SK16812001A3 - Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém - Google Patents

Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém Download PDF

Info

Publication number
SK16812001A3
SK16812001A3 SK1681-2001A SK16812001A SK16812001A3 SK 16812001 A3 SK16812001 A3 SK 16812001A3 SK 16812001 A SK16812001 A SK 16812001A SK 16812001 A3 SK16812001 A3 SK 16812001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridinyl
chloro
methylamine
bromo
azepanylamine
Prior art date
Application number
SK1681-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R. Schrimpf
Kevin B. Sippy
Jerome F. Daanen
Keith B. Ryther
Jianguo Ji
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/559,881 external-priority patent/US6833370B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK16812001A3 publication Critical patent/SK16812001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález je zameraný na skupinu heterocyklických substituovaných aminoazacyklov a spôsob selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov pomocou týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré selektívne regulujú chemický synaptický prenos majú terapeutické účinky pri liečbe porúch, ktoré sú spojené s dysfunkciou synaptického prenosu. Tieto účinky môžu nastať pri riadení ako presynaptického, tak postsynaptického chemického prenosu. Regulácia synaptického chemického prenosu je v podstate priamy dôsledok modulácie dráždivosti synaptickej membrány. Presynaptické riadenie membránovej dráždivosti je následkom priameho účinku aktívnej zlúčeniny na organely a enzýmy prítomné v nervovom zakončení a na syntézu,. skladovanie a uvoľňovanie neurotransmiterov, rovnako ako na proces aktívnej reabsorpcie. Postsynaptické regulovanie dráždivosti membrány je ovplyvňované vplyvom aktívnej zlúčeniny na cytoplazmatické organely, ktoré sú zodpovedné za činnosť neurotransmitera.
Vysvetlenie procesu ovplyvňujúceho chemický synaptický prenos pomôže lepšie a úplnejšie ilustrovať použiteľnosť tohto vynálezu. (Úplnejšie vysvetlenie chemického synaptického prenosu je opísané v Hoffman et al., „Neurotransmission: The autonómie and somatic motor nervous systems.“ V: Goodman and Gilman's, Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, a A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105-139),
Chemický synaptický prenos obvykle začína stimuláciou, ktorá depolarizuje transmembránový potenciál synaptického spojenia nad hodnotu, ktorá je nutná na vyvolanie všetkého alebo žiadneho akčného potenciálu v nervovom axóne. Akčný potenciál sa šíri k nervovému zakončeniu, kde prúdiace ióny aktivujú proces vedúci k sekrécii neurotransmitera a „prenosu“ na postsynaptickú bunku. Tieto bunky, ktoré prijímajú správy z centrálneho a periférneho nervového systému, a to vo forme neurotransmiterov sa nazývajú „dráždivé bunky“. Dráždivé bunky sú bunky ako nervy, bunky hladkého svalstva, srdcové bunky a žľazy. Účinok neurotransmitera na dráždivé bunky môže byť zapríčinený ako excitáciou, tak inhibíciou postsynaptického potenciálu (EPSP alebo IPSP, resp.), ktorý závisí od prirodzeného postsynaptického receptora pre jednotlivé neurotransmitery a od rozsahu, v ktorom sú prítomné ďalšie neurotransmitery. Jednotlivé neurotransmitery sú príčinou excitácie alebo inhibície závislej hlavne od iónových kanálov, ktoré sú v postsynaptickej membráne (tzn. v dráždivých bunkách) otvorené.
EPSP sú obvykle výsledkom lokálnej depolarizácie membrány vďaka všeobecnému zvýšeniu permeability katiónov (zvlášť Na+ a K+), zatiaľ čo IPSP sú výsledkom stabilizácie alebo hyperpolarizácie membránovej dráždivosti vďaka zvýšeniu permeability hlavne menších iónov (vrátane K+ a Cl')· Napr. neurotransmiter acetylcholín pôsobí v spojeniach kostrového svalstva otváraním kanálov pre Na+ a K+. V ďalších synapsiách, ako sú srdcové bunky, môže mať acetylcholín tlmivý účinok, a to hlavne vďaka zvýšeniu K+ vodivosti.
Biologický efekt zlúčenín tohto vynálezu je založený na modulácii jednotlivých čiastkových typov acetylcholínového receptora. Je teda dôležité si uvedomiť rozdiel medzi dvoma čiastkovými typmi receptora. Dva odlišné druhy acetylcholínových receptorov sú definované ako nikotínové acetylcholínové receptory a muskarínové acetylcholínové receptory. (Viď. Goodman and Gilman's, Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
Reakcie receptorov oboch čiastkových typov sú riadené dvoma úplne odlišnými triedami sekundárneho prenášačového systému. Keď je nikotínový acetylcholínový receptor aktivovaný, odpoveďou je zvýšenie toku špecifických extracelulárnych iónov (napr. Na+, K* a Ca++) cez neurónovú membránu. Zatiaľ čo aktivácia muskarínového acetylcholínového receptora vedie ku zmenám v intracelulárnych systémoch, ktoré obsahujú komplexy molekúl, ako sú G-proteíny a inozitolfosfáty. A tak biologické dôsledky aktivácie nikotínového acetylcholínového receptora sú odlišné od dôsledkov aktivácie muskarínového receptora. Podobným spôsobom má inhibícia nikotínového acetylcholínového receptora za následok biologický efekt, ktorý je odlišný od biologického efektu, ktorý je zapríčinený inhibíciou muskarínového receptora.
Ako je naznačené vyššie, sú dva hlavné miesta, na ktoré liečivo, ktoré pôsobí na chemický synaptický prenos, môže pôsobiť, a tie miesta sú presynaptická membrána a postsynaptická membrána. Aktivita liečiv zameraných na presynaptickú membránu môže byť sprostredkovaná pomocou presynaptických receptorov, ktoré reagujú na neurotransmiter uvoľňujúci rovnakú štruktúru (tzn. cez autoreceptor), alebo cez presynaptický receptor, ktorý reaguje na iný neurotransmiter (tzn. cez heteroreceptor). Liečivá zamerané na postsynaptickú membránu stimulujú aktivitu endogénneho neurotransmitera alebo inhibujú interakciu endogénneho neurotransmitera s postsynaptickým receptorom.
Klasickým príkladom liečiva, ktoré ovplyvňuje dráždivosť postsynaptickej membrány sú neuromuskulárne blokovacie činidlá, ktoré interagujú s nikotínovým acetylcholínovým kanálom receptorov kostrového svalstva, napr. kompetitívne (stabilizačné) činidlá, ako je kurare alebo depolarizačné činidlá, ako je sukcinylcholín.
V centrálnom nervovom systéme (CNS) môžu mať postsynaptické bunky mnoho neurotransmiterov, ktoré s nimi interagujú. Je teda veľmi ťažké zistiť presný rovnovážny stav chemického synaptického prenosu nutného na reguláciu danej bunky. Napriek tomu navrhnutím zlúčeniny, ktorá selektívne pôsobí len na pre- alebo postsynaptický receptor, je možné modulovať rovnováhu všetkých ďalších vstupov. Samozrejme, čím viac bude porozumené chemickému synaptickému prenosu pri poruchách CNS, tým ľahšie bude navrhnúť liečivá na liečbu takýchto porúch.
Ak vieme ako fungujú špecifické neurotransmitery v CNS, je možné predpovedať, ktoré poruchy budú liečiteľné aktívnymi CNS liečivami. Napr.
dopamín je veľmi dôležitý neurotransmiter centrálneho nervového systému u ľudí a zvierat. Mnoho aspektov týkajúcich sa farmakológie dopamínu je poodhalených v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamin Neurons“, v: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pp 227-243). Pacienti trpiaci Parkinsonovou chorobou v prvom rade strácajú dopamín obsiahnutý v neurónoch nigrostriatálnych mostíkov, čo má za následok ťažké straty motorickej kontroly. Terapeutickou stratégiou je nahradiť dopamín dopamínovými mimetikami, rovnako tak ako aplikáciou farmakologických činidiel, ktoré zapríčinia uvoľňovanie dopamínu a ďalších neurotransmiterov, ktoré sú v tomto smere užitočné („Parkinson’s Disease“, v: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp 1479-1484).
Nové a selektívne agens kontrolujúce neurotransmitery sú stále hľadané a verí sa, že jedno alebo viac agens bude účinných pri liečbe zatiaľ nedostatočne kontrolovaných stavov chorôb a modelov správania. Napr. demencia, tak ako ju poznáme v spojení s Alzheimerovou chorobou alebo Parkinsonizmom, zostáva stále neliečiteľná. Symptómy chronického alkoholizmu a nedostatok nikotínu vyvolávajú odozvy centrálneho nervového systému, rovnako tak ako porucha chovania - Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Špecifických činidiel na liečbu týchto a podobných porúch je len niekoľko alebo neexistujú.
Kompletnejšiu diskusiu o možnostiach, akými sú napr. CNS aktívne činidlá zlúčenín majúcich aktivitu ako cholínergické ligandy selektívne pre neuronálne nikotínové receptory, (tzn. na kontrolu chemického synaptického prenosu) je možné nájsť v americkom patente US 5 472 958, od Gunn et al., vydanom 5. decembra 1995, ktorý je tu zahrnutý vo forme odkazu.
Existujúce acetylcholínové agonistické zlúčeniny používané pri liečbe podmienok diskutovaných vyššie, nie sú terapeuticky najvhodnejšie. Sú to napr. zlúčeniny s nepriaznivou farmakokinetikou (napr. arekolín a nikotín), slabou účinnosťou a malou selektivitou (napr. nikotín), slabou CNS penetráciou (napr. karbachol) alebo nedostatočnou orálnou biologickou dostupnosťou (napr. nikotín). Ďalej potom ďalšie činidlá majú mnoho nechcených centrálnych agonistických účinkov, vrátane zníženia teploty tela, zníženej pohybli5 vosti a chvenia, a periférnych vedľajších účinkov, vrátane miózy, slzenia, defekácie a tachykardie (Benowitz et al., in: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112-157; and M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333-336).
Williams et al. opisuje použitie cholínergických kanálových modulátorov na liečbu Parkinsonovej a Alzheimerovej choroby (M. Williams et n/.,“Beyond the Tobacco Debate: Dissekting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035-1045 (1996). Salin-Pascual et al. opisuje krátkodobé zlepšenie depresie u nefajčiacich pacientov pomocou nikotínových náplastí (R. J. Salin-Pascual et n/.,“Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J.Clin. Psychiatry, v. 57 pp. 387-389 (1996).
Rôzne 2-pyridíny substituované 4-aminopiperidínom sú opísané v patente (US 5,604,245) ako serotonínergické činidlá. Určité pyridazíny substituované azacyklom sú opísané v (EP 156 433 BI) ako antivírusové činidlá. Azacyklické pyridazíny tohto vynálezu sú odlišné tým, že azacyklus je substituovaný alkylamino alebo dialkylamino substituentom. Pyrolidín a azetidín azacyklus substituovaný v polohe 3- je opísaný (porovnaj americké patenty US 4 592 866 od A. D. Cale; US 4 705 853 od A. D. Cale; US 4 956 359 od Taylor et al.; a US 5 037 841 od Schoehe et al. a v európskej patentovej prihláške EP 296 560 A2, od Sugimoto el al.).
Určité zlúčeniny príbuzné nikotínu s vylepšenými kognitívnymi funkciami opísal Lin v americkom patente US 5 278 176, vydanom 11. januára 1994. Tiež 2-(nitrofenoxymetyl)heterocyklické zlúčeniny s podobnými vlastnosťami opísali Gunn et al., americký patent US 5 472 958, vydaný 5. decembra 1995.
Určité (pyrid-3-yloxymetyI)heterocyklické zlúčeniny použiteľné na kontrolu chemického synaptického prenos opísali - Lin el al. v americkom patente
US 5 629 325, vydanom 13. mája 1997.
Prihláška WO 94/08922 opisuje pyridyléterové zlúčeniny, ktoré majú vylepšené kognitívne vlastností. Americké patentové prihlášky 08/474,873 a 08/485,537 opisujú substituované pyridyléterové zlúčeniny a tiež ďalšie zlúčeniny, ktoré pôsobia na nikotínový acetylcholínový receptor a stimulujú alebo inhibujú uvoľnenie neurotransmitera. Prihláška WO 96/3 1475 opisuje určité 3-substituované pyridin deriváty, ktoré sú opísané ako účinné pri liečbe rôznych chorôb, ako modulátory acetylcholínových receptorov. Zatiaľ čo niektoré tieto odkazy narážajú na reguláciu bolesti, ako potenciálne využitie zlúčenín alebo analógov v nich uvedených, prihlasovatelia objavili, že zlúčeniny vzorca I uvedené nižšie majú prekvapivý a neočakávaný analgetický účinok.
Okrem toho môžu byť modulátory cholínergických kanálov užitočné pri liečbe bolesti. Nájdenie účinnejších a efektívnejších regulátorov bolesti alebo analgetík by bol veľký úspech medicíny. Podstatné množstvo lekárskych porúch a stavov vyvoláva bolesť ako súčasť tejto poruchy alebo stavu. Zmiernenie tejto bolesti je hlavnou snahou zlepšenia alebo liečby daných chorôb alebo stavov. Bolesť a jej prípadné zmiernenie je tiež prisudzované individuálnemu mentálnemu a fyzickému stavu jednotlivých pacientov. Jeden z prostriedkov zmierňujúci bolesť, alebo ich trieda, nemusí byť účinný pre všetkých jednotlivých pacientov, alebo skupinu pacientov, čo vedie k nutnosti nájsť ďalšie zlúčeniny alebo farmaceutiká, ktoré budú účinnými analgetikami. Opiátové a neopiátové liečivá sú dve hlavné skupiny analgetík (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280, 1996). Opiáty, ako je morfín, pôsobia na opiátových receptoroch v mozgu a blokujú prenos signálov bolestí v mozgu a mieche (Cherney, N. I., Drug, 51: 713-737, 1996). Opiáty, ako je morfín, sú zneužívané a sú náchylné na návykovosť. Neopiáty, ako sú nesteroidné a protizápalové činidlá (NSAID), obvykle, ale nielen, blokujú produkciu prostaglandínov, čím zabraňujú senzibilizácii nervových zakončení, ktoré prenášajú signál bolesti do mozgu (Dray, et al, Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190-197, 1994.; Carty, T. J. and Marfat, A.,“C0X-2 Inhibitors. Potential pre reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, v: Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines.(W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds ), Ashley Publications Ltd., London, Cháp. 19., pp. 391411). Účinky najbežnejšie predpisovaných (OTC)NSAID sú obvykle sprevádzané aspoň jedným alebo viacerými vedľajšími účinkami, ako sú žalúdočná nevoľnosť alebo bolesť. Napr. u NSAID, ako je aspirín, je tiež známe, že zapríčiňujú podráždenie a nevoľnosti žalúdka a dvanástorníka.
Určité zlúčeniny, ktoré majú primárny terapeutický účinok iný, než analgetický, boli preukázané ako účinné pri liečbe niektorých typov regulácie bolesti. Tie sú klasifikované ako pomocné analgetiká a zahrnujú tricyklické antidepresanty (TCA) a niektoré antikonvulzíva, ako je gabapentín (Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500). Presný mechanizmus aktivity týchto liečiv nie je úplne pochopený, ale sú čím ďalej viac používané na liečbu, špeciálne bolesti, ktorá je následkom nervového šoku vyvolaného traumou, radiáciou alebo chorobou.
Zlúčeniny tohto vynálezu sú nové a mali by nájsť využitie pri liečbe chorôb a tu uvedených liečených stavov. Zlúčeniny tohto vynálezu by mohli byť tiež využité a aplikované v kombinácii s opiátmi, ako sú morfín alebo nesteroidné protizápalové činidlá, ako sú aspirín alebo tricyklické antidepresanty alebo antikonvulzíva, ako je gabapentín alebo pregabalín, na liečbu chorôb a liečených stavov uvedených v tejto patentovej prihláške.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález opisuje heterocyklické substituované aminoazacyklické zlúčeniny a spôsoby selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov pomocou týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícií, ktoré zahrnujú tieto zlúčeniny. Zvlášť potom je tento vynález zameraný na zlúčeniny vzorca I
Z-R3 (I), alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, kde
Z je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
t/WV
I 9
NR«,R2
N
I 9
substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu;
substituenty A a B nezávisle nie sú vo vzorci obsiahnuté alebo sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkinylu, karboxy skupiny, halogénalkyl, halogénu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;
substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z
XXXCXX Ti. :
N R5 R4 N R5 R4 N R5 R4 N R5 R4
» substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej kýlu a halogénu;
z atómu vodíka, al9 substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxy skupiny, alkylu, halogénu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty Rio a Ri 1 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu;
substituent Ró je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NRgR9, -CH2C(NR7)NRgR9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a
-S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu;
s podmienkou, keď substituent R3 je pyridazín, potom substituent R] je alkyl.
Podrobný opis vynálezu
V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca II nr2r2
N B *3
II, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde A, B, Ri, R2 a R3 sú definované už pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca II, kde A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu, pričom atóm vodíka a metyl sú preferované skupiny; substituent R3 je
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent R g je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Príkladom zlúčenín vzorca II je, okrem iných:
- (6-chlór-3-pyridinyl)-3-azetÍdiny lamín.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca III
NR^ «II, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca III, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rô je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Príkladom zlúčenín vzorca III sú, okrem iných;
N-[(3S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N,N-dimetylamín;
(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R) -1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
N-[(3 R) -1 -(6-chlór-3-pyri d iny l)pyrolidinyl]-N,N-di metylamín ;
-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín;
(3 S)-1 -(3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-metyl-N-[(3 S)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín;
l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín;
(3R)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylamín;
N-metyl-N-{(3R)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl }amín;
(3 S)-1 -[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylamín;
N-mety 1-N-{(3 S)-1 -[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl }amín;
(3 R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-mety lamín;
(3R)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 - (6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-mety lamín;
(3 R) -1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidiny lamín;
N-[(3R)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-l -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-metyl-N-[(3 S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín;
(3 R) - l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-metyl-N-[(3 R) -1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín; a (2S,3R)-2-(chlórmetyl)-l - (3-pyridinyl)pyrolidinylamín.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny, reprezentujúce zlúčeniny vzorca III, môžu byť pripravené metódami chemickej syntézy, ktoré sú odborníkom známe alebo použitím metód chemickej syntézy, ktoré sú opísané v schémach a príkladoch obsiahnutých v tejto patentovej prihláške.
(3 R)- l-(3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-metyl-N-[(3 R)-1 -(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín;
(3 R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyri d i ny 1) py roli d iny lamí n;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R) -1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolÍdinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)-1 -(6-bróm-3-pyridi nyl)pyrol i d iny l] -N-metyl amín;
(3S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S) -1 - (5-fluór-3 - pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l - (6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-mety lamín;
(3R)-l-(6-chIór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R) - l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidiny!]-N-metylamín;
(3 S)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl )pyrol idiny lamí n;
N-[(3 R)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)- l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyI)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R)- l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S) - 1 - (6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyI]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(5-kyano-3-pyrídinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3S)-1 - (5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R)- l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-l -(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(5-etinyl-3-pyridínyl)pyrolidinyl]-N-m etylamín;
(3R)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)-1 - (5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinylamín;
N-[(3 S)- í -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinyl]-N-metylamí n;
(3 R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrol idiny lamí n;
N-[(3R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinyl]-N-metylamín;
-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-metyl-3-pyrolidinylamín;
N-[ 1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-3 -mety 1-3-pyrol idiny 1]-N-m ety lamí n;
l-(3-pyridinyl)-3-metyl-3-pyrolidinylamín;a
N-[l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinyl]-N-metylamín;
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca IV i
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca IV, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
Rf N R5.
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rc je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Príkladom zlúčenín vzorca IV sú, okrem iných:
l-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-piperidinylamín;
(3R,4R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metylpiperidiny lamín;
(3R,4S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metylpiperidinylamín;
(3 S)- l-(3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-metyl-N-[(3 S) -1 -(3-pyridinyl)piperidinyl]amín;
(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-metyl-N-[(3R)- l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amín;
(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; a
N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny, reprezentujúce zlúčeniny vzorca IV, môžu byť pripravené metódami chemickej syntézy, ktoré sú odborníkom známe alebo použitím metód chemickej syntézy, ktoré sú opísané v schémach a príkladoch obsiahnutých v tejto patentovej prihláške.
(3 S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S)-l -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -(5,6-dichlór-3 -pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1-(6-chl ór-5-metoxy-3-pyridinyl) piperidinyl am í n;
N-[(3 S)- l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1-(6-chl ór-5-metoxy-3-pyridinyl)pi per idinyl amín;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyI]-N-metylamín;
(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
(3 R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 R) -1 -(6-chl ór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-mety lamí n;
(3 S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 R)- l-(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3S)- l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)- l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3S)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidtnylamín;
N-[(3S)-1 - (6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 R)-1 - (6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamÍn; (3 S) -1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3R)-1 - (5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-mety lamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S)-l -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S) - 1 - (6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 R) -1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 R)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidiny!]-N-metylamín; (3 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S) -1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-1 - (5-kyano-3-pyridinyl)plperidinylamín;
N-[(3 R) -1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3S)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S) -1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-1 -(5-etinyl -3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinylamín;
N-[(3 S) -1-furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinyl]-N-metylamín; (3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinylamín; a N-[(3 R) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinyl]-N-metylamín.
{Ί
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca V
NR.,R2
A—
Λ
i
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca V, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
R4 N R5.
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rď je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Príkladom zlúčeniny vzorca V je, okrem iných:
-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-piperidinylamín,
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VI
NR^
A-
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VI, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rô je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny, reprezentujúce zlúčeniny vzorca VI, môžu byť pripravené metódami chemickej syntézy, ktoré sú odborníkom známe alebo použitím metód chemickej syntézy, ktoré sú opísané v schémach a príkladoch obsiahnutých v tejto patentovej prihláške.
(3 S) -1 -(3-pyridinyl)azepanylamín;
N-metyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
(3R)-1 -(3-pyridinyl)azepanylamín;
N-mety 1-N-[(3 R)-1 -(3-pyr idinyl)azepanyl] amín;
(3 S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 S) -1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylämín;
(3 R)- 1 - (6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 S)-1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 R) -1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3R)-l-(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3S)-l-(6-chIór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3 S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín; (3 S)-l -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl) azepany l]-N-mety lamí n; (3 S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(5-metoxy-3 -pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;
(3S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -(6-bróm-3-py ridinyl)azepany lamín;
N-[(3 R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl) azepany lamí n;
N-[(3 S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamí n;
(3 R)-1-(5-fluór-3-pyridinyl) azepany lamí n;
N-[(3 R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl) azepany l]-N-mety lamí n;
(3 S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyIamín;
N-[(3 S)-1-(6-chlór-5-fluór-3-pyr i dinyl) azepany 1]-N-m ety lamí n;
(3 R)- l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl) azepany l]-N-mety lamí n; (3S)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 S)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamí n;
(3 R)-1 -(6-bróm-5-flu ór-3-pyridinyl) azepanyl amín; N-[(3R)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 R)- l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridiny l)azepanylamín;
N-[(3 S)-1 -(6-bróm-5 - chlór-3-py ri dinyl) azepany l]-N-mety lamí n;
(3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridínyl)azepanylamín;
N-[(3 S)-l -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín;
(3 R)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyIamín;
N-[(3 R) -1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín; (3 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3R)-1 - (5-etinyl-3-pyridinyl)azepany lamín;
N-[(3 R) -1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -furo [3,2-b] pyridín-6-y lazepany lamí n;
N-[(3 S) - l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín; a N-[(3R)-l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VII nr1r2 Ar\ A < > B N i r3
VII, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VII, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rô je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej .alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny, reprezentujúce zlúčeniny vzorca VII, môžu byť pripravené metódami chemickej syntézy, ktoré sú odborníkom známe alebo použitím metód chemickej syntézy, ktoré sú opísané v schémach a príkladoch obsiahnutých v tejto patentovej prihláške.
(4S)-1 -(3-pyridinyl)azepanylamín;
N-metyl-N-[(4 S)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
(4R)-l-(3-pyridinyl)azepanylamín;
N-metyl-N-[(4R)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
(4 S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;
(4R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4 S)-1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4R)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)-1 - (6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4 R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridi nyl)azepanyl]-N-m etyl amín;
(4 S)-1 -(6-chlór-5-mety 1-3-pyridi nyl) azepany lamín;
N-[(4 S)-1 -(6-chlór-5 -metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridi nyl) azepany lamín;
N-[(4R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metyl amín;
(4 S) -1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4 S)-l-(6-bróm-3-pyrid i nyl)azepanyl]-N-metyl amín;
(4R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepany lamín;
N-[(4R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4 S) -1 - (5-fl u ór-3-pyri dinyl)azepanyl]-N-metyl amín;
(4R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(5-fluór-3-pyri d inyl)azepanyl]-N-metyl amín;
(4 S) -1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4 R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)-1 - (6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 - (6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4 S)-1 - (5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S) -1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4 R)-1 - (5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4S)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4 S)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metyl amín; (4 R)-1 -('6-bróm-5-chl ór-3-pyridinyl)azepanyl amín;
N-[(4R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamin; (4S)-l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)-1 - (5-kyano-3-pyridinyl)azepany lamín;
N-[(4 S)- 1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4 R) -1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)- l-(5-etiny 1-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(5-etinyl-3 -pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4 S) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín;
N-[(4 S)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metyl amín;
(4R)-l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín; a
N-[(4R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I u cicavca, pri potrebe takejto liečby.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy liečby porúch ako sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, dysfunkcia pamäte, Tourettov syndróm, poruchy spánku, porucha pozornosti a hyperaktivita, neurodegenerácia, inflamácia, neuroprotekcia, úzkosť, depresia, mánia, schizofrénia, anorexia a ďalšie podobné poruchy, AIDS-indukovaná demencia, epilepsia, neschopnosť udržať moč, Crohnova choroba, migrény, predmenštruačný syndróm, erektilná dysfunkcia, zneužívanie látok, skončenie s fajčením, syndróm zápalového čreva a bolesť, u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca 1 v kombinácii s opiátmi a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s nesteroidnými a protizápalovými činidlami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s tricyklickými antidepresívami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s antikonvulzívom, ako je gabapentín alebo pregabalín, a farmaceutický prijateľným nosičom.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VIII
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo proliečivá, kde substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z
I I > i substituent Ri je alkyl, výhodne metyl; substituent R2 je vybraný z atómu vodíka a alkylu, výhodne vybraného z atómu vodíka a metylu; a substituenty R5, Re, A a B sú, ako bolo definované pre vzorec I.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca VIII alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy selektívneho regulovaného uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy liečby porúch ako sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, dysfunkcia pamäte, Touretteov syndróm, poruchy spánku, porucha pozornosti a hyperaktivita, neurodegenerácia, inflamácia, neuroprotekcia, úzkosť, depresia, mánia, schizofrénia, anorexia a ďalšie podobné poruchy, AIDS-indukovaná demencia, epilepsia, neschopnosť udržať moč, Crohnova choroba, migrény, predmenštruačný syndróm, erektilná dysfunkcia, zneužívanie látok, skončenie s fajčením, syndróm zápalového čreva a bolesť, u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII, v
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s opiátmi a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s nesteroidnými a protizápalovými činidlami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s tricyklickými antidepresívami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s antikonvulzívom, ako je gabapentín alebo pregabalín, a farmaceutický prijateľným nosičom.
Definície termínov
Termíny používané v celom opise a patentových nárokoch majú nasledujúci význam.
Tu používaný termín „alkenyl” sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 2 do 10 atómov uhlíka, pričom výhodne obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, a obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlíkuhlík, ktorá vznikne odstránením dvoch atómov vodíka.
Reprezentatívne príklady alkenylov zahrnujú, okrem iných, etenyl, 2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-melyl-1-heptenyl a 3-decenyl.
Tu používaný termín „alkoxy skupina” sa vzťahuje na alkyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez oxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxy skupín zahrnujú, okrem iných, metoxy, etoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, terc-butoxy, pentyloxy a hexyloxy.
Tu používaný termín „alkoxyalkoxy skupina“ sa vzťahuje na alkoxy skupinu, ako je tu definované, ýiazanú na hlavnú molekulu cez ďalšiu alkoxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxy skupín zahrnujú, okrem iných, terc-butoxymetoxy, 2-etoxyetoxy, 2-metoxyetoxy a metoxymetoxy.
Tu používaný termín „alkoxyalkyl“ sa vzťahuje na alkoxy skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxyalkylu zahrnujú, okrem iných, tercbutoxymetyl, 2-etoxyetyl, 2-metoxyetyl a metoxymetyl.
Tu používaný termín „alkoxykarbonyl“ sa vzťahuje na alkoxy skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez karbonyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxykarbonylov zahrnujú, okrem iných, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl.
Tu používaný termín „alkoxykarbonylalkyl“ sa vzťahuje na alkoxykarbonyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxykarbonylalkylov zahrnujú, okrem iných, 3-metoxykarbonylpropyl, 4-etoxykarbonylbutyl a 2-terc-butoxykarbonyletyl.
Tu používaný termín „alkyl“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 1 do 10 atómov uhlíka, pričom výhodne obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.
Reprezentatívne príklady alkylov zahrnujú, okrem iných, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izo-butyl, terc-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-metylhexyl, 2,2-dimetylpentyI, 2,3-dimetylpentyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl a n-decyl.
Tu používaný termín „alkylkarbonyl“ sa vzťahuje na alkyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez karbonyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkylkarbonylov zahrnujú, okrem iných, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimetyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.
Tu používaný termín „alkylkarbonyloxy skupina“ sa vzťahuje na alkylkarbonyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez oxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkylkarbonyloxy skupín zahrnujú, okrem iných, acetyloxy, etylkarbonyloxy a terc-butylkarbonyloxy skupiny.
Tu používaný termín „alkyltio skupina“ sa vzťahuje na alkyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez tio skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkyltio skupín zahrnujú, okrem iných, metylsulfanyl, etylsulfanyl, terc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.
Tu používaný termín „alkinyl“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 2 do 10 atómov uhlíka, pričom výhodne obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, a obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlíkuhlík.
Reprezentatívne príklady alkinylov zahrnujú, okrem iných, acetylenyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 3-butinyl, 2-pentinyl a l-butinyl.
Tu používaný termín „amino skupina“ sa vzťahuje na -NR20R21 skupinu, kde substituent R20 a R2i sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu a alkylkarbonylu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady amino skupín zahrnujú, okrem iných, amino skupinu, metylamino skupinu, dimetylamino skupinu, etylamino skupinu a metylkarbonylamino skupinu.
Tu používaný termín „aminoalkyl“ sa vzťahuje na amino skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady aminoalkylov zahrnujú, okrem iných, aminometyl, (metylamino)metyl, 2-aminoetyl a (dimetylamino)metyl.
Tu používaný termín „aminokarbonyl“ sa vzťahuje na amino skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez karbonyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady aminokarbonylov zahrnujú, okrem iných, aminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, metylaminokarbonyl a etylaminokarbonyl.
Tu používaný termín „aminokarbonylalkyl“ sa vzťahuje na aminokarbonyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady aminokarbonylalkylov zahrnujú, okrem iných, 2-amino-2-oxoetyl, 2-(metylamino)-2-oxoetyl, 4-amino-4-oxobutyl a 4-(dimetylamino)-4-oxobutyl.
Tu používaný termín „aminosulfonyl“ sa vzťahuje na amino skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez sulfonyl skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady aminosulfonylov zahrnujú, okrem iných, aminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, metylaminosulfonyl a etylaminosulfonyl.
Tu používaný termín „aryl“ sa vzťahuje na monocyklický kruhový systém alebo kondenzovaný bicyklický kruhový systém, kde jeden alebo dva kondenzované kruhy sú aromatické.
Reprezentatívne príklady arylov zahrnujú, okrem iných, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl a tetrahydronaftyl.
Aryly tohto vynálezu môžu byť substituované 1, 2, 3 substituentmi nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénu, halogénalkylu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny a nitro skupiny.
Tu používaný termín „karbonyl“ sa vzťahuje na -C(O)- skupinu.
Tu používaný termín „karboxy skupina“ sa vzťahuje -CO2H skupinu.
Tu používaný termín „karboxyalkyl“ sa vzťahuje na karboxy skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkylovú skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady karboxyalkylov zahrnujú, okrem iných, karboxymetyl, 2-karboxyetyl a 3-karboxypropyl.
Tu používaný termín „kyano skupina“ sa vzťahuje na -CN skupinu.
Tu používaný termín „kyanoalkyl“ sa vzťahuje na kyano skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady kyanoalkylov zahrnujú, okrem iných, kyanometyl, 2-kyanoetyl a 3-kyanopropyl.
Tu používaný termín „formyl“ sa vzťahuje na -C(O)H skupinu.
Tu používaný termín „formylalkyl,“ sa vzťahuje na formyl skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady formylalkylov zahrnujú, okrem iných, formylmetyl a 2-formyletyl.
Tu používaný termín „halo“ alebo „halogén“ sa vzťahuje na -Cl, -Br, -1 alebo -F.
Tu používaný termín „halogénalkoxy skupina“ sa vzťahuje na najmenej jeden halogén, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez alkoxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady halogénalkoxy skupín zahrnujú, okrem iných, chlórmetoxy, 2-fluóretoxy, trifluórmetoxy a pentafluóretoxy.
Tu používaný termín „halogénalkyl“ sa vzťahuje na najmenej jeden halogén, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady halogénalkylov zahrnujú, okrem iných, chlórmetyl, 2-fluóretyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl a 2-chlór-3-fluórpentyl.
Tu používaný termín „heterocyklus“ alebo „heterocyklický“ sa vzťahuje na monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy sú akékoľvek 3- alebo 4-členné kruhy obsahujúce heteroatóm nezávisle vybraný z atómu kyslíka, dusíka a síry; alebo 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy, pričom heteroatómy sú nezávisle vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry. 5-členné kruhy majú 0-2 dvojité väzby a 6- a 7-členné kruhy majú 0-3 dvojité väzby.
Reprezentatívne príklady monocyklických kruhových systémov zahrnujú, okrem iných, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, ditianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolinyl, izotiazoli di ny 1, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolinidyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiadiazolinyl, tiadiazolidinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, tienyl, tiomorfolinyl, 1,1dioxidotiomorfolinyl (tiomorfolín suifón), tiopyranyl, triazinyl, triazolyl a tritianyl. Bicyklické kruhové systémy sú akýkoľvek vyššie uvedený monocyklický kruhový systém kondenzovaný s arylom, ako je definované, cykloalkylom, ako je definované, alebo iným monocyklickým kruhovým systémom. Reprezentatívne príklady bicyklických kruhových systémov zahrnujú, okrem iných, benzimi32 dazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuranyl, izobenzotienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolinyl, ftalazinyl, pyránopyridyl, chinolinyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, a tiopyranopyridyl. Tricyklické kruhové systémy sú akýkoľvek vyššie uvedený bicyklický kruhový systém kondenzovaný s arylom, ako je tu definované, a cykloalkylom, ako je tu definované, alebo monocyklickým kruhovým systémom. Reprezentatívne príklady tricyklických kruhových systémov zahrnujú, okrem iného, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, naftofuranyl, naftotiofenyl, oxantrenyl, fenazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, fenotiazinyl, tiantrenyl, tioxantenyl a xantenyl.
Heterocykly tohto vynálezu môžu byť substituované 1, 2, 3 substituentmi nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénu, halogénalkylu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny a nitro skupiny.
Tu používaný termín „hydroxy“ sa vzťahuje na -OH skupinu.
Tu používaný termín „hydroxyalkyl“ sa vzťahuje na hydroxy skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady hydroxyalkylov zahrnujú, okrem iných, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl a 2-etyl-4-hydroxyheptyl.
Tu používaný termín „nižšia alkoxy skupina“ je podmnožinou alkoxy skupiny, ako je tu definované, a vzťahuje sa na nižší alkyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez oxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady nižších alkoxy skupín zahrnujú, okrem iného, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, 2-propoxy skupinu, butoxy skupinu a terc-butoxy skupinu.
Tu používaný termín „nižší alkyl“ je podmnožinou alkylu, ako je tu definované, a vzťahuje sa na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 1 do 4 atómov uhlíka.
Príklady nižších alkylov sú metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sek-butyl a terc-butyl.
Tu používaný termín „nižší alkinyl“ je podmnožinou alkinylu, ako je tu definované, a vzťahuje sa na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 2 do 4 atómov uhlíka a obsahujúci najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík.
Reprezentatívne príklady nižších alkinylov zahrnujú, okrem iných, acetylenyl, 1-propinyl, 2-propinyl a 3-butinyl.
Tu používaný termín „merkapto skupina“ sa vzťahuje na -SH skupinu.
Tu používaný termín „merkaptoalkyl“ sa vzťahuje na merkapto skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady merkaptoalkylov zahrnujú, okrem iných, sulfanylmetyl, 2-sulfanyletyl a 3-sulfanylpropyl.
Tu používaný termín „skupina chrániaca dusík” alebo „N-chrániaca skupina“ sa vzťahuje na skupiny, ktoré sa používajú na ochránenie amino skupiny proti nežiaducim reakciám počas syntézy. Skupiny chrániace dusík zahrnujú karbamáty, amidy, N-benzyl deriváty a imín deriváty. Preferované skupiny chrániace dusík sú acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, terc-butoxykarbonyl (Boe), trifluóracetyl a trifenylmetyl (trityl). Bežne používané N-chrániace skupiny sú opísané v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,' John Wiley & Sons, New York (1999).
Tu používaný termín „nitro skupina“ sa vzťahuje na -NO2 skupinu.
Tu používaný termín „oxo skupina“ sa vzťahuje na =0 skupinu.
Tu používaný termín „oxy skupina“ sa vzťahuje na -O- skupinu.
Tu používaný termín „sulfonyl“ sa vzťahuje na -SCh-skupinu.
Tu používaný termín „tio skupina“ sa vzťahuje na -S- skupinu.
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu vyskytovať ako stereoizoméry, ktoré majú asymetrické alebo chirálne centrum. Stereoizoméry sa vyskytujú vo forme „R“ alebo „S“, čo záleží na konfigurácii substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka. Tu používané označenia „R“ a „S“ sú konfigurácie definované v (IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30). Zvlášť potom stereochémia na uhlíkovom atóme, ktorý je v kruhu a je viazaný s -NRiR2 dusíkom, ako znázorňuje vzorec I, sa môže vyskytovať ako v (R) tak v (S) konfigurácii, pokiaľ nie je špecifikované inak.
Tento vynález sa vzťahuje na rôzné stereoizoméry a ich zmesi, ktoré sú špecifikované v rámci tohto vynálezu. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry, diastereoméry a zmesi enantiomérov alebo diastereomérov. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín tohto vynálezu môžu byť syntetizované z komerčne dostupných východiskových zlúčenín, ktoré môžu obsahovať asymetrické alebo chirálne centrá alebo pripravením racemickej zmesi a následnými postupmi, ktoré sú odborníkom v odbore dobre známe. Tieto následné postupy sú napr. (1) naviazanie zmesi enantiomérov na pomocnú látku, separácia výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnenie opticky čistého produktu z pomocnej látky alebo (2) priama separácia zmesi optických enantiomérov na chirálnej chromatografickej kolóne.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických a organických kyselín. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená takú soľ, ktorá je plne v súlade s lekárskými predpismi, vhodná na použitie pre kontakt s ľudskými tkanivami a tkanivami nižších živočíchov, bez toho aby zapríčinila akúkoľvek toxicitu, podráždenie, alergickú odpoveď atď., a ktorá má zodpovedajúci pomer úžitok/riziko.
Farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe. Napr., S. M. Berge et al. podrobne opisuje farmaceutický prijateľné soli v (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq). Soli môžu byť pripravené in situ počas finálnej izolácie a prečistenia zlúčenín podľa tohto vynálezu, alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentatívne príklady týchto solí zahrnujú, okrem iných acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gáfran, gáforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmitát, pektinát, persuľfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vínan, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogénuhličitan, p-toluénsulfonát a undekanoát. Rovnako tak bázické dusík obsahu-, júce skupiny môžu byť kvarternizované z agens, ako sú nižšie alkylhalogenidy ako sú metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom, ako sú decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy ako benzyl a fenetylbromidy a ďalšie. V tomto vynáleze sú tiež zahrnuté produkty dispergované alebo rozpustné vo vode alebo oleji. Príklady kyselín, ktoré sa používajú pri potrebe tvorby framaceuticky prijateľných solí, zahrnujú anorganické kyseliny, ako chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina a fosforečná kyselina a organické kyseliny, ako octová kyselina, fumarová kyselina, maleínová kyselina, 4-metylbenzénsulfónová kyselina, jantárová kyselina a citrónová kyselina.
Bázické soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a prečistenia zlúčenín tohto vynálezu reakciou karboxylovej kyseliny s vhodnou bázou, ako sú hydroxidy, uhličitany alebo hydrogénuhličitany farmaceutický prijateľných katiónov kovov alebo s amóniom alebo organickými primárnymi, sekundárnymi alebo terciárnymi amínmi.
Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, okrem iných, katióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú lítium, sodík, draslík, vápnik, horčík a hliník a tak podobne a netoxické kvartérne amónium a amín katióny zahrnujúce amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, dietylamín, etylamín atď. Ďalšie reprezentatívne organické amíny, použiteľné na vytvorenie solí, zahrnujú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín atď.
Údaje in vitro
Určenie väzbovej účinnosti nikotínového acetylcholínového receptora
Zlúčeniny tohto vynálezu boli podrobené testom in vitro na nikotínový acetylcholínový receptor, ako je opísané nižšie, a bolo zistené, že tieto zlúčeniny sa účinnne viažu na receptor. Protokoly in vitro na určenie väzbovej účinnosti ligandov na nikotínový acetylcholínový kanálový receptor boli určené nasledovne.
Väzba [3H]-cytizín ([3H]-CYT) na neuronálne nikotínové acetylcholínové receptory bola uskutočnená s použitím prípravkov surovej synaptickej membrány z mozgu potkanov (Pabreza et. al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9). Premyté membrány boli skladované pri teplote -80 °C do použitia. Zmrazené časti boli pomaly rozmrazené a resuspendované v 20 objemoch pufru (obsahujúci: 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCh, 2 mM CaCb a 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @4°C). Po centrifugácii pri 20,000x g počas 15 minút boli guľky resuspendované v 30 objemoch pufru.
Testované zlúčeniny boli rozpustené vo vode, čím boli pripravené 10 mM zásobné roztoky. Každý roztok bol potom zriedený (1:100) pufrom (viď vyššie) a ďalej bola uskutočnená séria siedmich log riedení tak, aby boli pripravené testovacie roztoky od 10'5 do 1011 M.
Homogenát (obsahujúci 125-150 μθ proteínu) bol pridaný do trojitých skúmaviek obsahujúcich sériu koncentrácií testovaných zlúčenín opísaných vyššie a [3H]-CYT (1,25 nM) vo finálnom objeme 500 μΙ. Vzorky boli inkubované počas 60 minút pri teplote 4 °C a potom rýchlo sfiltrovaná cez Whatman GF/B filtre namočené v 0,5% polyetylénimíne pomocou 3 x 4 ml ľadovo studeného pufru. Filtre boli počítané v 4 ml Ecolume® (ICN). Nešpecifická väzba bola určená za prítomnosti 10 pM(-)-nikotínu a hodnoty boli vyjadrené v percentách totálnej väzby. Hodnoty IC50 boli určené pomocou programu RSl(BBN) nelineárnou konštrukciou krivky najmenších štvorcov a hodnoty IC50 boli prevedené na hodnoty Ki pomocou Cheng a Prusoffovej korekcie (Kj=IC5o/(l + [ligand]/Kd ligandu).
Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Hodnoty väzby
Číslo príkladu Priemerná Ki (nM)
1 44
2 0,10
3 61
4 0,22
5 5,5
6 100
7 0,12
8 0,23
9 2,0
10 0,15
1 1 3,0
12 114
13 1,0
14 6,3
15 0,03
16 5,1
17 0,03
18 0,58
19 0,05
20 0,59
21 0,13
22 13
23 0,13
24 4,1
25 0,34
26 1,50
27 0,44
28 39
29 0,70
30 12
31 3,5
32 . 195
37 92
38 0,51
39 85
40 5,4
41 0,89
42 · 83
43 U
44 205
45 0,35
46 60
47 0,38
48 166
49 4,8
50 174
51 714
Údaje in vivo
Stanovenie účinnosti ligandov nikotínového acetylcholínového receptora ako analgetických činidiel v príklade myši na horúcej platničke.
Pretokol in vivo bol využitý na stanovenie účinnosti ligandov nikotínového acetylcholínového receptora ako analgetických činidiel v príklade myši na horúcej platničke.
Oddelené skupiny myší (n = 8/skupinu) boli použité pre každú skupinu dávok. Všetky liečivá boli aplikované intraperitoneálnou cestou. Testované liečivá boli rozpustené vo vode a bol vytvorený 6,2 mM zásobný roztok. Zvieratám bol aplikovaný tento roztok (10 ml/kg telesnej hmotnosti) pri hodnote 62 mikromólov/kg dávky. Nižšie dávky boli aplikované podobne, nasledovalo riedenie zásobného roztoku v polovičnom log navyšovaní. Dávka bola aplikovaná zvieratám 30 minút pred testovaním na horúcej platničke. Zariadenie horúcej platničky bol automatický analgetický monitor (Model#AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Teplota horúcej platničky bola udržovaná na teplote 55 °C a čas merania bol nastavený na 180 sekúnd. Bola meraná latencia do desiateho výskoku. Nárast latencie desiateho výskoku v pomere ku kontrole bol považovaný za účinný.
Tabuľka 2 ukazuje minimálnu účinnú dávku (MED) testovaných dávok, pri ktorej bol pozorovaný efekt, ako je definované vyššie, pre zlúčeniny tohto vynálezu. Údaje ukazujú, že vybrané zlúčeniny tohto vynálezu vykazujú významný antinociceptívny účinok v dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí 0,62 až 62 gmol/kg.
Tabuľka 2
Hodnoty meraní na horúcej platničke
Číslo príkladu (MED) gmol/kg
1 62
2 6,2
3 62
4 1,9
5 62
7 6,2
8 19
9 62
15 6,2
16 1,9
17 6,2
18 6,2
19 6,2
20 19
21 6,2
22 19
23 62
24 62
25 6,2
29 19
31 6,2
38 6,2
41 19
42 62
43 0,62
45 0,62
46 62
47 1,9
49 62
Formy miestnej aplikácie zlúčenín tohto vynálezu zahrnujú prášky, spreje, masti a inhalačné prostriedky. Aktívne zlúčeniny sú v sterilných podmienkach zmiešané s farmaceutický prijateľným nosičom a potrebným konzervačným prostriedkom, puframi alebo požadovanými hnacími látkami. Oftalmické formulácie, očné masti, prášky a roztoky sú tiež zahrnuté v rámci tohto vynálezu.
Jednotlivé množstvá dávky aktívnych ingredientov vo farmaceutickej kompozícii tohto vynálezu sa môžu líšiť, rovnako tak ako množstvo aktívnej(nych) zlúčeniny(nín), ktoré je účinné na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odpovede u jednotlivých pacientov, kompozícií a spôsobu aplikácie. Vybrané množstvo dávky závisí od aktivity jednotlivých zlúčenín, spôsobu aplikácie, vážnosti liečeného stavu a od podmienok a hlavne predchádzajúcej liečby, ktorú pacient podstúpil. Je však plne na odborníkoch v odbore, či začnú liečbu po dávkach, ktoré sú nižšie než je požadované na dosiahnutie terapeutických účinkov a postupne zvyšujú dávku, kým sa nedostavia tieto požadované účinky.
Pri použití zlúčenín na vyššie uvedenú alebo inú liečbu, môžu byť terapeutické množstvá zlúčenín tohto vynálezu prítomné v čistej forme alebo v ďalších formách, ako sú farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo proliečivo. Alternatívne môžu byť zlúčeniny aplikované ako farmaceutické kompozície obsahujúce dané zlúčeniny v kombinácii s jedným alebo viac farmaceutickými vehikulami. Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčenín tohto vynálezu znamená množstvo, ktoré je dostačujúce na liečbu v zodpovedajúcom pomere úžitok/riziko aplikovateľnou na akúkoľvek liečbu. To však znamená, že celková denná dávka zlúčenín a kompozícií tohto vynálezu bude určená ošetrujúcim lekárom, a to plne v súlade s lekárskymi predpismi. Množstvo špecifickej terapeuticky účinnej dávky pre jednotlivých pacientov bude závisieť od rôznych faktorov, ako sú: typ liečenej choroby a jej závažnosť; aktivita použitej špecifickej zlúčeniny; použité špecifické kompozície; vek, hmotnosť, stav zdravia, pohlavie a diéta pacienta; doba používania, forma aplikácie a priemerná rýchlosť vylúčenia špecifickej použitej zlúčeniny; trvanie liečby; liečivá použité v kombinácii alebo koincidentálne s použitou špecifickou zlúčeninou a ďalšie faktory, ktoré sú v lekárstve dobre známe. Napr. je plne v súlade s týmto vy42 nálezom, keď odborník začne podávať zlúčeninu v nižšom množstvo, než je doporučené na dosiahnutie požadovaného účinku a postupne bude dávky zvyšovať až do dosiahnutia týchto účinkov.
Celková denná dávka zlúčeniny tohto vynálezu aplikovaná ľuďom alebo nižším živočíchom môže byť v rozmedzí od okolo 0,001 do okolo 1 000 mg/kg/deň. Na účely orálnej aplikácie je lepšie použiť dávky v rozmedzí od okolo 0,001 do okolo 5 mg/kg/deň. Ak je to požadované, môže byť účinná denná dávka rozdelená pri potrebe aplikácie do niekoľkých menších dávok; a teda jednotlivé kompozície môžu obsahovať také množstvá alebo ich dávky, ktoré dohromady zaručia prísun dennej dávky.
Tento vynález tiež zahrnuje farmaceutické kompozície, ktoré zahrnujú zlúčeniny tohto vynálezu vytvorené spolu s jedným alebo viac netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické kompozície môžu byť vytvorené špeciálne pre orálne aplikácie v pevnej alebo tekutej forme, pre parenterálnu injekciu alebo rektálnu aplikáciu.
Farmaceutické kompozície tohto vynálezu môžu byť aplikované ľuďom a ďalším cicavcom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (ako prášky, masť alebo kvapky), bukálne alebo ako ústny alebo nosný sprej. Tu používaný termín „parenterálne“ sa vzťahuje na spôsob aplikácie, ktorý zahrnuje intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, podkožnú a intraartikulárnu injekciu a infúziu.
Farmaceutické kompozície tohto vynálezu pre parenterálnu injekciu obsahujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, rovnako tak ako sterilné prášky na premenu na sterilné injektovateľné roztoky alebo disperzie vhodné na priame použitie. Príklady vhodných vodných alebo nevodných nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly (ako sú glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol atď.), rastlinné oleje (ako sú olivový olej), injektovateľné organické estery (ako sú etyloleáty) a ich vhodné zmesi. Vlastná tekutosť môže byť udržovaná napr. použitím rôznych látok, ako lecitín, udržo43 vaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzie a použitím povrchovo aktívnych látok.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné látky, zvlhčujúce činidlá, emulzifikátory a dispergačné činidlá. Prevencia proti mikroorganizmom môže byť zaistená pridaním rôznych antibakteriálnych a antipliesňových činidiel, napr. parabénu, chlórbutanolu, fenolsorbovej kyseliny atď. Môže byť tiež žiaduce pridať izotonické činidlá, ako cukry, chlorid sodný a tak podobne. Predĺženie absorpcie injektovanej farmaceutickej formy môže byť zaistené pridaním činidiel predlžujúcich trvanie absorpcie, ako sú monostearát hlinitý a želatína.
V niektorých prípadoch je pri potrebe predĺženia účinku liečiva žiaduce spomaliť absorpciu liečiva podaného podkožné alebo intramuskulárne. To môže byť dosiahnuté použitím vodných suspenzií kryštalických alebo amorfných látok, ktoré majú slabú rozpustnosť vo vode. Pomer absorpcie liečiva potom závisí od rýchlosti rozpustnosti, ktorá je závislá od veľkosti kryštálov a ich formy. Alternatívne môže byť predĺženie absorpcie parenterálne aplikovaného liečiva uskutočnené rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom vehikule.
Injektovateľné depotné formy sú vyrobené vo forme matríc mikrokapsúl liečiva v biologicky odbúrateľných polyméroch, ako sú polylaktidpolyglykolid. V závislosti od pomeru liečiva a polyméru a druhu jednotlivých použitých polymérov môže byť kontrolované uvoľňovanie liečiva. Príklady ďalších biodegradovateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injektovateľné formulácie sú tiež pripravované zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú zlučiteľné s telesnými tkanivami.
Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez filtre zadržujúce baktérie alebo inkorporáciou sterilizačných činidiel vo forme sterilných kompozícií pevných látok, ktoré môžu byť pred použitím rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo v sterilnom injektovateľnom médiu.
Pevné formy dávok pre orálnu aplikáciu zahrnujú kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V týchto pevných dávkach môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s najmenej jedným inertným, farmaceutický prijateľným vehikulom alebo nosičom, ako sú citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý a/alebo a) plnivá alebo nastavovadlá, ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b) spojivá, ako sú karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidon, sacharóza a arabská guma; c) zmáčadlá, ako sú glycerol; d) dezintegračné činidlá, ako sú agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový a maniokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) roztoky retardačných činidiel, ako sú parafín; f) urýchlovače absorpcie, ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; g) zvlhčujúce činidlá, ako sú cetylalkohol a glycerolmonostearát; h) absorbenty, ako sú kaolín a bentonitový íl a i) lubrikanty, ako sú mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykóly, laurylsulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávky tiež obsahovať pufrovacie činidlá.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež obsiahnuté ako plnivá v mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsulách použitím vehikulov, ako sú laktóza alebo mliečny cukor, rovnako tak ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly atď.
Pevné dávky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s ochrannými látkami, ako sú enterosolventné a ďalšie ochrany dobre známe vo farmaceutickej praxi. Môžu poprípade obsahovať zakaľujúce činidlá a môžu byť súčasťou kompozícií a uvoľňovať aktívny ingredient(y) len alebo prednostne v určitých častiach intestinálneho traktu, poprípade napr. spôsobom oneskoreného účinku. Príklady zaliatych kompozícií, ktoré môžu byť použité, obsahujú polymérne zlúčeniny a vosky.
Aktívne zlúčeniny môžu tiež byť vo forme mikrokapsúl a ak je to vhodné obsahujú jedno alebo viac vyššie uvedených vehikúl.
Tekuté dávky pre orálnu aplikáciu obsahujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Ďalej potom okrem aktívnych zlúčenín tekutej formy dávkovania obsahujú inertné riediace roztoky bežne používané, ako sú napr. voda alebo ďalšie rozpúšťadlá, rozpúšťacie činidlá a emulzifikátory, ako sú etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (zvlášť potom bavlníkové, podzemnicové, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.
Okrem inertných riediacich roztokov môžu orálne kompozície tiež obsahovať pomocné látky, ako sú zvlhčovacie činidlá, emulzifikátory a suspendačné činidlá, sladidlá, ochucovadlá a vonné látky.
Suspenzie môžu okrem aktívnej zlúčeniny obsahovať suspendačné činidlá, ako sú napr. etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylensorbitol a sorbitan estery, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agaragar, tragant a ich zmesi.
Kompozície pre rektálnu a vaginálnu aplikáciu sú najčastejšie vo forme čapíkov, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými nedráždivými vehikulami alebo nosičmi, ako sú kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktorý je v pevnom stave pri izbovej teplote, ale tekutý pri teplote tela a teda sa rozpustí v rektálnom alebo vaginálnom priestore a uvoľní aktívnu zlúčeninu.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť tiež aplikované vo forme lipôzómov. Ako je známe v odbore, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo ďalších lipidových látok. Lipozómy sú tvorené mono- alebo multi-lamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže byť použitý akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid schopný tvorit lipozómy. Tieto kompozície vo forme lipozómov môžu okrem zlúčeniny tohto vynálezu obsahovať stabilizátory, konzervačné látky, vehikulá atď. Preferované lipidy sú prírodné alebo syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitíny) použité jednotlivo alebo zároveň.
Metódy tvorby lipozómov sú v odbore známe. Napr. Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.(1976), p. 33 et seq.
Zlúčeniny tohto vynálezu, ktoré sú utvorené in vivo pretvorením odlišných zlúčenín, ktoré boli podané cicavcovi, sú zahrnuté v rámci tohto vynálezu.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu existovať v nesolvatovanej rovnako tak ako v solvatovanej forme, zahrnujúcej hydratované formy, ako sú hemihydráty. Všeobecne na účely tohto vynálezu sú solvatované formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako voda alebo etanol a ďalšie, ekvivalentné s nesolvatovanými formami.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu vykazovať aktivitu proti poruchám, ktoré sú riadené cez centrálny nervový systém. Nasledujúce odkazy opisujú rôzne poruchy súvisiace s nikotínovými acetylcholínovými receptormi: 1) Williams, M.; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996), 5, (8): 1035-1045; 2) Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996), 5, (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997), 15; 193-222; a 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998), 62, (17/18): 1601-1606. Tieto poruchy zahrnujú, okrem iných, nasledujúce: bolesť (odkaz 1 a 2), Alzheimerovu chorobu (odkaz 1-5), Parkinsonovu chorobu (odkaz 1,4 a 5), dysfunkciu pamäte, Tourettov syndróm (odkazy 1,2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), poruchu pozornosti a hyperaktivitu (odkaz 1 a 3), neurodegeneráciu, inflamáciu, neuroprotekciu (odkaz 2 a 3), amotrofnú atrálnu sklerózu, úzkosť (odkazy 1,2 a 3), depresiu (odkaz 2), mániu, schizofréniu (odkazy 1,2 a 4), anorexiu a ďalšie poruchy spojené s jedlom, AIDS-indukovanú demenciu, epilepsiu (odkazy 1, 2 a 4), neschopnosť udržať moč (odkaz 1), Crohnovu chorobu, migrény, PMS, poruchu erekcie, zneužívanie látok, skončenie s fajčením (odkazy 1 a 2) a syndróm zápalového čreva (odkazy 1 a 4) a ďalšie.
Skratky
Skratky použité v opisoch schém, a nasledujúcich príkladoch sú: Ac pre acetyl; AcOH pre octovú kyselinu; BINAP pre 2,2'-bis(difenylfosfino)-l, ľbinaftyl; Boe pre terc-butoxykarbonyl; (Boc)2O pre di-terc-butyldikarbonát; dba pre dibenzylidénacetón; DMF pre Ν,Ν-dimetylformamid; dppf pre l,ľbis(difenylfosfino)ferocén; EtOAc pre etylacetát; EtíO pre dietyléter; EtOH pre etanol; ekv pre ekvivalenty; formalín pre roztok formaldehydu (37% hmotn.) vo vode; HPLC pre vysokotlakovú kvapalinovú chromatografiu; LAH pre lítiumalumíniumhydrid; MeOH pre metanol; Ms pre mesylát (SO2CH3); Tf pre triflát (SO2CF3); TFA pre trifluóroctovú kyselinu; THF pre tetrahydrofurán; TMS pre trimetylsilyl; Ts pre tosylát a TsOH pre para-toluénsulfónov.ú kyselinu.
Príprava zlúčenín tohto vynálezu
Zlúčeniny a postupy tohto vynálezu budú lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi schémami syntéz a metód, ktoré znázorňujú spôsoby, ktorými môžu byť zlúčeniny tohto vynálezu pripravené.
Schéma 1
NR1R2
NHBoc
NHBoc
NHBoc
N
H (D
N
H (2)
N
H (3)
N
H (4) >x\NHBoc NHBoc
H (5)
N
H (7) uNHBoc
N
H (8)
NHBoc
O) (10) (11)
Azetidíny všeobecného vzorca (1), kde substituenty Ri a R2 sú vybrané z atómu vodíka, alkylu a dusík chrániacej skupiny, ako sú Boe alebo Cbz, môžu byť pripravené ako je opísané v (Okada, T. et al, Chem. Pharm. Bull.( 1993), 41, (1), 126-131). Pyrolidíny (2) a (3) môžu byť zakúpené (TCI) alebo pripravené podľa postupu opísaného v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Piperidíny (4) a (5) môžu byť pripravené postupom opísaným v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Piperidín (6) môže byť zakúpený (Astatech) alebo pripravený z amínu a 4piperidinónu v podmienkach reduktívnej aminácie.
Azepány (7) a (8) môžu byť pripravené postupom opísaným v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Alternatívne azepány (9) a (10) môžu byť pripravené z racemátu (11), ktorý môže byť pripravený podľa postupu opísaného v (DeRuiter, J. et al, J. Heterocyclic Chem., (1992), 779-786). Racemát (11) môže byť separovaný na jednotlivé enantioméry (9) a (10) technikami, ktoré sú v odbore organickej chemie dobre známe, ako sú chirálna stĺpcová chromatografía alebo použitím pomocných chirálnych látok.
Schéma 2
Η,Ν co2h n *ľ HCI, ROH (13) nh2 n = 1,2 * = R,S
R= nižší alkyl (14)
NH,
(15)
σ ‘N
H (5)
NHBoc
N
H (8)
NHBoc
Alternatívne syntézy piperidínov (4) a (5) a azepánov (7) a (8) môžu byť uskutočnené podľa postupu v schéme 2. Chirálne aminokyseliny všeobecného vzorca (13), ktoré sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené metódami, ktoré šú odborníkovi v organickej chémii dobre známe, sa nechajú reagovať s kyselinou v alkoholickom rozpúšťadle, ako je metanol, čím vzniknú estery všeobecného vzorca (14). Estery všeobecného vzorca (14) sa môžu nechať reagovať s alkoxidom, ako je metoxid, čo zapríčiní tvorbu kruhovej štruktúry a potom sa nechá reagovať di-terc-butyldikarbonát a vzniknú laktámy všeobecného vzorca (15). Laktámy všeobecného vzorca (15) sa môžu nechať reagovať s redukčným činidlom, ako je bóran-metylsulfidový komplex alebo bórantetrahydrofuránový komplex, čím vzniknú monochránené diamíny všeobecného vzorca (4), (5), (7) alebo (8). Ak je pri tejto syntéze udržovaná stereochémia, z opticky čistých aminokyselín všeobecného vzorca (13) vzniknú jednotlivé enantioméry všeobecného vzorca (4), (5), (7) alebo (8).
Schéma 3
NHBoc xr3 (20)
NHBoc
NH2
X =1, Br.Clor OTf
Et3N, PhMe, reflux alebo Pd(0), BINAP, NaOtBu odstránenie reduktívna aminácia
NRjRa
N i
r3
N i
r3
NHBoe ηΝ3ΗΚιχ NHRi
2) odstránenie x\ NaH, R2X X=l, Br, or Cl N X=|, Br, or Cl r3
NRjR2
Spojenie heterocyklických halogenidov alebo heterocyklických triflátov s mono chránenými diamínmi môže byť uskutočnené podľa postupu naznačeného v schéme 3. Diamíny všeobecného vzorca (1-11) zo schémy 1, kde terc-butyl 3-azetidinylkarbamát zo schémy 3 je reprezentatívny mono chránený diamín, sa môže nechať reagovať s heterocyklickými halogenidmi/triflátmi všeobecného vzorca (20), kde substituent R3 je ako bolo definované vo vzorci 1 a X je vybrané z I, Br, Cl, alebo OTf a bázou ako je trietylamín, čím vznikne Boe chránený heterocyklícký diamín. Alternatívne, menej reaktívne heterocykly môžu byť spojené použitím paládiom podporovaným postupom opísaným v (Wagaw and Buchwald, JOC (1996), 61, 7240-7241). Diamíny všeobecného vzorca (111) sa môžu nechať reagovať s heterocyklickými halogenidmi všeobecného vzorca (20) a paládiovým katalyzátorom, ako je Pd2(dba)3, bázou ako je tercbutoxid sodný alebo uhličitan cézny alebo fosforečnan draselný a tiež s BINAP, CyMAP, alebo MOP, čím vzniknú Boe chránené heterocyklické diamíny.
Boe chránené heterocyklické diamíny sa môžu nechať reagovať s kyselinou, ako je trifluóroctová kyselina alebo 4,5N HCI, v 1,4-dioxáne, čím vzniknú heterocyklické diamíny tohto vynálezu. Voľný amín môže byť ďalej spracovaný v podmienkach reduktívnej aminácie, ktorá je odborníkom v organickej chémii dobre známa, na ako mono, tak di N-alkyl heterocyklické diamíny. Alternatívne, Boe chránené heterocyklické diamíny sa môžu nechať reagovať s hydridom sodným a alkylačným činidlom, ako je jódmetán alebo etylbromid, a potom sa sníme chrániaca skupina pomocou kyseliny, čím vzniknú mono Nalkyl heterocyklické diamíny tohto vynálezu. Tento postup sa môže opakovať (hydrid sodný a alkylačné činidlo), čím vzniknú di N-alkyl heterocyklické diamíny tohto vynálezu.
Môže byť výhodné uskutočniť premenu R4, R5 a Rô substituentov R3, kde substituenty R3, R4, R3 a Ró sú, ako bolo definované pre vzorec I, potom čo sa substituent R3 spojí s diamínom všeobecného vzorca (1-11) zo schémy 1. A tiež zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť ďalej premenené na ďalšie odlišné zlúčeniny tohto vynálezu. Tieto premeny zahrnujú Stilleovu, Suzukiho, Hečkovu a Negishiho reakcie, ktoré sú dobre známe odborníkom v organickej chémii. Nasledujúce schémy 4-6 sú reprezentatívne metódy takýchto premien zlúčenín tohto vynálezu na ďalšie zlúčeniny tohto vynálezu.
Schéma 4
1) RLi
2) B(OR)3
3) H2O R = alkyl
Zlúčeniny všeobecného vzorca (23), (25), a (27), kde substituenty R4 a R5 sú, ako bolo definované pre vzorec I, R je alkyl a R' je aryl alebo heterocyklus, môžu byť pripravené podľa postupu naznačeného v schéme 4. Diamíny všeobecného vzorca (1-11) zo schémy 1, kde terc-butyl 3-azetidinylkarbamát uvedený v schéme 4 je reprezentatívny monochránený diamín, sa môžu nechať reagovať s BINAP, paládiovým kytalyzátorom, terc-butoxidom sodným a dibrómheterocyklom, ako je zlúčenina všeobecného vzorca (22), čím vzniknú bromidy všeobecného vzorca (23). Bromidy všeobecného vzorca (23) sa môžu nechať reagovať s organolítnym reagentom a trialkylcín chloridom, čím vzniknú ciničitany všeobecného vzorca (24). Ciničitany všeobecného vzorca (24) sa môžu nechať reagovať s paládiovým katalyzátorom a arylom alebo heterocyklus halogenidom (alebo triflátom), čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (25).
Bromidy všeobecného vzorca (23), môžu tiež reagovať s organolítnym katalyzátorom, trialkoxybóranom a vodou, čím vzniknú borónové kyseliny všeobecného vzorca (26). Borónové kyseliny všeobecného vzorca (26) sa môžu nechať . reagovať s paládiovým katalyzátorom a arylom alebo heterocyklickým halogenidom (alebo triflátom), čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (25).
Bromidy všeobecného vzorca (23) môžu tiež reagovať s paládiovým katalyzátorom a arylom alebo heterocyklickou borónovou kyselinou (alebo arylom alebo heterocyklickým derivátom cínu), čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (25).
Bromidy všeobecného vzorca (23) môžu tiež reagovať s paládiovým katalyzátorom a alkénmi alebo alkínmi, čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (27).
Alternatívne metódy funkcionalizácie heterocyklov, vo vzorci I definovaných ako R3, ktoré sa spojujú s diamínmi (1-11) zo schémy 1, zahrnujú metalácie do polohy orto, ako je opísané v (Gribble et al., Tetrahedron Lett.(1980), 21, 4137). Metalačné činidlá môžu byť viazané s rôznymi elektro53 filmi, čím vzniknú intermediáty, ktoré môžu byť ďalej premenené podľa postupu opísaného v schémach 4-6.
Schéma 5
Pd(Ph3P)4
Zn(CN)2 (23) ->
1) RLi (23) -2) DMF R = alkyl
Bromidy nené na nitrilv eobecného vzorca (23) zo schémy 4, môžu byť ďalej premeeobecného vzorca (28). Nitrily všeobecného vzorca (28) môžu byť ďalej podrobené podmienkam, ktoré sú odborníkom v organickej chémii dobre známe, a vzniknú karboxylové kyseliny, estery, amidy a aminometyl zlúčeniny všeobecného vzorca (29). Aminometyl zlúčeniny všeobecného vzorca (29) sa môžu nechať reagovať s trimetylsilylazidom, ako je opísané v (Wittenberger and Donner, JOC (1993), 58, 4139), čím vzniknú tetrazoly všeobecného vzorca (29).
Bromidy všeobecného vzorca (23) zo schémy 4, môžu byť ďalej premenené na aldehydy všeobecného vzorca (30). Aldehydy všeobecného vzorca (30) sa môžu nechať reagovať s tetrabrómmetánom, trifenylfosfínom a butyllítiom, ako je opísané v (Tetrahedron Lett. (1972), 3769-3772), čím vzniknú konečné alkíny. všeobecného vzorca (31). Aldehydy všeobecného vzorca (30) môžu byť ďalej premenené spôsobmi, ktoré sú dobre známe odborníkom v organickej chémii na oxímy, hydrazóny, olefíny a mono a disubstituované amino zlúčeniny. K aldehydom všeobecného vzorca (30) môžu byť tiež pridané Grignardove činidlá, čím vzniknú sekundárne alkoholy, ktoré môžu byť oxidované na ketóny. ,
N=C(Ph)2 H2 alebo
R4 kyselina BocHN-<^N
Schéma 6
Pd(O), BINAP NaOtBu (23)—-(Ph)2C=NH
BocHN—<Qn (33) R3
Bromidy všeobecného vzorca (23) zo schémy (4) sa môžu nechať reagovať s difenylmetánimínom, a potom s kyselinou alebo paládiovým katalyzátorom pod atmosférou vodíka, čím vzniknú amíny všeobecného vzorca (34). Amíny všeobecného vzorca (34) môžu byť súčasťou acylačných, sulfonylačných a/alebo alkylačných procesov, ktoré sú dobre známe odborníkom v organickej chémii. Kombináciami alkylácii, sufonylácií a acylácií sa môžu pripraviť ďalšie zlúčeniny tohto vynálezu .
Schéma 7
(35)
CO2tBu xr3 (20)
X s I, Br,Cl or OTf
Et3N, PhMe. reflux alebo
Pd(0), BINAP, NaOtBu
R ,CO2tBu
Ú
I r3 (37) kyselina (37) _í-.
(38) (PhO)2P(O)N3 foluéil· zahrievanie tBuOH
i
NHBoc r3 (39) kyselina
NR^z
Pyrolidíny všeobecného vzorca (40), kde substituenty R), R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I a R je alkyl, môžu byť pripravené podľa schémy 7. α,β-nenasýtené terc-butyl estery všeobecného vzorca (35) sa nechajú reagovať s N-benzyl-N-(metoxymetyI)-N-[(trimetylsilyl)metyl]arnínom v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je trifluóroctová kyselina, čím vzniknú pyrolidíny všeobecného vzorca (36). Pyrolidíny všeobecného vzorca (36) sa nechajú reagovať s heterocyklickým halogenidom (alebo triflátom) všeobecného vzorca (20) a bázou, ako je terc-butoxid sodný alebo trietylamín a paládiovým katalyzátorom a BINAP, čím vzniknú pyrolidíny všeobecného vzorca (37). Pyrolidíny všeobecného vzorca (37) sa nechajú reagovať s kyselinou ako je trifluóroctová kyselina a potom s difenylfosforyl azidom v toluéne za tepla, následne sa pridá terc-butanol, čím vzniknú N-Boc pyrolidíny všeobecného vzorca (39). N-Boc pyrolidíny všeobecného vzorca (39) môžu byť podrobené štandardným podmienkam, čím vzniknú amino alebo alkylamino alebo dialkylaminopyrolidíny všeobecného vzorca (40).
Schéma 8
(42)
6-substituované-furo[3,2-b]pyridíny všeobecného vzorca (42), kde Z je ako bolo definované pre vzorec I, môžu byť pripravené podľa postupu opísaného v schéme 8. 5-bróm-3-hydroxypyridín sa nechá reagovať s jódom a bázou, ako je uhličitan sodný, čím vznikne 5-bróm-3-hydroxy-2-jódpyridin. 5-bróm-3hydroxy-2-jódpyridín sa nechá reagovať s etinyl(trimetyl)silánom a paládiovým katalyzátorom a jodidom med’ným, čím vznikne 6-bróm-2-(trimetylsilyl)furo[3,2-b]pyridín. 6-bróm-2-(trimetylsilyl)furo[3,2-b]pyridín sa nechá reagovať s bázou, ako je uhličitan draselný, čím vznikne 6-bróm-furo[3,2-b]pyridín. 6-bróm-furo[3,2-b]pyridin môže byť podrobený postupom opísaným v predchádzajúcich schémach, zvlášť potom v schéme 4, čím vzniknú 6-substituované-furo[3,2-b]pyridíny všeobecného vzorca (42).
Zlúčeniny a postupy tohto vynálezu budú lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú tu len ako ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad IA terc-butyl-(3 S) -1 -(6-chl ó r-3-py rid in y 1) pyrolidinyl karbamát
Terc-butyl-(3S)-pyrolidinylkarbamát (1,86 g, 10 mmol; TCI) v toluéne (100 ml) sa zahrieva pod refluxom pod Dean-Stark odlučovačom, kým sa neoddestiluje 25 ml rozpúšťadla. Roztok sa schladí na teplotu okolia a následne sa pridá tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (Pd2(dba)3, 0,92 g, 1 mmol; Alfa Aesar), 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, ľ-binaftyl (BINAP, 1,25 g, 2 mmol; Strem), 2-chlór-5-jódpyridín (2,39 g, 10 mmol; Aldrich) a terc-butoxid sodný (1,25 g, 13 mmol). Zmes sa ohrieva na teplotu 70 °C pod atmosférou dusíka dokým reakcia neskončí (16 hodín). Reakčná zmes sa zriedi éterom (150 ml) a filtruje sa cez podložku kremeliny, a preplachuje sa dietyiéterom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci SiO2 (etylacetát/hexány, 25% až 100%), čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,4 g, 47%). MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+.
Príklad 1B terc-butyl (3 S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu IA (0,49 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% disperzia, 0,069 g, 1,7 mmol) pri teplote -32 °C. Po 20 minútach sa pridá jódmetán (0,11 ml, 1,7 mmol) a zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia kým reakcia neskončí (2 hodiny). Reakčná zmes sa preleje do ľadovej vody a roztok sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa. Zvyšok sa prefiltruje cez tenkú vrstvu silikagélu dietyléterom a koncentruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina, ako olej (0,45 g, 88%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
Príklad 1C
N-[(3 S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu IB (0,46 g, 1,47 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) v dichlórmetáne (2 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci S1O2 (dichlórmetán/metahol/NH4OH, 90:10:1). Voľná báza sa spracuje v etylacetáte a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový amoniak. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát pomocou toluénu, ktorý nahradí etylacetát. Nakoniec sa voľná báza spracuje v zmesi etanol-etylacetát (1:1) a nechá sa reagovať s HCI (1 M v étere, 1 ekvivalent). Precipitát sa izoluje filtráciou a· suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,364 g, 99%). Teplota topenia > 250°C ; *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,38 (td, J = 9,6 Hz, 1H), 3,53 - 3,68 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; 229/231 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C10H14N3CI HCI: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Zistené: C, 48,35; H, 5,97; N, 17,02.
Príklad 2 (3 S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu IA (0,90 g, 3,0 mmol) v 1,4-dioxáne (10 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s 4M Cl/l,4-dioxánom (10 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 8 hodín. Pridá sa etylacetát (100 ml) a výsledná zmes sa mieša počas 10 minút, filtruje sa a filtračný koláč sa premyje prebytkom etylacetátu. Pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi etanol/etylacetát, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,73 g, 90%). Teplota topenia > 250°C; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3: m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C9Hi2C1N3-2HC1: C, 39,95; H, 5,22; N, 15,53. Zistené: C, 39,89; H, 5,48; N,'15,27.
Príklad 3
N-[(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrol i dinyl]-N,N-di metylamín 4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 2 (0,19 g, 0,96 mmol) v kyseline mravčej (4 ml) a 37% formaldehyde vo vode (7 ml) sa zahrieva pri teplote 70 °C počas 8 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa spracuje vo vode (5 ml), preleje do 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na deaktivovanom SiO2 [pomocou zmesi etylacetát/hexán/dietylamín (50:48:2)], mobilnou fázou etylacetátom a potom zmesou etanokdichlórmetán (10:90)]. Voľné bázy sa spracujú v etylacetáte a koncentrujú sa za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový dietylamín. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát s použitím toluénu namiesto etylacetátu. Nakoniec sa voľná báza spracuje v zmesi etanoketylacetát (1:1) a nechá sa reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (0,118 g, 0,60 mmol). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,152 g, 55%). Teplota topenia 190-191,5°C; *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre Ci iHi6C1N3-C7H8O3S: C, 54,33; H, 6,08; N, 10,56. Zistené: C, 54,01; H, 6,18; N, 10,41.
Príklad 4 (3R) - l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Príklad 4A terc-butyl (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamátom (1,86 g, 10 mmol; TCI) a 2-chlór-5-jódpyridíňom (2,39 g, 10 mmol) sa postupuje podľa príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,30 g, 44%). MS (CI/NH3): m/z 298 (M+H)+.
Príklad 4B (3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 4A (0,86 g, 2,9 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s trifluóroctovou kyselinou (3 ml) v dichlórmetáne (3 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na S1O2 (dichlórmetán:metanol:NH4OH 89:10:1). Voľná báza sa spracuje v etylacetáte a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový amoniak. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát s použitím toluénu namiesto etylacetátu. Nakoniec sa voľné bázy spracujú v zmesi etanoketylacetát (1:1) a nechajú sa reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (1 ekvivalent). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,13 g, 22%). Teplota topenia 224,5225,5°C; lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1Η), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C9H12CIN3
C7H8O3S: C, 51,96; H, 5,45; N, 1 1,36. Zistené: C, 51,97; H, 5,54; N, 1 1,21.
Príklad 5
N-[(3R)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad 5A terc-butyl (3R-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 4A (0,31 g, 1,0 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% disperzia, 0,060 g, 1,5 mmol) a jódmetánom (0,065 ml, 1,05 mmol) podľa postupu v príklade IB, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,31 g, 98%). MS (CI/NH3) m/z 312/314.
Príklad 5B
N-[(3R)-l-(6-chlór-3-pyridiny)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 5A (0,31 g, 1,00 mmol) v 8 ml zmesi etylacetát:etanol (1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HCl/l,4-dioxán (4 ml). Roztok sa zahrieva pod refluxom počas 8 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a pevná látka sa premyje prebytkom etylacetátu. Pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi etanol/etylacetát a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,14 g, 69%). Teplota topenia 265°C (rozkl.); ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+, 229/231 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CioHi4ClN3-HCl: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Zistené: C, 48,28; H, 6,20; N, 16,83.
Príklad 6
N-(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N,N-dimetylamín 4-metyIbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 4B (0,32, 1,6 mmol) v kyseline mravčej (6 ml) a 37% formaldehyde vo vode (10 ml) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,13 g,
50%) podľa postupu z príkladu 3. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C11H16CIN3 C7H8O3S 0,5 H20: C, 53,13; H, 6,19; N, 10,33. Zistené: C, 52, 91; H, 6,21; N, 10,17.
I
Príklad 7 l-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Príklad 7A
Terc-butyl 1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl 3-pyrolidinylkarbamát (0,377 g, 2,03 mmol; TCI) a 2-chlór-5-jódpyridínom (0,484 g, 2,03 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,29 g, 48%). MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+ .
Príklad 7.B ] - (6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamin-4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 7A (0,209 g, 0,976 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (5 ml). Po miešaní počas 18 hodín pri teplote okolia sa reakčná zmes koncentruje a zvyšok sa prečistí chromatografiou na SiO2 (dichlórmetán : metanol : NH4OH, 95:5:0,5 až 90:10:1), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako olej (0,157 g, 82%). Voľná báza v metanole sa nechá reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (0,155 g, 0,816 mmol) a výsledná pevná látka sa zhromaždí filtráciou a rekryštalizuje sa z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,132 g, 37%). ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 198/200, 215/217 (M+NH4); anal. vypočítané pre C9H12CIN3 C7H8O3S: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36. Zistené: C, 52,05; H, 5,64; N, 11,42.
Príklad 8 (3S)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinylamín-4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 2 (0,17 g, 0,86 mmol) v metanole (4 ml) a trietylamín (0,24 ml, 1,73 mmol) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0.01 g) a vodíkom (4 atm). Po miešaní počas 12 hodín pri teplote okolia sa reakčná zmes filtruje a prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Voľné bázy sa spracujú v toluéne a koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový trietylamín. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát. Nakoniec sa voľné bázy spracujú v zmesi etanoketylacetát (1:1) a nechajú sa reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (0,0816 g, 0,43 mmol). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší ša za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,140 g, 71%). *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, IH), 2,36 (s, 3H), 2,51 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 4,07 (m, IH), 7,12 (ddd, J = 9,3, 2 Hz, IH), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 9,4 Hz, IH), 7,70 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 4,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 3 Hz, IH); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH„)+; anal. vypočítané pre C9H13N3-C7H8O3S (0,25 H2O): C, 56,53; H, 6,38; N, 12,36. Zistené: C, 56,68; H, 6,30; N, 12,11.
Príklad 9
N-metyl-N-[(3S)- l-(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín dihydrochlorid
Produkt z príkladu IC (0,15 g, 0,71 mmol) v metanole (4 ml) a trietylamín (0,20 ml, 1,44 mmol) sa nechajú reagovať s 10% Pd/C (0,0112 g) a vodíkom (4 atm). Zmes sa mieša počas 8 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa filtruje a prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Voľné bázy sa spracujú v toluéne a koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový trietylamín. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát. Nakoniec sa voľné bázy spracujú v zmesi etanoketylacetát (1:1) a nechajú sa reagovať s HCI (IM v dietyléteri , 2 ekvivalenty). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,120 mg, 91 %). ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,38 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 178 (M+H)+, 195 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre
Ci0Hi5N3-2HC1 1,5 H2O: C, 43,33; H, 7,27; N, 15,16. Zistené: C, 43,12; H, 6,86; N, 14,92.
Príklad 10
-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 10A terc-butyl l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl 3-pyrolidinylkarbamát (0,099 g, 0,53 mmol; TCI) a 3-brómpyridín (0,050 ml, 0,52 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,092 g, 66%). MS (CI/NH3) m/z 264 (M+H)+,
Príklad 10B l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príklad 10A (0,092 g, 0,30 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,021 g, 14%) podľa postupu z príklad 7B. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,07 (d, J, = 3 Hz); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+ ; anal. vypočítané pre C9Hi3N3-2C7HgO3S: C, 54,42; H, 5,76; N, 8,28. Zistené: C, 54,30; H, 5,76; N, 8,23.
Príklad 1 1 (3R)-1 - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidÍnylamín dihydrochlorid
Príklad 11A
Terc-butyl (3 R)-1 -[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl] p y ro li di ny 1 karbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,37 g, 2 mmol; TCI), 3-chlór-5-trifluórmetylpyridín (0,50 g, 2,8 mmol; Maybridge), 2-dicyklohexylfosfino-2'-dimetylamino-l, 1 '-bifenyl (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmol; Strem) a fosforečnan draselný (0,63 g, 3,0 mmol) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,37 g, 56%). MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
Príklad 11B (3R)-1 -[5-(trifluór m ety l)-3-pyridinyl] pyrolidiny lamí n dihydrochlorid
Produkt z, príklad 11A (0,20 g, 0,60 mmol) v zmesi etylacetát:etanol (6 ml, 1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HC1/1,4-dioxán (0,6 ml) podľa postupu z príklad 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,15 g, 85%). Teplota topenia 234 - 235 °C ; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre Ci0Hi5N3-2HC1 0,25 H2O: C, 38,92; H, 4,74; N, 13,61. Zistené; C, 39,20; H, 4,67; N, 13,46.
Príklad 12
N-metyl-N-{(3R)-l - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl] pyrol i dinyl }amín hydrochlorid
Príklad 12A terc-butyl metyl {(3R)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl}karbamát
Produkt z príklad 1 1 A (0,26 g, 0,78 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% disperzia, 0,045 g, 1,5 mmol) a jódmetánom (0,051 ml, 0,82 mmol) podľa postupu z príkladu 1B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,21 g, 98%).
Príklad 12B
N-metyl-N-{ (3 R)-1 - [ 5-(trifluórmetyl )-3-pyr i dinyl ] pyrol i di ny 1} amín hydrochlorid
Produkt z príklad 12A (0,20 g, 0,60 mmol) v zmesi etylacetát:etanol (6 ml, 1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HCI/1,4-dioxán (0,6 ml) podľa postupu z príklad 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,14 g, 69%). Teplota topenia 265 °C (rozkl.); ’H NMR (300 MHz, CD30D) δ 2,32 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,80 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 7,34 (bs, 1H), 8,23 (bs, 2H); MS (CI/NH3j m/z 246 (M+H)+; anal. vypočítané pre CioHi5Ň3 HCI 0,25 H2O: C, 46,16; H, 5,46; N, 14,68. Zistené C, 46,14; H; 5,37; N, 14,68.
Príklad 13 (3 S)-1 -[5-(tri fluór mety l)-3-pyr i dinyl] pyrol i d iny lamí n dihydrochlorid
Príklad 13 A
Terc-butyl (3S)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,37 g, 2 mmol; TCI), 3-chlór-5-trifluórmetylpyridín (0,50 g, 2,8 mmol; Maybridge), 2-dicyklohexylfosfÍno-2'-dimetylamino-l,ľ-bifenyl (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmol; Strem) a fosforečnan draselný (0,63 g, 3,0 mmol) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,47 g, 71%). MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
Príklad 13B (3 S)-1 - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 13A (0,22 g, 0,66 mmol) v zmesi etylacetát:etanol (6 ml, 1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HC1/1,4-dioxán (1,0 ml) podľa postupu z príkladu 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,13 g, 65%). Teplota topenia 235 - 236 °C; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CioHi5N3-2HCl: C, 39,49; H, 4,64; N, 13,82. Zistené: C, 39,41; H, 4,68; N, 13,56.
Príklad 14
N-metyl-N-{(3S)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl}amín hydrochlorid
Príklad 14A
Terc-butyl metyl {(3 S)-1- [5-(tri fluór metyl)-3-py ri di ny 1] pyrol idiny 1} karbamát
Produkt z príkladu 13A (0,46 g, 1,42 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% disperzia, 0,060 g, 1,5 mmol) a jódmetánom (0,093 ml, 0,1,49 mmol) podľa postupu z príkladu 1B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,48 g, 77%).
Príklad 14B
N-metyl-N-{(3S)-l- [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl }amín hydrochlorid
Produkt z príkladu 14A (0,48 g, 1,39 mmol) v zmesi etylacetát:etanol (10 ml, 1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HCl/1,4-dioxán (3 ml) podľa postupu z príklad 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,15 g, 65%). Teplota topenia 240 - 243 °C (rozkl.); ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,37 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,36 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,42 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C10H15N3· 1,75
HCI: C, 42,75; H, 5,14; N, 13,60. Zistené: C, 42,61; H, 5,21; N, 13,53.
Príklad 15 (3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Príklad 15A
Terc-butyl (3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,90 g, 4,8 mmol; TCI), 2-chlór-3-metyl-5-jódpyridín (1,22 g, 5,2 mmol) pripravenými postupom opísaným v (patente US 5 733 912), a Cs2CO3 (2,45 g, 13 mmol) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,362 g,'24%). MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Príklad 15B (3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 15A (0,198 g 0,64 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,122 g, 77%) podľa postupu v príklade IC. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,40-3.46 (m, 2H), 3,553.67 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci0H14N3C1-HC1H2O: C, 44,79; H, 5,909; N, 15,67. Zistené: C, 44,97; H, 5,74; N, 15,32.
Príklad 16
N-[(3R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid ,
Príklad 16A
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 15A (0,230 g, 0,7 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,193 g, 80%) podľa postupu v príklad IB. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 16B
N-[(3R) -l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 16A (0,186 g 0,6 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,147 g, 98%) podľa postupu z príkladu 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) Ô 2,28 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H) ; MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci 1H16N3CI· 1,6 HCI: C, 46,51; H, 6,25; N, 14,79. Zistené: C, 46,52; H, 5,86; N, 14,60.
Príklad 17 (3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 17A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
Terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (Pd2(dba)3, 0,09 g, 0,1 mmol; Alfa Aesar), (R)-(+)-2-(difenylfosfín)-2'-metoxy-l,ľ-binaftyl [(R)-MOP, 0,15 g, 3 mmol; Strem], 2-chlór-3-metyl-5-jódpyridín (0,562 g, 2,2 mmol), pripravené podľa postupu v (patente US 5 733 912) a CS2CO3 (1,16 g, 0,36 mmol) v toluéne (50 ml) sa zahrievajú pri teplote 80 °C pod atmosférou dusíka počas 8 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (50 ml) a filtruje sa cez vrstvu kremeliny a premýva sa etylacetátom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci SiO2 (etylacetát/hexán, 10% až 30%), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,254 g, 35%). MS (CI/NH3) m/z 3 12 (M+H)+.
Príklad 17B (3S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 17A (0,351 g 1,1 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,309 g, 98%) podľa postupu v príklade 1C. NMR (300 MHz, CD3OD) Ô 2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,603,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,52 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočítané pre C10H14N3CI2HCI: C, 42,20; H, 5,97; N, 14,76. Zistené: C, 42,37; H, 5,59; N, 14,54.
Príklad 18
N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Príklad 18A
Terc-butyl (3 S)-1-(6-chlór-5-mety 1-3-pyr i di nyl)py rol i d iny 1 (m etyl) karbamát
Produkt z príkladu 17A (0,355 g 1,1 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,268 g, 72%) podľa postupu v príklade 1B. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 18B
N-[(3S) -1 -(6-chlór-5-metyl)-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 18A (0,255 g, 0,8 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,122 g, 77%) podľa postupu v príklade 1C. lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,57-3,72 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,32 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočítané pre C j iH,ĎN3Cl-2,1 HCl : C, 43,19; H, 6,00; N, 13,74, Zistené: C, 43,33; H, 6,02; N, 13,49.
Príklad 19 (3S)-l-(5,6-dichIór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 19A
Terc-butyl (3S)-l-(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,23 g, 1,2 mmol; TCI) a 2,3-dichlór-5-jódpyridín (0,230 g, 1,0 mmol) pripravenými podľa postupu v (patente US 5 733 912), sa postupuje podľa postupu z príkladu 17A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,248 g, 68%). MS (CI/NH3) m/z 332/334/336 (M+H)+.
Príklad 19B (3S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 19A (0,312 g, 0,94 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,242 g, 96%) podľa postupu z príkladu 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C9H, ,N3Cl2 HC10,3 HjO: C, 39,46; H, 4,64; N, 15,34. Zistené: C, 39,70; H, 4,48; N, 14,98.
Príklad 20
N-[(3S) -1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad 20A
Terc-butyl (3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 19A (0,355 g 1,1 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,268 g, 72%) podľa postupu v príklade IB. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 20B
N-[(3S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinvl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 20A (0,201 g 0,6 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,135 g, 81%) podľa postupu v príklade IC. !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, IH), 2,40 (s, IH), 2,54 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, IH), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, IH), 7,29 (d, J = 3 Hz, IH), 7,74 (d, J = 3 Hz, IH); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C10H13N3CI2· 1HC1-0,1 C2H6O: C, 42,66; H, 5,12; N, 14,65. Zistené: C, 42,76; H, 4,78; N, 14,37.
Príklad 21 (3R)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 21A
Terc-butyl (3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,43 g, 2,3 mmol; TCI) a 2,3-dichlór-5-jódpyridín (0,600 g, 2,2 mmol), pripravenými podľa postupu v (patente US 5 733 912), sa postupuje podľa postupu v príklade 17A, čím . sá získa požadovaná zlúčenina (0,353 g, 52%). MS (CI/NH3): m/z. 332/334/336 (M+H)+.
Príklad 21 B (3R)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 21A (0,340 g, 1,0 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,187 g, 68%) podľa postupu v príklade IC. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, IH), 2,51 (m, IH), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 2H), 4,07 (m, IH), 7,25 (d, J = 3 Hz, IH), 7,71 (d, J - 3 Hz, IH); MS (C.I/NH3) m/z 232/234 (M+H)+; 249/25 1 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C9H11N3CUHCI: C, 40,25; H, 4,50; N, 15,65. Zistené: C, 40,47; H, 4,63; N, 15,40.
Príklad 22
N-[(3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad 22A
Terc-buty 1 (3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl (metyl)karbamát
Produkt z príkladu 21A (0,500 g 1,5 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,480 g, 92%) podľa postupu v príklade IB. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 22B
N-[(3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 22A (0,460 g, 1,3 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,278 g, 74%) podľa postupu v príklade 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CKjHnNjCh-lHCl: C, 42,50; H, 4,99; N, 14,87. Zistené: C, 42,52; H, 4,76; N, 14,61.
Príklad 23 (3S)-l- (6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 23A
3-bróm-5-hydroxypyridín
3-benzyloxy-5-brómpyridín (15,0 g, 56,8 mmol), pripravený podľa postupu opísaného v (patente US 5 733 912) a 30% HBr/octová kyselina (200 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakcia sa zriedi dietyléterom (500 ml) a výsledná biela pevná látka (12,9 g) sa izoluje filtráciou. Pevná látka sa spracuje v metanole (300 ml) a pridá sa koncentrovaný NH4OH (50 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 12 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (9,8 g, 89%). MS (DCI/NHa) m/z 174/176 (M+H)+.
Príklad 23B
5-bróm-2-chlór-3-hydroxy pyr idin
Produkt z príkladu 23A (9,8 g, 56,3 mmol) a NaOH (2,40 g, 100 mmol) vo vode (100 ml) sa nechá reagovať s vodným NaOCl (35 ml 10% roztok). Po miešaní pri teplote okolia počas 16 hodín sa zmes zaleje kyselinou octovou (5 ml), a potom sa extrahuje etylacetátom (500 ml). Organické fázy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú. Zvyšok sa prečistí na S1O2 (dichlórmetán:metanol, 97:3), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltá pevná látka (11,20 g, 96%). MS (DCI/NH3) m/z 208/210 (M+H)+.
Príklad 23C
5-bróm-2-chlór-3-metoxypyridín
Suspenzia NaH (0,181 g, 7,5 mmol) v suchom DMF (30 ml) a dietyléter (6 ml) sa nechajú reagovať s produktom z príkladu 23B (1,2 g, 5,8 mmol) v dietyléteri (5 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 30 minút sa zmes nechá reagovať s roztokom jódmetánu (1,06 g, 7,5 mmol) v dietyléteri (3 ml). Po miešaní počas 30 minút sa zmes zaleje vodou (20 ml), extrahuje dietyléterom (100 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Surová látka sa prečistí na S1O2 (etylacetát:hexán, 1:4), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,32 g, 25%). MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
Príklad 23D
Terc-butyl (3 S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
Terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) a produkt z príkladu 23C sa spracujú podľa postupu z príkladu 17A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,487 g, 72%). MS (CI/NH3): m/z 328/330 (M+H)+.
Príklad 23E (3S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 23D (0,110 g, 0,34 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,061 g, 69%) podľa postupu v príklade 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 6,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 228/230 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci0H14N3ClO· 1,8 HCl-0,4 CH40; C, 40,80; H, 5,73; N, 13,73. Zistené: C, 40,83; H, 5,63; N, 13,41.
Príklad 24
N-[(3S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Príklad 24A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyroIidinyl(metyI)karbamát
Produkt z príkladu 23D (0,340 g, 1,0 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,311 g, 88%) podľa postupu v príklade 1B. MS (CI/NH3) m/z 342/344 (M+H)+.
Príklad 24B
N-[(3S)-1 '(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 24A (0,295 g, 0,85 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,188 g, 79%) podľa postupu v príklade 1C. lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci|Hi6N3C10-1,7 HCI; C, 43,50; H, 5,87; N, 13,84. Zistené: C, 43,71; H, 5,73; N, 13,61.
Príklad 25 (3S)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Príklad 25A
Terc-butyl (3S)-l-(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) a 2-fluór-3-metyl-5-jódpyridín (0,525 g, 2,3 mmol), pripravenými podľa postupu, ktorý je opísaný v (patente US 5 733 912), sa postupuje podľa postupu z príkladu 17A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,258 g, 38%). MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
Príklad 25B (3 S)-1 -(6-fluór-5-metyl)-3-pyridinyl)pyrol idiny lamí n hydrochlorid
Produkt z príkladu 25A (351 mg, 1,1 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,309 g, 98%) podľa postupu v príklade 1C. lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,503,62 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre
C10Hi4N3F-l,4 HCl: C, 48,77; H, 6,30; N, 17,06. Zistené: C, 48,87; H, 6,09; N, 16,96.
Príklad 26
N-[(3S)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyroIidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Príklad 26A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 25A (0,300 g, 1,0 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,271 g, 86%) podľa postupu v príklade IB. MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Príklad 26B
N-[(3 S) -1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidiny]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 26A (0,271 g 0,9 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,131g, 61%) podľa postupu v príklade 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,13(dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 3 Hz, 1H; MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CnHi6N3F-l,6 HCI. C, 49,37; H, 6,63; N, 15,70. Zistené: C, 49,61; H, 6,57; N, 15,65.
Príklad 27 (3R)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Príklad 27A
Terc-butyl (3 R)-1 -(6-fluór-5 -mety 1-3-pyridi nyl)py rol i d i nyl kar b am át
So zlúčeninami (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,45g, 2,4 mmol;TCI) a 2-fluór-3-metyl-5-jódpyridín (0,525 g, 2,2 mmol), pripravenými podľa postupu, ktorý je opísaný v (patente US 5 733 912), sa postupuje podľa postupu v príklade 17A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,257 g, 39%). MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
Príklad 27B (3R) -1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 27A (0,255 g, 0,9 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,127 g, 63%) podľa postupu z príkladu IC. ‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,553,63 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (Μ+ΝΗ4Γ; anal. vypočítané pre
C10H14N3F IHCI: C, 51,84; H, 6,53; N, 18,14. Zistené: C, 51,60; H, 6,28; N, 18,12.
Príklad 28
N-[(3 R)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-m etylamí n dihydrochlorid
Príklad 28A
Terc-butyl (3R)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 27A (0,300 g, 1,0 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,203 g, 65%) podľa postupu v príklade 1B. MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Príklad 28B
N-[(3R)-l-(6-fluór-5-methyI-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 28A (0,271 g, 0,9 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,131 g, 61 %) podľa postupu v príklade IC. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,24 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 7,34 (t J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH„)+; anal. vypočítané pre Ci,H16N3F-1,5 HCl-0,1 CH4O: C, 49,90; H, 6,75; N, 15,73. Zistené: C, 49,99; H, 6,39; N, 15,47.
Príklad 29 (3S)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín fumarát
Príklad 29A
Terc-butyl (3S) -1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,44 g, 2,3 mmol; TCI) a 3-chlór-5-nitropyridín (0,40 g, 2,0 mmol) pripravenými podľa postupu, ktorý je opísaný v (Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967) 41 (4), 729-741), sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,60 g, 94%). MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
Príklad 29B (3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín fumarát
Produkt z príkladu 29A (0,40 g, 1,3 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) v dichlórmetáne (2 ml) podľa postupu z príkladu 1C. Voľná báza sa rozpustí v zmesi metanol:dietyléter (1:9) a nechá sa reagovať s fumarovou kyselinou (1 ekvivalent v zmesi metanokdietyléter (1:9)). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,25 g, 92%). Teplota topenia 213 214 °C; *H NMR (300 MHz, CD30D) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C10H15N3C2H2O2: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Zistené: C, 49,64; H, 5,27; N, 21,07.
Príklad 30
N-metyl-N-[(3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín fumarát
Príklad 30A
Terc-butyl m etyl [(3 S)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]karbamát
Produkt z príkladu 29A (0,16 g, 0,52 mmol) v DMF (5 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% suspenzia, 44 mg, 1,08 mmol) podľa postupu z príkladu IB, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,16 g, 95%). MS (CI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
Príklad 30B
N-metyl-N-[(3S)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín fumarát
S produktom z príkladu 30A (0,16 g, 0,50 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa postupuje podľa postupu z príkladu 29B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,10 g, 91%). Teplota topenia 183 - 185 °C ; *H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 2,32 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,65 (s, 4H), 7,72 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CioHi5N3-C4H404 0,75 H2O: C, 47,79; H, 5,59; N, 15,92. Zistené: C, 47,47, H, 5,19; N, 15,76.
Príklad 31 (3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín fumarát
Príklad 3 1A
Terc-butyl (3R)-1 -(5-nitro-3-pyridínyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,70 g, 3,75 mmol, TCI), a 3-chlór-5-nitropyridín (0,61 g, 3,0 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,94 g, 97%). MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
Príklad 31B (3R)- l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín fumarát
S produktom z príkladu 31A (0,42 g, 1,36 mmol) sa postupuje podľa postupu z Príkladu 29B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0.26 g, 92%). teplota topenia 212-213 C; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,65 (d, J - 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C,oHi5N3C2H202: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Zistené: C, 49,59; H, 5,22; N, 21,11.
Príklad 32
N-m etyl-N-[(3 R) -1 - (5-nitro-3-pyridi nyl)py rol idinyl] amín fumarát
Príklad 32A
Terc-butyl metyl[(3R)-l -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]karbamát
Produkt z príkladu 31A (0,42 g, 1,36 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% suspenzia, 0,11 g, 2,72 mmol) podľa postupu z príkladu 1B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,45 g, 96%). MS (CI/NH3): m/z 323 (M+H)+.
Príklad 32B
N-metyl-N-[(3 R)-1 -(5 -nitro-3-py ri d i ny l)py ro 1 idinyl] amín fumarát
S produktom z príkladu 32A (0,45 g, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa postupuje podľa postupu z príkladu 29B, čim sa získa požadovaná zlúčenina (0,24 g, 78%). Teplota topenia 184-185°C ; *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,64 (s, 4H), 7,71 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CioHi5N3-C4H404: C, 49,70; H, 5,36; N, 16,59. Zistené: C, 49,55; H, 5,33; N, 16,60.
Príklad 37 l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-piperidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Príklad 37A
Terc-butyl l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-piperidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl 4-piperidinylkarbamát (0,30 g, 1,50 mmol; Astatech) a 2-chlór-5-jódpyridín (0,287 g, 1,50 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltý olej (0,202 g, 43%). (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Príklad 37B l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-piperidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 37A (0,60 mmol, 0,202 g) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať so 4N HCI v 1,4-dioxáne (10 ml). Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote okolia sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou SiO2 (CH2CI2: MeOH: NH4OH, 90:10:1), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako bezfarebný olej (0,045 g, 36%). Získaná voľná báza sa nechá reagovať s p-toluénsulfónovou kyselinou podľa postupu z príkladu 4B, čím sa získa požadovaná zlúčenina. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,62-1,80 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 2H), 3,79-3,90 (m, 3H), 7,28 (d, J = 10 Hz, IH), 7,94 (dd, J = 10,3 Hz, IH), 8 03 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci7H22N3O3SCl: C, 53,19; H, 5,78; N, 10,95. Zistené C, 53,59; H, 5,75; N, 10,73.
Príklad 38
-(6-chl ór-3-pyri d i nyl)-3-piperidinyl amín 4-metylbenzénsuifonát
So zlúčeninami 3-piperidinylamín dihydrochlorid (0,50 g, 2,90 mmol; Aldrich) a 2-chlór-5-jódpyridín (0,650 g, 2,90 mmol) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako žltý olej (9%, 0,054 g). Získaná voľná báza sa nechá reagovať s p-toluénsulfónovou kyselinou podľa postupu z príkladu 4B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako gumovitá pevná látka. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,20-1,35 (m, 1H), 1,601,78 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 1 H), 2,60 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 8,01 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212,00 (M+H)+.
Príklad 39 (cis) l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylamín hydrochlorid
Príklad 39A
3-amino-4-metylpyridín
4-metyl-3-nitropyridín (3,642 g, 26,37 mmol; Lancaster) v etylacetáte (36 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíka (60 psi) počas 30 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a roztok sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (2,92 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+.
Príklad 39B
Terc-butyl 4-mety 1-3-pyridí nyl karbamát
3-amino-4-metylpyridín (2,9 g, 27 mmol) v bezvodom THF (50 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s roztokom hexametyldisilazidu sodného (27 ml, 2M v THF; Fluka). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 5 minút, a potom sa znovu schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s roztokom di-terc-butyldikarbonátu (5,4 g, 24,8 mmol; Aldrich) v THF. Po miešaní počas 3 hodín pri teplote okolia sa zvyšok rozdelí medzi etylacetát a 0,lN HCI. Vodná fáza sa neutralizuje hydrogénuhličitanom sodným a reextrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia síranom sodným a zvyšok sa prečistí chromatografiou na SiO2 (etylacetát/hexány, 5% až 50%), čím sa získa požadovaná zlúčenina (3,6 g, 70%). MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)4.
Príklad 39C
Terc-butyl (trans)-4-mety 1-3-piperidinylkarbamát
Terc-butyl (cis)-4-metyl-3-piperidinylkarbamát
Produkt z príkladu 39B (3,59 g, 17,3 mmol) v metanole (50 ml) sa nechá reagovať s 5% Rh/C (3,74 g) pod atmosférou vodíka (60 psi) pri teplote 50 °C počas 25 hodín. Reakčná zmes sa filtruje, čím sa odstráni katalyzátor a koncentruje sa. Výsledný zvyšok sa prečistí chromatografiou na SÍO2 (dichlórmetán : etanol : NH4OH, 95:5:0,5 až 90:10:1), čím sa získa čistý cis izomér (2,76 g, 75%) a čistý trans izomér (0,165 g, 4%).
Cis izomér (Rf 0,46, dichlórmetán : metanol: NH4OH, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (M+H)+.
Trans izomér (Rf 0,25, dichlórmetán metanol NH4OH, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (M+H)+
Príklad 39D
Terc-butyl (cis)- l-(6-chlór-3-py rid iny l)-4-mety 1-3 -piper id iny lkarbamát
S cis produktom z príkladu 39C (0,428 g, 2,00 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (0,523 g, 2,19 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,13 g, 20%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 39E (cis) l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 39D (0,103 g, 0,317 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu podľa postupu z príkladu 1C (0,043 mg, 51%). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,84 (td, J = 12,4 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,2 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,69 (m, 1H) 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)’; anal. vypočítané pre Cj iHieClNj-HCl: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Zistené: C, 50,29; H, 6,52; N, 16,13.
Príklad 40 (trans) 1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylamín hydrochlorid
Príklad 40A
Terc-butyl (trans)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylkarbamát
S trans produktom z príkladu 39C (0,146 g, 0,68 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (0,21 g, 0,88 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,054 g, 24%). MS (C1/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 40B (trans) l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 40A (0,051 g, 0,157 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu podľa postupu z príkladu 1C (0,028 g, 68%). ’H NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,52 (tdd, J = 14, 11, 4 Hz, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (dq, J = 14,3 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2,91 (td, J = 11,3 Hz, 1H), 3,06 (td, J = 9,4 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 11,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3 Hz, 1H); anal. vypočítané pre ChH16C1N3-HC1: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Zistené: C, 50,22; H, 6,57; N, 15,87.
Príklad 41 (3 S)-1 -(3-pyridi nyl )pi per i d iny lamí n bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 41 A
Terc-butyl (3S)-2-oxopiperidinylkarbamát
Slabý prúd HCI (plyn) sa nechá prebublávať roztokom (L)-ornitín hydrochloridu (20,2 g, 120 mmol; Aldrich) v metanole (400 ml) počas 45 minút pri teplote okolia. Po miešaní počas ďalších 4 hodín sa zmes koncentruje za zníže85 ného tlaku, čím vznikne hnedý olej. Hnedý olej sa rozpustí v metanole (300 ml) a nechá sa reagovať s roztokom NaOCH3 (pripravený z 6,9 g Na a 100 ml metanolu). Po miešaní pri teplote okolia počas 4 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedá, skoro pevná látka. Táto zlúčenina sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a nechá sa reagovať s trietylamínom (50,1 g, 360 mmol) a di-terc-butyldikarbonátom (38,7 g, 180 mmol; Aldrich). Po miešaní počas 60 hodín pri teplote 20 - 25 °C sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje v dichlórmetáne (200 ml), premyje sa postupne vodou (100 ml) a soľankou (100 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán metanol: NH40H, 95:5:0.5), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (20,1 g, 78%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Príklad 41B
Terc-butyl (3S)-piperidinylkarbamát
Produkt z príkladu 41A (20,1 g, 94 mmol) v THF (250 ml) sa nechá reagovať s bóran-THF komplexom (162 ml, IM v THF, 162 mmol; Aldrich), ktorý sa pridáva po kvapkách viac ako 45 minút pri teplote 0 °C. Po 1 hodine sa odstráni ľadový kúpeľ a roztok sa mieša pri teplote 20 - 25 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa opatrne zaleje prídavkom metanolu (100 ml) a 5% NaHC03 (300 ml). Zmes sa intenzívne mieša počas 16 hodín, a potom sa redukuje množstvo za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s metanolom (200 ml), ohrieva sa pod refluxom počas 30 minút a koncentruje sa za zníženého tlaku. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát. Zvyšok sa suspenduje v 20% K2CO3 (200 ml) a extrahuje dietyléterom (3 x 200 ml). Spojené extrakty sa sušia (MgSO4) a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán : metanol: NH40H, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (5,64 g, 30%). MS (CI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
Príklad 41 C
Terc-butyl (3 S)-1 -(3-pyridinyl)piperidinylkarbamát
Produkt z príkladu 41B (2,16 g, 10,8 mmol) v toluéne (120 ml) sa zahrieva pod refluxom pod Dean-Stark odlučovačom, kým sa neoddestiluje 30 ml rozpúšťadla. Roztok sa schladí na teplotu okolia a pridá sa tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (Pd2(dba)3, 0,198 g, 0,22 mmol; Alfa Aesar) a (d!)-2,2'-bis(di-fenylfosfino)-1,ľ-binaftyl (BINAP, 0,27 g, 0,43 mmol; Strem). Zmes sa ohrieva na teplotu 85 °C pod atmosférou N2 počas 15 minút a potom sa ochladí na teplotu okolia. Postupne sa pridá 3-brómpyridín (2,05 g, 13 mmol; Aldrich) a K3PC>4 (3,44 g, 16 mmol). Zmes sa ohrieva pod refluxom pod atmosférou dusíka. Pridajú sa tri ďalšie dávky katalyzátora (0,198 g Pd2(dba)3 a 270 mg BINAP), a to v 5 - 8 hodinových intervaloch. Po 30 hodinách sa zmes schladí na okolitú teplotu, zriedi sa etylacetátom (200 ml) a filtruje sa cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán : metanol : NH4OH, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,382 g, 13%). MS (CI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Príklad 41D (3 S)-1 -(3-pyr idi nyl) p i perí d i nyl am í n bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príkladu 41C (0,142 g, 0,51 mmol) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,205 g, 1,1 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa refluxujú počas 16 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako červenožltá pevná látka (0,267 g, 99%). Teplota topenia 64 - 66 °C; *H NMR (500 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 12,7 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,78 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+; anal. vypočítané pre CioHi5N3-2,5 C7HgO3S-0,4 H2O: C, 53,72; H, 5,87; N, 6,85. Zistené: C, 53,84; H, 5,87; N, 6,55.
Príklad 42
N-metyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 42A
Terc-butyl (3S)-l-(trifluóracetyl)piperidinylkarbamát
Produkt z príkladu 41B (1,39 g, 6,9 mmol) a trietylamín (0,91 g, 9 mmol) v THF (20 ml) sa nechá reagovať s anhydridom trifluóroctovej kyseliny (1,18 ml, 8,3 mmol) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote 20 - 25 °C počas 2 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a výsledný roztok sa premyje nasýtenou soľankou (30 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány/etylacetát, 4:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (1,78 g, 87%). MS (CI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+.
Príklad 42B
Terc-butyl metyl[(3S)-piperidinyl]karbamát
Produkt z príkladu 42A (1,78 g, 6.0 mmol) v THF (30 ml) sa nechá reagovať s NaH (0,360 g 60% disperzia, 9,0 mmol) pri teplote 0 PC. Po 20 minútach sa zmes nechá reagovať s metyljodidom (1,12 ml, 18 mmol) a nechá sa ohriať na teplotu okolia. Po miešaní počas 4 hodín sa pomaly pridá metanol (5 ml) a výsledná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje v čerstvom metanole (50 ml) a pridá sa 20% K2CO3 (5 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 16 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a soľanku (20 ml). Organická fáza sa suší (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán ; metanol : NH4OH, 95:5:0,5), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hygroskopická žltá pevná látka (1,14 g, 93%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Príklad 42C
Terc-butyl metyl[(3 S)-1 -(3-py r i d i ny 1 )p i p eri d i ny 1] k arb am át
S produktom z príkladu 42B (200 mg, 0,93 mmol) a 3-brómpyridínom (182 mg, 1,15 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA. Suro88 vý produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány : etylacetát, 3:2), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltý olej (0,108 g, 40%). MS (CI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Príklad 42D
N-metyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinyI]amín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príkladu 42C (0,103 g, 0,35 mmol) sa nechá reagovať s p-toluénsulfónovou kyselinou podľa postupu z príkladu 41D, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (0,85 g, 45%). Teplota topenia 89 91 °C; ‘H NMR (300 MHz, D2O) Ô 1,72-1,95 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,43 (m, 3H), 3,76 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,78 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (br d, J = 4 Hz, 1H), .8,28 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+; anal. vypočítané pre C1IH17N3-2,4 C7H803S-l,9 H2O: C, 52,29; H, 6,32; N, 6,60. Zistené: C, 52,69; H, 6,12; N, 6,18.
Príklad 43 (3R)-1 - (3-pyridinyl)piperidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 43A
Terc-butyl (3R)-2-oxopiperidinylkarbamát
S (D)-ornitín hydrochloridom (7,30 g, 43 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade 41 A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (8,11 g, 87%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H) + .
Príklad 43B
Terc-butyl (3R)-piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 43A (8,11 g, 38 mmol) sa postupuje podľa postupu z príkladu 41B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (2,26 g, 28%). MS (CI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
Príklad 43C
Terc-butyl (3R)-1- (3-pyri d i ny 1) piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 43B (1,12 g, 5,6 mmol) a 3-brómpyridínom (1,07 g, 6,7 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu z príkladu 41C, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,068 g, 4%). MS (CI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Príklad 43D (3 R)-1 -(3-pyridinyl) piperidinyl am í n bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príkladu 43C (0,064 mg, 0,23 mmol) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,088 g, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa refluxujú počas 16 hodín. Precipitát sa filtruje, premyje sa dietyléterom a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako červenožltá pevná látka (0,060 g, 50%). ‘H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,27 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 12, 7 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H),
3,56 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,66 (d, J = 7
Hz, 4H), 7,79 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci0Hi5N3'2,0 C7H8O3S-2,5 H2O: C, 50,93; H, 6,40; N, 7,42. Zistené: C, 51,33; H, 6,03; N, 7,02.
Príklad 44
N-metyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amín dihydrochlorid
Príklad 44A
Terc-butyl (3R)-1 -(trifluóracetyl)piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 43B (1,42 g, 7,1 mmol) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade 42A, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (1,61 g, 77%). MS (CI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+.
Príklad 44B
Terc-butyl metyl[(3R)-piperidinyl]karbamát
S produktom z príkladu 44A (1,61 g, 5,4 mmol) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade 42B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltý olej (0,768 g, 88%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Príklad 44C
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl) piperidinyl(metyl)karbamát
S produktom z príkladu 44B (0,760 g, 3,55 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (1,02 g, 4,26 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade 1A. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány : etylacetát, 4:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hnedý olej (0,821 g, 71%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 44D
Terc-butyl metyl[(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]karbamát
Produkt z príkladu 44C (0,560 g, 1,72 mmol) v metanole (5 ml) sa nechá reagovať s trietylamínom (0,6 ml, 4,3 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (0,056 g). Zmes sa mieša pod atmosférou H2 (4 atm) pri teplote 50 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány: etylacetát, 3:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltý olej (0,404 g, 81%). MS (CI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Príklad 44E
N-metyl-N-[(3R)-1 -(3-pyridinyl)piperidinyl]amín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 44D (0,396 g, 1,36 mmol) v dietyléteri (2 ml) sa nechá reagovať s HCl/dietyléter (IM, 4,5 ml, 4,5 mmol). Po miešaní pri teplote 20 - 25 °C počas 2 hodín sa precipitát filtruje a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (0,328 g, 92%). Tep91 lota topenia 79 - 81 °C ; *H NMR (400 MHz, D20) δ 1,72-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,74 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+; anal. vypočítané pre CnHi7N3-2HCl-0,l H2O: C, 49,67; H, 7,78; N, 12,65. Zistené: C, 49,69; H, 7,95; N, 12,93.
Príklad 45 (3 S)-l -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín b i s(4-metylbenzén sulfonát)
Príklad 45A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 41B (1,0 g, 5,0 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (1,43 g, 6,0 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány ; etylacetát, 4.1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako červenožltá pevná látka (0,070 g, 4,5%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
Príklad 45B (3 S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín b i s(4-metylbenzén sulfonát)
Produkt z príkladu 45A (0,097 g, 0,31 mmol) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,062 g, 0,33 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) sa refluxujú počas 16 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako červenožltá pevná látka (0,064 g, 54%). Teplota topenia 182 - 184 °C; *H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,13 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 12,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 4H), 8,07 (d, J = 3 Hz, ,1H); MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H) + ; anal. vypočítané pre Ci0Hi4N3C1-2,7 C7HsíO3S1,6 H2O; C, 49,20; H, 5,54; N, 5,96. Zistené: C, 49,39; H, 5,57; N, 5,70.
Príklad 46
N-[(3S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
S produktom z príkladu 42B (1,24 g, 5,8 mmol) a 2-chlór-5~jódpyridínom (1,52 g, 6,4 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány : etylacetát, 4:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hnedý olej (0,629 g, 33%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 46B
N-[(3S) -1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
S produktom z príkladu 46A (0,140 g, 0,43 mmol) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade 44E, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (0,097 g, 76%). Teplota topenia 120 - 122 °C; 'H NMR (500 MHz, D2O) 8 1,82 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočítané pre CnHi6N3Cl-2HC10,1 H2O: C, 43,98; H, 6,11; N,· 13,99. Zistené: C, 44,38; H, 6,16; N, 13,58.
Príklad 47 (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 47A
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 43B (1,1 g, 5,5 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (1,45 g, 6,0 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade 41C. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán : metanol : NH4OH, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,075 g, 4,4%). MS (CI/NH3) m/z 3 12/3 14 (M+H)+.
Príklad 47B (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príkladu 47A (0,070 g, 0,22 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (1 ml). Po miešaní pri teplote 20 25 °C počas 2 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán metanol NH4OH, 95:5:0,5), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako svetložltý olej (0,020 g, 0,096 mol). Výsledná voľná báza sa spojí s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (0,038 g, 0,199 mmol) v zmesi etylacetát/dietyléter, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltá pevná látka (0,020 g, 34%). ’H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,74 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 4H), 8,06 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočítané pre CioHi4N3Cl-2,4 C7H8O3S1,5 H2O: C, 49,37; H, 5,60; N, 6,44. Zistené: C, 49,43; H, 5,59; N, 6,38.
Príklad 48
N-[(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 44C (0,252 g, 0,77 mmol) v dietyléteri (3 ml) sá nechá reagovať s HCl/dietyléter (1 M, 2,3 ml, 2,3 mmol). Zmes sa premieša v ultrazvukovom kúpeli počas 1 hodiny a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa rozmrví s dietyléterom (20 ml) a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltá pevná látka (0,110 g, 43%). Teplota topenia 103 - 105 °C; ’H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,79 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočítané pre CiiHi6N3C1-1,7 HCl-0,4 H2O: C, 44,80; H, 6,32; N, 12,25. Zistené: C, 44,72; H, 6,58; N, 12,35.
Príklad 49
N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad 49A
5-bróm-2-hydroxy-3-metyl pyridí n
Dusitan sodný (5,0 g, 72,5 mmol) vo vode (10 ml) sa po kvapkách pridá do vychladenej (0 °C) zmesi 2-amino-5-bróm-3-metylpyridínu (5,0 g, 26,7 mmol; Lancaster) v 2,6 M kyseline sírovej (70 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia, mieša sa počas 1,5 hodiny, filtruje sa a filtračný koláč sa premyje studenou vodou a suší sa. Precipitát sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako pevná látka (4,2 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Príklad 49B
5-bróm-2-chlór-3-metylpyridín
Produkt z príkladu 49A (4,1 g, 221,8 mmol) v DMF (40 ml) sa nechá reagovať s oxychloridom fosforečným (10 g, 65,4 mmol), ktorý sa pridáva po kvapkách pri teplote 0 °C. Výsledný roztok sa zahrieva pri teplote 120 °C počas 2 hodín, schladí sa a prileje sa.do zmesi ľad/thO. Zmes sa prevedie bázickým prídavkom NH40H. Precipitát sa filtruje, premyje sa ľadovou vodou, rozpustí sa v dichlórmetáne (100 ml), premyje sa soľankou a suší sa (MgSO4). Roztok sa filtruje cez vrstvu oxidu kremičitého (dichlórmetán) a koncentruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (3,48 g, 78%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Príklad 49C
Terc-butyl (3S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl(metyl)karbamát
S produktom z príkladu 42B (0,518 g, 2,4 mmol) a produktom z príkladu 49B (0,500 g, 2,4 mmol) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade IA. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány : etyl95 acetát, 4:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hnedý olej (0,252 g, 31 %). MS (CI/NH3) m/z 340/342 (M+H)+.
Príklad 49D
N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 49C (0,245 g, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa nechá reagovať s trifiuóroctovou kyselinou (2 ml). Po miešaní pri teplote 20 25 °C počas 12 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán : metán : NH4OH, 95:5:0,5), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako hnedý olej (0,154 g). Výsledná voľná báza sa rozpustí v dietyléteri (2 ml) a nechá sa reagovať so zmesou HCl/dietyléter (IM, 5 ml). Zmes sa koncentruje a zvyšková pevná látka sa rozmrví s dietyléterom (10 ml) a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako špinavo biela pevná látka (0,150 g, 67%). Teplota topenia 75 - 77 °C; *H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,80 (m, 2H), 1,92 (m, IH), 2,13 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,21 (m, IH), 3,32 (m, 2H), 3,46 (m, IH), 3,63 (dd, J = 12,3 Hz, IH), 7,63 (d, J = 2 Hz, IH), 8,00 (br s, IH); MS (ESU-) m/z 240/242 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci2H18N3C1HC10,3 H2O: C, 45,31; H, 6,53; N, 13,21. Zistené: C, 45,31; H, 6,86; N, 12,86.
Príklad 50
-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-azetidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Príklad 50A
Terc-butyl 1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-3-azetidinylkarbamát .
S terc-butyl 3-azetidinylkarbamátom (0,70 g, 4.0 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (1,46 g, 6,0 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,53 g, 47%). MS (C.I/NH3) m/z 284/286.
Príklad 50B
-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-azetidinylamín 4-metylbenzénsulťonát
Produkt z príkladu 50A (0,26 g, 0,90 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s triťluóroctovou kyselinou (1 ml) v dichlórmetáne (1 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograťiou na SiO2 (dichlórmetán : metanol: ΝΗ4ΟΗ, 89:10:1). Voľná báza sa spracuje a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový amoniak. Postup sa opakuje ešte dvakrát, a to s použitím toluénu namiesto etylacetátu. Nakoniec sa voľné bázy spracujú v zmesi etanol : etylacetát (1:1) a nechá sa reagovať s monohydrátom p-toluénsulťónovej kyseliny (0,10 g, 0,53 mmol). Precipitát sa izoluje ťiltráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,180 g, 65%). Teplota topenia 194 - 195,5 °C; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,36 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J - 7 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 184/186 (M+H)+, 201/203 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CgHioCINrCvHgOjS: C, 50,63; H, 5,10; N, 11,81. Zistené: C, 50,65; H, 5,18; N, 11,65.
Príklad 5 1 (2S,3R)-2-(chlórmetyl)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 5 1A (2S,3S)-l-(terc-butoxykarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylová kyselina
Trans-3-hydroxy-(L)-prolín (10,0 g, 76,3 mmol) v THF. (50 ml) sa nechá reagovať s hydroxidom sodným (3,36 g, 84 mmol) v H2O (34 ml), a potom sa nechá po dávkach reagovať s di-terc-butyldikarbonátom (16,63 g, 76,3 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 10 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni THF. Zvyšok sa okyslí na pH 2-3 pomocou nasýteného K.HSO4 a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa spoja.
premyjú sa soľankou (2 x 30 ml) a koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (12,3 g, 70%). Teplota topenia 156 - 157 °C.
Príklad 51B
Terc-butyl (2R,3S)-3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-l-pyrolidínkarboxylát
Produkt z príkladu 51A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchom THF (100 ml) sa nechá reagovať s bóran-metyl sulfidovým komplexom (10 M v THF, 7,4 ml, 74 mmol), ktorý sa pridáva po kvapkách cez 10 minút. Roztok sa refluxuje počas 1 hodiny, schladí sa na teplotu 10 - 20 °C a metanol sa priebežne pridáva do tej doby, kým sa prestane uvoľňovať vodík. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a biely zvyšok sa mieša s vodou (50 ml) počas 10 minút, a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (2 x 10 ml), sušia sa (NazSCH) a koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (7,24 g, 99%). MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Príklad 51C
Terc-butyl (2R, 3 S)-3-[(mety lsulfonyl)oxy]-2-{ [(metyl sulfonyl) oxy]metyl}-lpyrolidínkarboxylát
Produkt z príkladu 51B (4,6 g, 21.2 mmol) a trietylamín (9,0 g, 89,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa nechajú reagovať s metánsulfonylchloridom (4,9 ml, 63,5 mmol) cez 20 minút pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 16 hodín sa zmes zaleje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (50 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou (2 x 10 ml), sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú. Zvyškový hnedý olej sa prečistí chromatografiou (S1O2, hexány : etylacetát, 3:2), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (4,6 g, 58%). MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+NH4)+, 374 (M+H)+. .
Príklad 51D
Terc-butyl (1 R,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-2-karboxylát
Produkt z príkladu 51C (4,5 g, 12 mmol) v bezvodom toluéne (100 ml) sa nechá reagovať s benzylamínom (7,7 g, 36 mmol) a roztok sa refluxuje počas 20 hodín. Zmes sa schladí na teplotu 25 °C a filtruje sa. Filtrát sa koncentruje a zvyšok sa prečistí chromatografiou (SiO2, hexány : etylacetát, 2:3), čim sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (2,4 g, 70%). MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Príklad 51E (lR,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán
Produkt z príkladu 51D (1,00 g, 3,4 mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s koncentrovanou HCI (1 ml). Zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C počas 1 hodiny, schladí sa a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje v izopropylacetáte a koncentruje sa, čím sa odstráni etanol a voda. Požadovaná zlúčenina sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi i-izopropylacetát/heptán (1:1), čím sa získa biela pevná látka (0,74 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
Príklad 51F (1 R, 5R)-6-benzyl-2-(6-chlór-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán
S produktom z príkladu 51E (0,26 g, 1,0 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade IA, okrem toho, že sa použije väčšie množstvo terc-butoxid sodného (0,384 g, 4,0 mmol). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci SiO2 (dichlórmetán : metanol, 95:5), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,25 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 300/302 (M+H)+.
Príklad 5 1G
N-benzyl-N-[(2S,3R)-2-(chlórmetyl) -1 -(6-chlór-3-pyridiny l)pyrolidinyl]amín hydrochlorid
Produkt z príkladu 51F (0,25 g, 0,83 mmol) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) sa nechá reagovať s 1 -chlóretylchlórformiátom (ACE-C1; 0,13 g, 0,91 mmol;
Aldrich) pri teplote okolia. Po miešaní počas 30 minút sa zmes koncentruje a zvyšok sa mieša s metanolom počas 16 hodín, potom sa odstráni rozpúšťadlo, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,34 g, 100%). MS (DC1/NH3) m/z
336/338/340 (M+H)+.
Príklad 51H (2S,3R)-2-(chlórmetyl)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 51G (0,15 g, 0,4 4mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,10 g) pod atmosférou H2 (1 atm) pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Zmes sa schladí a katalyzátor sa odstráni filtráciou cez vrstvu kremeliny premývaním etanolom (2 x 10 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a hnedý zvyšok sa rozpustí v izopropanole (5 ml) a nechá sa reagovať s HCl (1 ml, 4M v 1,4-dioxáne). Kryštály sa zhromaždia a rekryštalizujú zo zmesi izopropylalkohol/izopropylacetát, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,070 g, 56%). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočítané pre C,oHi3N3-2HC1-(O,5 H2O): C, 40,91; H, 5,84. Zistené: C, 40,95; H, 5,85.
Predchádzajúci opis je len ilustratívny a nijako neobmedzuje tento vynález na opísané zlúčeniny. Varianty a obmeny, ktoré sú odborníkom v organickej a/alebo lekárskej chémii známe, sú úplne v súlade s vynálezom, ktorý je definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    Z-R3 (I), alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde Z je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
    NR^j
    NRíRo v' i 9
    ΑΛΛ» .
    1 » ? 1 substituenty Ri a R2 sú nazávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu;
    substituenty A a B nezávisle nie sú vo vzorci obsiahnuté alebo sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkinylu, karboxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;
    substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z
    101 νΛ.
    Rb
    Rb· substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu a halogénu;
    substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxy skupiny, alkylu, halogénu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty Rio a Rn sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu;
    substituent Rô je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a -S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostá vajúcej z atómu vodíka a alkylu.
    102
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R3 je
    Rs
    R4 n^r5.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca II
    NR-jR2
    N B r3
    II, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde substituent R3 je
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde touto zlúčeninou je 1 -(6-chlór-3-py ri di nyl)-3-azetidinyl amín.
    103
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca III m, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde substituent R3 je
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde táto zlúčenina je vybraná zo skupiny po zostávajúcej zo zlúčenín:
    N-[(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N, N-dimetylamín;
    (3 R)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamin;
    N-[(3R)-1 -(6-chlór-3-pyr idinyljpyrolidi nyl]-N-metyl amín;
    N-[(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N, N-dimetylamín;
    1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín;
    (3 S)-1 -(3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-metyl-N-[(3 S)-l -(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín;
    1 -(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín;
    (3 R)-1 - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylamín;
    N-metyl-N-{(3R) -1 - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyI]pyrolidinyl} amín;
    (3 S)- l-[5-(trifl uórmetyl)-3-pyridinyl]pyroIidinylamín;
    104
    N-mety 1 -N-{(3 S)-1 - [ 5-(trifl uór mety l)-3-py r i diny 1] py ro li d i ny 1} amín; (3 R) -1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrol i diny lamín;
    N-[(3 R)-1 -(6-chlór-5 -metyl-3 -pyr i diny 1) py ro 1 id inyl]-N-mety lamí n;
    (3 S)-l -(6-chlór-5-metyl-3-pyr i diny l)py rol i d iny lamín;
    N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3S)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3 S)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3R)-1 -(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3R)-1 -(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3 S)-l-(6-chlór-5-met oxy-3-pyr idinyl)pyrolid inyl]-N-mety lamí n ; (3 S)-l-(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3S)-l-(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 R) -1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyroli dinyl amín;
    N-metyl-N-[(3 S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín; (3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-metyl-N-[(3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín; a (2S,3R)-2-(chlórmetyl)-l -(3-pyridinyl)pyrolidinylamín.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca IV .NF^Rg
    B alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde substituent R3 je
    IV,
    105
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde táto zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej žo zlúčenín:
    l-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-piperidinylamín;
    (3R,4R)-1 -(6-chlór-3-pyridi nyl)-4-metylpiper idinyl amín; (3R,4S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metylpiperidinylamín; (3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-metyl-N-[(3 S)-1 -(3-pyridinyl)piperidinyl]amín;
    (3 R)-1 -(3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-metyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amín;
    (3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3 S)- l-(6-chlór-3-pyr idinyl)piperidinyl]-N-mety lamín;
    (3 R)-1 -(6-chlór-3 -pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; a N-[(3 S)-l -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyI]-N-metylamín.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca V alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    106
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde substituent R3 je
    Rs
    R4 n^r5.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde touto zlúčeninou je 1-(6-chl ór-3-py ri d nyl)-4-piperidinylamín.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca VI nr1r2
    N i
    r3
    VI, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R3 je
    Rf
    RX ’Ú^5.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca VII
    107
    NF^Rj A < > B N i r3 vii, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R3 je
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde táto zlúčenina je vybraná zo skupiny po zostávajúcej zo zlúčenín:
    (3R)-1 -(3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-metyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín; (3R)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; ,
    N-[(3 S)-l -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3 R)- l-(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinylamí n;
    N-[(3 S) -1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 R)-1 -(6-bróm-3-pyr i d i nyl) pyrol idi ny lamí n;
    N-[(3 R) -1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolid inyl]-N-metyl amín;
    (3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    108 (3R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-mety lamín; (3 R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridínyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)- l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3S)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)- l-(6-bróm-5-chlór-3-pyrtdinyl)pyrolidinylarnín;
    N-[(3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidínyl]-N-metylaľnín; (3 S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)py rol idinyl]-N-mety lamín; (3 S)-l -(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3 S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3 R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)- l-(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
    N-[(3 S)-l -(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3R)-1 - (5-etiny l-3-pyridinyl)pyroiidinylamín;
    N-[(3R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3S)-l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinyIamín;
    N-[(3 S) -1 -furo[3,2-b]pyridí n-6-ylpyrolidinyl]-N-metylamín;
    (3 R) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinylamín;
    N-[(3 R)-1 - furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinyl]-N-metylamín;
    109 l-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-metyl-3-pyrolidinylamín;
    N-[ l-(6-chlór-3-pyridiny 1)-3-metyl-3-pyrol idiny l]-N-mety lamín;
    1 -(3-pyridinyl)-3-metyl-3-pyrolidinylamín;
    N-[ 1 -(3 -pyridi n y 1 )-3 -mety 1-3-pyrolidinyl]-N-m etyl amín;
    (3S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3 S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3 R)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinylamín; N-[(3R)-l-(5,6-dichlór-'3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3R)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3 R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S) -1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinylamin; (3R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyla.mín;
    N-[(3 R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3 S)- l-(5-metoxy-3-pyridiny l)piperidinyl]-N-mety lamí n;
    (3R)-1 -(5- metoxy-3 -pyridiny l)p i per idiny lamí n;
    N-[(3 R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3 S) - l-(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinylamín; N-[(3S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3 R) -1 -(6-bróm-3-pyr idiny 1) p i per idiny lamí n;
    N-[(3R)-1 -(6-br ó m-3-pyridiny l)piperidinyl]-N-mety lamí n;
    (3 S)-1 -(5-fluór-3-pyridiny l)piperidinylamí n;
    N-[(3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3R) - l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3 S) -1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3S)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamin;
    (3S)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3 S) -1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridi nyl)piperidinyl]-N-mety lamín; (3R)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    110
    N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl) piperidinyl]-N-mety lamín;
    (3 S)- l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3R)-l-(5-bróm-6-chl ór-3-pyri dinyl)piperidiny lamí n;
    N-[(3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín; N-[(3S)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3R)- l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S)-l -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3 S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidiny]-N-mety lamín; (3R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín (3S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3 S)-l -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-l -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3S)-1 -(5 -etinyl-3-pyridinyl) piperidinyl ]-N-mety lamí n;
    (3R)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
    N-[(3R)-1 - (5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-1 -furo [3,2-b] pyri d í n-6-y 1 piperidinyl amín;
    N-[(3S)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinyl]-N-mety lamín;
    (3 R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinylamín;
    N-[(3R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinyl]-N-metylamín;
    (3 S)-1 - (3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-metyl-N-[(3 S)-l -(3-pyridinyl) azepanyl] amín;
    (3R)-l-(3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-metyl-N-[(3 R)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
    (3 S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl) azepany lamín;
    N-[(3 S)-1 -(6-ch ló r-3-pyr idi nyl) azepanyl]-N- mety lamí n;
    (3R)-1 -(6-chl ór-3-pyri d iny 1) azepany lamí n;
    N-[(3R) -1 - (6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (3 S)-1 -(5,6-di ch 1 ór-3-pyridinyl) azepany lamí n;
    111
    N-[(3S)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3R)- l-(6-chlór-5-metoxy-3 -pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyI)azepanylamín;
    N-[(3 S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamin;
    (3 R)- l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 S)-l-(5rmetoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl) azepanyl]-N-metylamín; (3S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 S)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (3R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3R)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m ety lamí n;
    (3 R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl) azepanyl]-N-mety lamín; (3S)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyrid inyl)azepanyl]-N-mety lamí n; (3R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyrid i nyl)azepany lamí n;
    N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;
    (3 S)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyrid inyl)azepany lamí n;
    N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-fIuór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyrid inyl)azepany lamí n;
    N-[(3 R)-1 -(6-bróm-5 -fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety la mín;
    (3S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;
    (3 R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    112
    N-[(3 R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín;
    (3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3S)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (3R)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín; (3 S) -1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 S)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (3 S)- l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 S)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(3 R) -1 - (5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (3 S) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín;
    N-[(3 S)-l -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín;
    (3R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín;
    N-[(3 R)-1 - furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-mety lamín;
    (4 S)-1 - (3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-metyl-N-[(4 S)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
    (4R)- l-(3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-metyl-N-[(4R)-l -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
    (4S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4R)-1 -(6-chIór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín; (4S)-l-(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4S)-1 -(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)-1 -(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4R)-1 -(5, 6-dichlór-3-py r i dinyl)azepanyl]-N-m etylamín;
    (4 S) -1 -(6-chlór-5-ľnetoxy-3-pyridinyl)azepanylamí n;
    113
    N-[(4 S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)- l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepany lamín;
    N-[(4R)- l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4 S)- l-(6-chIór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4 S)- l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(4R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridiny l)azepanyl]-N-mety lamín; (4S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4 S) -1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)- l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(4R)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;
    (4 S)- l-(6-bróm-3-pyr idinyl)azepany lamín; N-[(4S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)- l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4R)-1 -(6-bróm-3-pyridiny l)azepanyl]-N-mety lamín;
    (4 S)-1 -(5-fluór-3-pyrldinyl)azepany lamín;
    N-[(4 S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)- l-(5-fluór-3-pyridiny l)azepany lamín; N-[(4R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4 S)- l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridiny l)azep anyl amín; N-[(4S)-l-(6-chlór-5-fIuór-3-pyridinyI)azepanyl]-N-metyIamín; (4R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepany lamín;
    N-[(4R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridiny l)azepanyl]-N-mety lamí n;
    (4 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyr i d i nyl)azepanyl amín; N-[(4S)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridiny l)azepanyl]-N-mety lamí n;
    (4 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín; (4R)- l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4 S)-1 -(6-bróm-5-chlór-3 -pyridiny l)azepany lamí n;
    N-[(4 S) -1 - (6-bróm-5-chlór-3-pyridinyI)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
    114
    N-[(4R)-1 -(6-b róm-5-chlór-3-pyrid iny l)azepanyl]-N-m etyl amín;
    (4 S)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4S)-l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)-l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4 S)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4S)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
    (4R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
    N-[(4R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyi]-N-metylamin;
    (4S)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín;
    N-[(4 S)- l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín;
    (4R) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazep anyl amín; a N-[(4R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje terapeutické účinné množstvo zlúčeniny vzorca I v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  21. 21. Spôsob selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I u cicavcov pri potrebe takého liečenia.
  22. 22. Spôsob liečenia poruchy, vyznačujúci sa tým, že táto porucha je zmiernená reguláciou uvoľňovania neurotransmitera u hostiteľa cicavca, zahrnujúci aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I pri potrebe takého liečenia.
    115
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, poruchy pozornosti a hyperaktivity, depresie, syndrómu nedostatku nikotínu, Touretteovho syndrómu a schizofrénie.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že danou poruchou je bolesť.
  25. 25. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s opiátom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
  26. 26. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s nesteroidným protizápalovým činidlom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
  27. 27. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s tricyklickým antidepresívom a farmaceutický prijateľným nosičom μ cicavca pri potrebe takého liečenia.
  28. 28. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s antikonvulzívom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
    116
  29. 29. Zlúčenina vzorca VIII alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z
    19 19 substituent Ri je alkyl; substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu, substituenty A a B nezávisle nie sú vo vzorci obsiahnuté alebo sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkinylu, karboxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;
    substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxy skupiny, alkylu, halogénu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty Rio a Ri 1 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu;
    117 substituent Rô je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a -S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu.
  30. 30. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  31. 3 1. Spôsob selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII u cicavcov pri potrebe takého liečenia.
  32. 32. Spôsob liečenia poruchy, vyznačujúci sa tým, že táto porucha je zmiernená regulovaním uvoľňovania neurotransmitera u hostiteľa cicavca, zahrnujúci aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII pri potrebe takého liečenia.
  33. 33. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že liečená porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej
    118 choroby, poruchy pozornosti a hyperaktivity, depresie, syndrómu nedos tatku nikotínu, Touretteovho syndrómu a schizofrénie.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že danou poruchou ji bolesť.
  35. 35. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuji aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kom binácii s opiátom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicavca pri pot rebe takého liečenia.
  36. 36. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuji aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kom binácii s nesteroidným protizápalovým činidlom a farmaceutický prija teľným nosičom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
  37. 37. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kom binácii s tricyklickým antidepresívom a farmaceutický prijateľným nosi čom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
  38. 38. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kom binácii s antikonvulzívom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicav ca pri potrebe takého liečenia.
SK1681-2001A 1999-05-21 2000-05-15 Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém SK16812001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31670799A 1999-05-21 1999-05-21
US09/559,881 US6833370B1 (en) 1999-05-21 2000-04-26 Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
PCT/US2000/013339 WO2000071534A1 (en) 1999-05-21 2000-05-15 Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16812001A3 true SK16812001A3 (sk) 2002-05-09

Family

ID=26980553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1681-2001A SK16812001A3 (sk) 1999-05-21 2000-05-15 Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP1428824A1 (sk)
JP (1) JP2003500402A (sk)
KR (2) KR100714121B1 (sk)
CN (2) CN1192028C (sk)
AT (1) ATE270288T1 (sk)
AU (1) AU781241B2 (sk)
BG (1) BG106192A (sk)
BR (1) BR0007229A (sk)
CA (1) CA2373793A1 (sk)
CZ (1) CZ20014127A3 (sk)
DE (1) DE60011895T2 (sk)
DK (1) DK1178982T3 (sk)
ES (1) ES2226844T3 (sk)
HK (1) HK1045305B (sk)
HU (1) HU225894B1 (sk)
IL (2) IL146476A0 (sk)
MX (1) MXPA01011897A (sk)
NO (1) NO20015669L (sk)
NZ (1) NZ515207A (sk)
PL (1) PL200427B1 (sk)
PT (1) PT1178982E (sk)
SI (1) SI1178982T1 (sk)
SK (1) SK16812001A3 (sk)
WO (1) WO2000071534A1 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
MY137020A (en) * 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US20040242641A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
BRPI0820668A2 (pt) 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
WO2010009775A1 (de) 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
US8703775B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
CN102026995B (zh) 2007-12-07 2014-10-29 Abbvie德国有限责任两合公司 5，6-二取代的羟吲哚衍生物和其用途
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
CN101952252A (zh) * 2008-02-27 2011-01-19 住友化学株式会社 哌啶-3-基氨基甲酸烷基酯的光学拆分方法及其中间体
JP2009256298A (ja) * 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
JP2011516489A (ja) 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
WO2009149135A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Abbott Laboratories Bis (hetero ) aryl substituted isoxazoles for use as neuronal nicotinic receptor modulators
TW201022233A (en) * 2008-11-04 2010-06-16 Organon Nv (Pyrrolidin-2-yl)phenyl derivatives
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
UY32826A (es) 2009-08-04 2011-02-28 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterocíclicos
CN102936220B (zh) * 2012-11-15 2014-07-02 河北桑迪亚医药技术有限责任公司 一种氨基吡啶boc保护的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302456A (en) 1977-04-13 1981-11-24 The Upjohn Company Process for therapeutic treatment
FR2459240A1 (fr) 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
US4302455A (en) * 1980-04-14 1981-11-24 Merck & Co., Inc. 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
EP0647639A1 (fr) * 1993-10-11 1995-04-12 Sanofi Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2133855A1 (en) * 1993-10-11 1995-04-12 Marco Baroni Heteroarylpiperidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015669D0 (no) 2001-11-20
HUP0202034A2 (en) 2002-10-28
IL146476A0 (en) 2002-07-25
AU781241B2 (en) 2005-05-12
BR0007229A (pt) 2002-09-10
DE60011895T2 (de) 2005-08-04
CN1192028C (zh) 2005-03-09
ATE270288T1 (de) 2004-07-15
SI1178982T1 (en) 2004-12-31
WO2000071534A1 (en) 2000-11-30
NZ515207A (en) 2003-09-26
JP2003500402A (ja) 2003-01-07
PT1178982E (pt) 2004-11-30
HU225894B1 (en) 2007-12-28
MXPA01011897A (es) 2002-06-21
CN1636990A (zh) 2005-07-13
NO20015669L (no) 2001-11-23
CN1361774A (zh) 2002-07-31
CZ20014127A3 (cs) 2002-06-12
KR20060118618A (ko) 2006-11-23
BG106192A (bg) 2002-08-30
ES2226844T3 (es) 2005-04-01
HUP0202034A3 (en) 2006-04-28
PL200427B1 (pl) 2009-01-30
HK1045305A1 (en) 2002-11-22
KR100714121B1 (ko) 2007-05-04
EP1178982B1 (en) 2004-06-30
HK1045305B (zh) 2005-04-01
KR100714122B1 (ko) 2007-05-04
AU5016600A (en) 2000-12-12
EP1178982A1 (en) 2002-02-13
CA2373793A1 (en) 2000-11-30
PL352066A1 (en) 2003-07-28
DK1178982T3 (da) 2004-11-08
EP1428824A1 (en) 2004-06-16
DE60011895D1 (de) 2004-08-05
KR20060110877A (ko) 2006-10-25
IL190780A0 (en) 2008-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16812001A3 (sk) Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém
US20080090798A1 (en) Heterocyclic Substituted Aminoazacycles Useful as Central Nervous System Agents
AU773795B2 (en) Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
SK287658B6 (sk) N-substituované diazabicyklické zlúčeniny, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US20020151712A1 (en) 3-pyrrolidinyloxy-3&#39;-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
US20030225268A1 (en) Diazabicyclic CNS active agents
MXPA02002115A (es) Compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3&#39;-piridilico, utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. .
KR100713572B1 (ko) 중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6656958B2 (en) Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
EP1257535B1 (en) Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee