون أقصى تركيز بلازما ذي حالة ثابتة أي هندسية قدرة حوالي ١,2 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١ نانوجرام/ ملي لتر عند زمن قدره حوالي YAS ساعة إلى 47,؛ ساعة بعد تناول de ya يومية من التركيبة المذكورة لمدة على الأقل ١١ يوم متتابع. Vo كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية- صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تعطى أيضاً أقصى تركيز بلازما ذي حالة ثابتة أي هندسية من ؟- هيدروكسي - ديسلوراتادين بمقدار حوالي ٠,75 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي VAY نانوجرام/ ملي لتر عند زمن حوالي Vit ساعة إلى حوالي 8,876 ساعة وهندسية تعني حالة ثابتة لمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر- ؟ ساعة ل ؟- هيدروكسي- ديسلوراتادين بمقدار حوالي pl agli YF Y. ساعة/ ملي إلى حوالي VOY نانوجرام ساعة/ ملي بعد تعاطي جرعة يومية لتركيبة مذكورة خلال ١١ يوم متتابع على الأقل. كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطي أيضاً هندسية قيمة لحالة ثابتة أي لمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر إلى YE ساعة لديسلوراتادين بمقدار حوالي 77,٠ نانوجرام- ساعة/ ملي إلى YO حوالي £1 نانوجرام- ساعة/ ملي.
لا كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطى Lad هندسية أي قيمة لحالة ثابتة لمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر إلى YE ساعة للسودوإفيدرين بمقدار حوالي TYEE نانوجرام ساعة/ ملي إلى حوالي ١١747 نانوجرام ساعة/ ملي.
° كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطي أيضاً هندسية أي قيمة لحالة ثابتة لمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر إلى VE ساعة للسودوإفدرين بمقدار حوالي 7070 نانوجرام- ساعة/ ملي إلى حوالي ٠١5054 نانوجرام/ ساعة/ ملي.
كما يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغطاة ٠ - بطبقة رقيقة تتكون من (أ) لب يحتوي على كمية فعالة للسودوإفيدرين أو ملحه المقبول صيدليا؛ و (ب) تغليف بطبقة رقيقة تغطي اللب بشكل موحد وتحتوي على كمية فعالة من الديسلوراتادين؛ بحيث تكون كمية السودوإفيدرين أو ملحه المقبول صيدليا فعالة لتعطي أقل قيمة لتركيز بلازما : ذات حالة ثابتة أي هندسية بمقدار حوالي 87 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي Yer نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية للتركيبة المذكورة لمدة على الأقل ٠١ أيام متتابعة وتكون VO كمية الديسلوراتادين فعالة لتعطي أقل قيمة لتركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية للديسلوراتادين بمقدار حوالي ١.707 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ٠,055 نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية للتركيبة المذكورة لمدة على الأقل ١١ يوم متتابعة. كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة الجرعة الفمية الصلبة الممتدة الإنطلاق المغلفة بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطى JH Lad قيمة لتركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية من Ye السودوإفدرين تكون من حوالي ١١4 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١74 نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة على الأقل حوالي ٠١ أيام متتابعة وأقل قيمة لتركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية للديسلوراتادين تكون حوالي من IVE نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١,947 نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية من التركيبة المذكورة لمدة على الأقل حوالي ١١ يوم متتابعة.
A
كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة ثابتة أي هندسية ل ؟- Alls قيمة لتركيز بلازما ذات Ji رقيقة لهذا الإختراع تعطي أيضاً نانوجرام/ ملي © ١7 بمقدار من حوالي 3-hydroxy-desloratadine هيدروكسي- ديسلوراتادين نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية للتركيبة المذكورة لمدة على AVE لتر إلى حوالي يوم متتابعة. ١١ الأقل حوالي © كما توجد تجسيمات مفضلة لتركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة لهذا الإختراع تعطي أيضاً أقل قيمة لتركيز بلازما ذات حالة ثابتة أي هندسية ل ؟*- نانوجرام/ ملي 0,90١ بمقدار حوالي 3-hydroxy-desloratadine هيدروكسي ديسلوراتادين نانوجرام/ ملي لتر بعد تعاطي جرعة يومية للتركيبة المذكورة لمدة ١,877 لتر بمقدار حوالي يوم متتابعة. VY على الأقل حوالي ٠ أنه عن طريق وضع غلاف أول بين الغلاف بالطبقة الرقيقة المحتوى La وقد اكتشفنا على الديسلوراتادين واللب المحتوي على مزيل إحتقان الأنف مثل ملح السودوإفدرين»؛ ويفضل كبريتات السودوإفدرين فإنه يتم الحصول على إنطلاق للديسلوراتادين من غلاف بالطبقة الرقيقة الثانية وإنطلاق ممتد لمزيل احتقان الأنف كبريتات السودوإفدرين من اللب؛ ويفضل لب هيكلي ساعة مع الحفاظ على الباراميترات الحركية الدوائية المطلوبة VY الفترة تزيد عن 10 وفيه تكون Tila هيدروكسي ديسلوراتادين والسودوإفدرين المذكورة هنا =F للديسلوراتادين؛ من الوزن؛ وبصورة مفضلة 967.٠0 من أو تساوي JA نواتج تحلل الديسلوراتادين الكلية الناتجة إلى حوالي 961,9 من الوزن؛ وبصورة أكثر تفضيلاً أقل من أو تساوي ٠١ أقل من أو تساوي إلى حوالي 90100 من الوزن؛ بعد أن يتم تخزين التركيبات عند 7#"م و 9660 رطوبة 4 شهر. YEO لنسبية لمدة على Ye وبالتالي؛ وفي تجسيم مفضل؛ يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تحتوي على: أ) لب هيكلي يحتوي على: و Lana كمية ممتدة الإنطلاق من مزيل احتقان مقبول -١ ¢polymer matrix هيكل بوليمر -" Yo
—q— قاعدي aluminum أو ألومنيوم magnesium أو ماغنسيوم calcium ملح كالسيوم =F غير قابل للذوبان في الماء؛ و و «binder ؛؟- مادة ربط واختيارياً dJubricant مادة تخليق -© مادة إنزلاق. أصمناع» و -١ 0 الهيكلي؛ وتحتوي على: lll ب) غلاف بطبقة رقيقة أولى تغطي بشكل متجانس للإنتفاخ في ALE إستر بوليمري تصاحبي متعادل او كاتيوني مكون لطبقة رقيقة -١ الماءء و و ا lubricant مادة تزليق -" معدل للطبقة الرقيقة؛ و -* ٠٠١ عامل مضاد للرغوة؛ و Gaal ؛- ج) غلاف بطبقة رقيقة ثانية تغطي بشكل متجانس الغلاف الأولي؛ وتحتوي على: و «desloratadine كمية إنطلاق مباشر من الديسلوراتادين -١ إستر بوليمر تصاحبي متعادل او كاتيوني مكون لطبقة رقيقة قابل للإنتفاخ والماء؛ -" تخليق؛ و sale —Y Yo ؛- معدل للطبقة الرقيقة قابل للذوبان في الماء؛ واختياريا «anti-foaming agen عامل مضاد للرغوة —0 ويقوم هذا التجسيم المفضل لتركيبة الجرعة الفمية الصلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة في هذا الإختراع بإنطلاق على الأقل حوالي 906860؛ ويفضل على الأقل 9690 من عند "ثم خلال حوالي £0 دقيقة ويذوب HCI الديسلوراتادين إلى داخل محلول )+ عياري Ye عياري عند ١11101 على الأقل 9656 من كبريتات السودوإفدرين في محلول متصلب من خلال TY عند V0 ag am (أول ساعة) وبعد ذلك في منظم كبريتات مقلب له أس TY ساعات. ويذوب على الأقل حوالي 9680 من كبريتات السودوإيفيدرين في محلول مقلب خلال © ساعات ويذوب على الأقل حوالي 1647 من كبريتات السودوإيفيدرين في المحلول المقلب ٠ ساعة. ١١ خلال Yo ار
=« \ — وفى تجسيم آخر مفضل ¢ يعمل هذا الإختراع على إعداد تركيبة جرعة فمية صلبة Blas الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة تحتوي على: YY¢.
-١١- أ) لب هيكلي يحتوي على: العنصر الأصلي الفعال مجم / اللب
Vie كبريتات سودوإفدرين حوالي
Pseudoephedrine Sulfate
YY eA هيدروكسي بروبيل مثيل سيليلوز
Hydroxypropyl Methylcellulose : 4800-1765 حوالي Cps ٠
We mt حوالي Ethylcellulose إثيل سيليلوز ١7-089 ثاني هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائي القاعدية حوالي
Calcium Phosphate Dihydrate Povidone 10-7١ حوالي Povidone بوفيدون ١7-١ حوالي Silicon Dioxide ثاني أكسيد السيليكون =Y حوالي Magnesium Stearate ستيارات ماغنسيوم مجم؛ و ٠١87-8514 مدى وزن اللب الهيكلي التقريبي حوالي ب) غلاف من طبقة رقيقة أول يغطي بشكل متجانس اللب الهيكلي ويحتوي على: وأكريلات المثيل ethyl acrylate بوليمر تصاحبي متعادل من أكريلات الإثيل -١ و ا «acrylate methyl silicon dioxide وثاني أكسيد السيليكون tale مادة تزليق مختارة من التلك -" ° و «Magnesium Stearate وستيارات الماغنسيوم ٠٠١ مختار من البولي إثيلين جليكول polyethylene glycol بولي إثيلين جليكول = 7 و «Ave glycol polyethylene إلى البولي إثيلين جليكول methyl siloxane من بوليمرات المثيل سيلوكسان Liana ؛- اختياريا؛ خليط مقبول و esilicagel السائلة المتماثلة والسيليكاجيل polymers | ٠ ج) غلاف بطبقة رقيقة ثاني يغطي بشكل متجانس غلاف بطبقة رقيقة أول؛ وتحتوي على:
-١١7- كمية من الديسلوراتادين فعالة لإنتاج أقصى تركيز بلازما هندسي من -١ نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 7,42 نانوجرام/ ملي لتر في 7,٠١ الديسلوراتادين بمقدار حوالي تمتد من حوالي ؛ ساعات إلى حوالي 0,£ ساعات بعد تناول جرعة فردية من هذه Agia) فترة التركيبة؛ و وأكريلات المثيل ethyl acrylate بوليمر تصاحبي متعادل من أكريلات الإثيل = °
Aces له متوسط الوزن الجزيئي methyl acrylate مادة تزليق مختارة من التلك وثاني أكسيد السيليكون وستيارات الماغنسيوم؛ =F إلى البولي إثيلين ٠٠١ ؛- بولي إثيلين جليكول مختار من البولي إثيلين جليكول يو خليط مقبول صيدلانيا من بوليمرات والمثيل سيلوكسان السائلة المتماتلة (Glial -# ٠ والسيليكاجيل. وتم وصف تركيبة مفضلة أكثر لهذا الإختراع فيما يلي: اللب الهيكلي -١ العنصر الأصلي الفعال مجم / اللب ve. دستور الأدوية Pseudoephedrine Sulfate كبريتات السودوإفدرين الأمريكي YY. Hydroxypropyl Methylcellulose الهيدروكسي بروبيل مثيل سليلوز
Cps ٠٠٠٠٠٠١٠ دستور الأدوية الأمريكي 708 ف Vg sl الصيغة القومية Ethyleellulose سليلوز J) ٠١ Calcium Phosphate Dihydrate ثاني هيدرات فوسفات الكالسيوم 2 ثنائي القاعدية دستور الأدوية الأمريكي دستور الأدوية الأمريكي Povidone بوفيدون A الصيغة القومية Silicon Dioxide ثاني أكسيد السيليكون ¢ الصيغة القومية Magnesium Stearate ستيارات الماغنسيوم مجم ٠ وزن اللب الهيكلي التقريبي
س١ -١ أغلفة اللب الهيكلي -١ غلاف بطبقة رقيقة أول العنصر الأصلي الفعال | مجم قرص سايمثيكون AR Simethicone بولي إثيلين جليكول YY A+ «+ Polyethylene glycol تلك (الصيغة القومية) Y,VY بوليمر أكريلات الإثيل/ ميشاكريلات المثيل Methyl Methacrylate التصاحبي المتعادل (0. 963 موزع في الماء) أ إجمالي الغلاف الأول 7 مجم "- غلاف بطبقة رقيقة ثاني (إنطلاق مباشر) .مجم / قرص ديسلوراتادين Desloratadine :1 سايميثيكون YA Simethicone ,+ بولى إثيلين جليكول YAY Polyethylene glycol 8000 A+++ تلك 0,AA NF Talc بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل 1,4 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer إجمالي غلاف بطبقة رقيقة ثاني You A مجم #- غلاف بطبقة رقيقة ثالث مجم / قرص الهيدروكسى بروبيل مثيل سيلبلوز 9,4 Cps ١ UPS 11٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl تلك NF Talc 8,74 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ل Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer بولى إثيلين جليكول 8000 8000 EY NF Polyethylene glycol سايمثيكون LY Simethicone
YY Eo
-؟١- صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا مم Spectra Spray Med Blue Dye إجمالي الغلاف الثالث ا إجمالي الوزن التقريبي للأغلفة الثلاثة 7,7١ مجم وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والثلاث أغلفة) 7,1 مجم وتم وصف تركيبة مفضلة أخرى لهذا الإختراع فيما يلي: -١ اللب الهيكلي العنصر الأصلي الفعال مجم / لب كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية Yio الأمريكى (UPS) الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز YY. ٠٠٠٠٠١ UPS YY «A Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز الإثيل سيليلوز NF Ethylcellulose من النوع ١ ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية As Dibasic Calcium ٠ UPS Phosphate البوفيدون UPS Povidone ثانى أكسيد السيليكون NF Silicon Dioxide ف ستيارات الماغنسيوم A NF Magnesium Stearate + مدى وزن اللب الهيكلي التقريبي 5 مجم
-م١- "- أغلفة اللب الهيكلي -١ غلاف بالطبقة الرقيقة الأول العنصر الأصلي الفعال مجم / قرص سايمثيكون YY Simethicone بولى إثيلين جليكول ++ YY Polyethylene glycol 8000 Av تلك NF Talc لا بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ا Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer ) 9079 موزع فى ماء) إجمالي الغلاف الأول 7 مجم -١ غلاف بطبقة رقيقة ثاني (إنطلاق مباشر) مجم / قرص ديسلوراتادين Oye Desloratadine سايميثيكون «YA Simethicone بولى إثيلين جليكول Polyethylene glycol 8000 A+++ 11 تلك 8,١ NF Talc بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل | 1,04 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز ١ 0058 75٠١ Methyleellulose Hydroxypropyl سنتيبواز 9.5 إجمالي الغلاف الأول ٠ل »- غلاف بطبقة رقيقة ثالث مجم / قرص الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز Yet ١ UPS 11٠١ Methyleellulose Hydroxypropyl سنتيبواز تلك NF Talc 8,74 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ل
-١-
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer
NF Polyethylene glycol 8000 8000 بولى إثيلين جليكول
EY Simethicone سايمثيكون صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا
AR Spectra Spray Med Blue Dye vo 1 إجمالي الغلاف الثالث إجمالي الوزن التقريبي للأغلفة الثلاثة الا وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والثلاث أغلفة) ض 47,51 مجم ومن المتوقع الحصول على نتائج مماثلة إذا تم إستخدام كمية فعالة مزيلة للإحتقان من ملح سودوإفدرين أخر مقبول صيدلانياً مثل كلوريد هيدروجين السودوإفدرين بدلا من كبريتات السودوإفدرين. وتكون تركيبات هذا الإختراع مفيدة فى علاج حالات الحساسية و/ أو الإلتهاب التى تصيب الجلد (مثل الأرتيكاريا) والممرات الهوائية العلوية والسفلية بما فيها أعراض إلتهاب © الأنف التحساسى الموسمى الأنفية وغير النفية بما فيها إحتقان الأنف فى المرضى الذين فى حاجة لهذا العلاج. أثناء فترة تطوير تركيبات هذا الإختراع؛ وجد أن ديسلوراتادين غير ثابت وأن لونه يزول عند تخزينه بالاتحاد مع سواغات مختلفة مثل تلك الموصوفة فى براءة الإختراع الأمريكية Ve كجزء من اللب الهيكلي المحتوى على كبريتات السودوإفدرين. وتشمل 8,١ رقم 351,؟ السواغات التى تسبب في إزالة اللون وعدم ثبات الديسلوراتادين السواغات الحمضية التى بها أقل من 7 في الماء مثل الأحماض العضوية كحمض الستياريك والبوفيدون والكرسبوفيدون PH والمواد المحتوية على الكربونيل مثل اللاكتوزء والإثيل سيليلوز والهيدروكسى بروبيل مثيل ميليلوز وتكون مواد الربط مثل البوفيدون والبوليمرات مثل الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز VO
-١١- مفيدة كهيكل بوليمرى للإنطلاق الممتد لكبريتات السودوإفدرين من اللب الهيكل البوليمرى الداخلي. وقد اكتشفنا أنه عن طريق التغطية المتناسقة للب المركزي الهيكلي الداخلي المحتوى
Obl كبريتات السودوإفدرين والهيدروكسى بروبيل مثيل Jie على مزيل إحتقان الأنف والإثيل سيليلوز والبوفيدون بغلاف أول يحتوى على إستر بوليمر تصاحبى كاتيونى أو متعادل © مكون لطبقة رقيقة وقابل لانتفاخ فى الماء؛ وعلى معدل الطبقة الرقيقة ومادة مزلقة؛ ويمكن تغطية الديسلواتادين بشكل أمن على الغلاف الأول. وقد وجد أن الديسلوراتادين يكون له نمسط ويفضل على الأقل 9696 من الديسلوراتادين oA) إنطلاق مباشر مقبول من الغلاف الثاني عيارى 1101 فى أقل من حوالى £0 دقيقة) وتكون نواتج تحلل الديسلوراتادين ١.١ المنطلق في الكلية في تركيبة الجرعة الفمية الصلبة الممتدة الإنطلاق المغلفة بطبقة رقيقة أقل من أو تساوي ٠ إلى حوالي 961,9 من الوزنء وبصورة مفضلة أقل من أو تساوي من 0,8 إلى حوالي ٠ 9660 شهر عند 78"م. وحوالي YE من الوزن؛ وبعد أن يتم التخزين لمدة على الأقل ("RH") رطوبة نسبية وعند ما يتم وضع غلاف من مادة رقيقة ثالثة تحتوى على إستر بوليمرى تصاحبى متعادل أو كاتيونى مكون لطبقة رقيقة وقابل للإنتفاخ فى الماء وبولى إثيلين جليكول كمعدل VO الغلاف الثاني وأنخفض معدل ذوبان الديسلوراتادين من الغلاف الثاني AS للطبقة الرقيقة على والسودوإفدرين من اللب إلى مستويات منخفضة غير مقبولة. وبشكل مفاجئ؛ أدت إضافة هيدروكسيل بروبيل مثيل سيليلوز منخفض اللزوجة إلسى الغلاف الثالث كمعدل للطبقة الرقيقة إلى استعادة معدلات الذوبان لكل العناصر الأصلية الفعالة (كبريتات السودوإفدرين والديسلوراتادين) إلى مستويات ممائلة تقريبآً لتلك الناتجة عندما يتم ٠ تغطية لب هيكلي بشكل متجانس بغلافين من طبقتين رقيقتين. ونعنى بالعبارة "حالات الحساسية والالتهاب التي تصيب الجلد والممرات الهوائية" تلك الحالات والأعراض المصاحبة للحساسية والالتهاب التى تصيب الجلد والممرات الهوائية السفلية العلوية من الأنف حتى الرئتين وتشمل حالات الحساسية والالتهابات الفعلية التي تصيب الجلد والممرات الهوائية العلوية والسفلية. وإلتهاب الأنف التحساسى الموسمى والدائم وإلتهاب الأنف Yo
-١ A= اللا تحساسي؛ والربو بما فيه الربو التحساسى وغير التحساسيء وإلتهاب الجيوب الأنفية والبرد مثل الإسبرينء الإيبوبروفين أو الأسيتامينوفين) و/ أو مزيل إحتقان مثل (NSAID (بالإتحاد مع السودوإفدرين) وإلتهاب الجلد وبخاصة إلتهاب الجلد التحساس والمستشري (الشاذ في موضعه) والأرتيكاريا ووشم الجلد المصاحب بأعراض بالإضافة إلى اعتلال الشبكية وأمراض الأوعية الصغيرة المصاحبة لمرض البول السكرى. © وتختلف كمية الديسلوراتادين الفعالة فى علاج أو منع حدوث الحساسية وحالات الإلتهاب التى تصيب الجلد والممرات الهوائية العلوية والسفلية بإختلاف السنء والنوع؛ ووزن تتراوح كمية الديسلوراتادين الفعالة (Clady الحساسية والالتهاب فى المريض. Als الجسم وحدة فى علاج أو منع حدوث حالات الحساسية والالتهابية في المدى من حوالى 7,8 مجم / يوم إلى 7”مجم/ يوم؛ أو حوالى ؛ ٠ مجم/ يوم إلى حوالى Y,0 حولى ١٠مجم/ يوم؛ ويفضل من حوالى ٠ مجم/ يوم؛ ويفضل ٠١ مجم/ يوم؛ أو حوالي © مجم/ يوم إلى حوالى ١١ مجم/ يوم إلى حوالى والأكثر تفضيلاً من حوالى © مجم/ يوم إلى cam مجم/ ٠١ من حوالى © مجم/ يوم إلى حوالى مجم/ يوم فى جرعة فردية. ١ حوالى ويكون الديسلوراتادين عبارة عن مضاد هيستامين ممتد المفعول غير المهدئ له فاعلية قوى وبعد التناول بالفم؛ يتكون اللوراتادين أيضياً AE) الطرف بشكل HY مضادة لمستقبل VO فارماكولوجيا Jad بسرعة إلى الديكاربيثوكسيلوراتادين أو الديسلوراتادين» وهو مركب أيضى وتم إجراء دراسة فارماكولوجية حيوانية داخل المعمل وداخل الجسم لتقييم التأثيرات المختلفة المتعلقة بفعل العقاقير للديسلوراتارين واللوراتادين. وعند تقييم الفاعلية المضادة للهيستامين فى نسبيً من إحداث تغييرات فى السلوك؛ WA (مقارئة قيمة 850)؛ كان الديسلوراتادين od
HY الوظائف العصبية أو الذاتية. وتم تقييم قدرة الديسلوراتادين أو اللوراتادين لشغل مستقبلات ٠ فى خنازير غينيا بعد التناول في الغشاء البيريتونى وتقترح النتائج إنقاص الزيادة لمستقبلات الهيستامين المركزية بالنسبة للديسلوراتادين أو اللوراتادين. وبالإضافة إلى الفاعلية المضادة للهيستامين؛ أظهر الديسلوراتادين فاعلية مضادة للحساسية ومضادة للألتهابات فى العديد من الإختبارات المعملية وداخل الجسم . وأظهرت هذه الإختبارات المعملية (تم إجراؤها بشكل رئيسي على خلايا من مصدر بشرى) أن بإمكان Yo
YYé¢.
-١- الديسلوراتادين أن يثبط أحداث عديدة فى تتابع الالتهاب التحساسى وتعتمد التأثيرات المضادة الخاص بالديسلوراتادين HY للالتهابات بالنسبة للديسوراتادين على التأثير المضاد لمستقبل : وتشمل: إنطلاق الأوساط الإلتهابية بالهيستامين والترابتاز والليوكوترايين والبروستاجلاندين د؟ من الخلايا الجسدية. © وإنطلاق السيتوكينات الالتهابية التى تشمل 11-4 و1]1-6 و 1.8 و 11-13؛ وإنطلاق «regulated upon activation (المنظم عند التنشيط RANTES Jie الكيموكينات الالتهابية والذي تم إفرازه بشكل مفترض من خلية طبيعية)؛ Win المعبر عنه المتعادلة ذات الأنوية متعددة الأشكال» LAY وإنتاج فوق أكسيد الأنيون و (ICAM-1) والتعبير عن جزيئات الإلتصاق الخلوي مثل جزيئات الالتصاق البين خلوي ٠ الطبقة المبطنة؛ و LMA فى P-selection هجرة وإلتصاق الخلايا المحبة للأيوزين. byte أنه يمكن توقع تأثير Lad وتقترح الدراسات التى تم إجراؤها داخل الجسم للديسلوراتادين على إنقباض الشعب التحساسى والسعال. وتم تسجيل الفاعلية السريرية والأمان مريض بالتهاب الأنف التحساسى الموسمى فى ؛ 77٠١ الخاص بالديسلوراتادين فى ما يتعدى ٠ تجارب سريرية عشوائية مزدوجة الأفقاد وأوضحت نتائج هذه الدراسات فاعلية الديسلوراتادين فى علاج المرضى البالغين والمراهقين المصابين بإلتهاب الأنف التحساسى (ما يتعلق بالحساسية). وتشمل مزيلات الإحتقان المفيدة فى هذا الإختراع الفنيل بروبانول أمين؛ والفنيل أفدرين السودوإفدرين. ويكون السودوإفدرين بالإضافة إلى أملاح الإضافة الحمضية المقبولة صيدلانيا Ye عبارة عن دواء مشابه للسمتباوى تم تمييزه بواسطة (HpSO, أو HCL منه؛ مثل؛ تلك الأنف ويتم تناوله lia) المتمرسين فى هذا المجال على أنه عامل علاجي آمن وفعال فى علاج مع مضادة للهيستامين لعلاج احتقان الأنف المصاحب لالتهاب Gang alll بشكل شائع عن طريق الأنف التحساسى. ويفضل أكثر إستخدام السودوإفدرين كمزيل الإحتقان الأنف فى هذا الإختراع ويفضل استخدام كبريتات السودوإفدرين. YO
Ym
وخلال فترة تطوير تركيبة الجرعة الفمية فى هذا الإختراع» تم اكتشاف أن اختيار
البوليمرات للب الهيكلى البوليمرى يكون مؤثرآً للحصول على فترة الإنطلاق الممتدة المطلوبة وهى على الأقل VY ساعة؛ ويفضل من ١١ إلى ١١ ساعة ويفضل على الأقل 1١ ساعة لكبريتات السودوإفدرين. وعلى سبيل المثال؛ لم يعطى استخدام الهيدروكسى بروبيل مثيل
© سيليلوز CPS 4٠٠ أو 150060 CPS كبوليمرات فى اللب الهيكلى هذه الفترة للإنطلاق الممتد المفضل أكثر بأن تكون على الأقل ١١ ساعة لجرعة من كبريتات السودوإفدرين. وقد اكتشفنا أنه
فقط عن طريق الإختيار لما يشتمل فى اللب الهيكلي من نسب وزن معينة من ثلاثة بوليمرات محددة تم الحصول على نمط إنطلاق السودوإفدرين المطلوب. وفقط عن طريق إتحاد )١ أربعة أجزاء من الوزن من الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز YY OA دستور الأدوية الأمريكى؛
CPS ٠060600 ٠ مع (Y جزء واحد من الوزن من الإثيل سيليلوز سوياً مع ؟) نصف جزء من الوزن من البوفيدون كمادة ربط ثانوية تم الحصول على نمط الإنطلاق الممتد الاكثر تفضيلا عند على الأقل VU ساعة لكبريتات السودوإفدرين من اللب الهيكلى. ويمكن أن يحتوى اللب الهيكلى La على كميات محددة من ثانى أكسيد السيليكون كمادة إنزلاق وستيارات الماغنسيوم كمادة مزلقة. ولم تتأثر صلابة القرص 77+ + وحدات كوب قوى (SCU) بشكل كبير بالمستوى
VO المرتفع من المادة المزلقة )1 مجم/ قرص) ولكن يفضل الحفاظ على مستوى المادة المزلقة عند ٠١ جزء من الوزن من المادة الزلقة لكل جزء واحد من الوزن من البوفيدون كمادة ربط ثانوية.
ويشير مصطلح 'مادة مزلقة lubricant كما هو مستخدم هنا إلى مادة تضاف إلى شكل لكي تكون قادرة على إطلاق شكل الجرعة؛ cia قرص؛ بعد كبسه من القالب أو العكس.
7 وتشمل المواد المزلقة المناسبة التلك؛ وستيارات الماغنسيوم؛ وستيارات الكالسيوم؛ وحمض الستياريك؛ والزيوت النباتية المهدرجة وما شابهما. ويفضل أن تستخدم ستيارات الماغنسيوم أو التلك.
ويشير مصطلح "مواد إنزلاق "glidants كما هو مستخدم هنا إلى مادة مثل عامل مضاد للتعجن canti-caking agent التى تحسن من خواص تدفق الخليط المسحوق.
—yy— وتشمل مواد الإنزلاق المناسبة ثانى أكسيد السيليكون والتلك ويفضل إستخدام ثانى أكسيد السيليكون. كما هو مستخدم هنا إلى أى مادة "binders ويعنى مصطلح "مواد ربط أو لاصقة تضاف إلى التركيبات الصيدلية للمساعدة فى إبقاء هذه التركيبات متماسكة سوياً وإنطلاق الدواء lee © ويتم إختيار مواد الربط المناسبة من المجموعة التى تتكون من: الكروسكارميللوز من cross-linked polymer والبوليمر المرتبط عرضياً ccroscarmellose sodium صوديوم والبوفهدون ccarboxymethylcellulose sodium صصوديوم sli ww الكربوكسى مثيل والمواد النشوية 581270065؛ والمواد السيليلوزية ccrospovidone والكروسبوفيدون 0710006 دستور الأدوية Lad وراجع gums والمواد الصمغية calginates مواد إنزلاق celluloses) + ويفضل؛ إستخدام البوفيدون. (1990) ١854 صفحة YY رقم USP XXII الأمريكى تشمل العوامل المضادة للرغوة المناسبة مخاليط من المثيل سيلوكسان السائل Glad والسيليكاجيل المتاحة تحت الاسم التجارى سايميثيكون. (Baal ويعنى مصطلح "إستر بوليمرى تصاحبي متعادل أو كاتيونى مكون لطبقة رقيقة وقابل هو مستخدم هنا البوليمرات التصاحبية المتعادلة والكاتيونية لأكريلات LS" للإنتفاخ فى الماء Vo المستبدلة methyl أو المثيل ethyl methacrylate esters إثيل وإسترات ميثاكريلات الإثيل وغير المستبدلة. تشمل الإسترات البوليمرية التصاحبية المتعادلة المكونة للطبقة الرقيقة القابلة Ulad للإنتفاخ فى الماء البوليمرات التصاحبية المتعادلة لأكريلات الإثيل وميثاكريلات المثيل مثل تلك
Ha وهى شركة ضمن مجموعة Pharma Poloymers المتاحة من شركة فارما بوليمرز Yo
EUDRAGIT NE30D وإسم EUDRAGIT ® تحت الإسم التجارى Hills Group نيوجيرسى ويفضل إستخدام Mt Olive, 11.1 (BASF المتاح من شركة Kollicoat والكوليكوات من الوزن من بوليمر تصاحبى متعادل معتمد على أكريلات 96 7١ موزع مائى يحتوى على al (متوسط الوزن methyl methoacrylate وميثاكريلات المثيل ethyl crylate الإثيل .)8 602506 تقريا Yo
الالإ lad تشمل الإسترات البوليميرية polymeric esters التصاحبية الكاتيونية cationic المكونة للطبقة الرقيقة القابلة للإنتفاخ فى الماء البوليمرات التصاحبية الكاتيونية المعتمدة على ثانى مثيل أمينو إثيل ميشاكريلات dimethylaminoethylmethacrylate وإستر ميثاكريليك estermethacrylate متعادل Jie بوليمرات 1 EUDRAGIT التصاحبية المتاحة من شركة © فارما بوليمرز على هيئة 961,5 محلول )12.5 (EUDRAGIT E أو مادة Ala (EUDRAGIT E 100( وبوليمرات الأمونيوم الرباعى nba dl quaternay ammonium copolymers الموصوفة فى USP/NF على أنها 'بوليمرات تصاحبية من أمونيوم ميثاكريلات sll Amononio methacrylate copolymer & "ا والنوع "ب". وتكون هذه البوليمرات التصاحبية متاحة على هيئة موزعات مائية من البوليمرات التصاحبية ٠ الإسترات حمض الأكريليك acrylic and methacrylic acid esters والميثاكريليك مع محتوى منخفض (إستبدال) من مجموعات الأمونيوم الرباعية الموجودة على هيئة أملاح؛ die) كلوريدات الأمونيوم الرباعية -(quaternary ammonium chlorides وتكون الأنواع أوب متاحة على هيئة 967٠ موزعات مائية تحت إسم EUDRAGIT 5 EUDRAGIT RL 30D RS 30D على التوالى. ويفضل إستخدام الأسترات البوليمرية التصاحبية المتعادلة المكونة لطبقة Vo رقيقة والقابلة للإنتفاخ فى الماء المعتمدة على أكريلات الإثيل ethyl acrylate والميشاكريلات -.methacrylate ويعنى مصطلح "معدل الطبقة الرقيقة القابل للذوبان فى الماء' كما هو مستخدم هنا عامل مكون للطبقة الرقيقة الذى يعدل خواص الإنتفاخ فى الماء للإسترات البوليمرية التصاحبية cat ionic copolymeric esters المتعادلة أو الكاثيونية المكونة للطبقة الرقيقة والمفيدة فى تركيبات Ye هذا الإختراع. ويكون العامل المعدل للطبقة الرقيقة القابل للذوبان فى الماء المناسب فعلياً هو السيليلوز منخفض اللزوجة (< Yo ستتيبواز) مثل الهيدروكسى بروبيل Ib die hydroxypropyl methyl cellulose منخفض اللزوجة والهيدروكسى إثيل مثيل سيليلوز hydroxylethyl methyl cellulose منخفض اللزوجة؛ والكربوكسى مثيل jell صوديوم carboxymethyl cellulose 2 متخفض اللزوجة أو البولى إثيلين جليبكول
ساملا polyethylene glycol المختار من البولى إثيلين جليكول polyethylene glycol 200 ٠٠١ حتى البولى إثيلين جليكول polyethylene glycol 8000 A+++ ويفضل إستخدام البولى إثيلين جليكول +++“ 6000 polyethylene glycol حتى البولى إثيلين جليكول polyethylene glycol 8000 600٠60 كمعدل للطبقة الرقيقة فى الغلافين © الأول والثاني ويفضل أكثر إستخدام البولى إثيلين جليكول 8000 فى كل غلاف. ويفضل إستخدام البولى إثيلين جليكول بالإتحاد مع الهيدروكسى بروبيل مثيل سلليلوز منخفض اللزوجة فى الغلاف الثالث. ويفضل أكثر إستخدام خليط من البولى إثيلين جليكول ٠٠ والهيدروكسى بروبيل مثيل سسلليلوز 19٠١ hydroxypropyl methylcellulose سنتيبواز ops فى الغلاف الثالث أو غلاف بالطبقة الرقيقة العلوي. " ويعنى مصطلح "أملاح الكالسيوم calcium والماغنسيوم magnesium والألومنيوم وا aluminium القاعدي غير القابلة للذوبان فى "clad كما هو مستخدم هنا كربونات «carbonates وفوسفات cphosphates وسيليكات esilicates وكبريتات الكالسيوم sulfates of calcium والماغنسيوم magnesium والألومنيوم aluminum المقبولة صبدلانياً أو مخاليط منها. وفعلياً تشمل الأملاح القاعدية المقبولة صيدلانياً المناسبة كبريتات الكالسيوم Ve اللامائية sulfate anhydrous تتتااعلة؛ وهيدرات كبريتات pop J fa chydrates of calcium sulfate ثانى هيدرات كبريقات الكالسيوم «calcium sulfate dihydrate وكبريتات الماغنسيوم اللامائية magnesium sulfate canhydrous وهيدرات كبريتات الماغنسيوم hydrates of magnesium sulfate وفوسفات الكالسيوم calcium phosphate ثثشائى القاعدية؛ وسيليكات الكالسيوم شائى القاعدية «dibasic calcium silicate ٠ وثالث سيليكات الماغنسيوم magnesium trisilicate وفوسفات الماغنسيوم phosphate 0188:1651010» وسيليكات الألومنيوم caluminum silicate وهيدرات فوسفات الماغنسيوم <hydrates of magnesium phosphate وفوسفات الألومنيوم caluminum phosphate وفوسفات الكالسيوم «calcium phosphate بصورة مفضلة. يفشضل أكثر استخدام ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم SL القاعدية dibasic calcium phosphate .dihydrate Yo
دلا ويعمل الهيدروكسيل بروبيل مثيل سيليلوز 71٠١ hydroxylpropyl methylcellulose كعامل تكوين طبقة رقيقة فى التغليف بالطبقة الرقيقة؛ ويعمل البولى إثيلين جليكولات كمعدل للطبقة الرقيقة. ويمكن استخدام البوليمرات المكونة للطبقة الرقيقة المناسبة الأخرى والتى تشمل الهيدروكسى بروبيل سيليلوزات منخفضة اللزوجة 77١( سنتيبواز)؛ والمثيل هيدروكسى إثيل سيليلوز hydroxypropyl celluloses والكربوكسى مثيل سلليلوز مصسوديوم -methyl hydroxyethyl cellulose وتعطى تركيبة الجرعة الفمية فى هذا الإختراع Lad فترة صلاحية تمتد لأكثر من YE شهرا؛ مثلاء حتى يصل إلى TT و ed £A طالما تم تخزين الأقراص فى عبوات قياسية ما بين 2م و "١ م. فى البيئة المحيطة عند T+ 96 رطوبة نسبية.
Ye وعند تحضير لب القرص» يتم إذابة البوفيدون فى خليط من الكحول والماء ثم تم مزج كبريتات السودوإفدرين؛ والهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز YY A دستور الأدوية الأمريكى؛ ٠٠ ستتيبواز والإثيل سيليلوز وفوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية وتحببه بمحلول ماء كحولى على البوفيدون. ثم تم طحن الحبيبات؛ وتجفيفها لتفقد على التجفيف ما بين 8 Vid %
Vo ثم تم طحن الحبيبات المجففة ومزجها مع الكميات المطلوبة من ثانى أكسيد السيليكون وستيارات الماغسيوم. ثم تم كبس المزيج النهائى للحصول على تركيبة لب هيكلى بوليمرى داخلى.
وتم إستخدام الأغلفة بشكل طبيعى على اللب (الأجزاء المركزية) الهيكلية البوليمرية الداخلية في الطريقة التالية.
9 تم وضع الأجزاء المركزية فى وعاء تغطية مناسبة. ثم تم وضع موزع مائى من الثلك. والسايمثيكون؛ والبولى إثيلين جليكلول 8000 و EUDRAG IT NE30D على الأجزاء المركزية الهيكلية كغلاف أول. ثم يتم تغطية هذه الإجزاء المركزية الهيكلية المغلفة بموزع من الديسلوراتادينء والسايمثيكون» (EUDRAG IT NE30 والبولي إثيلين جليكلول 118000 وموزع التلك. وتم بعد ذلك وضع غلاف ثالث يحتوى على موزع من صبغة الألومنيوم الزرقاء
EUDRAG IT كعامل كلابى؛ والتلك؛ والسايمثيكون» و EDTA المحتوية على FD&C رقم ؟ Yo
ARE
وا (NE30D المحتوى على الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز 79٠١ سنتيبوار. والبولي إثيلين جليكلول NF 800٠0 ثم تم تلوين الأقراص المغلفة (بحبر أزرق) وتعبئتهما فى زجاجات بلاستيكية وشرائط للتخزين عند درجات حرارة ما بين “2م و “30م فى البيئة المحيطة. وأثناء فترة تطوير تكوينات موضوع هذا الإختراع؛ تم إكتشاف أن دراسات الذوبان 0 المعملية قد أظهرت إنخفاض فى كل من معدل إنطلاق الديسوراتادين وفى تركيز الديسوراتادين. عند pH (أس هيدروجيني) مرتفعة وبخاصة af 7>11؛ مقارنة بتلك الخاصة بقرص © مجم من الديسوراتادين وأظهرت الدراسات داخل الجسم أن Toy كان أكبر من ؛ ساعات وأن هناك جزء كبير من عملية إمتصاص الديسوراتادين تحدث فى الأمعاء الدقيقة التى يكون لها PH قلوى PH of) > ). ٠١ وقد اكتشفنا أنه بالإمكان زيادة إنطلاق الديسوراتادين desloratadine عن طريق زيادة مستوى الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز hydroxypropyl methylcellulose وخفض مستويات عامل التلوين؛ مثل البولى إثيلين جليكول polyethylene glycol 800580 و العامل المزلق؛ Jia التلك tale فى الغلاف بالطبقة الرقيقة الثاني المحتوي على الديسوراتادين. راجع المثال رقم 4. Yo وفى تجسيم مفضل أخرء تم زيادة الكمية الفعالة من الديسوراتادين فى غلاف بالطبقة الرقيقة الثاني حتى + مجم وتم خفض كمية التلك (بحوالى ١٠١" مجم) للحصول على نمط حركة دوائية مقبول. راجع المثال رقم ¥ و الجدول Fa وبالنسبة لتكوينات الجرعة الفمية الصلبة فى هذا الإختراع؛ يكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسى للسودوإفدرين (PES) حوالى 748 نانوجرام/ ملي لتر حتى حوالى Yio Yo تانوجرام/ ملي لتر عند فترة زمنية (To) حوالى 7,60 ساعة إلى 4,4 ساعة؛ ويكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسى من الديسوراتادين (DL) حوالى 7,٠١ نانوجرام/ ملي لتر حتى حوالى ٠,45 نانوجرام/ ملي لتر ويفضل 7,١5 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالى 7,95 نانوجرام/ ملي لترء عند زمن( (Tomax حوالى ؛ ساعات إلى حوالى 0,£ ساعات ويكون متوسطا أقصى تركيز بلازما هندسى من = هيدروكسى ديسلوراتادين (3-OH-DL) حوالى 75 نانوجرام/ La Yo لتر إلى حوالى Ve نانوجرام/ ملي لتر؛ ويفضل حوالى AS نانوجرام/ ملي لتر إلى
وا حوالى faa ٠,06 مل؛ ويفضل من حوالى AN نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالى VY نانوجرام/ ملي لتر عند زمن (Tina) حوالى 0,00 ساعة إلى حوالى 6,75 ساعة بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة للأشخاص الأصحاء. دراسة الحركية الدوائية رقم ١
° كان هدف الحركية الدوائية من هذه الدراسة هو تحديد الإتاحة الحيوية والتكافؤ الحيوي للديسلوراتادين (DL) و 3-OH DL والسودوإفدرين (PES) من تكوين المثال ؟ (دمجم من DL لكل YE مجم من (PES فى هذا الطلب نسبة إلى تلك © مجم من المثال ١١ فى براءة الإختراع الأمريكية 6,100,274 UPS) U.S.
Pat.
No. رقم (YVE ولب السودوإفدرين ممتد الإنطلاق كمراجع. وكانت هذه الدراسة عبارة عن دراسة عرضية ثلاثية الطرق؛ عشوائية؛ فردية
٠ - الجرعة؛ مفتوحة Cdl ذات طور أول؛ مع وجود فترة إسترجاع مدتها 7 أيام بين كل علاج. حيث تم إعطاء TT شخص ذكور وإناث أصحاء كل واحد العلاجات التالية بترتيب تم تصميمه باستخدام شفرة عشوائية مجددة للكمبيوتر: العلاج أ: قرص © مجم [DL 756 مجم PES واحد من المثال Y العلاج ب: pad © مجم DL واحد من المثال ١١ فى براءة الإختراع الامريكية 7١764 العلاج: ج7400 مجم كبريتات سودوإفدرين واحد (أجزاء سودوإفدرين مركزية بيضاوية
ممتدة الإنطلاق من0-24 ® Claritin المغطى بواسطة غلاف 0-24 © ا
وتم تناول الأقراص ١8٠ملي لتر )1 وحدات وزن من مائع) من ele غير كربونى عند
درجة حرارة الغرفة. ثم تم بلع القرص بالكامل؛ ولم يمضغ أو يفتت. وبعد تناول الجرعة؛ تم
5 فحص التجويف الفمى للتأكد من أن الشخص قد إبتلع القرص. واستمر الأشخاص فى الصيام عن الطعام حتى تم استكمال إجراءات الدراسة لمدة ؛ ساعات. وتم السماح للماء خلال فترة الصيام؛ بإسثناء ساعتين بعد تناول الجرعة. واستخدام أشخاص مستيقظين وجالسين في وضع عمودي معتدل لمدة أربعة ساعات بعد تناول الجرعة. وتم حجز كل الأشخاص فى مكان الدراسة حتى تم أخذ عينات الدم بعد ١7١ ساعة. والعلامات الحيوية والإختبارات المعملية.
باللا وتم تجميع عينات دم تسلسلية (١٠مل) فى أنابيب تحتوى على الهيبارين كمضاد للتجلط عند النقاط الزمنية التالية: صفر (قبل الجرعة)و 54,0 ١و 51,0 "١و7و؛و*و71و ١7 Shag واو ١٠7و 74 و 7١ و VY GEA و4 و١١ ساعة بعد تناول الجرعة. ولم يتم السماح لتناول الطعام لمدة أربعة ساعات بعد الجرعة. aly يتم السماح بتناول ماء الشرب قبل 0 ساعة من تناول جرعة إلى ما بعد تناول الجرعة بساعة؛ بإستثناء مقدار ١١١ ملي لتر الذى تم تناوله مع العلاج. وتم تحديد تركيزات البلازما من السودوإفدرين بإستخدام كروماتوجرافيا السائل المزود بمطياف الكتلة (LCIMS) مع حد أدنى للتقدير الكمى (LOQ) عند ٠١ نانوجرام/ ملي لتر ومدى خطى عند ٠١ إلى 50٠0 نانوجرام/ ملي لترء وتم إعطاء عناصر الحركية الدوائية المتوسطة المصاحبة فى الجدول .١ ٠١ وكان متوسط DL Cy بعد تناول قرص DL من المثال 7؛ في هذا الإختراع أو * مجم قرص ديسلوراتادين من المثال ١١ في براءة الإختراع الأمريكية رقم US.
Pat.
No. 4 ,6,100 هما 1,74 و 7,77 نانوجرام/ ملي لتر على التوالي؛ وتم الوصول Lgl عند متوسط قيم Tog, عند 7,74 و dela 8,٠١ على التوالي. الجدول ١ yo متوسط عناصر الحركة الدوائية (%CV) وكل من DL و DL -3-011 في الأشخاص الاصحاء بعد تناول جرعة فميه فردية من DL D-24 و DL EE المثال ؟ المثال ١١ 0 مجم/ 1١ مجم (العلاج أ) من ©774179-دمجم (العلاج ب) سق اد المثال؟ المثال ١١ Yeo [ane © 0-4 مجم (لعلاج أ) | من 71157 7- © مجم (العلاج ب)
—YA— 07 عبارة عن معامل النسبة المئوية للإختلاف؛ والذي هو مقياس نسبي للتباين. راجع ما كتبه ستلي وتوري Steele and Tonie في (sale وطرق الإحصاء" (VAAL) الطبعة الثانية؛ ماكجروهيل (NY McGraw-Hill الصفحة YV زر - vo o وكان متوسط .يم DL 3-011 بعد تناول قرص )© مجم [DL 540 مجم (PES في المثال Y في هذا الطلب وقرص © مجم ديسلوراتادين من المثشال ١١ في براءة الإختراع الأمريكية رقم 6,100,274 Pat. No. .11.5 150 و ١,877 نانوجرام/ ملي لترء؛ على التوالي وتم الوصول إليها عند متوسط قيم .يآ عند 7,09 و 97,؛ ساعة؛ على التوالي. وانخفض تركيز البلازما الأقصى من OH DL -3 ببطء مع فترة عمر نصف عند 79,76 ساعة بعد تناول * من المثال 7 في هذا الطلب و 79,8 ساعة بعد تناول قرص ga APES 740 [DL مجم ©» ٠
SLY YE مجم من وفقآ لبراءة الإختراع الأمريكية وتم إجراء مقارنات إحصائية لكل من يي و (tf) Auc بعد تناول فرص من المثال ١ في هذا الطلب وقرص © مجم ديسلوراتادين وفقا لبراءة الإختراع الأمريكية ٠٠٠١774 لتركيزات DK و .51 3-011 في البلازما. ١ وأظهرت النتائج أن فترات التأكد 964٠0 لكل من DL و DL 3-011 لم تحقق إطار التكافؤ الحيوي عند ١75 - A 96 لكل من بيمس© و (tf) AUC وأمكن تحديد AUC (I) لهؤلاء الأشخاص؛ ولم يحقق فترات التأكد لمركب DL بالنسبة إلى AUC (I) إطار التكافؤ الحيوي عند ١75 =A. 96 وبالرغم من ذلك؛ تحقق فترات التأكد لمركب DL 3-011 بالنسبة إلى AUC) إطار التكافؤ الحيوي عند ١79 “Av 96. V وتم إعطاء متوسط عناصر الحركية الدوائية للسودوإفدرين في الجدول v. متوسط عناصر الحركية الدوائية (P%CV) للسودوإفدرين في الأشخاص الأصحاء بعد تناول جرعة فمية فردية من 1-24 .11 و 0؟7مجم من كبريتات السودوإفدرين (أجزاء
—Y4q— ®D-24 المغطاة بغلاف Claritin ®D-24 سودوإفدرين مركزية ممتدة الإنطلاق بيضاوية من (=n) وهمية) الجداول Claritin pseudoephedrine السودوإفدرين فى هذا الطلب كبريتات السودوإفدرين (إجزاء ١ المثال ؛ ١مجم/ قرص السودوإفدرين المركزية ممتدة ١ *مجم/ (Claritin 1-24 الإنطلاق من عبارة عن معامل النسبة المئوية للإختلاف؛ الذي هو مقياس نسبي للتباين. 67 الطبعة (VAAL) في 'مبادئ وطرق الإحصاء" 516016 and Tonie راجع ما كتبه ستلي وتوري 7١7 الصفحة (NY McGraw-Hill الثائية؛ ماكجروهيل © في (PES "مجم 50 DL وكان متوسط .يم السودوإفدرين بعد تناول قرص )© مجم
VEY أو 46 مجم من لب كبريتات السودوإفدرين ممتد الإنطلاق هو 778و ١ المثال AUCH) ميم و of نانوجرام/ ملي لتر. على التوالي. وتم إجراء مقارنات احصائية من حيث 7مجم من كبريتات السودوإفدرين (إلب Ee مجم / 0 7مجم) مقابل ©) DL D-24 بالنسبة إلى إختلاف في متوسطات العلاج عند مستوى الفا عند 96 7١ ممتد الإنطلاق) . وكانت قوة تحديد . ٠ هي ١٠٠و 47 % على AUCH) (ثنائي الذيل) لكل من ,يي المتحول لوغاريثميا و «00 التوالي.
!سم وحققت فترات التأكد 960 96 للسودوإفدرين إطار التكافؤ الحيوي عند Po AYO - Av لكل من يم و (00لاه. ولهؤلاء الأشخاص أمكن تحديد AUC (I) وحققت أيضا فترات التأكد بالنسبة إلى AUC) إطار ١79-86 دراسة الحركية الدوائية رقم ؟ 8 تم إبقاء الأشخاص عند موقع الدراسة VY sad ساعة على الأقل قبل كل علاج (اليوم الأول). وفي صباح اليوم الأول وبعد صيام طوال الليل sad عشر ساعات تناول كل شخص واحد من العلاجات التالية إعتماد على رقمه أو رقمها وفترة الدراسة: العلاج أ: قرص (*مجم [DL 0 "مجم (PES واحد من المثال BY هذا الطلب . العلاج ب: قرص [DL axel) 40 7مجم (PES واحد من المثال “؟ في هذا الطلب . ٠ العلاج iz قرص *مجم .21 من ١١ Jill في USP رقم YVE زائد قرص PES aaa) Yo واحد (لب سودوإفدرين ممتد الإنطلاق بيضاوي). وتم إجراء الدراسة؛ وفترات تجميع الدم وطرق التحلل الملحقة في الدراسة رقم ١ هنا La وتم توضيح عناصر الحركية الدوائية المتوسطة في الجدول “. وكانت قوة تحديد ٠١ 5 % إختلاف في متوسطات العلاج لكل من DL عند مستوى ألفا ١06 (ثنائي الذيل) بالنسبة إلى قيم كل من «Crna s AUC(D) (AUCH) والمتحولة لوغارتميا 84 5% 560 96 و AM 96 على التوالي. الجدول ؟ متوسط عناصر الحركية الدوائية (*%CV) لكل من DL و DL 3-011و السودوإفدرين ٠ في متطوعين أصحاء بالغين (« = (£Y بعد تناول جرعة فمية فردية من أقراص SDL الأمثلة ؟ (ane PES 740 /DLO) والمثال ؟ [DL aaa) 0 7مجم (PES أو قرص © مجم DL من USP رقم YVE زائد قرص 740مجم PES واحد.
١س سس ل الا ee ew CVG Tan | CVS finn | | ]| شما هات | OVI Tan 67 عبارة عن معامل النسبة المئوية للاختلاف والذي هو مقياس نسبي للتباين راجع ما كتبه ستلي وتوري Steele and Tonie في foal وطرق الإحصاء" (VAAL) الطبعة الثانية؛ ماكجروهيل (NY McGraw-Hill الصفحة YV 23a" أ - قرص )0 مجم / YE مجم) واحد من المثال Y 0 "لعلاج ب - قرص ( مجم / 7460 مجم) واحد من المثال ؟ “العلاج ج = قرص © مجم DL من المثال ١١ في البراءة الأمريكية رقم ٠٠١774 زائد قرص سودوإفدرين VE مجم واحد. ١ وتوضح النتائج إعتمادا على تركيزات DL 3-011 في البلازماء أن (كهمجم / (amet £0 من المثال AY يكن مكافئا لقرص © مجم DL من المثال ١١ في البراءة الأمريكية
الا رقم YVE وأن كل من Yio [DL anal مجم من Jud) (PES ؟ وقرص © مجم DL من المثال 7 في البراءة الأمريكية رقم 7١74 متكافئتين حيويا. وتوضح النتائج؛ أنه تم تقدير التكافؤ الحيوي للسودوإفدرين من تكوينات AY و © نسبة إلى المنتجع المرجعي. © دراسة الحركية الدوائية رقم ؟ تم تعريض 4٠0 متطوع إصحاء فى هذه الدراسة فردية الجرعة العرضية ثلاثية Aull العشوائية مفتوحة Cun Sal تم توزيع الأشخاص Gl gle لتناول ما بلى؛ بعد صيام طوال الليل لمدة عشرة ساعات: العلاج ب: © مجم DL من المثال ١١ في البراءة الأمريكية رقم ؛7؟ زائد كبريتات السودوإفدرين YE مجم. وتم إتباع الخطوات المذكورة فى الدراسة رقم ١ باستخدام العلاجات السابقة. Ve وتم إعطاء متوسط عناصر الحركية الدوائية لكل من DL و 30HDL والسودوإفدرين فى الجدول 4. الجدول ؛: متوسط ( 9607') عناصر الحركية الدوائية لكل من DL و 30HDL والسودوإفدرين في متطوعين بالغين أصحاء =n) £0( بعد تناول جرعة فمية فردية من قرص © مجم D-24 واحد من المثال ؛ أو قرص © مجم DL واحد فى البراءة الأمريكية رقم 774 YO زائد قرص سودوإفدرين 160 مجم واحد. ow ET
او _ eee '%CV عبارة عن معامل النسبة المئوية للاختلاف والذي هو مقياس نسبي للتباين راجع ما كتبه ستلي وتوري Steele and Tonie في 'مبادئ وطرق الإحصاء" (VAAL) الطبعة الثانية؛ ماكجروهيل (NY McGraw-Hill الصفحة YV (Y العلاج =f قرص (*مجم ie [DL "مجم (PES واحد من المثال ؛ في هذا الطلب . © العلاج ب- قرص #مجم .21 من المثال ١١ في USP رقم ١ ٠0١ YVE زائد قرص سودوإفدرين 460 ؟ مجم واحد. دراسة الحركة الدوائية رقم ؛ ويكون هدف الحركة الدوائية بهذه Aud all هو تحديد نمط الحركة الدوائية للديسلوراتادين DL (DL) 3-011 والسودوإفدرين (PES) بعد تناول يومي لتكوين المثال © )0 Vo مجم من .140/01 مجم من (PES لهذا الطلب لمدة ١4 يوم متتابعة. كما أن VA شخص ذكور وإناث و ١7 مكتملين الدراسة؛ واحد موقوف. ومن المثال © يتم تتاول قرص © مجم JDL ٠ مجم PES في الصباح Gy) الساعة (lia A ويتم تناول الأقراص ب ١8١ ملي لتر (7 وحدات وزن من مائع) من ele غير كربون درجة حرارة الغرفة. ويتم إبتلاع القرص بالكامل؛ ولا يمضغ أو يفتت. Vo وبعد تناول الجرعة؛ تم فحص التجويف الفمي للتأكد من أن الشخص قد إبتلع القرص. وإستمر الأشخاص في الصيام عن الطعام حتى تم إستكمال إجراءات الدراسة لمدة ؛ ساعات. وتم السماح للماء خلال فترة الصيام؛ باستثناء ساعتين بعد تناول الجرعة. وإستخدام أسخاص مستيقظين وجالسين في وضع عمودي/ معتدل لمدة أربعة ساعات بعد تناول الجرعة. وتم حجز كل الأشخاص في مكان الدراسة حتى تم أخذ عينات الدم بعد ١7١ ساعة؛ العلامات الحيوبة ٠ والإختبارات المعملية.
دوس وتم تجميع عينات دم تسلسلية ٠١( ملي) في انابيب تحتوي على الهيبارين كمضاد للتجلط عند النقاط الزمنية التالية: صفر (قبل الجرعة) فرت ١ فرت كت تل ف كيف ٠١ كلك OT ءاء أ GEA “لاء ١7١ AT ساعة بعد تناول الجرعة. ولم يتم السماح لتناول الطعام لمدة أربعة ساعات بعد الجرعة. ولم يتم السماح بتناول ماء الشرب قبل ساعة من تناول 0 الجرعة إلى ما بعد تناول الجرعة بساعة؛ باستثناء مقدار ١7١ ملي لتر الذي تم تناوله مع العلاج. وتم تحديد تركيزات البلازما من السودوإفدرين باستخدام كروماتوجرافيا السائل المزود بمطياف الكتلة (1011415). مع حد أدنى للتقدير الكمي (LOQ) عمد ١.075 نانوجرام/ ملي لتر ١8 نانوجرام/ ملي لترء؛ و ٠٠١ نانوجرام/ ملي لترء على التوالي. وتم تعديل Gohl على مدى تراكيز يتراوح من ٠,075 نانوجرام/ ملي لتر- ٠٠١ 500 نانوجرام/ ملي لتر بالنسبة ١75 (DL ٠ نانوجرام/ ملي لتر ٠.١ 5060 نانوجرام/ ملي لتر بالنسبة ل DL 3-011؛ و ٠١.١ 1060 نانوجرام/ ملي لتر بالنسبة للسودوإفدرين. وتم إعطاء عناصر الحركية الدوائية ذات الحالة الثابتة المتوسطة في الجدول 60 الجدول * متوسط (%CV?) عناصر الحالة الثابتة للحركية الدوائية ل DL «DL 3-011 والسودوإفدرين ٠ في الأشخاص الأصحاء بعد تناول جرعة متعددة فمية من Baal DL D-24 ؛ ١ يوم متتابع »مم (نانوجرام/ | ...1 (ساعة) AUC Cavg (صفر-؛ ١ ملي لتر) (نانوجرام/ ملي | ساعة) (نانوجرام- لتر) ساعة/ ملي لتر) 00 متبط ]© أ mse] ov mes 0960© متبط own] سودوإفدرين | 3ه |77 1,10 Ya | rin 7١١ مولام | Ya Pseudoephed rine YY¢
و %CV هي عامل التباين في المائة؛ الذي هو مقياس نسبي للتباين. راجع ما كتبه Steele and Tonie في 'مبادئ وطرق الإحصاء" (VAAL) الطبعة الثانية؛ ماكجروهيل YV الصفحة (NY McGraw-Hill من المثال © بهذا الإختراع لمدة DL بعد تناول قرص DL وكان متوسط الحالة الثابتة ساعة. VTA Tmax ded يوم متتابعة 7,44 نانوجرام/ ملي لترء كما وصلت إلى متوسط VE © نانوجرام/ ملي لتر. ٠,49 بعد تناول قرص كان (Cavg) DL كما أن متوسط الحالة الثابتة ل ساعة) 7 4 =o) نانوجرام/ ملي لتر. YEA وكان متوسط الحالة الثابتة بعد تناول القرص تساوي
PES مجم 6 [DL بعد تناول قرص © مجم (Tmax) 3-011 DL وكان متوسط AUC
Tmax ملي لترء ووصلت إلى متوسط قيمة ١8١ بالمثال © في هذا الطلب هو 1,07 نانوجرام نانوجرام/ ملي لتر. ٠.١7 )0878( 3-011 DL 19,؛ ساعة. وكانت متوسط الحالة الثابتة ٠ مجم - ساعة/ YO ساعة) بعد تناول القرص YE (صفر- AUV ويكون متوسط الحالة الثابتة ملي لتر. بالنسبة لتكوينات الجرعة الفمية الصلبة بهذا الإختراع» يكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسية للسودوإفدرين (PES) حوالي YAY نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 174 VO نانوجرام/ ملي لتر عند الزمن (Tmax) حوالي ¥,¥o ساعة إلى حوالي 7,59 ساعة؛ وبصورة مفضلة؛ من حوالي 98 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 7,58؛ وكانت متوسط قيمة الحالة الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر- VE ساعة بالنسبة للسودوإفدرين من حوالي TYEE نانوجرام. ساعة/ ملي لتر إلى حوالي ١١747 نانوجرام. ساعة/ ملي لترء وبصورة مفضلة؛ كانت من حوالي Vere نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ٠١٠040 ٠١ نانوجرام/ ملي لترء بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة ٠١ أيام متتابعة على الأقل (ويتم الحصول على الحالة الثابتة بعد ٠١ أيام؛ وتقاس البيانتات خلال VE يوم) ويكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسية من الدسيلوراتادين ٠,54 (DL) نانوجرام/ ملي لترء إلى حوالي 7,79 نانوجرام/ ملي لتر؛ عند زمن (Tmax) من حوالي VE ساعة إلى حوالي 7 ساعة؛ وبصورة مفضلة من ٠,56 نانوجرام/ ملي al إلى حوالي Yo 7,197 نانوجرام/ ملي Gil عند زمن (Tmax) من حوالي 7,94 ساعة إلى حوالي 5,47 ساعة؛ ١76 ْ
و ويكون متوسط قيمة الحالة الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر- YE ساعة للديسلوراتادين من حوالي 77,٠ نانوجرام. ساعة/ ملي لترء؛ إلى حوالي £10 نانوجرام. ساعة/ ملي لتر وبصورة مفضلة كانت حوالي من 77,8 نانوجرام. ساعة/ ملي لتر إلى حوالي EVA نانوجرام. ساعة/ ملي J بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة لأشخاص أصحاء لمدة VY يوم متتابعة (يتم الحصول على الحالة الثابتة بعد VY يوم وتقاس البيانات خلال VE يوم)؛ ويكون متوسط أقصى تركيز بلازما هندسية ل =F هيدروكسي ديسلوراتادين ٠,7١5 (3-OH DL) نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي VAY نانوجرام/ ملي لتر عند (Tmax) oe) من حوالي 7,44 ساعة إلى حوالي 8,87 ساعة؛ ويكون متوسط قيمة الحالة الثابتة الهندسية للمساحة تحت منحنى زمن تركيز البلازما من صفر- dele YE بالنسبة ل ؟- ٠ هيدروكسي - ديسلوراتادين حوالي 70,7 نانوجرام. ساعة/ ملي لتر إلى حوالي FY نانوجرام. ساعة/ ملي لتر بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة VY يوم متتابعة على الأقل (يتم الحصول على الحالة الثابتة بعد cas VY وتقاس البيانات خلال VE يوم). ويعطي متوسط تراكيز مجرى من DL 3-011 و (DL وللسودوإفدرين في الجدول 6. ٠ الجدول + متوسط (CV?) عناصر الحركية الدوائية للسودوإفدرين في الأشخاص الأصحاء بعد تناول جرعة فمية متعددة من YV) DLD-24 - «) لمدة VE يوم متتابعة. ل مد سه هيد EE Pseudoephedrine ف
اا 7 هي معامل التباين في المائة؛ الذي هو مقياس نسبي للتباين. راجع ما كتبه Steele and Tonie في 'مبادئ وطرق الإحصاء" (VAAL) الطبعة الثانية؛ ماكجروهيل (NY «McGraw-Hill الصفحة YV ويتم الحصول على حالات الحالة الثابتة ل يم و DL 3-011 في ١١ يوم بعد تناول © يومي من .101 كما ذكر بنفص تباين كبير إحصائياً (0,701 < ©) في متوسط مجرى تراكيز Lau ل (DL Day) وفي اليوم NE وكان متوسط الحالة الثابتة بمجرى تركيز البلازما للسودوإفدرين قد تم الحصول عليها في اليوم .٠١ وبالنسبة لتكوينات الجرعة الفمية الصلبة في هذا الإختراع؛ يكون متوسط أقل تركيز Vo بلازما هندسي للسودوإفدرين (PES) حوالي AY نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 1747 نانوجرام/ ملي لتر؛ وبصورة مفضلة؛ من حوالي ١75 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١97 نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة ٠١ أيام متتابعة على الأقل (تم الحصول على الحالة الثابتة بعد ٠١ أيام؛ وتقاس البيانات خلال op VE ويكون متوسط أقل بلازما هندسية للديسلوراتادين (DL) من حوالي 0,707 نانوجرام/ ملي لتر إلى VO حوالي ٠,١58 نانوجرام/ ملي لترء ويفضلء AYE نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي HAE نانوجرام/ ملي لترء بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة VY يوم متتابعة على الأقل (يتم الحصول على الحالة الثابتة بعد VY يوم؛ وتقاس البيانات خلال VE يوم)؛ ويكون متوسط أقل تركيز بلازما هندسية ل =F هيدروكسي ديسلوراتادين (3-OH DL) حوالي 907 نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي 875 نانوجرام/ ملي لتقرء ويفضل حوالي 0١ Ye نانوجرام/ ملي لتر إلى حوالي ١,877 نانوجرام/ ملي لتر بعد تناول جرعة متعددة من التركيبة المذكورة للأشخاص الأصحاء لمدة على الأقل ١١ يوم متتابعة (يتم الحصول على الحالة الثابتة بعد VY يوم؛ وتقاس البيانات خلال VE يوم). المثال ١ يوضح هذا المثال طريقة تحضير تركيبة جرعة فمية فى هذا الإختراع. وتم ذكر YO العناصر الأصلية الفعالة والكميات المحددة منها فيما يلى.
م )١ اللب الهيكلى (i طريقة التصنيع 0( أذيب البوفيدون povidone فى خليط من ¥ أجزاء من الكحول alcohol وجزء ١ من الماء النقى. )١ © مزج كبريتات السودوإفدرين pseudoephedrine sulfate الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز «YY + A hydroxypropyl methylcellulose والإثيل سسليليوز ethylcellulose وثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائي القاعدية dibasic calcium phosphate في وعاء خلط مناسب وإمزجها تحت جو من النيتروجين -nitrogen overlay ») - قم بتحبيب المزيج من الخطوة 7 مع المحلول من الخطوة .١ ثم قم بإمرار الحبيبات ble عبر جهاز طحن مناسب لتفتيت التكثلات الكبيرة. ¢( جفف الحبيبات الرطبة عند حوالى 70م. في معالج طبقة تحتية متميعة مناسب لفقدان ما بين إلى 7 96 بعد التجفيف كما تم تحديده بواسطة ميزان أو مكافئ رطوبة. ©( مرر الحبيبات المجففة عبر جهاز طحن مناسب. 1( أضف الكميات المطلوبة من ثانى أكسيد السبليكون silicon dioxide وستيارات الماغنسيوم magnesium stearate Yo إلى الحبيبات الجافة؛ المطحونة وإمزجها. (v أكبس المزيج فى جهاز كبس أقراص مناسب. وتم تغطية اللب الهيكلي بالطرق التالية: أ) تحضير موزعات ومحاليل الغلاف -١ محلول غلاف الطبقة الرقيقة الأول )١ ٠ قمبتوزيع السيميثيكون 510026010006 والبولى إثيلين جليكول ...8 polyethylene glycol 8000 فى جزء من ماء نقى ورجه حتى يذوب بالكامل. ") إلى الناتج من الخطوة )0 أضيف المتبقي من الماء النقي والتلك ctale ثم قلب المعلق المتكون عند درجة حرارة الغرفة حتى يتجانس.
وس ”) ببطء أضيف المعلق المتجانس المتكون في الخطوة ؟ إلى موزع مقلب من EUDRAG IT NE30D واستمر في خلط الخليط المتكون حتى يتم تكوين موزع متجانس ثم قم بإمرار الموزع عبر غربال. ؛) قم برش الموزع على الأجزاء الهيكلية المركزية المحفوظة عند 40م + 5م وعلى حوض 0 مسطح دوار. ض 0( جفف الأجزاء المركزية الهيكلية المبردة على الحوض المسطح الدوار. "- موزع غلاف الطبقة الرقيقة الثاني )١ قم بتوزيع السايميثيكون Simethicone والبولى إثيلين جليكسول 8000 polyethylene glycol 0 فى جزء من الماء النقى. ثم أضيف الماء بكمية إضافية وقم ٠ بتقليب الموزع عند درجة حرارة الغرفة حتى يذوب بالكامل. ") ببطء أضيف الديسلوراتادين إلى موزع الخطوة ١ وأخلط حتى يتم تكوين موزع موحد. ثم قم بالتداخل مع التلك للموزع الموحد المتكون؛ واستمر فى الرج حتى يتم تكوين معلق متجانس. ") أضف موزع الخطوة ¥ إلى موزع © 30 EUDRAG IT NE وأخلط حتى يتم تكوين موزع موحد. ثم قم بإمرار الموزع خلال غربال. (EVO قم برش الكمية المطلوبة من الموزع الناتج فى الخطوة 7 على اللب الهيكلى مع الغلاف الأول فى وعاء دوار عند 75 27م. ©) قم بتجفيف الأجزاء المركزية (اللب) الهيكلية المغلفة على حوض مستوي دوار. “- محلول غلاف بالطبقة الرقيقة الثالث )١ قم بإضافة الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز 9٠١ hydroypropyl methylcellulose ؟ إلى Bele ٠١ ساخن (75م) وقم بالرج حتى يتكون محلول ثم قم بتبريد المحلول المتكون فى درجة حرارة الغرفة. ") إلى وعاء منفصل قم بإضافة السايميثيكون Simethicone والبولى إثيلين جليكول 8000 polyethylene glycol 8000 إلى ماء نقى وإستمر فى الخلط حتى يتم تكوين محلول. ”) أضف التلك إلى محلول من الخطوة ١ وأستمر فى الخلط حتى يتم تكوين موزع موحد. YO ؛) أضف المحلول من الخطوة ١ إلى الموزع من Vb shall وإستمر فى الخلط. Yves
سم ©) أضف صبغة الألومنيوم aluminum الزرقاء رقم FD&C Y المحتوى على EDTA كعامل BX إلى الماء النقى في وعاء ثالث؛ و 1( أضف محلول الصبغة الزرقاء من الخطوة © إلى الموزع من الخطوة ؛ واخلط حتى يتم #) ببطء أضيف الخليط من الخطوة 6 إلى موزع من EUDRAG IT NE30D واستمر فى الخلط حتى يتجانس. (A قم بإمرار موزع من الخطوة + خلال غربال Te مش mesh 8( قم برش الكمية المطلوبة من موزع الخطوة A على الجزئين المركزين الهيكليين المغلفين مرتين فى حوض مسطح دوار عند 20 إلى 46 "م ثم قم بتجفيف الأجزاء المركزية المغلاف ٠ ثلاثة مرات فى شكل أقراص فى حوض مسطح دوار. )٠ قم بإزالة الأقراص المتكونة من الوعاء وقم بتجفيفها عند 46م لمدة ١ ساعة. المثال ؟ تم تحضير التركيبة الأكثر تفضيلا فى هذا الإختراع التالية Gala للطريقة السابقة فى المثال .١ )١ ١٠ الجزء (اللب) الهيكلى كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية Yi. الأمريكى (UPS) الهيدروكسى بروبيسل J fa سليليلوزن 7٠ Methylcellulose ٠٠١٠٠١ UPS YY.
A Hydroxypropyl سنتيبواز الإثيل سيليلوز NF Ethylcellulose من النوع Ae ١7 (SB هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية ٠ UPS Dibasic Calcium Phosphate البوفيدون UPS Povidone 2 ثانى أكسيد السيليكون A NF Silicon Dioxide
-١؟- ") أغلفة اللب الهيكلى )١ غلاف بالطبقة الرقيقة الأول سايمتيكون YY Simethicone بولى إثيلين جليكول YY 8.٠ Polyethylene glycol تلك NF Talc لا بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل VY Ethyl Aery talc/Methyl Methacrylate neutral copolymer التصاحبى المتعادل Ye) 96 موزع فى ماء) »"- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثاني (إنطلاق مباشر) Desloratadine (poll) slows 8 سايميثيكون “YA Simethicone بولى إثيلين جليكول YAY Polyethylene glycol 8000 A+++ تلك Vv NF Talc بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل 1,0 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer ؛- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثالثة
الاو ١ 005 1911٠ Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز تلك NF Talc 0,74 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل لي Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer بولى إثيلين جليكول 80600 8000 EY NF Polyethylene Glycol سايمثيكون ١١ Simethicone صبغة زرقاء متوسطة للرش من سبكترا AT Spectra Spray Med Blue Dye إجمالى الغلاف الثالث 4 مجم إجمالي وزن الأغلفة الثلاثة التقريبية 7,١ مجم وزن القرص التقريبي الجزء المركزي (اللب) الهيكلي والثلاث 47,51 مجم أغلفة): وتم قياس نمط الذوبان فى المعمل للقرص الموصوف فى المثال ١ فى محلول ٠,١ عيارى HCL مقلب عند 7١”"م (الساعة الأولى) ومن بعد ذلك فى محلول فوسفات alate مقلب له V,0 PH عند لااثم. ثم تم إذابة Av % من الديسلوراتارين desloratadine فى الغلاف خلال £0 دقيقة الأولى وتم ببطء إنطلاق الجرعة الإجمالية لكبريتات السودوإفدرين pseudoephedrine © فى اللب الهيكلي من خلال أليات التفتيت والذوبان لفترة تمتد إلى ١١ ساعة على الأقل. المثال ؟ تم تحضير التركيبة الأكثر تفضيلآً فى هذا الإختراع التالية طبقا للطريقة السابقة فى المثال .١ )١ ٠ اللب الهيكلى كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأنوية الأمريكى (UPS)
ساسع
AR الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز ٠٠مم UPS YY. A Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز
Ae ١ من النوع NF Ethylcellulose الإثيل سيليلوز ٠١ Dibasic Calcium هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية SG
UPS Phosphate
CE UPS Povidone البوفيدون A NF Silicon Dioxide ثانى أكسيد السيليكون ستيارات الماغنسيوم NF Magnesium Stearate ¢ "- أغلفة اللب الهيكلي -١ غلاف بالطبقة الرقيقة الأول سايمثيكون ١ Simethicone بولى إثيلين جليكول Polyethylene glycol 8000 A+++ لل تلك NF Talc لا بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل VY Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer ١( 96 موزع فى ماء) "- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثانية (إنطلاق مباشر) 1 | Desloratadine ديسلوراتادين “YA Simethicone سايميثيكون VAY Polyethylene glycol 8000 80600 بولى إثيلين جليكول
-&¢— تلك °,AA NF Talc بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل 1,08 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer »- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثالث الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز ,7 ١ UPS 7٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز تلك NF Talc 8,74 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ل Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer بولى إثيلين جليكول 8000 8000 FEA NF Polyethylene glycol سايمثيكون ١ Simethicone صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا اين Spectra Spray Med Blue Dye إجمالى الغلاف الثالث 74 مجم إجمالي وزن الأغلفة الثلاثة التقريبية 7,١ مجم وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والثلاث أغلفة): 4451 مجم المثال ؛ تم تحضير التركيبة الأكثر تفضيلاً فى هذا الإختراع التالية Gla للطريقة الموصوفة Gl فى المثال .١ )١ اللب الهيكلى ض كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية الأمريكى (UPS) ARE
—fo—
YY. الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز ٠١ص UPS ١7 A Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز A ١7 من النوع NF Ethyleellulose الإثيل سيليلوز ٠8 Dibasic Calcium هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائى القاعدية AG
UPS Phosphate 2 UPS Povidone البوفيدون A NF Silicon Dioxide ثانى أكسيد السيليكون ¢ NF Magnesium Stearate ستيارات الماغنسيوم أغلفة اللب الهيكلى —o د Simethicone سايمثيكون YY Polyethylene glycol 8000 80200 بولى إثيلين جليكول لا NF Talc تلك بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ا
Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer موزع فى ماء) PT) الغلاف بالطبقة الرقيقة الثاني (إنطلاق مباشر) -" © Desloratadine ديسلوراتادين “YA Simethicone سايميثيكون 11 Polyethylene glycol 8000 A+ «+ بولى إثيلين جليكول 8,١ NF Talc تلك
ا بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل 1,04 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز Y,.0 ١ UPS 75٠ Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز — الغلاف بالطبقة الرقيقة الثالث الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز ,7 ١ UPS 1٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز تلك NF Talc 8,74 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل £,0A Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer بولى إثيلين جليكول 80060 8000 EY NF Polyethylene glycol سايمثيكون Simethicore 11 صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا ve Spectra Spray Med Blue Dye ض إجمالى الغلاف الثالث 174 الوزن إجمالي الأغلفة الثلاثة 57,١ مجم وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والأغلفة الثلاث): 457,7 مجم Jia ه تصنع التركيبة الأكثر تفضيلا التالية في هذا الإختراع Gay للإجراء السابق بالمثال .١ حيث يستخدم التكوين من المثال ؟ فيما عدا طبقة الديسلوراتادين الرقيقة الثانية بكمية البولي © إثيلين جليكول 800٠0 المتزايدة إلى LAY مجم وكمية التلك المتزايدة إلى 7,00 لم يضاف -HPMC 2910 USP 6 cps
و١/7
)١ اللب الهيكلى كبريتات السودوإفدرين Pseudoephedrine Sulfate دستور الأدوية 7 الأمريكى (UPS) هيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز 79 UPS YY A Methylcellulose Hydroxypropyl م١٠ سنتيبواز
إثيل سيليلوز NF Ethylcellulose من النوع Ae ١ ثانى هيدرات فوسفات الكالسيوم شائى القاعدية ٠ Dibasic Calcium UPS Phosphate
€. UPS Povidone البوفيدون A NF Silicon Dioxide ثانى أكسيد السيليكون
ستيارات الماغنسيوم NF Magnesium Stearate ¢ "- أغلفة اللب الهيكلي
-١ غلاف بالطبقة الرقيقة الأول
سايمثيكون YY Simethicone بولى إتيلين جليكول YY Polyethylene glycol 8000 A+++ تلك NF Talc لا بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ا Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer
TY) % موزع فى ماء)
م — "- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثانية (إنطلاق مباشر) ديسلوراتادين Desloratadine 84 سايميثيكون Simethicone ا بولى إثيلين جليكول 80200 8000 Polyethylene glycol “ارا تلك NF Talc مولا بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل 1,04 Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer ١( 96 موزع فى ماء) »- الغلاف بالطبقة الرقيقة الثالث الهيدروكسى بروبيل مثيل سيليلوز 7,14 ١ UPS 19٠١ Methylcellulose Hydroxypropyl سنتيبواز تلك NF Talc 8,4 بوليمر أكريلات الإثيل/ ميثاكريلات المثيل التصاحبى المتعادل ل Ethyl Acrylate/Methyl methacrylate neutral copolymer YH) 96 موزع فى (slo بولى إثيلين جليكول EY NF Polyethylene glycol 8000 8٠0١0 سايمثيكون oi Simethicone صبغة زرقاء متوسطة للرش سبكترا ,1 Spectra Spray Med Blue Dye إجمالى الغلاف الثالث 4 مجم إجمالي وزن الأغلفة الثلاثة التقريبية ض 57,١ مجم وزن القرص التقريبي (اللب الهيكلي والثلاث أغلفة): 7,7 مجم
ويكون مجموع نواتج تحلل الديسلوراتادين desloratadine في تركيبة جرعة فمية صلبة ممتدة الإنطلاق مغلفة بطبقة رقيقة بالمثال © 960,8 وزن بعد أن يتم تخزين التركيبات عند 5م و 9660 رطوبة نسبية لمدة YE شهر على الأقل. وتكون معظم نواتج تحلل الديسلوراتادين )0( 17 مثيل- ديسلوراتادين N-methyl-desloratadine الموجود عند مستوى حوالي 760,7 © وزنء و (7) 17 فورماميل ديسلوراتادين N-formyldesloratadine الموجود عند مستوى حوالي 9060.4 وزن. ومن المتوقع نتائج مشابهة لو أن كمية فعالة مزيل الإحتقان من ملح السودوإفدرين pseudoephedrine salt المقبول صيدلياً AY مثل؛ كلوريد هيدروجين السودوإفدرين pseudoephedrine hydrogen chloride المستخدم بدلا من كبريتات السودوإفدرين .pseudoephedrine sulfate ٠ وتكون التركيبات موضوع هذا الإختراع مفيدة لعلاج حالات الحساسية و/ أو الإلتهابية المصاحبة للجلد (ia) الأرتيكاريا (urticaria والممرات الهوائية العلوية والسفلية المشتملة على الأعراض الأنفية واللاأنفية من إلتهاب الأنف التحاسسي الموسمي المشتمل على إحتقان الأنف في المرضى بنظام يمكن أن يتغير بحضوب الطبيب بداعي تعاليم تعتمد على متطلبات المريض؛ VO فمثلاً عمر المريض؛ نوعه وحدة حالة الحساسية و/ أو الإلتهابات المعالجة. ويتم تحديد جرعة مناسبة وجرعة نظام سائد للمريض على الأخص والتي ستكون بداخل الجلد وذلك بحضور الطبيب. : وبينما وجد WF عدد من التجسيمات المفضلة لهذا الإختراع بطريقة بالمثال» يضح أن مجال هذا الإختراع يعرف عن طريق مجال عناصر الحماية الملحقة.
©) HCL في محلول 5 -١ AB) ويقاس نمط الإذابة في المعمل للأقراص من ٠ عند V,0 pH (الساعة الأولى) وبعد ذلك في منظم فوسفات مقلب له FY عياري مقلب عند في طبقة الإنطلاق المباشر desloratadine ©؛ يذاب 9641 من الديسلوراتادين Sid TY خلال ال 0" دقيقة الأولى؛ 96954 في ©؛ دقيقة؛ يذاب 1645 من الديسلوراتادين خلال سساعة و 47- 55 مسن كبريقتسات السودوإفدرين desloratadine
pseudoephedrine sulfate Yo في طبقة الإنطلاق الممتد إنطلقت ببطء عن طريق آليات التفقت
YY¢.
— 0 a في 967١ ساعة (مع 9670 في ساعة؛ 9677 في ساعتين و VT والذوبانية خلال فترة على الأقل ساعة). ١١ ساعات؛ و 47- 9645 في ٠١ ساعات؛ 9679 في A ومن المتوقع نتائج مشابهة لو أن كمية فعالة مضادة للإحتقان من على ملح آخرء Gla مقبول pharmaceutically acceptable pseudoephedrine salt السودوإفدرين المستخدم بدلا من pseudoephedrine hydrochloride مثلا هيدروكلوريد السودوإفدرين © -pseudoephedrine sulfate كبريتات السودوإفدرين مخطط 1 \ J —Cl = N .
N
H
2 \ Cl _ N ذ :
N
A H
َ \ ) Cl
N l
CH;
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ تركيبة جرعة فمية صلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق مغلفة بطبقة رقيقة film-coated " تتكون من (أ) لب يحتوي على كمية فعالة من pseudoephedrine ملحه ¥ المقبول صيدلانيا pharmaceutically acceptable salt و(ب) غلاف بطبقة رقيقة film-coated ؛ يغطي بشكل موحد اللب core ويحتوي على كمية فعالة من desloratadine حيث تكون كمية pseudoephedrine © أو ملحه المقبول صيدلانيا pharmaceutically acceptable salt thereof 1 فعال في توفير أقصى تركيز بلازما هندسي من pseudoephedrine بمقدار Yio Ms a تانوجرام / مل لتر إلى حوالي 110 نانوجرام / مل لتر في خلال زمن يتراوح من 1,10 ساعة A إلى حوالي 8,48 ساعة وتكون كمية desloratadine فعالة في انتاج اقصى تركيز بلازما plasma 4 هندسي من desloratadine بمقدار حوالي 1,٠١ نانوجرام/ مل لتر إلى حوالي ٠,469 ٠ نانوجرام/ مل لتر في خلال فترة زمنية تتراوح من حوالي ؛ ساعات إلسى حوالي ؛ ساعات ١١ ونصف بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. ١ 7- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق مغلفة بطبقة رقيقة Gig film-coated |" للعنصر ١ حيث تكون كمية Ald desloratadine في توفير اقصى تركيز بلازما plasma هندسي من =F هيدروكسي ديسلوراتادين 3-hydroxydesloratadine بمقدار ؛ حوالي Vo نانوجرام / مل لتر إلى حوالي ٠,١6 نانوجرام / مل لتر في فترة زمنية تتراوح ما © بين حوالي 0,00 ساعة إلى حوالي 75 ساعات بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. ١ *؟- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق مغلفة بطبقة رقيقة Gi film-coated Y للعنصر ١ حيث فيها يكون اللب core عبارة عن لب هيكلي وحيث فيها يكون هناك غلاف أول بطبقة رقيقة تغطي بشكل موحد اللب core الهيكلي غلاف ثاني من طبقة ؛ - رقيقة يغطي بشكل موحد الغلاف الأول من طبقة رقيقة المحتوي على كمية فعالة من.desloratadine © oY١ +- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق مغلفة بطبقة رقيقةGig film-coated " للعنصر ¥ Cua فيها يكون:(i 7 اللب core يتكون من:؛ -١ كمية ممتدة الإطلاق من مزيل إحتقان الأنف مقبول صيدلانياء و© ؟- هيكل بوليمري «polymer matrix و1 *- ملح كالسيوم calcium أو ماغنسيوم magnesium أو الومنيوم aluminum قاعدي غير قابلgeld للذوبان في ١A +- مادة ربط» و8 0— مادة مزلقة dJubricant واختياريا ٠ 40 مادة انزلاق .glidant + و ّ ١ وحيث تكون ١" 0( غلاف من طبقة رقيقة أول يغطي بشكل موحد lll الهيكلي matrix core وتتكون من: -١ VY إستر بوليمري مصاحب co-polymeric ester متعادل neutral أو كاتيوني cationic مكون 4 - للطبقة الرقيقة وقابل للانتفاخ في الماء؛ \o "- مادة مزلقة «lubricant و 19 ؟- معدل للطبقة الرقيقة film-modifier واختياريا VV ¢— عامل مضاد للرغوة «an anti-foaming و A وحيث تكون 8 ج) غلاف من طبقة رقيقة ثانية second film coating يغطي بشكل موحد الغلاف الأول؛ Yo ويحتوي على:-١ YY كمية فعالة من desloratadine كافية لإنتاج اقصى تركيز La Db هندسي plasma من desloratadine YY بمقدار حوالي ٠,٠١ نانوجرام / مل لتر إلى حوالي Vito نانوجرام / مل لتر YY في فترة زمنية تمتد من حوالي ؛ ساعات إلى حوالي 0,£ ساعات بعد تناول جرعة فردية من YE هذه التركيبة؛ و 8 | ؟- إستر بوليمري تصاحبي co-polymeric ester متعادل neutral أو كاتيوني cationic مكون YY لالطبقة الرقيقة قابل للانتفاخ في الماء؛ و oy و «lubricant مادة مزلقة -#* YV قابل للذوبان في الماء؛ film-modifier +؛- معدل للطبقة الرقيقة - «an anti-foaming واختياريا عامل مضاد للرغوة -#« YQ ممتدة الإطلاق المغلفة بطبقة رقيقة solid oral dosage تركيبة الجرعة الفمية الصلبة -#* ١ ad في انتاج Aad desloratadine للعنصر ؛ حيث فيها تكون كمية Gig film-coated " 3-hydroxydesloratadine هيدروكسي ديسلوراتادين =F من plasma تركيز بلازما هندسي YF نانوجرام / مل لتر في فترة زمنية Ve نانوجرام / مل لتر إلى حوالي ١,75 ؛ - بمقدار حوالي ساعة إلى حوالي 1,72 ساعة بعد تناول جرعة فردية من هذه 8,5٠ تتراوح ما بين حوالي oo التركيبة. ممتدة الإطلاق المغلفة بطبقة رقيقة solid oral dosage تركيبة الجرعة الفمية الصلبة -١ ١ المغلفة BLY) فيها تحتوي تركيبة الجرعة الفمية ممتدة Cua ١ للعنصر Gig ل510-20816 " في المائة 17 - فورميل ديسلوراتادين ١ من حوالي Ji على film-coated رقيقة dia; Y .N-formyldesloratadine ~~ ¢ ممتدة الإطلاق المغلفة بطبقة رقيقة solid oral dosage تركيبة الجرعة الفمية الصلبة -7 ١ للعنصر “ او ؛ التي تحتوي أيضا على كسوة رقيقة ثالثة تغطي بشكل موحد Gi film-coated " غلاف من طبقة رقيقة ثاني حيث يحتوي هذا العلاف الثالث على: Y صبغة مقبولة صيدلانياء و -١ ؛ مكون cationic أو كاتيوني neutral متعادل co-polymeric ester 7-إستر بوليمري تصاحبي 0 للطبقة الرقيقة قابل للانتفاخ في الماء؛ و و «lubricant مادة مزلقة -١ 7 قابل للذوبان في الماء واحد على الأقل؛ و film-modifier معدل طبقة رقيقة -+ A -anti-foaming اختيارياء عامل مضاد للرغوة -©* 4 ARE ot-A ١ تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق المغلفة بطبقة رقيقة Gi film-coated " للعنصر ١7 حيث Led يكون معدل الطبقة الرقيقة القابل للذوبان في الماء عبارة F عن هيدروكسي بروبيل سلليلوز hydroxypropyl methylcellulose منخفض اللزوجة low viscosity ¢ هيدروكسي Ji ميل سيليلوز hydroxyethyl methyl cellulose أو كربوكسي مثيل سيليلوز الصوديوم sodium carboxymethyl cellulose أو بولي إثيلين جليكول polyethylene glycol 1 مختار من البولي إثيلين جليكول ٠٠١ polyethylene glycol حتى V البولي إثيلين جليكول 000٠0 polyethylene glycol أو مخاليط Agia ١ 4- تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق المغلفة بطبقة رقيقة Gig film-coated " للعنصر ؛ حيث فيها يكون ملح الكالسيوم calcium أو الماغنسيوم magnesium ٠ أو الألومنيوم aluminum غير القابل للذوبان في الماء في اللب الهيكلي ؛ عه matrix عبارة عن كربونات carbonate أو فوسفات phosphate سيليكات silicate أو كبريتات الكالسيوم sulfate of calcium أو الماغنسيوم magnesium أو الألومنيوم aluminum أو مخاليط منها -mixtures thereof : -٠ ١ تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق المغلفة بطبقة رقيقة Gi film-coated Y للعنصر Can ١ فيها يكون اللب الهيكلي من:le إلى ١7١ حوالي Pseudoephedrine Sulfate كبريتاتالهيدروكسي بروبيسل سيليوز HydroxypropylEA إلى ١٠١ سنتيبواز حوالي ٠٠٠٠١ 77١ Methylcelluloseالإثيل سيليلوز Ethylcellulose حوالي 5٠ إلى ٠7١ثاني هيدرات فوسفات الكالسيوم ثنائي القاعدية حوالي ٠567 JetDibasic Calcium Phosphate DihydrateTe إلى ٠١ حوالي Povidone البوفيدونثاني أكسيد السيليكون Silicon Dioxide حوالي ١ إلى ١١TAY حوالي Magnesium Stearate ستيارات الماغنسيوممدى وزن اللب الهيكلى 406٠0 oa matrix Core إلى ٠7٠٠١ مجم00-١١ ١ تركيبة جرعة فمية oral dosage ممتدة الإطلاق مغلفة بطبقة رقيقة film-coated وفقا 7 للعنصر ؛ حيث يتكون غلاف من طبقة رقيقة أول من:-١ ¥ بوليمر تصاحبي متعادل neutral copolymer من أكريلات الإثيل ethyl acrylate ؛ وأكريلات المثيل «methyl acrylate© 7- مادة مزلقة lubricant مختارة من التلك stale السيليكون silicon البولي إثيلين جليكول ٠٠١ polyethylene glycol حتى البولي إثيلين جليكول 00٠8٠ polyethylene glycol وJY ٠ إثيلين جليكول مختار من البولي إثيلين جليكول ٠ polyethylene glycol حتى A البولي إثيلين جليكول 0٠٠١٠ polyethylene glycol و4 ¢— خليط مقبول صيدلانيا pharmaceutically acceptable mixture اختيارياً من بسوليمرات ٠ المثيل سيلوكسان methyl siloxane polymers السائلة المتماثلة والسيليكاجيل «silica gel و-١“ ١ تركيبة جرعة فمية oral dosage ممتدة الإطلاق المغلقة بطبقة رقيقة film-coated وفقا " للعنصر ؛ حيث فيها تتكون غلاف طبقة رقيقة الثاني من:-١ ¥ كمية فعالة من desloratadine الإنتاج اقصى تركيز بلازماً plasma هندسي منdesloratadine ¢ بمقدار حوالي ٠ نانوجرام / مل إلى حوالي to نانوجرام / مل لتر في© فترة زمنية تمتد من حوالي ؛ ساعات إلى حوالي 0,§ ساعات بعد تناول جرعة فردية من هذه١ -_ التركيبة؛ وethyl acrylate من أكريلات الإقيل neutral copolymer ؟- بوليمر تصاحبي متعادل ١«methyl acrylate وأكريلات المثيل A=v 9 مادة مزلقة lubricant مختارة من التلك talc وثاني أوكسيد السيليكون silicon dioxide ٠ واستيارات الماغنسيوم «magnesimn stearate١١ 4- بولي إثيلين جليكول glycol 800176091608 مختار من البولي إثيلين جليكول ٠٠١ polyethylene glycol 7 حتى البولي إثيلين جليكول 580٠ polyethylene glycol و —o VY اختيارياء خليط مقبول صيدلانيا pharmaceutically acceptable mixture من بوليمرات 4 المثيل سيلوكسان methyl! siloxane polymers السائلة المتماثلة والسيليكاجيل -silica gel0 -١“ ١ تركيبة جرعة فمية oral dosage ممتدة الإطلاق المغلفة بطبقة رقيفة film-coated وفقا Y للعنصر ¥ حيث فيها يتكون غلاف من الطبقة الرقيقة الثالث من: -١ " بوليمر تصاحبي متعادل neutral copolymer من أكريلات الإثيل ethyl acrylate ة وأكريلات المثيل smethyl acrylate و 8 | *- مادة مزلقة ubricant مختارة من التلك stale ثاني أكسيد السيليكون silicon dioxide 7 وستيارات الماغنسيوم «magnesium stearate YY كمية Aad من عامل معدل للطبقة الرقيقة قابل للذوبان في الماء عبارة عن هيدروكسي A بروبيل مثيل سيليلوز hydroxypropyl methylcellulose منخفض اللزوجة؛ هيدروكسي إثيل 4 مثيل سيليلوز hydroxyethyl methylcellulose أو كربوكسي مثيل سيليلوز الصوديوم sodium carboxymethyl cellulose ٠ أو Js إثيلين جليكول polyethylene glycol مختار من البولي ١ إثيلين جليكول ٠٠١ polyethylene glycol حتى البولي إثيلين جليكول polyethylene glycol 850١ ١" أو مخاليط منها. VY 4- صبغة مقبولة صيدلانيا «pharmaceutically acceptable dye ٠4 | ©- اختياريا خليط مقبول صيدلانيا pharmaceutically acceptable mixture من بوليمرات polymers Yo المثيل سيلوكسان methyl siloxane السائلة المتجانسة والسيليكاجيل silica gel -١4 0 ١ تركيبة الجرعة الفمية الصلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق المغلفة بطبقة رقيقة Wy film-coated " للعنصر VY حيث تكون كمية desloratadine فعالة في انتاج اقصى تركيز " بلازمسا 12808ع هندسسسسي مسن ؟- pw Sepa ديس Clie 3-hydroxydesloratadine € بمقدار حوالي ١,75 نانوجرام / مل لتر إلى حوالي ٠,١5 نانوجرام © / مل لتر في فترة زمنية تتراوح ما بين حوالي 0,00 ساعة إلى حوالي 6,75 ساعات بعد تناول جرعة فردية من هذه التركيبة. ض -١١ ١ تركيبة جرعة فمية صلبة solid oral dosage ممتدة الإطلاق مغلفة بطبقة رقيقة ل2810-00816 تتكون من (أ) لب core يحتوي على كمية فعالة من pseudoephedrine أو ملحه ¥ المقبول صيدلانيا منه pharmaceutically acceptable salt thereof و(ب) غلاف من طبقة ovfirst film coating Jf 488, € يغطي بشكل موحد اللب core (ج) غلاف من طبقة رقيقة ثاني second film coating © بشكل موحد يغطي الغلاف الأول ويحتوي على كمية فعالة من ¢desloratadine 1 حيث تكون كمية pseudoephedrine أر ملحه المقبول صيدلانيا فعال في توفير VY اقصى تركيز بلازما plasma هندسي من pseudoephedrine بمقدار حوالي 405 نانوجرام / dda A إلى حوالي 7+6 نانوجرام / مل لتر في خلال زمن يتراوح من 7,10 ساعة إلى حوالي 8 8,40 ساعة وتكون كمية desloratadine فعالة في توفير اقصى تركيز بلازما plasma هندسي ٠ .من desloratadine بمقدار حوالي 7,٠١ نانوجرام/ مل لتر إلى حوالي V6 نانوجرام / مل ١ لتر في خلال فترة زمنية تتراوح من حوالي ؛ ساعات إلى حوالي ؛ ساعات ونصف لإنتاج ١" أقصى تركيز بلازما plasma هندسي من *- هيدروكسي ديملوراتادين 3-hydroxydesloratadine ٠١ بمقدار حوالي ١,75 نانوجرام / مل إلى حوالي ٠ نانوجرام / Ade VE في فترة زمنية تتراوح ما بين حوالي 0,00 ساعة إلى حوالي 1,76 ساعات بعد تناولVO جرعة فردية من هذه التركيبة.ف
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17283699P | 1999-12-20 | 1999-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA06270069B1 true SA06270069B1 (ar) | 2009-06-07 |
Family
ID=22629437
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA06270069A SA06270069B1 (ar) | 1999-12-20 | 2001-02-25 | تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق |
| SA01210741A SA01210741B1 (ar) | 1999-12-20 | 2001-02-25 | تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01210741A SA01210741B1 (ar) | 1999-12-20 | 2001-02-25 | تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6979463B2 (ar) |
| EP (2) | EP1112738B1 (ar) |
| JP (3) | JP5042403B2 (ar) |
| KR (2) | KR100936572B1 (ar) |
| CN (3) | CN101081224B (ar) |
| AR (1) | AR027033A1 (ar) |
| AT (1) | ATE463240T1 (ar) |
| AU (4) | AU2277101A (ar) |
| BR (1) | BR0006403A (ar) |
| CA (1) | CA2329217C (ar) |
| CO (1) | CO5251435A1 (ar) |
| CY (1) | CY1110693T1 (ar) |
| CZ (1) | CZ302860B6 (ar) |
| DE (1) | DE60044117D1 (ar) |
| DK (1) | DK1112738T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP003836A (ar) |
| EG (1) | EG23759A (ar) |
| ES (1) | ES2341751T3 (ar) |
| HK (1) | HK1034453A1 (ar) |
| HU (1) | HUP0004988A3 (ar) |
| ID (1) | ID28675A (ar) |
| IL (1) | IL140450A (ar) |
| MX (1) | MXPA00013037A (ar) |
| MY (1) | MY130773A (ar) |
| NO (1) | NO331645B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ509028A (ar) |
| PE (1) | PE20010982A1 (ar) |
| PL (1) | PL211573B1 (ar) |
| PT (1) | PT1112738E (ar) |
| RU (2) | RU2303440C2 (ar) |
| SA (2) | SA06270069B1 (ar) |
| SG (1) | SG109438A1 (ar) |
| SI (1) | SI1112738T1 (ar) |
| SK (1) | SK287684B6 (ar) |
| TR (1) | TR200003787A3 (ar) |
| TW (1) | TWI225414B (ar) |
| WO (1) | WO2001045668A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA200007715B (ar) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001045676A2 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| SK287684B6 (sk) | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| BR0210534A (pt) * | 2001-06-20 | 2004-06-22 | Schering Corp | Anti-histaminas para o tratamento de congestão nasal e obstrução nasal |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| NZ535455A (en) * | 2002-02-21 | 2009-08-28 | Biovail Lab Int Srl | Controlled release dosage forms |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| PT1507531E (pt) * | 2003-03-12 | 2007-03-30 | Teva Pharma | Composições farmacêuticas estáveis de desloratadina |
| US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
| JP4999329B2 (ja) * | 2003-12-01 | 2012-08-15 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤の印刷前処理方法 |
| CA2585122A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Schering Corporation | M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20070014855A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Rahul Gawande S | Stable desloratadine compositions |
| US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
| US7827042B2 (en) | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
| US7927787B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
| US10296720B2 (en) | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
| US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
| US8068991B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-11-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding |
| US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US8340944B2 (en) | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
| FR2894143B1 (fr) | 2005-12-01 | 2008-05-02 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation. |
| AR061166A1 (es) * | 2006-06-01 | 2008-08-06 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fenilferina |
| PL2034970T3 (pl) * | 2006-06-01 | 2012-12-31 | Msd Consumer Care Inc | Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu zawierający fenylefrynę |
| NZ573174A (en) * | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| RU2008151945A (ru) * | 2006-06-01 | 2010-07-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением и фармацевтические композиции фенилэфрина |
| WO2008008434A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations |
| US20080299186A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Coatings for applying substances onto substrate carrier |
| PE20091084A1 (es) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
| WO2010099508A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
| WO2010143202A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition |
| TR201009396A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Desloratadin granüller |
| DE102016107760B4 (de) * | 2016-04-26 | 2018-09-20 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Essbare Funktionsschichten und Überzüge auf Hybridpolymerbasis für Pharmazie und Lebensmittel |
| US10463656B2 (en) | 2017-01-05 | 2019-11-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for prevention of feedlot bovine respiratory disease |
| CR20230109A (es) | 2020-07-30 | 2023-05-11 | Faes Farma Sa | Sistema de liberación de fármacos descongestivos y bilastina |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US100000A (en) | 1870-02-22 | Improved sun-bonnet for horses | ||
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US3940485A (en) | 1973-12-12 | 1976-02-24 | Levinson Harold N | Treatment and pre-treatment of dysmetric dyslexia by improving sequential scanning and ocular fixation abilities and therapeutic compounds |
| US4008796A (en) | 1974-03-26 | 1977-02-22 | General Concrete Of Canada Limited | Control method for feeding items on a conveyor |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| HU194864B (en) | 1984-02-15 | 1988-03-28 | Schering Corp | Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts |
| US4552899A (en) | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4783465A (en) | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| SE8404467D0 (sv) | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
| US4731447A (en) | 1985-05-13 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| US4804666A (en) | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| JPS6396126A (ja) * | 1986-10-13 | 1988-04-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 安定化組成物 |
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US4777170A (en) | 1987-02-03 | 1988-10-11 | Heinrich William A | Method to prevent and treat the signs and symptoms of motion sickness |
| GB8707421D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US4863931A (en) * | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| US5019591A (en) * | 1989-02-17 | 1991-05-28 | Pennsylvania Research Corporation | Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| NZ238629A (en) | 1990-06-22 | 1993-09-27 | Schering Corp | Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation |
| JPH06504772A (ja) | 1990-12-18 | 1994-06-02 | ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド | 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤 |
| MX9202350A (es) | 1991-05-20 | 1992-11-01 | Alza Corp | Composiciones de incrementador de penetracion a la piel que usan monolinoleato de glicerol. |
| YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| ES2042421B1 (es) | 1992-05-22 | 1994-08-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina. |
| US5314697A (en) | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| IT1264517B1 (it) | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| JP2646972B2 (ja) | 1993-11-01 | 1997-08-27 | 日本電気株式会社 | 多ビットメモリ |
| DE4442999A1 (de) | 1994-12-02 | 1996-06-05 | Hexal Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| US5807579A (en) * | 1995-11-16 | 1998-09-15 | F.H. Faulding & Co. Limited | Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions |
| CN1235545A (zh) * | 1996-10-31 | 1999-11-17 | 先灵公司 | 含有氯雷他定和减充血剂的用于治疗哮喘的组合物 |
| PE71699A1 (es) * | 1997-02-07 | 1999-08-03 | Sepracor Inc | Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra |
| US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| US5939426A (en) * | 1997-02-28 | 1999-08-17 | Sepracor Inc. | Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine |
| US6506767B1 (en) * | 1997-07-02 | 2003-01-14 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine |
| EP1032392A4 (en) * | 1997-10-29 | 2001-05-09 | J Med Pharmaceuticals Inc | RHINITIS TREATMENT BY ANTIHISTAMINE / DECONGESTIVUM ADMINISTRATION |
| US6132758A (en) * | 1998-06-01 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stabilized antihistamine syrup |
| WO2000002560A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS |
| US6423721B1 (en) | 1998-09-10 | 2002-07-23 | Schering Corporation | Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines |
| US6051585A (en) * | 1998-12-07 | 2000-04-18 | Weinstein; Robert E. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
| US6521254B2 (en) * | 1998-12-07 | 2003-02-18 | J-Med Pharmaceuticals, Inc. | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
| US6100274A (en) | 1999-07-07 | 2000-08-08 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions |
| US6114346A (en) * | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
| SK287684B6 (sk) | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
| WO2001045676A2 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| CN1213752C (zh) | 2000-02-03 | 2005-08-10 | 先灵公司 | 变应性和炎性疾病的治疗 |
| ATE272619T1 (de) | 2000-05-19 | 2004-08-15 | Alcon Inc | Anilin-disulfid-derivate zur behandlung allergischer erkrankungen |
| US6599913B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
-
2000
- 2000-12-19 SK SK1967-2000A patent/SK287684B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 AU AU22771/01A patent/AU2277101A/en not_active Abandoned
- 2000-12-19 WO PCT/US2000/034412 patent/WO2001045668A2/en active Application Filing
- 2000-12-20 SI SI200031059T patent/SI1112738T1/sl unknown
- 2000-12-20 CN CN2006100944812A patent/CN101081224B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 CN CNB001373005A patent/CN1211079C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 ES ES00311445T patent/ES2341751T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 KR KR1020000079045A patent/KR100936572B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 PE PE2000001371A patent/PE20010982A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 MX MXPA00013037A patent/MXPA00013037A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 MY MYPI20005989A patent/MY130773A/en unknown
- 2000-12-20 NO NO20006504A patent/NO331645B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 CN CNA2005100713014A patent/CN1679569A/zh active Pending
- 2000-12-20 DK DK00311445.1T patent/DK1112738T3/da active
- 2000-12-20 PL PL344715A patent/PL211573B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 EG EG20001571A patent/EG23759A/xx active
- 2000-12-20 JP JP2000387828A patent/JP5042403B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 CO CO00096727A patent/CO5251435A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 CA CA002329217A patent/CA2329217C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 AR ARP000106790A patent/AR027033A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 TW TW089127375A patent/TWI225414B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 EC EC2000003836A patent/ECSP003836A/es unknown
- 2000-12-20 NZ NZ509028A patent/NZ509028A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 AU AU72443/00A patent/AU781924B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 DE DE60044117T patent/DE60044117D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 HU HU0004988A patent/HUP0004988A3/hu unknown
- 2000-12-20 EP EP00311445A patent/EP1112738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 SG SG200007531A patent/SG109438A1/en unknown
- 2000-12-20 IL IL140450A patent/IL140450A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 AT AT00311445T patent/ATE463240T1/de active
- 2000-12-20 CZ CZ20004812A patent/CZ302860B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 PT PT00311445T patent/PT1112738E/pt unknown
- 2000-12-20 BR BR0006403-3A patent/BR0006403A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 RU RU2000131898/15A patent/RU2303440C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 TR TR2000/03787A patent/TR200003787A3/tr unknown
- 2000-12-20 ID IDP20001115A patent/ID28675A/id unknown
- 2000-12-20 EP EP10159005A patent/EP2196195A3/en not_active Withdrawn
- 2000-12-20 ZA ZA200007715A patent/ZA200007715B/xx unknown
-
2001
- 2001-02-25 SA SA06270069A patent/SA06270069B1/ar unknown
- 2001-02-25 SA SA01210741A patent/SA01210741B1/ar unknown
- 2001-07-19 HK HK01105066.7A patent/HK1034453A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-19 US US10/175,460 patent/US6979463B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-22 AU AU2005203771A patent/AU2005203771A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-06 US US11/244,743 patent/US7820199B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-02 RU RU2007104095/15A patent/RU2423106C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-14 JP JP2007324054A patent/JP2008081510A/ja active Pending
-
2009
- 2009-02-06 AU AU2009200460A patent/AU2009200460B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-06-07 CY CY20101100503T patent/CY1110693T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-23 KR KR1020110016213A patent/KR101234940B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-17 JP JP2012181028A patent/JP2012224642A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA06270069B1 (ar) | تركيب ثابت على شكل جرعات عن طريق الفم ممتدة الإنطلاق | |
| SA01210740A (ar) | تركيب على شكل جرعات تؤخذ عن طريق الفم ممتدة الانطلاق. | |
| WO2002096392A1 (en) | Taste-masking of highly water-soluble drugs | |
| US11819482B2 (en) | Composition comprising suplatast tosilate | |
| KR101199654B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| KR20040005257A (ko) | 방출제어형 약제학적 조성물 | |
| JP2002523358A (ja) | ナプロキセンおよびプソイドエフェドリンを含む徐法性錠剤 | |
| AU2002305737A1 (en) | Taste-masking of highly water-soluble drugs | |
| ZA200504216B (en) | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy |