JPH06504772A - 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、チルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）のようなα−アリル−４ 置換ピペリジノアル力ノール誘導体、Ｌｏ　−ｒａｔａｄｉｎｅのような１ｌ− （４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ−（５，６）−シクロへブタ−（１，２ −ｂ）−ピリジン、及びその中において該異項環式官能基が任意に置換ＩＨ−ベ ンツイミダゾール−２−イル、または３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン− ２−イル官能基化合物であるａｓｔｅｍｉｚｏｌｅのようなＮ−へテロシクリル −４−ピペリジチミン類の多剤に抵抗性な癌に対する補助化学療法としての使用 に関する。本発明は、多数の抗癌剤の治療効果を増強する薬剤としてのこのよう な化合物の使用にも関する。

発明の背景 白血病、リンパ腫、及び固壓癌のような種々の癌の化学療法剤の使用による完治 は、癌細胞の各抗癌剤に対する感受性か不均一であるために希である。癌の化学 療法は、癌の多剤治療に対する内因性の抵抗のためにも失敗する。他の場合では 、癌は、以前の治療において使用された抗癌剤に対して抵抗性となることかある 。そのとき、これらの薬剤の治療効果か除かれる。さらに重大な問題は、再発し た癌が以前の治療において使用された癌抑制に対して抵抗性であるばかりか、化 学構造または作用機序のいずれによっても、以前に使用された薬剤とは関係かな い他の抗癌剤に対しても抵抗性を示すことである。

これらの現象は、−まとめにして、多剤耐性（ｍａｒ）と呼ばれ、臨床における 癌治療に広く寄与している。

多剤抵抗性の報告された主な原因は、細胞から構造的に様々な抗癌剤をポンプで 汲出す原因となる膜の糖蛋白（多剤運般装置）の過剰発現である。Ｄ、　Ｈｏｕ ｓｅｍａｎらの（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔ ｏ　ｔｈｅ　Ｐｒｏｂｌｅｍ　ｏｆ　ＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　Ｃ ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　（化学療法における薬剤抵抗性の問題に対する分子遺 伝学的アプローチ）、５０４−５１７　（１９８７）　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ ｒｅｓｓ、［ｎｃ、）；Ｒ，ＰｉｎｅとＢ、Ｃｈａｂｎｅｒ、Ｍｕｌｔｉｄｒｕ ｇ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ、ｉｎ　ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ　（癌 化学寮法における多剤抵抗性）、８゜１　１７−１２８　（Ｈ，Ｐｉｎｅｄｏと Ｂ、　ｃｈａｂｎｅｒ編、１９８６）を参照のこと。

多剤運般装置の上昇した濃度を発現する癌細胞は、この酵素の低濃度を有する癌 細胞よりはるかに少い抗癌剤を細胞内に蓄積する。ある癌細胞の抵抗性の程度は 、薬荊運般装置の発現の上昇と、抗癌剤の蓄積の減少の両者と関連していること が証明された。Ｍ、　Ｇｏｔｔｅｓｍａｎとｒ、　Ｐａ５ｔａｎ、　Ｊ、Ｂｉｏ ｌ、Ｃｈｅｍ、２６３．　１２１６３　（１９８８）を参照のこと；また、Ａ、 Ｆｏｊｏら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、土）、３の形には、ビンカ　アルカロイド 、アンスラサイクリン、エピポドフィロトキシン、アクチノマイシンＤとブリカ マイシンのような、天然化合物由来の薬剤が関与している。ｒ、　Ｐａ５ｔａｎ とＭ、Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、Ｍｅｄ、上ユ副腎、 腎臓、肝臓、小腸及び結腸組織由来の腺癌は、化学的に無関係な化学治療剤に対 する内因***差抵抗性を示すので悪名が高い。ＧＯｔｔｅＳｍａｎと［、Ｐａ５ ｔａｎ上記の１２１６５頁を参照のこと；また、Ａ、Ｆｏｊｏら、Ｊ、　Ｃｈｉ ｎ。

０ｎｃｏ１．５．　１９２２　（１９８７）も参照のこと。これらの組織は、通 常、多剤運般装置の高い濃度を発現する。

多藁剤連設装置の高濃度を発現することが報告された他の癌には、膵臓癌、類癌 腫、プラストフライシス中の慢性骨髄性白血病、及び非小細胞肺癌が含まれる。

最初は、薬剤感受性であるか、後に薬物抵抗性になることか報告された癌には、 神経茅腫、褐色細胞腫、多発性骨髄腫、成人におけるリンパ球性急性白血病、成 人における非リンパ球性急性白血病、分化程度が低い結節性リンパ腫、乳癌、そ して、卵巣癌がある。１年に約５０万の癌の検体が、多剤運般装置の発現レベル が異常に高いために抵抗性になることが、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉ ｎ５ｔｉｔｕｔｅ　（米国国立癌研究所）によって推定されている。Ｌ、　Ｇｏ ｌｄｓｔｅｉｎら、　Ｅｘ−ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　Ｒ ｅ５ｉｓｔｅｎｃｅ　Ｇｅｎｅ　ｉｎＨｕｍａｎ　Ｃａｎｅｃｒｓ　（ヒト癌に おける多剤抵抗性の発現）、Ｊ、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉ ｔｕｔｅ　８　１　、１　１　６　（１９８８）を参照のこと。

これらの癌における多剤抵抗性（ｍａｒ）薬剤連設装置の発現レベルが上昇する と、癌の中における抗癌剤のレベルの減少につながり、それらの化学療法的有効 性を抑制するであろう。多剤運般装置のレベルが上昇している癌は、ｍａｒ薬剤 運般連設の低いレベルを示す癌のはるかに過剰の癌抑制剤の用量を必要とするで あろう。薬剤連設装置による抗癌剤の能動的流出を阻害する薬剤か、もしくは、 化学療法剤の有効性を増強する薬剤は、癌細胞に対する種々の抗癌剤の活性を増 強するであろう。本発明者らの研究から、本発明において明らかにされた増強剤 が抗癌剤とともに使用されるとき、それらは、抗癌剤の化学療法的効果を著しく 増強し、アクチノマイシンＤに対する感受性を増加することによって多剤抵抗性 が解消されるということか、予期されない結果として見出された。

カルシウムチャンネルブロッカ−、カルモジュリン阻害剤、及び抗不整脈剤とし て臨床的に使用される多数の薬剤は、抵抗性癌細胞に対する抗癌剤の活性を促進 する。

Ｔｓｕｒｕｏら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４４　、　４３０３　（１９８４）　 ：４３．２２６７　（１９８３）を参照のこと。ベラパミル、カロベリン、クロ ミプラミン、トリフルオベラジン、フ工−フミノ、ジルチアゼム、ニカルジピン 、及びキニジンはネズミ白血病細胞の抵抗性並細胞系に対する抗癌剤の活性を増 強する。抗癌剤の活性を増強する大抵の薬剤はカルシウム拮抗剤であり、治療中 に起る重篤な８毒性のために、それらの臨床的存用性が制限されている。発明者 は、本発明の運用についてのいかなる理論によっても束縛されたくはないが、本 発明において明らかにされる増強剤は、カルシウム拮抗作用を有することは知ら れていないが、多剤運般装置を過大発現する癌細胞において、細胞内の抗癌薬剤 の濃度を確かに上昇させる。薬剤抵抗性癌の増感と細胞内の抗癌剤の濃度の上昇 は、恐らくカルシウム拮抗作用とは異なる機序によって起るので本発明の目的は 、癌患者に、下の構造式（Ｉ）の化合物、または医薬的に受容できるそれらの酸 の付加塩を投与することによって、抗癌剤の治療効果を増強するための薬剤を提 供することである。

式中、 Ｒは水素または水酸基を表す。

Ｒ１は水素を表し：または、 ＲとＲ３は一緒になって、ＲとＲ１を担っている炭素原子の間に２番目の結合を 形成する。

ｎは１から３までの正の整数である。

Ｚはチェニル、フェニル、または置換フェニル上の置換基が、フッ素、臭素、ま たはヨウ素のようなハロゲン原子から選ばれる置換フェニル、１から４の炭素原 子からなる直鎖式、または分岐式の低級アルキル鎖、ｌから４の炭素原子の低級 アルコキシ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、またはピロリジノ、ピペリジノ、 モルフィリノのような飽和単環式異項環基、または、Ｎ−（低級）アルキルピペ ラジノであり、そしてフェニル基のオルト、メタ、バラ位に結合していてよい。

構造式Ｉの化合物の個々の光学異性体がこの発明の範囲内に含まれている。

本発明の２番目の目的は、癌患者に下の構造式（ＩＩ）の化合物、または医薬的 に受容できるそれらの酸の付加塩を投与することによって、抗癌剤の治療効果を 増強するための薬剤を提供することである。

式中、点線は任意の２重結合を表しており、式中には、本発明において使用され る番号づけシステムが図示されている。構造式（ｎ）において、Ｙ′は水素また はハロであり、Ｙは水素、置換カルボキシレートまたはスルホニルである。例え ば、Ｙ′が−ＣＯＯＲ’であるときは、Ｒ′はＣＩからＣ１２のアルキル、ＣＩ からＣ１２の置換アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ７からＣＩ２のフェニ ルアルキル、フェニル部分が置換されているＣ７からＣ１２のフェニルアルキル 、または、Ｒ′は−２、−３、または−４ピペリジル、または該置換Ｃ１からＣ １２のアルキル上の置換基かアミノまたは置換アミノから選ばれ、そして、該置 換アミノ上の置換基がＣ１からＣ６のアルキルから選ばれ、該置換フェニル上と ０７からＣ１２のフェニルアルキルの該置換フェニル部分上の置換基が０１から ０６のアルキル及びハロから選ばれ、そして、該Ｎ−置置換ピリリジル上置換基 がＣＩから０４アルキルであるＮ−置換ピペリジルであることを条件として、Ｙ ′がＳｏ、Ｒ’であるときは、Ｒ′はＣ１からＣ１２のアルキル、フェニル、置 換フェニル、Ｃ７からＣ１２のフェニルアルキル、フェニル部分が置換されてい て、該置換フェニル及びＣ７からＣ１２のフェニルアルキルの該置換フェニル部 分上の置換基がＣＩから０６のアルキル及びハロから選ばれるＣ７からＣＩ２の フェニルアルキルであることを条件として、Ｙ′はＨｌ−ＣＯＯＲ’　、または Ｓｏｗ　Ｒ’である。

構造式（ＩＩ）による増強剤のより好ましい態様は、Ｙ′が−ＣＯＯＲ’で、Ｒ ′はＣＩから０６のアルキル、または置換アルキル、フェニル、置換フェニル、 Ｃ７かは−２、−３、または−４ピペリジル、またはＮ−置換ピペリジルである 。Ｒ′が置換アルキルであるときは、Ｒ′はアミノ基または置換アミノ基で置換 される。該置換アミノ基上の置換基は、Ｃ１から０６のアルキルである。前に述 べた置換フェニル及び置換アラルキルのフェニル部分上の置換基は、好ましくは 、ＣＩからＣ６のアルキルまたはハロである。

構造式（Ｉ［）の増強剤の２番目の好ましい態様は、Ｙ′がＳＯ，Ｒ’であり、 Ｒ′はＣ１からＣ６のアルキル、フェニル、該置換フェニル及び置換アラルキル のフェニル部分上の置換基がＣＩからＣＧアルキルもしくはハロである置換フェ ニル、Ｃ７からＣ１２のアラルキル、または置換アラルキルである。

構造式（ｎ）の増強剤の３番目の好ましい態様においては、Ｙ′はＨである。

構造式■の前述したアルキル基は、直鎖式、分岐鎖式、または環式であってよく 、環式と直鎖式の両方、もしくは環式と分岐式の両方を含んでいてもよい。ハロ は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであってよい。

本発明の３番目の目的は、癌患者に下の構造式で表される化合物、及び医薬的に 受容することができるその酸の付加塩を投与することによって、抗癌剤の治療効 果を増強する薬剤を提供することである。

Ｒ“は、水素と低級アルキルからなる群から選ばれた一員てあり： Ｒ１１は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリル（ａｒｙｌ）低級アル キル、及び低級アルカノイルからなる群から選ばれる一員であり。

Ｒ２″は、水素、１から１０の炭素原子を有するアルキル、アリル（ａｒｙｌ） 、シクロアルキル、及びモノ及びジアリル（低級アルキル）からなる群から選ば れる一員であり： Ｒ２″は、ハロ、低級アルキル、低級アルキロキシ、及びトリフルオロメチルか ら独立に選ばれる一員であり。

ｎ′は０から２（２を含む）の整数であり：Ｑは、ＣＨとＮからなる群から選ば れる一員であり。

そして Ｌは、任意に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、イソチオンアナト、低級アルキロキ シ、アリル（ａｒｙｌ）、アリルロキシ、アリルチオ、アリルスルホニル、アミ ノ基からなる群からそれぞれ独立に選ばれる３つの置換基まて任意に置換される 低級アルキル；低級アルケニル：アリル（ａｒｙｌ）低級アルケニル；シアノそ して／または、アリル（ａｒｙｌ）基で任意に置換されているシクロアルキル： １−（アリル低級アルキル）−１Ｈ−ペンツイミダゾール−２−イル；及び一般 式Ｚ＃−Ｃ，８２ヨーＣ。換基から選ばれる一員である。一般式ｍは１から６（ ６を含む）整数であり；Ｚ″は、その４の位置に、アリル（ａｒｙｌ）基または 低級アルキル基によって任意に置換されている４゜５−ジヒドロ−５−オキソー ＩＨ−テトラゾールーイル：２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン− ２−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル：２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンツイミダゾール−！−イル、２，３−ジヒ ドロ−３＝オキソ−４Ｈ−ベンゾオキサジン−４−イル：（１０，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ジ−ベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イリデン）メチル：４− モルホリニル；ｌ−ピロリジニルニ一般式、Ｔ−Ｎ（Ｒ４’）−の置換基から選 ばれる一員である。式Ｒ４’は、水素、低級アルキル、及びアリル（ａｒｙｌ） 低級アルキルからなる群から選ばれる一員であり：そして Ｔは、低級アルキル、アリル（ａｒｙｌ）、アリル（ａｒｙｌ）低級アルキル、 ＩＨ−ベンツイミダシル：及び以下の一般式の置換基から選ばれた一員であり、 Ｓは０またはｌの整数： Ｘ“は、０と−Ｎ　（Ｒ１”　’）からなる群から選ばれる一員てあり、該Ｒ５ は、水素、低級アルキル、アリル（ａｒｙｌ）低級アルキル、低級アルカノイル 及びアロイル：からなる群から選ばれる一員である。そして、 Ｗは、低級アルキル、アリル（ａｒｙｌ）、アリル低級アルキル、アミノ、アリ ルアミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、モノ−及びジ（アリル低級ア ルキル）アミノ、ｌ−ピペリジニル、ｌ−ピロリジニル及び４−モルホリニルか らなる群から選ばれる一員であり： 構造式（ＩＩ）の前述の定義において使用された如く、ここでアリル（ａｒｙｌ ）は、フェニル、置換フェニル、ナフタレニル、チェニル、ハロチェニル、（低 級アルキル）チェニル、ピリジニル、モノ−及びジ（低級アルキロキシ）ピリジ ニル、フラニル、及び１−（低級アルキル）ピロリルからなる群から選ばれる一 員であり：その場合、該置換フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノト リフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル 、低級アルキルスルホニル低級アルキル、フェニル低級、アルキルスルホニル、 フェニルスルホニル低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミ ン、低級アルカノイル、式Ｒｓ”　Ｃ−Ｈｔ−０−の基からなる群から、それぞ れ独立して選ばれるｌから３この置換基を有するフェルである。式中、 ｐはＩから６（６を含む）の整数であり；Ｒ，ｓは、水素、アミノ、シアノ、フ ェニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノカルボニル、 低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニル、４−モルホ ニリル力ルポニル、ｌ−ピペリジニルカルボニル、及びＩ−ピロリジルカルボニ ル、低級アルケニル：及び式Ｒ，’　−０−の置換基からなる群から選ばれた一 員である。式中、Ｒ７″は、アルカノイル、フェニルカルボニル、フェニル低級 アルキルカルボニル、低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルキロキシ カルボニル、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低 級アルキル）アミノカルボニルからなる群から選ばれる一員である。

この場合、該Ｒ７’の定義における該フェニルは、任意に、ハロ、シアノ、ニト ロ、低級アルキル、及び低級アルキロキシからなる群からそれぞれ独立に選ばれ る最高３つの置換基で、任意に置換されていることがある。そして、この場合、 該りの定義における該アロイルは、該アリル（ａｒｙｌ）が上に定義された如く であるアリルカルボニルを表している。

前述の定義において使用された如く、“低級アルキル”の用語は、例えば、メチ ル、エチル、ｌ−メチルエチル、Ｉ、１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチ ルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような直鎖、及び分岐鎖の炭化 水素置換基を含めるように意図されている：Ｒ７′の定義において使用されてい るように、“アルキル”という用語は、例えば上に示した低級アルキルとへブチ ル、オクチル、ノニル、及びデシルのようなより高級な同族体のように、ｌから ＩＯの炭素原子をもつ直鎖、及び分岐鎖の炭化水素置換基を含む；　”低級アル ケニル”の用語は、例えば、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、 ２−ヘキセニルなどのように、その中では不飽和が、好ましくはβ−位に位置し ているが、γ−１δ−１またはε位に位置していてよい３からにの炭素原子を育 する直鎖のアルケニル基のことである：　“シクロアルキル“の用語は、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルのように３から にの炭素原子を有する環式炭化水素基のことであり、“ハロ”という用語は、フ ルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのことである。

本発明の別の面は、癌が抗癌剤に抵抗性であるときに、癌患者に抗癌剤とともに 、増強剤（すなわち、式（Ｉ）、（■）、または（Ｉ［Ｉ）の化合物）を投与す ることによって、癌の抗癌剤への感受性を増加する方法である。抗癌剤に対する 抵抗性は、（ａ）癌の内因的特性である可能性かあり、もしくは（ｂ）多剤抵抗 性を選択することかできる同じ抗癌剤、または別の抗癌剤での以前の治療に応答 して発現する可能性がある。

本発明のさらなる面は、このような治療が必要な患者において、抗癌剤と増強剤 を同時に投与することによって、選択的に癌細胞の生長を阻害する方法である。

増強剤は、（ａ）増強剤の同時投与なして達成される抗癌剤による癌細胞に対す る同じ生長阻害効果を達成するのに必要とされる抗癌剤の量を減少させるか：ま たは（ｂ）ある期間にわたって、抗癌剤で治療した後に、癌細胞における多剤抵 抗性の発現を阻害するのに効果的である量において投与される。

癌における多剤抵抗性の阻害のための薬物療法剤の製造のために、上記の構造式 （Ｉ）、構造式（■）、及び構造式（■）の化合物を使用することも明らかにさ れている。

発明の詳細な説明 上記の構造式Ｉから、それに含まれる化合物は、以下の構造式（ＩＶ）によって 表される４−ジフェニルメチルピペリジン誘導体、以下の構造式（Ｖ）によって 表される４−（α−ハイドロキシ−α−フェニルベンジル）ピペリジン誘導体、 または、以下の構造式（ＶＩ）で表される４−ジフェニルメチレンピペリジンで あってよいことか分る。

上記の式、（ＩＶ）、（■）、及び（Ｖｉ［）において、ｎとＺは、構造式（１ ）について本発明において定義されたのと同じ意味である。

構造式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）による化合物を記述するのに使用される 低級アルキルという用語は、ｌから４この炭素原子の直鎖、または分岐鎖のアル キル鎖を意味すると考えられる。直鎖、または分岐低級アルキル置換基として、 構造式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物において、または、ジ （低級）アルキルアミン置換基において、または、Ｚが置換フェニルを表すとき に、Ｚ上のＮ−（低級）アルキルピペラジン置換基において存在してよい低級ア ルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル 、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルかあげられる。

この増強剤の好ましい化合物は、ｎとＺが以前に本発明において定義された意味 を有する一般構造式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物てあり、下の構造式１［）によっ て表土記構造式（Ｖｌｔ　）において、 Ｒ２はハイドロキシを表し、そして Ｒ１は水素を表し、または Ｒ２とＲ２をまとめて取上げて、Ｒ２とＲ３を担っている炭素原子間に２番目の 結合を形成する；そしてｎ、！：Ｚは、本発明において、以前に定義された通り である。

本発明のより好ましい化合物は、ｎか３に等しい一般式（Ｖｌｌ　）の化合物で ある。

以下の化合物は、上記の構造式の典型的な例である。

（Ａ）ａ−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェール）−４−（α−ハイドロキシ−α− フェニルベンジル）−１−ピペリジンブタノール（または、“ｔｅｒｆｅｎａｄ ｉｎｅ”；または、“α−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル〕＝４− （ハイドロキシジフェニル−メチル）−１−、ピペリジンブタノール“）： （Ｂ）α−（ｐ−フルオロフェニル’）−４−（α−ハイドロキシ−α−フェニ ルベンジル）−１−ピペリジンブタノール； （Ｃ）４−（ジフェニルメチル）−α−（ｐ−フルオロフェニル）−１−ピペリ ジンブタノール。

（Ｄ）４−（ジフェニルメチル）−α−（ｐ−エトキシフェニル）−１−ピペリ ジンプロパノール；（Ｅ）４−（α−ハイドロキシ−α−フェニルベンジル）− α−（ｐ−モルフォリノフェニル）−１−ピペリジンブタノール： （Ｆ）４−（ジフェニルメチレン）〜α−（２−チェニル）−１−ピペリジンブ タノール； （Ｇ）４−（ジフェニルメチレン）−α−（ｐ−フルオロ−フェニル）−１−ピ ペリジンブタノール；（Ｈ）４−（ジフェニルメチレン）−α−（ｐ−メトキシ フェニル）−１−ピペリジンブタノール：（１）４−（ジフェニルメチレン）− α−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−１−ピペリジンブ口パノール：（Ｊ）４ −（α−ハイドロキシ−α−フェニルベンジル）−α−フェニル−１−ピペリジ ンエタノール：（Ｋ）４−（ジフェニルメチル）−α−（ｐ−イソプロピル−フ ェニル）−１−ピペリジンブタノール：（Ｌ）４−（ジフェニルメチレン）−α −（ｐ−フルオロフェニル）−１−ピペリジンブタノール）；（Ｍ）（＋）−α −（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル’）−４−（α−ハイドロキシ−α−フェニ ルベンジル）−１−ピペリジンブタノール； （Ｎ）４−（α−ハイドロキシ−α−フェニルベンジル）−α−（２−チェニル ）−１−ピペリジンブタノール： （０）α−（ｐ−ブロモフェニル）−４−（α−ハイトロキソーα−フェニルベ ンジル）−１−ピペリジンブタノール： （Ｐ）α−（ｐ−ブロモフェニル）−４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリ ジンブタノール；（Ｑ）４−（ジフェニルメチル）−α−フェニル−１−ピペリ ジンブタノール： （Ｒ）４−（α−ハイドロキン−α−フェニルベンジル）−α−フェニル−１− ピペリジンブタノール：（Ｓ）４−（α−ハイドロキシ−α−フェニルベンジル ）−α−（ｐ−メチルフェニル）−１−ピペリジンブタノール： （Ｔ）α−（ｐ−フルオロフェニル）−４−（α−ハイドロキシ−α−フェニル ベンジル）−１−ピペリジンプロパノール： （Ｕ）４−（α−ハイドロキシ−α−フェニルベンジル）−α−（ｐ−ピペリジ ンフェニル）−１−ピペリジンブタノール； （Ｖ）α−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−４−（α−ハイドロキシ−α−フ ェニルベンジル）−１−ピペリジンブタノール： （Ｗ）４−（α−ハイドロキシ−α−フェニルベンジル）−α−（ｐ−メトキシ フェニル）−１−ピペリジンブタノール： （Ｘ）α−（ｐ−フルオロフェニル）−４−（α−／％イドロキシーα−フェニ ルベンジル）−１−ピペリジンエタノール： （Ｙ）ａ−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４＝（ジフェニルメチレン）− １−ピペリジンブタノール；（Ｚ）４−（α−ハイドロキシ−α−フェニルベン ジル）−α−（ｐ−（Ｎ−メチルピペラジノ）−フェニル）−１−ピペリジンメ タノール； （ＡＡ）４−　（ジフェニルメチレン）−α−（ｐ−ピロリジノフェニル）−１ −ピペリジンエタノール；及び（ＡＢ）　（−）　−ａ　−（Ｉ）−ｔ　ｅ　ｒ 　ｔ−ブチルフェニル）−４−（α−ハイドロキシ−α−フェニルベンジル）− １−ビベリシンブタール。

本発明の化合物は既知であり、米国特許Ｎｏ、３．８７８．２１７において記述 されている。その明細が参照によって本発明に組込まれている。それらは、米国 特許Ｎｏ、３，８７８，２１７に記述された方法で作ることができ、もしくは、 米国特許Ｎｏ、３，８０６．５２６において明細が示されているように、塩基の 存在下で、アルコール、または炭化水素溶媒中で適切に置換されたピペリジン誘 導体のω−ハロアルキルアリルケトン誘導体のアルキル化反応によって調製する ことかできる。特許Ｎｏ、３，８０６，５２６の明細は、参照によって本発明に 組込まれている。

式（ＩＩ）の増強剤の典型的な例には以下があり：（ＡＣ）Ｉ　１−　（Ｎ−カ ルボエトキシ−４−ビペリジリデン）−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ −ベンゾ−（５，６）−シクロへブタ−［：ｌ、２−ｂ］−ピリジン（または、 エチル−４−（８−クロロ−５，６−シヒドロー１１Ｈ−ベンゾ（５，６）シク ロへブタ（１゜２−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）−１−ビペリシン力ルホキ ソレート）（またはＬｏ−ｒａｔａｄｉｎｅ）　：（ＡＤ）Ｉ　１−　（Ｎ−カ ルボキシ−４−ビペリジリデンー６．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−（５，６ ）−シクロへブタ−（１，２−ｂ）−ピリジン；（ＡＥ）Ｉ　＋−（Ｎ−カルボ メトキシ−４−ピベリジリデンー６．ＩＩ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５゜６ 〕−シクロへブタ−（１，２−ｂ〕−ピリジン。

（ＡＦ）Ｉ　１−（Ｎ−カルボフェノキシ−４−ビベリジリデン）−６，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５゜６〕−シクロへブタ−（１，２−ｂ）−ピリジ ン：（ＡＣ）１１−　（Ｎ−カルボイソプロブオキシ−４−ピベリジリデン）− ６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−（５，６）−シクロへブタ−（１，２−ｂ ）−ピリジン： （ＡＨ）Ｉ　］　−（］Ｎ−カルポーｔ−ブトキシー４−ビベリジリデン−６， １１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−（５，６）−シクロへブタ−（１，２−ｂ）− ピリジン： （Ａｌ）ｌ　ｌ−（Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジリデン）−６，ＩＩ− ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５゜６〕−シクロへブタ−（１，２−ｂ）−ピリジ ン：及び、（ＡＪ）Ｉ　Ｉ−（４−ピベリジリデン）−８−クロロ−６，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−（５，６）−シクロへブタ−（１，２−ｂ）ピリジン （またはＤｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｊｎｅ）。

化合物（ＡＣ）から（ＡＪ）までは、米国特許Ｎｏ。

４．２８２，２３３において、Ｖｉ　Ｉａ旧によって記載されている。その明細 が参照によって本発明に組込まれている。化合物Ｈは、Ｊ、Ｈｉｌｌｅｒｔらの Ｊ、Ｉｎｔ、ＩＪｅｄ、Ｒｅｓ、Ｉ　６゜５０（１９８８）において記載されて おり、その明細も参照によってここに細込まれるべきである。化合物Ｈは、この 分野の技術においても知られている操作手順と原理からみて、米国特許Ｎｏ、４ ，２８２．２３３の教えに従うことによって作ることができる。

上記の構造式（ＤＩ）の増強剤の典型例と同じものを作る方法は、米国特許Ｎｏ 、４，２１９，５５９に開示されており、その明細は、ここに参照によって組込 まれている： 再も好ましいのは、 （ＡＫ）Ｉ−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（−１−（２−（４− メトキシフェニル）エチル−４−ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンツイミダゾール− ２−アミン（または“ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ”）である。

本発明の方法によって治療されるへき多剤抵抗性癌細胞のより好ましい範噴は、 多剤連設装置媒介によって、抗癌剤を癌細胞の外に汲出すことを特徴とする多剤 抵抗性細胞である。多剤運般装置である蛋白質は、Ｍ、　Ｇｏｔｔｅｓｍａｎと １．　Ｐａ５ｔａｎ上記において記述されている。

このようにして、本発明によって治療される癌細胞は、好ましくは、（ａ）多剤 運般装置蛋白質を高濃度で発現するか、または（ｂ）抗癌剤によって選択を受け たときに、多剤運般装置蛋白質を発現する能力を特徴とする癌細胞である。

多剤運般装置を高濃度で発現する癌細胞（内因的に抵抗性細胞）の典型例は、腺 癌細胞、膵臓癌細胞、類癌腫細胞、プラストフライシスにある慢性骨髄性白血病 細胞、および非小細胞性肺癌細胞である。

抗癌剤によって選択されたとき、多剤運般装置を発現する能力を有する癌細胞の 典型例には、神経芽腫細胞、褐色細胞腫細胞、成人急性リンパ球性白血病細胞、 結節性低分化リンパ腫細胞、乳癌細胞、及び卵巣癌細胞である。

本発明における治療のために、より好ましい群の癌細胞は、副腎、腎臓、肝臓、 小腸、及び結腸組織をはじめとする腺癌であり、腎臓の腺癌細胞が特に好ましい 。

本発明において使用されるより好ましい抗癌剤は、多剤運般装置によって媒介さ れら多剤抵抗性細胞が、抵抗性を発現する薬剤である。このような抗癌剤の典型 例は、ビンカ　アルカロイド類、エピポドフィロトキシン、アンスラサイクリン 抗生物質、アクチノマイシンＤ１ブリ力マイシン、ビューロマイシン、グラミシ シンＤ１タキソール、コルチゾン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイタンシン 、及びアマスカリン（または“ｍ　Ａ　Ｍ　Ｓ　Ａ”）である。より好ましいの は、ビンカ　アルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイクリン抗生 物質、アクチノマイシンＤ１及びブリ力マイシンである。

ビンカ　アルカロイド°系は、Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉ１ｍａｎ’　ｓ　 −Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐ ｅｕｔｉｃｓ（ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎの治療学の薬理学的基礎）、１２ ７７−１２８０（第７版＋９８５）（以後は”Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌ ｍａｎ”）に記述されている。ビンカ　アルカロイド類の代表例は、ビンクリス チン、ビンブラスチン、及びビンデシンである。

エピポドフィロトキシン系化合物は、上記Ｇｏｏｄｍａｎａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ の１２８０−１２８１頁に記述されている。

エピポドフィロトキシンの典型例は、エトボサイド、エトボサイドオルトキノン 、及びテニボサイドである。

アンスラサイクリン系抗生物質は、上記Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄＧｉｌｍａｎの １２８３−１２８５頁に記述されている。アンスラサイクリン抗生物質の典型例 は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミドキサンドラオン、及びビスアンスレ ンである。ダウノルビシンとドキソルビシンが好ましい。

アクチノマイシンＤは、ダウノルビシンとも呼ばれ、上記Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎ ｄ　Ｇｉｌｍａｎの１２８１−１２８３頁に記述されている。ミトラマイシンと も呼ばれるブリ力マイシンは、上記Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎの１ ２８７−１２８８頁に記述されている。

本発明において使用される“共に投与する”という語句は、時間的に同時に（随 時に共通の担体において２つを一緒に製剤することにより）か、もしくは共通の 治療スケジュールのコースを通して異なる時間に投与されることを意味する。後 者の場合には、２つの化合物は、増強剤か抗癌剤の癌細胞に対する選択的生長阻 害作用を増強するのに十分なだけ近い時間に投与される。

本発明の方法によって治療されるへき対象は、ヒトと動物（例えば、イヌ、ネコ 、ウシ、ウマ）であり、哺乳動物であることが望ましい。

構造式（１）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の構造式の増強剤は、抗癌剤の有効性を 増強するのに効果的な量が投与される。

増強剤は、１日あたり総量において体重ｋｇあたり５０■未満を投与することが 望ましく、さらに望ましくは、約２５■／ｋｇ未満、そして最も好ましくは約５ ■／　ｋｇ未満か投与される。最小用量については、増強剤は１日あたりの総投 与量においては、好ましくは約、０１■／ｋｇ以上、そして最も好ましくは約１ ■／　ｋｇ以上が投与される。

増強剤は１日に１回、または数１回投与されてよい。

構造式（１）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物は、そのまま、あるいは医薬的に 認容できる塩の形で投与することができる。医学に使用される場合、構造中（Ｉ ）、（Ｉ［）及び（ＩＩＩ）の化合物の塩は、薬理学的にも薬剤学的にも認容で きるべきであるが、非−薬剤学的に受容できるそれらの塩は遊離の活性化合物を 調製するために都合よく使用することができ、この発明の範囲から除外されない 。

このような薬理学的及び薬剤学的に容認できる塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、硝 酸、リン酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエ ン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、及びペンセンスルホ ン酸のような酸から調整される塩が含まれるか、それらに限定されない。また、 構造式ＣＴＩ）の薬剤学的に認容できる構造式（ＩＩ）の塩は、カルボン酸基の ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩のようなアルカリ金属、またはアル カリ土類金属の塩とじて調製することが出来る。このようにして、本発明は、そ の１つ以上の薬剤学的に容認できる担体とともに、構造式（Ｉ）、（■）、及び （Ｉ［）の増強剤の１つと任意的に他の治療成分のいずれかを含む獣医学的及び 医学的使用の両方のための医薬製剤を提供する。担体（複数）は、製剤中の他の 成分と両立しなければならないという意味で医薬的に容認できなければならず、 その受領者に対して不当に存置であってはならない。

本発明の医薬的発明は、任意に抗癌剤、好ましくは上述したような薬剤゛を含ん でいてよい。このような製剤は、抗癌剤と増強剤を、上述の方法において同時に 投与するのに育用である。

製剤は、経口、経直腸、外用、経鼻用、眼用、または非経口（経皮、筋肉内、及 び静脈）投与のために適したものを含む。経口及び非経口投与に適した製剤かよ り好ましい。

製剤は、ユニット投与形態て供給されるのが便利であり、製剤中の最新技術にお いて十分知られている方法のいずれかによって調製することができる。すべての 方法は、活性成分を１つ以上の付属成分を構成する担体と会合させる段階を含む 。一般的には、製剤は活性成分を、液体の担体、微細な粉末とした固形の担体ま たは両方と一様に緊密に会合させ、必要ならば、製品を望ましい製剤に形作る。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ、あらかじめ決められた増強剤の量 を、粉末か、顆粒として含むカプセル、カシェ−剤、またはトローチ剤のような 、はなればなれの単位として、またはシロップ、エリキシル、エマルジョン、ま たはドラフトのような水性液体中、または非水性液体中の懸濁液として提供され ることができる。

錠剤は、任意に１つ以上の付属的成分と共に圧縮するか、鋳造することによって 作ることができる。圧縮錠剤活性剤、もしくは分散剤と混合された粉末、または 顆粒のような自由に流れる形にある活性成分について、適切な機械中で圧縮する ことによって調製することができる。

粉末化された活性成分の適切な担体との混合物からなる鋳造された錠剤は、適切 な機械中で鋳造することによって作ることができる。

それに対して付属成分を加えることがあるシロップは、活性成分を、糖、例えば 蔗糖の濃厚水溶液に加えることによって作ることが出来る。このような付属成分 は、味つけ剤、適当な保存剤、砂糖の結晶化を後らせる、及び例えばグリセロー ルやソルビトールといった多価アルコールのような他の成分の溶解度を増加する 薬剤が含まれる。

非経口投与に適した製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張性である活性物質 の無菌水溶液の調製物からなるのが便利である。

鼻腔スプレー製剤は、保存剤と等張剤含存の活性成分の精製した水溶液からなる 。このような製剤は、鼻粘膜と両立するように、ｐＨと等張性を調節しておくこ とが望ましい。

経直腸投与は、ココアバター、または硬化油、または水溶脂肪酸のような適当な 担体を含んだ生薬として提供することができる。

点眼製剤は、好ましくはｐＨと等張性要因を眼のそれに適合させるように調節す ることを除けば、鼻腔スプレーと同様な方法によって調製される。

局所用製剤は、局所用医薬製剤のために使用される、鉱油、石油、多価アルコー ル、またはその他の基剤のような、１つ以上の媒体に溶解されるか、懸濁された 活性化合物からなる。他の付属成分の添加が、下記参照、望ましいかもしれない 。

上述した成分に加えて、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、味つけ剤、バインダ ー、崩壊剤、表面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などから 選ばれる１つ以上の付属成分をさらに含むことがある。

本発明を具体的に説明するために、以下の例が提供されるが、それによって制約 を受けると解釈すべきではない。

例１ 増強剤のチャイニーズハムスターの チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）組織培養細胞は、Ｌｉｅ　Ｌｉｎｇ博 士、Ｐｒ１ｎｃｅｓｓ　Ｍａｒｇａｒｅｔ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ、トロント、カナ ダから得た。親細胞系（ＡｕＸＢ１）とＭＤＲ薬剤運般連設蛋白質の増幅形を存 する多剤耐性細胞系（Ｃ５Ｓ３２）を、９６−ウェルミクロタイター培養皿に、 最小必須培地、タイプα、ｌＯ％ウシ胎児血清中て、ウェルあたり２５０または ５００細胞の割合でプレートした。そして、９５％酸素１５％二酸化炭素の下で ４８時間インキュベートした。この期間の後、培地を交換し、培養の半分をアク チノマイシンＤ（ＡｃｔＤ）（ＡｕＸＢＩ細胞に対しては、０．０１μＭ、そし てＣ３Ｓ３２細胞に対しては０．５μＭ）で処理した。

Ｃ３Ｓ３２細胞は、親ＡｕＸＢＩ細胞に比較して、アクチノマインンＤに対して 約２００倍抵抗性であった。

ＡｃｔＤの外に、若干の培養物は増強剤の用量を０．　１から５．０μＭにおい て受けた。このようにして、各スクリーニングアッセイにおいて４つの状態が試 験された。

すなわち、培地のみにおける非処理細胞、ＡｃｔＤのみを受けた細胞、増強剤の みと共にインキュベートされた細胞、及びＡｃ　ｔＤと増強剤の組合せと共にイ ンキュベートされた細胞である。親細胞系とｍａｒ細胞系の両者か同時にこれら の４つの条件で処理された。下に報告されている各実験条件は、８つの繰返し試 料からの平均吸光度に基いている。ＡｃｔＤと試験薬のインキュベーションは、 さらに９６時間継続した。その後、０．５■／ｍ１Ｍ　Ｔ　Ｔ色素を培養に加え 、３時間インキュベートさせた。細胞は、ＤＭＳＯの添加によって可溶化し、５ ７０ｎｍにおける吸光度をモニターした。吸光度は、培養皿における生存細胞の 数に直接比例している。

下記の表１において、増強剤の細胞毒性が評価できるように、吸光度は正規化さ れた。未処置培養には、１．００の値が与えられ、増強剤のＯ，ｌから０．５μ Ｍを受ける培養は、この値の部分として報告される。化合物か、ＡｃｔＤと相乗 効果を誘発するのを評価するために、ＡｃｔＤのみを受けた培養物の吸光度値を １として、Ａｃ　ｔＤと増強剤の組合せを受けた培養物は、この対照に対する部 分として報告されている。大抵の実験においては、このＡｃｔＤの濃度は、完全 に未処理の培養物の値より、１０−２０％の細胞数の低下を与えた。

表１ チャイニーズハムスターの卵巣細胞における増強剤の止血細胞毒性 ０　＋ＡＣＴＤ　Ｏ＋ＡＣＴＯ （Ａ）　０．１　μＭ　１．１１４　１．１０５　１．０コア　０．９２７０． ５　μＭ　Ｏ，９２６０，７コ０　０．９７ｇ　０．４５３１．０−　０．９７ ０　０．４７１　０．７５９　０．２８３５．０　μＭ　Ｏ，０１５０，０コ５ 　０．０１６　０．０２２（入Ｃ１Ｏ，１μＭ　Ｏ，９３ａ　Ｏ，８５２０，９ ２１０，６９７０，５ｐＨ１，２６００，７１１２０，９９）　Ｏ，コ４０１、 ＯｕＭ　Ｌ、１０９　０．フ０６　０．９５２　０．２４７５．０　μＭ　１． ２０７　０．１７６　Ｌ、０３６　０．０２１（ＡＫ）　”０．１　μＭ　Ｏ， ９９７０，９６７１，０４ｇ　０．９２１０．５　ｐＨｉ、０４７　０．５６４ 　１．０６９　０．３７コ例２ ヒトＫＢ類表皮腫細胞における 増強剤の艮　■１創細胞毒性 ヒトＫＢ類表皮腫細胞についての増強剤の細胞毒性をアッセイするための操作手 順は、チャイニーズ／％ムスター卵巣細胞の使用について上述したア・ソセイ操 作手順と事実上同じである。簡単に述べると、ＫＢ３−１　（野性型）とＫＢＶ −１（ｍａｒ）細胞を、ｌＯ％ウシ胎児血清を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏの改変 イーグル培地中で９６−ウェル培養プレートにおいて、５００細胞／プレートに プレートした。３７°Ｃで４８時間インキュベートした後、培地を交換し、細胞 は、０．１ｎＭ（３−１）または２０ｎＭ（Ｖ−１）の濃度で、ＡｃｔＤで処理 される。

被験増強剤を未処理培養物の半分と、ＡｃｔＤ処理培養物の半分に０．１から５ ．０μＭの濃度で導入される。

さらに、３７℃で９６時間培養した後、０．５■／　ｍｌのＭＴＴ色素を加え、 細胞を３時間インキュベートし、その後、細胞をＤＭＳＯに溶解し、そのとき、 吸光度を５７０ｎｍで読む。データは、下記の表２に与えられている。

表２ ヒトＫＢ類表皮層細胞における （Ａ）　０．１　ｐＭ　１．１７７　０．９５５　１．２４コ　０．９６２０． ５　μＭ　１．０＋３４　０．８６６　０．９２３　０．５６コ１．０μＭ　Ｏ ，８４５０，７４７０，６８３０，３０Ｂ５．０　μＭ　Ｏ，０）６　０．０５ ’９　０．０コア　（１，０４１（ＡＣ）　０．１　μＭ　１．１０：ｌ　Ｏ， ９９４１，０５４０，７６５０，５μＭ　１．２４１　０．９６４　０．８８］ 　０．５４８１．０　μＭ　１．２コ２　０．９９５　０．８１９　０．２７１ ５．０μＭ　Ｏ，８１００，８２４０，７４２０，０５７（ＡＸ）　Ｏ，ｌ　μ Ｍ　１．０１４　０．９９０　Ｌ、２２５　０．９５９０．５　μＭ　１．００ ｇ　０．９６Ｌ　Ｌ、０６３　０．３＋１２１．０　μＭ　Ｏ，８６９０，９コ ５　０．９コア　０．１３２５．０μＭ　Ｏ，３２００，４６００−１５６＋１ ０４１先出の例は、本発明を分り易く説明しているが、それによって制約を受け ると考えるべきでない。本発明は、以下の請求によって明確化されており、請求 項の同等物は請求項に含まれるへきである。

補正書の写しく翻訳文）提出書（非法第１８４条）８）平成５年６月１７日 ３、特許出願人 氏名（名称）　ザ　ウェルカム　ファウンデーション　リミテッド６、添付書類 の目録　補正書の写しく翻訳文）　１通浄書（内容に変更なし） 請求の範囲 １、抗癌剤に対する癌の感受性を増すための薬剤の製造のための抗癌剤と増強剤 の組合せの使用であって、酸痛は患者に存在し、該抗癌剤に抵抗性であり、該増 強剤は、以下の一般構造式からなる化合物、及びそれらの医薬的に受入れられる 塩か選定され、 Ｒは水素または水酸基を表し； Ｒ３は水素を表し； ＲとＲ１は、ＲとＲ１を担っている炭素原子の間で２番目の結合を形成し、 ｎは正の１から３の完全整数であり。

Ｚは、チェニル、フェニル、または置換フェニルからなる群から選ばれ、置換フ ェニルにおいては、置換フェニル上の置換基が、置換フェニル環のオルト、メタ 、またはパラ位に結合していてよく、ハロゲン原子、■がら４この炭素原子の直 鎖、または分岐鎖のアルキル鎖、１から４この炭素原子の低級アルコキシ基、ピ ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、及びＮ−（低級）−アルキル−ピペラジノ からなる群から選ばれた飽和単環式異項環からなる群から選ばれ、そして、フェ ニル環のオルト、メタ、またはパラ位に結合していてよい、上記使用。

２、該抗癌剤が、該患者に非経口的に投与され、該増強剤が、該患者に非経口的 に投与される請求項１による使用。

３、該抗癌剤が、ビンカ　アルカロイド、エビボドフィロトキシ、アンスラサイ クリン系抗生物質、アクチノマイシンＤ、ブリ力マイシン、ビューロマイシン、 グラミシシンＤ１タキソール、コルチゾン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイ タンシン、及びアマスカリンからなる組から選ばれる請求項Ｉによる使用。

４、該癌細胞が、腺癌細胞である請求項１による使用。

５、該化合物が、ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅである請求項１による使用。

６、抗癌剤に対する癌の感受性を増すための薬剤を製造のための抗癌剤と増強剤 の組合せの使用であり、この癌は患者に存在し、該抗癌剤に抵抗性であり、増強 剤は、一般式（ＩＩ）からなる群から選ばれる化合物、及びそれらの医薬的に受 入れられる塩であり、 式中、点線は自由選択の２重合結合を表し：Ｘ′は水素またはハロであり；そし て、Ｙ′は、Ｙ′が−ＣＯＯＲ’であるときは、Ｒ′はＣＩからＣ１２のアルキ ル、置換ＣＩからＣＩ２のアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ７からＣ１２ のフェニルアルキル、フェニル部分が置換されているＣ７からＣ１２のフェニル アルキル、または、Ｒ′が−２、−３、または−４ピペリジル、または、該置換 ＣＩからＣ１２のアルキル上の置換基が、アミノ、または置換アミノから選ばれ 、該置換アミン基上の置換基が、Ｃ１からＣ６のアルキルから選ばれ、該置換フ ェニル上と０７から０１２のフェニルアルキルの該置換フェニル部分上の置換基 は、ＣＩからＣ６のアルキル及びハロから選ばれ、そして、該Ｎ−置換ピベリジ ル上の置換基は、Ｃ１からＣ４のアルキルであることを条件として：そして、Ｙ ′がＳｏ、Ｒ’であるときは、Ｒ′はＣＩからＣ１２のアルキル、フェニル、置 換フェニル、Ｃ７からＣＩ２のフェニルアルキル、フェニル部分が置換され、該 置換フエニル上の、及びＣ７からＣＩ２のフェニルアルキルの該置換フェニル部 分上の置換基が、ＣＩからＣ６のアルキル、及びハロから選ばれるＣ７からＣ１ ２のフェニルであることを条件として、 Ｙ′は、Ｈ’　、−ＣＯＯＲ’　、またはＳｏ、Ｒ’である。該増強剤は、該抗 癌剤に対する酸痛の感受性を増加するのに有効な量において投与される、上記使 用。

７、該抗癌剤が該患者に非経口的に投与され、該増強剤が該患者に非経口的に投 与される請求項６による使用８、該抗癌剤が、ビンカ　アルカロイド、エピポド フィロトキシン、アンスラサイクリン系抗生物質、アクチノマイシンＤ、ブリカ マイシン、ビューロマイシン、グラミシシンＤ１タキソール、コルチゾン、サイ トカラシンＢ１エフチン、メイタンシン、及びアマスカリンからなる組から選ば れる請求項６による使用。

９、該癌細胞が腺癌細胞である請求項６による使用。

１０、該増強剤が、以下の化合物、及びその医薬的に受入れられる酸から選ばれ る請求項６による使用・（ＡＣ）Ｉ　１−　（Ｎ−カルポエトキソー４−ビペリ ジリデン）−６，＋１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５゜６〕−シクロへブタ− （１，２−ｂ）−ピリジン：（ＡＤ）Ｉ　１−　（Ｎ−カルボエトキシ−４−ピ ベリジリデン）−８−クロロ−６、［１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−Ｃ５，６） −シクロヘプタ−（１，２−ｂ）−ピリジン； （ＡＥ）ｌ　ｌ−（Ｎ−カルボメトキシ−４−（ピペリジリデン）−６，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５゜６〕−シクロへブタ−（１，２−ｂ）−ピリジ ン；（ＡＦ）１１−　（Ｎ−カルボフェノキシ−４−ビベリジリデン）−６，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５゜６〕−シクロへブタ−（１，２−ｂ）−ピ リジン；（ＡＧ）ｌ　ｌ−（Ｎ−カルボイソプロポキシ−４−ビペリジリデン） −６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ペン／−（５，６）−シクロへブタ−（１，２− ｂ）ピリジン；（ＡＨ）１１−　（Ｎ−カルポーｔ−ブトキシ−４−ピベリジリ デン）−’６．１１−ジヒドロー５Ｈ−ベンゾ（５，６）−シクロへブタ−（１ ，２−ｂ）−ピリジン：及び （ＡＩ）ｌ　ｌ−（Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジリデン）−６，ＩＩ− ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５゜６〕−シクロへブタ（１，２−ｂ）−ピリジン ；及び（ＡＪ）Ｉ　１−　（４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ −ベンゾ−（５，６）−シクロへブタ−（１，２−ｂ）　−ピリジン、 ＋１．該化合物が、１ｌ−（Ｎ−カルボエトキシ−４−ピペリジリデン）−６， １１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−（５，６）−シクロへブタ＝（１，２−ｂ）− ピリジンである請求項１による使用。

１２、抗癌剤に対する癌の感受性を増加させるための薬剤の製造のための抗癌剤 と増強剤の組合せの使用であって、酸痛は患者に存在し、該抗癌剤に抵抗性であ り、該増強剤は式（Ｉ［）によって表される化合物、またはそれらの医薬的に受 入れられる塩であり、Ｒ″は水素及び低級アルキルからなる群から選ばれた一員 であり： Ｒ＃、は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリル低級アルキル、及び低 級アルカノイルからなる群から選はれた一員であり： Ｒ″２は、水素、ｌから１０この炭素原子を存するアルキル、アリル、シクロア ルキル、及びモノ−及びジアリル（低級アルキル）からなる群から選ばれた一員 であり： Ｒ″３は、ハロ、低級アルキル、低級アルキロキシ、及びトリフルオロメチルか らなる■暮から独立的に選ばれた一員であり。

ｎ　″は、０から２（２を含む）の整数てあり、そしてＱはＣＨとＮからなる８ １から選はれた一員であり。

Ｌは、ハロ、シアン、ハイドロキシ、イソチオシアナト、低級アルキロキシ、ア リル、アリロキシ、アリルチオ、アリルスルホニル、アミンからなる群から、そ れぞれ独立して選ばれた最高３こまでの置換基によって任意に置換された低級ア ルキル：低級アルケニル：アリル低級アルケニル：シアノ、そして／または、ア リル基で任意に置換されているシクロアルキル：１−（アリル低級アルキル）− １Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル：及び一般式Ｚ“−ＣｍＨ２ｍ−の基から なる群から選ばれた一員であり、 式Ｚ“−ＣｍＨ２ｍ−中、 ｍは１から６（６を含む）整数であり：Ｚは、その４位にアリル基または低級ア ルキル基によって任意に置換されている４、５−ジヒドロ−５〜オキソ−ＩＨ− テトラゾール−１−イル：２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２ −イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル、２゜３− ジヒドロ−２−オ牛ソーＩＨ−ペンツイミダゾール−Ｉ−イル；２，３−ジヒド ロ−３−才キソー４Ｈ−ベンゾキサジン−４−イル；（１０，ＩＩ−ジヒドロ− ５Ｈ−ジ−ベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−５−イリデン）メチル；４−モル ホリニル；ｌ−ピペリジニル；ｌ−ピロリジニル；一般式Ｔ−Ｎ　（Ｒ“４）− の基からなる群から選ばれた一員であり、式中、 Ｒ“４は、水素、低級アルキル及びアリル低級アルキルからなる群から選ばれた 一員であり；そして、Ｔは、低級アルキル、アリル、アリル低級アルキル、ＩＨ −ベンツイミダゾール−２−イル、及び次の一般式で表される基からなる群から 選ばれた一員であり、Ｘ“は、Ｏと−Ｎ　（Ｒ，・、）−からなる群から選ばれ た一員であり、該Ｒ，は、水素、低級アルキル、アリル低級アルキル、低級アル カノイルとアロイルからなる群から選ばれた一員であり；そして、 Ｗは、低級アルキル、アリル、アリル低級アルキル、アミノ、アリルアミノ、モ ノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、モノ−及びジ（アリル低級アルキル）アミ ン、■−ピペリジニル、ｌ−ピロリジニル、及び４−モルホリニルからなる群か ら選ばれた一員である；上記において、前出の定義において使用されたアリルは 、フェニル、置換フェニル、ナフタレニル、チェニル、ハロチェニル、（低級ア ルキル）チェニル、ピリジニル、モノ−及びジ（低級アルキロキシ）ピリジニル 、フラニル、及び！−（低級アルキル）ピロリルからなる群から選ばれた一員で ある。上記において、該置換フェニルは、ハロ、ハイドロキシ、ニトロ、シアノ 、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホ ニル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、フェニル低級アルキルスルホニル 、フェニルスルホニル低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）ア ミノ、低級アルカノイル、一般式Ｒ’　５−ｃｐ）ｆ、ｐ−０−の基からなる群 から、それぞれ独立に選ばれたｌから３の置換基を有するフェニルであり、 Ｒ“＊　ｃｐ）（、ｐ　Ｏ−中、 ｐは、ｌから６（６を含む）の整数であり：そして、Ｒ＃６は、水素、アミノ、 シアノ、フェニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノカ ルボニル、低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルキロキシカルボニル 、４−モルホリニルカルボニル、ｌ−ピペリジニルカルボニル、及びｌ−ピロリ ジニルカルボニル、低級アルケニル；及び一般Ｒ″７−〇−の基からなる群から 選ばれた一員であり、 式Ｒ＃ｔＯ−においては、 Ｒ”？は、アルカノイル、フェニルカルボニル、フェニル低級アルキルカルボニ ル、低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルキロキシカルボニル、アミ ノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミ ノカルボニルからなる群から選ばれた一員であり： 上記において、該Ｒ“７の定義における該フェニルは、ハロ、シアノ、ニトロ、 低級アルキル、及び低級アルキロキシからなる群から、それぞれ独立に選ばれた 最高３つの置換基で任意に置換されていてよく、そして、上記において、該りの 定義における該アロイルは、該アリルが上記において定義された如く、アリルカ ルボニルを表しており、 該増強剤は、該抗癌剤に対する酸痛の感受性を増すのに有効な量において投与さ れる、上記使用。

＋３．該抗癌剤が、ビンカ　アルカロイド、エピポドフィロトキシン、アンスラ サイクリン系抗生物質、アクチノマイシンＤ１ブリカマイシン、ビューロマイシ ン、グラミシジンＤ、タキソール、コルチゾン、サイトカラシンＢ１エフチン、 メイタンシン、及びアムサクリンからなる組から選ばれる請求項１２による使用 。

１４、該癌細胞が腺癌細胞である請求項１２による使用。

１５、該化合物かａｓｔｅｍｉｚｏｌｅである請求項１２による使用。

１６、該抗癌剤に抵抗性である癌の抗癌剤に対する感受性を増加することができ る請求項３において定義された抗癌剤と、請求項１．６及び１２において定義さ れた増強剤からなる組合せ。

手続補正書（自発） １、事件の表示 ２−発明の名称 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤剛性を有する薬剤氏名（名称） ザ　ウェルカム　ファウンテ゛−ジョン　リミテッド４−代理人 ６−補正により増加する請求項の数 ７−補正の対象 明細書、請求の範囲及び要約書間訳文 ８−　補正の内容　別紙のとおり 明細書、請求の範囲及び要約書間訳文の浄書（内容に変更なし）手続補正書（睦 ） １．事件の表示 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤氏名（名称） ザ　ウェルカム　ファウンテ゛−ジョン　リミテッド４、代理人 ６、補正により増力口する言青求項の数７−補正の対象 補正δの翻訳文 国際調査報告 階１ａ／１ｍ＠　ｌ−ｍ−−１ｍ　１２１１−ＰＭｌｌ−一フロントページの続 き （３１）優先権主張番号　９０２７４０２−８（３２）優先口　１９９０年１２ 月１８日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ 、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ 、ＪＰ、ＵＳ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．抗癌剤に対する癌の感受性を増す方法であってその癌は患者に存在し、抗癌 剤に抵抗性であり、該方法は、該患者に抗癌剤と、該癌の該抗原剤に対する感受 性を増加するのに有効な量の増強剤を同時に投与することからなり、該増強剤は 、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）からなる化合物の群から選ばれる化合 物、及びそれらの医薬的に受入れることができる塩であり、式中Ｒは水素または ハイドロキシ基を表し；Ｒ１は水素を表し；または ＲとＲ１は、ＲとＲ１を担っている炭素原子の間で２番目の結合を形成し； ｎは正の１から３の完全整数であり； Ｚはチエニル、フェニル、または置換フェニルからなる群から選ばれ、該置換フ ェニルにおいては、置換フェニル上の置換基は、置換フェニル環の、オルト、メ タ、またはバラ一位に結合していてよく、ハロゲン原子、１から４までの炭素原 子の直鎖または分岐鎖の低級アルキル鎖、１から４こまでの炭素原子の低級アル コキシ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、またはピロリジノ、ピペリジノ、モル ホリノ、及びＮ−（低級）アルキルピペラジノからなる群から選ばれる飽和単環 式異項環基からなる群から選ばれる、上記方法。
2. ２．該抗癌剤が該患者に非経口的に投与され、該増強剤が該患者に非経口的に投 与される請求項１による方法。
3. ３．該抗癌剤が、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アンスラサイ クリン系抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、 グラミシジンＤ、タキソール、コルチシン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイ タンシン、及びアムサクリンから選ばれる請求項１による方法。
4. ４．該癌細胞が、腺癌細胞である請求項１による方法。
5. ５．該化合物が、ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅである請求項１による方法。
6. ６．抗癌剤に対する癌の感受性を増す方法であってその癌は、患者に存在し、抗 癌剤に抵抗性であり該方法は、該患者に、抗癌剤と、該癌の該抗原剤に対する感 受性を増加するのに有効な量の増強剤を同時に投与することからなり、該増強剤 は、構造式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）からなる化合物の群から選ばれる化 合物、及びそれらの医薬的に受入れられることができる塩であり、式中点線は任 意の二重結合を表し； Ｘ′は水素またはハロであり；そして、Ｙ′は、それが−ＣＯＯＲ′であるとき 、Ｒ′はＣ１からＣ１２のアルキル、Ｃ１からＣ１２の置換アルキル、フェニル 、置換フェニル、Ｃ７からＣ１２のフェニルアルキル、フェニル部分が置換され ているＣ７からＣ１２のフェニルアルキル、または、Ｒ′は−２、−３、または −４ピペリジルであるか、該置換Ｃ１からＣ１２のアルキル上の置換基が、アミ ノ、または置換アミノから選ばれ、該置換アミノ上の置換基が、Ｃ１からＣ６の アルキルから選ばれ、該置換フェニルとＣ７からＣ１２のフェニルアルキルの該 置換フェニル部分上の置換基が、Ｃ１からＣ６のアルキル及びハロから選ばれ、 そして、該Ｎ−置換ピペリジル上の置換基がＣ１からＣ４のアルキルであること を条件として； Ｙ′がＳＯ２Ｒ′であるときは、Ｒ′はＣ１からＣ１２のアルキル、フェニル、 置換フェニル、Ｃ７からＣ１２のフェニルアルキル、フェニル部分が置換されて おり、該置換フェニル及びＣ７からＣ１２のフェニルアルキルの該置換フェニル 部分が、Ｃ１からＣ６のアルキル、及びハロから選ばれることを条件として、Ｙ ′はＨ′、ＣＯＯＲ′、またはＳＯ２Ｒ′である、上記方法。
7. ７．該抗癌剤が該患者に非経口的に投与され、該増強剤が該患者に非経口的に投 与される請求項６による方法。
8. ８．該抗癌剤が、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アントラサイ クリン系抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、 グラミシジンＤ、タキソール、コルチシン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイ タンシン、及びアマカスカリンからなる組から選ばれる請求項６の方法。
9. ９．癌細胞が腺癌細胞である請求項６による方法。
10. １０．該化合物が、以下の化合物からなる群から選ばれる請求項６による方法： （ＡＣ）１１−（Ｎ−カルボエトキシ−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５，６〕−シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕−ピリジン； （ＡＤ）１１−（Ｎ−カルボエトキシ−４−ピペリジリデン）−８−クロロ−６ ，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５，６〕−シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕 −ピリジン； （ＡＥ）１１−（Ｎ−カルボメトキシ−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５，６〕−シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕−ピリジン； （ＡＦ）１１−（Ｎ−カルボフェノキシ−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５，６〕−シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕−ピリジン ；（ＡＧ）１１−（Ｎ−カルボイソプロボキシ−４−ピペリジリデン）−６，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５，６〕−シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕ピリ ジン；（ＡＨ）１１−（Ｎ−カルボ−ｔ−ブトオキシ−４−ピペリジリデン）− ６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕−シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕 −ピリジン； （ＡＩ）１１−（Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジリデン）−６，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−〔５，６〕−シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕−ピリジン ；及び（ＡＪ）１１−（４−ピペリジリデン）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベ ンゾ−〔５，６〕−シクロヘプタ−〔１，２−ｂ〕−ピリジン； 及び医薬的に受入れることができるそれらの塩。
11. １１．該化合物が、１１−（Ｎ−カルボエトキシ−４−ピペリジリデン）−６， １１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンブ−〔５，６〕−シクロヘブタ−〔１，２−ｂ〕− ピリジンである請求項１による方法。
12. １２．抗癌剤に対する癌の感受性を増す方法であってその癌は、患者に存在し、 抗癌剤に抵抗性であり該方法は、該患者に抗癌剤と、該抗癌剤に対する該癌の感 受性を増加させるのに有効な量の増強剤を同時に投与することからなり、該増強 剤は、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表される化合物の群から選ばれ る化合物、及びそれらの医薬的に受入れることができる塩であり、式中、Ｒ′′ は水素と低級アルキルからなる群から選ばれた一員であり； Ｒ′′１は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリル低級アルキル、及び 低級アルカノイルから選ばれた一員であり； Ｒ′′２は、水素、１から１０この炭素原子をもつアルキル、アリル、シクロア ルキル、及びモノ及びジアリル（低級アルキル）からなる群から選ばれた一員で あり、Ｒ′′３は、ハロ、低級アルキル、低級アルキロキシ、及びトリフルオロ メチルからなる群から独立的に選ばれた一員であり； ｎは、０から２（２を含む）の整数であり；Ｑは、ＣＨとＮからなる群から選ば れた一員であり；そして、 Ｌは、ハロ、シアノ、ハイドロキシ、イソチオシアナト、低級アルキロキシ、ア リル、アリロキシ、アリルチオ、アリルスルホニル；アミノからなる群から、そ れぞれ独立して選ばれる最高３こまでの置換基で任意に置換されている低級アル キル；低級アルケニル、アリル低級アルケニル、シアノ、そして／またはアリル 基で任意に置換されているシクロアルキル；１−（アリル低級アルキル）−１Ｈ −ベンツイミダゾール−２−イル；及び一般式Ｚ′′−ＣｍＨ２ｍ−の基からな る群から選ばれた一員であり、 Ｚ′′−ＣｍＨ２ｍ−において、 ｍは、１から６（６を含む）の整数であり；そして、Ｚ′′は、その４位におい てアリル基、または低級アルキル基によって任意に置換されている４，５−ジヒ ドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２，３−ジヒドロ−１，４ −ベンゾダイオキシ−２−イル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシ −６−イル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−１− イル；２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾキサジン−４−イル；（１ ０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ−ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデ ン）メチル；４−モルホリニル；１−ピペリジニル；１−ピロリジニル；式Ｔ− Ｎ（Ｒ′′４）−の基からなる群から選ばれた一員であり、 Ｔ−Ｎ（Ｒ′′４）においては、 Ｒ′′４は、水素、低級アルキル、及びアリル低級アルキルからなる群から選ば れた一員であり；そしてＴは、水素、低級アルキル、アリル、アリル低級アルキ ル、１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル；及び以下の式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれた一員であり、 式中、 ｓは０または１の整数であり； Ｘ′′は、ＯとＮ（Ｒ５．．）−からなる群から選ばれた一員であり、該Ｒ′′ ５は、水素、低級アルキル、アリル低級アルキル、低級アルカノイル、及びアロ イルからなる群から選ばれた一員であり；そしてＷは、低級アルキル、アリル、 アリル低級アルキル、アミノ、アリルアミノ、モノ、及びジ（低級アルキル）ア ミノ、モノ−、及びジ（アリル低級アルキル）、アミノ、１−ピペリジニル、１ −ピロリジニル、及び４−モルホリニル；からなる群から選ばれた一員であり、 Ｗにおいては、前出の定義において使用されるアリルは、フェニル、置換フェニ ル、ナフタレニル、チエニル、ハロチエニル、（低級アルキル）チエニル、ピリ ジニル、モノ−、及びジ（低級アルキロキシ）−ピリジニル、フラニル、及びＩ −（低級アルキル）ピロリルからなる群から選ばれた一員であり、上記において 、該置換フェニルは、ハロ、ハイドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル スルホニル低級アルキル、フェニル低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニ ルアルキル、アミノ、モノ−、及びジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイ ル、式Ｒ′′６−ＣｐＨ２ｐ−Ｏ−の基からなる群から、それぞれ独立的に選ば れた１から３の置換基を有するフェニルであり、式Ｒ′′６−ＣｐＨ２ｐ−Ｏ− において、ｐは１から６（６を含む）の整数であり；そして、Ｒ′′６は、水素 、アミノ基、シアノ、フェニル、アミノカルボニル、モノ−、及びジ（低級アル キル）アミノカルボニル、低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルキロ キシカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、Ｉ−ピペリジニルカルボニル、 及びＩ−ピロリジニルカルボニル、低級アルケニル；及び式Ｒ′′７−Ｏ−の基 からなる群から選ばれる一員であり、Ｒ′′７−Ｏ−において、 Ｒ′′７は、アルカノイル、フェニルカルボニル、フェニル低級アルキルカルボ ニル、低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルキロキシカルボニル、ア ミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、モノ−及びジ（低級アルキル）ア ミノカルボニル；からなる群から選ばれた一員であり、 上記において、該Ｒ′′７の定義における該フェニルは、ハロ、シアノ、ニトロ 、低級アルキル、及び低級アルキロキシからなる群からそれぞれ独立に選ばれた 最高３つまでの置換基で任意に置換されていてよく；そして、上記において該Ｌ の定義における該アロイルは、該アリルが、上記において定義された如くである アリルカルボニルを表している、上記方法。
13. １３．該抗癌剤が、該患者に非経口的に投与され、該増強剤が該患者に非経口的 に投与される請求項１２による方法。
14. １４．該抗癌剤が、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アンスラサ イクリン系抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン 、グラミシジン、タキソール、コルチシン、サイトカラシンＢ、エメチン、メイ タンシン、及びアムサクリンからなる組から選ばれる請求項１２による方法。
15. １５．該癌細胞が、腺癌細胞である請求項１２による方法。
16. １６．該化合物が、ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅである請求項１２による方法。