SK16812001A3 - Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém - Google Patents
Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém Download PDFInfo
- Publication number
- SK16812001A3 SK16812001A3 SK1681-2001A SK16812001A SK16812001A3 SK 16812001 A3 SK16812001 A3 SK 16812001A3 SK 16812001 A SK16812001 A SK 16812001A SK 16812001 A3 SK16812001 A3 SK 16812001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyridinyl
- chloro
- methylamine
- bromo
- azepanylamine
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 14
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 title 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 273
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- -1 nitro, 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 409
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 144
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 28
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 21
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 13
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 7
- LWZQYNZUCNDZBJ-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-2-ylazepan-1-amine Chemical compound N1=CC=CC=C1NN1CCCCCC1 LWZQYNZUCNDZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- MXNRLFUSFKVQSK-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-6-(trimethylazaniumyl)hexanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCCCC(N)C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- UOGOJOZHAGKBBY-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCN1NC1=CC=CC=N1 UOGOJOZHAGKBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMJWUKHNHWYFQC-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1CCCN1NC1=CC=CC=N1 LMJWUKHNHWYFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGBKOURNNQREPE-UHFFFAOYSA-N azepan-1-amine Chemical compound NN1CCCCCC1 UGBKOURNNQREPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LFFLOZPDSMXQOY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 LFFLOZPDSMXQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTNZHFUESIHCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-n,3-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)(C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 PTNZHFUESIHCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYSFJUFTXKBIBL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 XYSFJUFTXKBIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIRXNWZUECJYOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 FIRXNWZUECJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOWSWGNVBDHQDY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C1=CC=CN=C1 BOWSWGNVBDHQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVGMMVAWLISWJD-UHFFFAOYSA-N abt-202 Chemical compound C1C(N)CCN1C1=CC=CN=C1 LVGMMVAWLISWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 58
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000047 product Substances 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 14
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=N1 QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 150000001537 azepanes Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 4
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKQOAAKGDWEZEW-KXNXZCPBSA-N (3s,4s)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpiperidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N)[C@@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 RKQOAAKGDWEZEW-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- IXYOZGPZWPDQKP-UHFFFAOYSA-N (6-bromofuro[3,2-b]pyridin-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=N1 IXYOZGPZWPDQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXYZXBWPMPSMDT-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)piperidin-4-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1CC(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 QXYZXBWPMPSMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- XSHFSZAXOOQKQS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC(I)=CN=C1Cl XSHFSZAXOOQKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKRUYZVVYJIPRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(I)=CN=C1Cl RKRUYZVVYJIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INXPRWIQPCLWQD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-iodo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(I)=CN=C1F INXPRWIQPCLWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxypyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=N1 JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OMRCXTBFBBWTDL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(Cl)=C1 OMRCXTBFBBWTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUTXEQVAHJCPSL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC(Cl)=C1 MUTXEQVAHJCPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBKMZYWDWWIWEL-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=NC=C1N IBKMZYWDWWIWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYKCQFLONIEXBQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1I TYKCQFLONIEXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFXSVJDCAIQJE-UHFFFAOYSA-N 6-bromofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2C=COC2=C1 JGFXSVJDCAIQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101100477360 Arabidopsis thaliana IPSP gene Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RKQOAAKGDWEZEW-GHXDPTCOSA-N Cl.C1[C@@H](N)[C@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 Chemical compound Cl.C1[C@@H](N)[C@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 RKQOAAKGDWEZEW-GHXDPTCOSA-N 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- YCEMQEOVBUUXAV-VXGBXAGGSA-N (1r,5r)-7-benzyl-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound N1([C@@H]2CCN[C@@H]2C1)CC1=CC=CC=C1 YCEMQEOVBUUXAV-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- VDOXRBLYDANEKT-HZPDHXFCSA-N (1r,5r)-7-benzyl-4-(6-chloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@H](CN2CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2CC1 VDOXRBLYDANEKT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)[C@H]1C(O)=O JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSPHFASHOJAOKN-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-oxobenzo[a]phenalen-2-yl)amino]anthracene-9,10-dione Chemical group C1=CC2=CC(NC3=C4C(=O)C5=CC=CC=C5C(C4=CC=C3)=O)=CC(C=3C(=CC=CC=3)C3=O)=C2C3=C1 DSPHFASHOJAOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNRJMGYBKMDGI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O JLNRJMGYBKMDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIHCXOIRQXCUHU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C(N)CCN1C1=CC=CN=C1 OIHCXOIRQXCUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 1
- GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CN=C1Cl GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTSKHJMMNFPBBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1Cl YTSKHJMMNFPBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1Cl KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXPMRPRBABWPKL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1O HXPMRPRBABWPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLGGRWUEVCNPY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1N KBLGGRWUEVCNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000768857 Arabidopsis thaliana 3-phosphoshikimate 1-carboxyvinyltransferase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- KOTOUBGHZHWCCJ-UHFFFAOYSA-N IPSP Chemical compound CCS(=O)CSP(=S)(OC(C)C)OC(C)C KOTOUBGHZHWCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical group NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical class [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QYAYEQNJXBSCAW-HUUCEWRRSA-N tert-butyl (1r,5r)-7-benzyl-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)N2CC1=CC=CC=C1 QYAYEQNJXBSCAW-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- GIIDZEBNRLNGMS-SFYZADRCSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)[C@H]1CO GIIDZEBNRLNGMS-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- WMXHNFWMCHVXMV-ZJUUUORDSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-methylsulfonyloxy-2-(methylsulfonyloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H]1COS(C)(=O)=O WMXHNFWMCHVXMV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- IRVZNMBQLNPQFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CN=C1 IRVZNMBQLNPQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHCQPPXAIYZOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=NC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DIHCQPPXAIYZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJTWRSLEYGZIL-DGCLKSJQSA-N tert-butyl n-[(3s,4r)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 BGJTWRSLEYGZIL-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- BGJTWRSLEYGZIL-WCQYABFASA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 BGJTWRSLEYGZIL-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- SBAAVGHNGCRJNY-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-4-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1CCNC[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C SBAAVGHNGCRJNY-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- AEBFWZGMJUEZKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(6-chloropyridin-3-yl)azetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CN1C1=CC=C(Cl)N=C1 AEBFWZGMJUEZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSBSMJPBJXLVOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(6-chloropyridin-3-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 GSBSMJPBJXLVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEWVRIYRDCDDC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(6-chloropyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 WHEWVRIYRDCDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález je zameraný na skupinu heterocyklických substituovaných aminoazacyklov a spôsob selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov pomocou týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré selektívne regulujú chemický synaptický prenos majú terapeutické účinky pri liečbe porúch, ktoré sú spojené s dysfunkciou synaptického prenosu. Tieto účinky môžu nastať pri riadení ako presynaptického, tak postsynaptického chemického prenosu. Regulácia synaptického chemického prenosu je v podstate priamy dôsledok modulácie dráždivosti synaptickej membrány. Presynaptické riadenie membránovej dráždivosti je následkom priameho účinku aktívnej zlúčeniny na organely a enzýmy prítomné v nervovom zakončení a na syntézu,. skladovanie a uvoľňovanie neurotransmiterov, rovnako ako na proces aktívnej reabsorpcie. Postsynaptické regulovanie dráždivosti membrány je ovplyvňované vplyvom aktívnej zlúčeniny na cytoplazmatické organely, ktoré sú zodpovedné za činnosť neurotransmitera.
Vysvetlenie procesu ovplyvňujúceho chemický synaptický prenos pomôže lepšie a úplnejšie ilustrovať použiteľnosť tohto vynálezu. (Úplnejšie vysvetlenie chemického synaptického prenosu je opísané v Hoffman et al., „Neurotransmission: The autonómie and somatic motor nervous systems.“ V: Goodman and Gilman's, Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, a A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105-139),
Chemický synaptický prenos obvykle začína stimuláciou, ktorá depolarizuje transmembránový potenciál synaptického spojenia nad hodnotu, ktorá je nutná na vyvolanie všetkého alebo žiadneho akčného potenciálu v nervovom axóne. Akčný potenciál sa šíri k nervovému zakončeniu, kde prúdiace ióny aktivujú proces vedúci k sekrécii neurotransmitera a „prenosu“ na postsynaptickú bunku. Tieto bunky, ktoré prijímajú správy z centrálneho a periférneho nervového systému, a to vo forme neurotransmiterov sa nazývajú „dráždivé bunky“. Dráždivé bunky sú bunky ako nervy, bunky hladkého svalstva, srdcové bunky a žľazy. Účinok neurotransmitera na dráždivé bunky môže byť zapríčinený ako excitáciou, tak inhibíciou postsynaptického potenciálu (EPSP alebo IPSP, resp.), ktorý závisí od prirodzeného postsynaptického receptora pre jednotlivé neurotransmitery a od rozsahu, v ktorom sú prítomné ďalšie neurotransmitery. Jednotlivé neurotransmitery sú príčinou excitácie alebo inhibície závislej hlavne od iónových kanálov, ktoré sú v postsynaptickej membráne (tzn. v dráždivých bunkách) otvorené.
EPSP sú obvykle výsledkom lokálnej depolarizácie membrány vďaka všeobecnému zvýšeniu permeability katiónov (zvlášť Na+ a K+), zatiaľ čo IPSP sú výsledkom stabilizácie alebo hyperpolarizácie membránovej dráždivosti vďaka zvýšeniu permeability hlavne menších iónov (vrátane K+ a Cl')· Napr. neurotransmiter acetylcholín pôsobí v spojeniach kostrového svalstva otváraním kanálov pre Na+ a K+. V ďalších synapsiách, ako sú srdcové bunky, môže mať acetylcholín tlmivý účinok, a to hlavne vďaka zvýšeniu K+ vodivosti.
Biologický efekt zlúčenín tohto vynálezu je založený na modulácii jednotlivých čiastkových typov acetylcholínového receptora. Je teda dôležité si uvedomiť rozdiel medzi dvoma čiastkovými typmi receptora. Dva odlišné druhy acetylcholínových receptorov sú definované ako nikotínové acetylcholínové receptory a muskarínové acetylcholínové receptory. (Viď. Goodman and Gilman's, Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
Reakcie receptorov oboch čiastkových typov sú riadené dvoma úplne odlišnými triedami sekundárneho prenášačového systému. Keď je nikotínový acetylcholínový receptor aktivovaný, odpoveďou je zvýšenie toku špecifických extracelulárnych iónov (napr. Na+, K* a Ca++) cez neurónovú membránu. Zatiaľ čo aktivácia muskarínového acetylcholínového receptora vedie ku zmenám v intracelulárnych systémoch, ktoré obsahujú komplexy molekúl, ako sú G-proteíny a inozitolfosfáty. A tak biologické dôsledky aktivácie nikotínového acetylcholínového receptora sú odlišné od dôsledkov aktivácie muskarínového receptora. Podobným spôsobom má inhibícia nikotínového acetylcholínového receptora za následok biologický efekt, ktorý je odlišný od biologického efektu, ktorý je zapríčinený inhibíciou muskarínového receptora.
Ako je naznačené vyššie, sú dva hlavné miesta, na ktoré liečivo, ktoré pôsobí na chemický synaptický prenos, môže pôsobiť, a tie miesta sú presynaptická membrána a postsynaptická membrána. Aktivita liečiv zameraných na presynaptickú membránu môže byť sprostredkovaná pomocou presynaptických receptorov, ktoré reagujú na neurotransmiter uvoľňujúci rovnakú štruktúru (tzn. cez autoreceptor), alebo cez presynaptický receptor, ktorý reaguje na iný neurotransmiter (tzn. cez heteroreceptor). Liečivá zamerané na postsynaptickú membránu stimulujú aktivitu endogénneho neurotransmitera alebo inhibujú interakciu endogénneho neurotransmitera s postsynaptickým receptorom.
Klasickým príkladom liečiva, ktoré ovplyvňuje dráždivosť postsynaptickej membrány sú neuromuskulárne blokovacie činidlá, ktoré interagujú s nikotínovým acetylcholínovým kanálom receptorov kostrového svalstva, napr. kompetitívne (stabilizačné) činidlá, ako je kurare alebo depolarizačné činidlá, ako je sukcinylcholín.
V centrálnom nervovom systéme (CNS) môžu mať postsynaptické bunky mnoho neurotransmiterov, ktoré s nimi interagujú. Je teda veľmi ťažké zistiť presný rovnovážny stav chemického synaptického prenosu nutného na reguláciu danej bunky. Napriek tomu navrhnutím zlúčeniny, ktorá selektívne pôsobí len na pre- alebo postsynaptický receptor, je možné modulovať rovnováhu všetkých ďalších vstupov. Samozrejme, čím viac bude porozumené chemickému synaptickému prenosu pri poruchách CNS, tým ľahšie bude navrhnúť liečivá na liečbu takýchto porúch.
Ak vieme ako fungujú špecifické neurotransmitery v CNS, je možné predpovedať, ktoré poruchy budú liečiteľné aktívnymi CNS liečivami. Napr.
dopamín je veľmi dôležitý neurotransmiter centrálneho nervového systému u ľudí a zvierat. Mnoho aspektov týkajúcich sa farmakológie dopamínu je poodhalených v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamin Neurons“, v: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pp 227-243). Pacienti trpiaci Parkinsonovou chorobou v prvom rade strácajú dopamín obsiahnutý v neurónoch nigrostriatálnych mostíkov, čo má za následok ťažké straty motorickej kontroly. Terapeutickou stratégiou je nahradiť dopamín dopamínovými mimetikami, rovnako tak ako aplikáciou farmakologických činidiel, ktoré zapríčinia uvoľňovanie dopamínu a ďalších neurotransmiterov, ktoré sú v tomto smere užitočné („Parkinson’s Disease“, v: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp 1479-1484).
Nové a selektívne agens kontrolujúce neurotransmitery sú stále hľadané a verí sa, že jedno alebo viac agens bude účinných pri liečbe zatiaľ nedostatočne kontrolovaných stavov chorôb a modelov správania. Napr. demencia, tak ako ju poznáme v spojení s Alzheimerovou chorobou alebo Parkinsonizmom, zostáva stále neliečiteľná. Symptómy chronického alkoholizmu a nedostatok nikotínu vyvolávajú odozvy centrálneho nervového systému, rovnako tak ako porucha chovania - Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Špecifických činidiel na liečbu týchto a podobných porúch je len niekoľko alebo neexistujú.
Kompletnejšiu diskusiu o možnostiach, akými sú napr. CNS aktívne činidlá zlúčenín majúcich aktivitu ako cholínergické ligandy selektívne pre neuronálne nikotínové receptory, (tzn. na kontrolu chemického synaptického prenosu) je možné nájsť v americkom patente US 5 472 958, od Gunn et al., vydanom 5. decembra 1995, ktorý je tu zahrnutý vo forme odkazu.
Existujúce acetylcholínové agonistické zlúčeniny používané pri liečbe podmienok diskutovaných vyššie, nie sú terapeuticky najvhodnejšie. Sú to napr. zlúčeniny s nepriaznivou farmakokinetikou (napr. arekolín a nikotín), slabou účinnosťou a malou selektivitou (napr. nikotín), slabou CNS penetráciou (napr. karbachol) alebo nedostatočnou orálnou biologickou dostupnosťou (napr. nikotín). Ďalej potom ďalšie činidlá majú mnoho nechcených centrálnych agonistických účinkov, vrátane zníženia teploty tela, zníženej pohybli5 vosti a chvenia, a periférnych vedľajších účinkov, vrátane miózy, slzenia, defekácie a tachykardie (Benowitz et al., in: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112-157; and M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333-336).
Williams et al. opisuje použitie cholínergických kanálových modulátorov na liečbu Parkinsonovej a Alzheimerovej choroby (M. Williams et n/.,“Beyond the Tobacco Debate: Dissekting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035-1045 (1996). Salin-Pascual et al. opisuje krátkodobé zlepšenie depresie u nefajčiacich pacientov pomocou nikotínových náplastí (R. J. Salin-Pascual et n/.,“Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J.Clin. Psychiatry, v. 57 pp. 387-389 (1996).
Rôzne 2-pyridíny substituované 4-aminopiperidínom sú opísané v patente (US 5,604,245) ako serotonínergické činidlá. Určité pyridazíny substituované azacyklom sú opísané v (EP 156 433 BI) ako antivírusové činidlá. Azacyklické pyridazíny tohto vynálezu sú odlišné tým, že azacyklus je substituovaný alkylamino alebo dialkylamino substituentom. Pyrolidín a azetidín azacyklus substituovaný v polohe 3- je opísaný (porovnaj americké patenty US 4 592 866 od A. D. Cale; US 4 705 853 od A. D. Cale; US 4 956 359 od Taylor et al.; a US 5 037 841 od Schoehe et al. a v európskej patentovej prihláške EP 296 560 A2, od Sugimoto el al.).
Určité zlúčeniny príbuzné nikotínu s vylepšenými kognitívnymi funkciami opísal Lin v americkom patente US 5 278 176, vydanom 11. januára 1994. Tiež 2-(nitrofenoxymetyl)heterocyklické zlúčeniny s podobnými vlastnosťami opísali Gunn et al., americký patent US 5 472 958, vydaný 5. decembra 1995.
Určité (pyrid-3-yloxymetyI)heterocyklické zlúčeniny použiteľné na kontrolu chemického synaptického prenos opísali - Lin el al. v americkom patente
US 5 629 325, vydanom 13. mája 1997.
Prihláška WO 94/08922 opisuje pyridyléterové zlúčeniny, ktoré majú vylepšené kognitívne vlastností. Americké patentové prihlášky 08/474,873 a 08/485,537 opisujú substituované pyridyléterové zlúčeniny a tiež ďalšie zlúčeniny, ktoré pôsobia na nikotínový acetylcholínový receptor a stimulujú alebo inhibujú uvoľnenie neurotransmitera. Prihláška WO 96/3 1475 opisuje určité 3-substituované pyridin deriváty, ktoré sú opísané ako účinné pri liečbe rôznych chorôb, ako modulátory acetylcholínových receptorov. Zatiaľ čo niektoré tieto odkazy narážajú na reguláciu bolesti, ako potenciálne využitie zlúčenín alebo analógov v nich uvedených, prihlasovatelia objavili, že zlúčeniny vzorca I uvedené nižšie majú prekvapivý a neočakávaný analgetický účinok.
Okrem toho môžu byť modulátory cholínergických kanálov užitočné pri liečbe bolesti. Nájdenie účinnejších a efektívnejších regulátorov bolesti alebo analgetík by bol veľký úspech medicíny. Podstatné množstvo lekárskych porúch a stavov vyvoláva bolesť ako súčasť tejto poruchy alebo stavu. Zmiernenie tejto bolesti je hlavnou snahou zlepšenia alebo liečby daných chorôb alebo stavov. Bolesť a jej prípadné zmiernenie je tiež prisudzované individuálnemu mentálnemu a fyzickému stavu jednotlivých pacientov. Jeden z prostriedkov zmierňujúci bolesť, alebo ich trieda, nemusí byť účinný pre všetkých jednotlivých pacientov, alebo skupinu pacientov, čo vedie k nutnosti nájsť ďalšie zlúčeniny alebo farmaceutiká, ktoré budú účinnými analgetikami. Opiátové a neopiátové liečivá sú dve hlavné skupiny analgetík (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280, 1996). Opiáty, ako je morfín, pôsobia na opiátových receptoroch v mozgu a blokujú prenos signálov bolestí v mozgu a mieche (Cherney, N. I., Drug, 51: 713-737, 1996). Opiáty, ako je morfín, sú zneužívané a sú náchylné na návykovosť. Neopiáty, ako sú nesteroidné a protizápalové činidlá (NSAID), obvykle, ale nielen, blokujú produkciu prostaglandínov, čím zabraňujú senzibilizácii nervových zakončení, ktoré prenášajú signál bolesti do mozgu (Dray, et al, Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190-197, 1994.; Carty, T. J. and Marfat, A.,“C0X-2 Inhibitors. Potential pre reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, v: Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines.(W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds ), Ashley Publications Ltd., London, Cháp. 19., pp. 391411). Účinky najbežnejšie predpisovaných (OTC)NSAID sú obvykle sprevádzané aspoň jedným alebo viacerými vedľajšími účinkami, ako sú žalúdočná nevoľnosť alebo bolesť. Napr. u NSAID, ako je aspirín, je tiež známe, že zapríčiňujú podráždenie a nevoľnosti žalúdka a dvanástorníka.
Určité zlúčeniny, ktoré majú primárny terapeutický účinok iný, než analgetický, boli preukázané ako účinné pri liečbe niektorých typov regulácie bolesti. Tie sú klasifikované ako pomocné analgetiká a zahrnujú tricyklické antidepresanty (TCA) a niektoré antikonvulzíva, ako je gabapentín (Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500). Presný mechanizmus aktivity týchto liečiv nie je úplne pochopený, ale sú čím ďalej viac používané na liečbu, špeciálne bolesti, ktorá je následkom nervového šoku vyvolaného traumou, radiáciou alebo chorobou.
Zlúčeniny tohto vynálezu sú nové a mali by nájsť využitie pri liečbe chorôb a tu uvedených liečených stavov. Zlúčeniny tohto vynálezu by mohli byť tiež využité a aplikované v kombinácii s opiátmi, ako sú morfín alebo nesteroidné protizápalové činidlá, ako sú aspirín alebo tricyklické antidepresanty alebo antikonvulzíva, ako je gabapentín alebo pregabalín, na liečbu chorôb a liečených stavov uvedených v tejto patentovej prihláške.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález opisuje heterocyklické substituované aminoazacyklické zlúčeniny a spôsoby selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov pomocou týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícií, ktoré zahrnujú tieto zlúčeniny. Zvlášť potom je tento vynález zameraný na zlúčeniny vzorca I
Z-R3 (I), alebo ich farmaceutický prijateľné soli a proliečivá, kde
Z je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
t/WV
I 9
NR«,R2
N
I 9
substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu;
substituenty A a B nezávisle nie sú vo vzorci obsiahnuté alebo sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkinylu, karboxy skupiny, halogénalkyl, halogénu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;
substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z
XXXCXX Ti. :
N R5 R4 N R5 R4 N R5 R4 N R5 R4
» substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej kýlu a halogénu;
z atómu vodíka, al9 substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxy skupiny, alkylu, halogénu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty Rio a Ri 1 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu;
substituent Ró je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NRgR9, -CH2C(NR7)NRgR9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a
-S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu;
s podmienkou, keď substituent R3 je pyridazín, potom substituent R] je alkyl.
Podrobný opis vynálezu
V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca II nr2r2
N B *3
II, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde A, B, Ri, R2 a R3 sú definované už pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca II, kde A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu, pričom atóm vodíka a metyl sú preferované skupiny; substituent R3 je
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent R g je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Príkladom zlúčenín vzorca II je, okrem iných:
- (6-chlór-3-pyridinyl)-3-azetÍdiny lamín.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca III
NR^ «II, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca III, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rô je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Príkladom zlúčenín vzorca III sú, okrem iných;
N-[(3S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N,N-dimetylamín;
(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R) -1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
N-[(3 R) -1 -(6-chlór-3-pyri d iny l)pyrolidinyl]-N,N-di metylamín ;
-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín;
(3 S)-1 -(3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-metyl-N-[(3 S)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín;
l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín;
(3R)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylamín;
N-metyl-N-{(3R)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl }amín;
(3 S)-1 -[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylamín;
N-mety 1-N-{(3 S)-1 -[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl }amín;
(3 R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-mety lamín;
(3R)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 - (6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-mety lamín;
(3 R) -1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidiny lamín;
N-[(3R)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-l -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-metyl-N-[(3 S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín;
(3 R) - l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-metyl-N-[(3 R) -1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín; a (2S,3R)-2-(chlórmetyl)-l - (3-pyridinyl)pyrolidinylamín.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny, reprezentujúce zlúčeniny vzorca III, môžu byť pripravené metódami chemickej syntézy, ktoré sú odborníkom známe alebo použitím metód chemickej syntézy, ktoré sú opísané v schémach a príkladoch obsiahnutých v tejto patentovej prihláške.
(3 R)- l-(3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-metyl-N-[(3 R)-1 -(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín;
(3 R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyri d i ny 1) py roli d iny lamí n;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R) -1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolÍdinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)-1 -(6-bróm-3-pyridi nyl)pyrol i d iny l] -N-metyl amín;
(3S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S) -1 - (5-fluór-3 - pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l - (6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-mety lamín;
(3R)-l-(6-chIór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R) - l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidiny!]-N-metylamín;
(3 S)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl )pyrol idiny lamí n;
N-[(3 R)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)- l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyI)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R)- l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S) - 1 - (6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-l -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyI]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(5-kyano-3-pyrídinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3S)-1 - (5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 R)- l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-l -(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3 S)-1 -(5-etinyl-3-pyridínyl)pyrolidinyl]-N-m etylamín;
(3R)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;
N-[(3R)-1 - (5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinylamín;
N-[(3 S)- í -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinyl]-N-metylamí n;
(3 R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrol idiny lamí n;
N-[(3R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinyl]-N-metylamín;
-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-metyl-3-pyrolidinylamín;
N-[ 1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-3 -mety 1-3-pyrol idiny 1]-N-m ety lamí n;
l-(3-pyridinyl)-3-metyl-3-pyrolidinylamín;a
N-[l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinyl]-N-metylamín;
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca IV i
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca IV, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
Rf N R5.
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rc je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Príkladom zlúčenín vzorca IV sú, okrem iných:
l-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-piperidinylamín;
(3R,4R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metylpiperidiny lamín;
(3R,4S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metylpiperidinylamín;
(3 S)- l-(3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-metyl-N-[(3 S) -1 -(3-pyridinyl)piperidinyl]amín;
(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-metyl-N-[(3R)- l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amín;
(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; a
N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny, reprezentujúce zlúčeniny vzorca IV, môžu byť pripravené metódami chemickej syntézy, ktoré sú odborníkom známe alebo použitím metód chemickej syntézy, ktoré sú opísané v schémach a príkladoch obsiahnutých v tejto patentovej prihláške.
(3 S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S)-l -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -(5,6-dichlór-3 -pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1-(6-chl ór-5-metoxy-3-pyridinyl) piperidinyl am í n;
N-[(3 S)- l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1-(6-chl ór-5-metoxy-3-pyridinyl)pi per idinyl amín;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyI]-N-metylamín;
(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
(3 R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 R) -1 -(6-chl ór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-mety lamí n;
(3 S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 R)- l-(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3S)- l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)- l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3S)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidtnylamín;
N-[(3S)-1 - (6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 R)-1 - (6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamÍn; (3 S) -1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3R)-1 - (5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-mety lamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S)-l -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S) - 1 - (6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 R) -1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 R)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidiny!]-N-metylamín; (3 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S) -1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-1 - (5-kyano-3-pyridinyl)plperidinylamín;
N-[(3 R) -1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3S)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3 S) -1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;
N-[(3R)-1 -(5-etinyl -3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinylamín;
N-[(3 S) -1-furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinyl]-N-metylamín; (3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinylamín; a N-[(3 R) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinyl]-N-metylamín.
{Ί
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca V
NR.,R2
A—
Λ
i
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca V, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
R4 N R5.
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rď je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Príkladom zlúčeniny vzorca V je, okrem iných:
-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-piperidinylamín,
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VI
NR^
A-
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VI, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rô je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny, reprezentujúce zlúčeniny vzorca VI, môžu byť pripravené metódami chemickej syntézy, ktoré sú odborníkom známe alebo použitím metód chemickej syntézy, ktoré sú opísané v schémach a príkladoch obsiahnutých v tejto patentovej prihláške.
(3 S) -1 -(3-pyridinyl)azepanylamín;
N-metyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
(3R)-1 -(3-pyridinyl)azepanylamín;
N-mety 1-N-[(3 R)-1 -(3-pyr idinyl)azepanyl] amín;
(3 S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 S) -1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylämín;
(3 R)- 1 - (6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 S)-1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 R) -1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3R)-l-(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3S)-l-(6-chIór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3 S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín; (3 S)-l -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl) azepany l]-N-mety lamí n; (3 S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(5-metoxy-3 -pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;
(3S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -(6-bróm-3-py ridinyl)azepany lamín;
N-[(3 R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl) azepany lamí n;
N-[(3 S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamí n;
(3 R)-1-(5-fluór-3-pyridinyl) azepany lamí n;
N-[(3 R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl) azepany l]-N-mety lamí n;
(3 S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyIamín;
N-[(3 S)-1-(6-chlór-5-fluór-3-pyr i dinyl) azepany 1]-N-m ety lamí n;
(3 R)- l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl) azepany l]-N-mety lamí n; (3S)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 S)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamí n;
(3 R)-1 -(6-bróm-5-flu ór-3-pyridinyl) azepanyl amín; N-[(3R)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 R)- l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridiny l)azepanylamín;
N-[(3 S)-1 -(6-bróm-5 - chlór-3-py ri dinyl) azepany l]-N-mety lamí n;
(3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridínyl)azepanylamín;
N-[(3 S)-l -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín;
(3 R)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyIamín;
N-[(3 R) -1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín; (3 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3R)-1 - (5-etinyl-3-pyridinyl)azepany lamín;
N-[(3 R) -1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(3 S)-1 -furo [3,2-b] pyridín-6-y lazepany lamí n;
N-[(3 S) - l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín;
(3R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín; a N-[(3R)-l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VII nr1r2 Ar\ A < > B N i r3
VII, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pričom A, B, Ri, R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VII, pričom A je ako bolo definované pre vzorec I; B vo vzorci nie je; substituenty Ri a R2 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu, kde preferované sú atóm vodíka a metyl; substituent R3 je
substituent R4 je atóm vodíka; substituent R5 je vybraný z atómu vodíka, halogénu a nižšieho alkylu; a substituent Rô je vybraný z atómu vodíka, kyano skupiny, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, nižšej .alkoxy skupiny, nižšieho alkylu, nižšieho alkinylu a nitro skupiny.
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny, reprezentujúce zlúčeniny vzorca VII, môžu byť pripravené metódami chemickej syntézy, ktoré sú odborníkom známe alebo použitím metód chemickej syntézy, ktoré sú opísané v schémach a príkladoch obsiahnutých v tejto patentovej prihláške.
(4S)-1 -(3-pyridinyl)azepanylamín;
N-metyl-N-[(4 S)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
(4R)-l-(3-pyridinyl)azepanylamín;
N-metyl-N-[(4R)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;
(4 S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;
(4R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4 S)-1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4R)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)-1 - (6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4 R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridi nyl)azepanyl]-N-m etyl amín;
(4 S)-1 -(6-chlór-5-mety 1-3-pyridi nyl) azepany lamín;
N-[(4 S)-1 -(6-chlór-5 -metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridi nyl) azepany lamín;
N-[(4R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metyl amín;
(4 S) -1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4 S)-l-(6-bróm-3-pyrid i nyl)azepanyl]-N-metyl amín;
(4R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepany lamín;
N-[(4R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4 S) -1 - (5-fl u ór-3-pyri dinyl)azepanyl]-N-metyl amín;
(4R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(5-fluór-3-pyri d inyl)azepanyl]-N-metyl amín;
(4 S) -1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4 R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)-1 - (6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 - (6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4 S)-1 - (5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S) -1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4 R)-1 - (5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4S)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4 S)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metyl amín; (4 R)-1 -('6-bróm-5-chl ór-3-pyridinyl)azepanyl amín;
N-[(4R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamin; (4S)-l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)-1 - (5-kyano-3-pyridinyl)azepany lamín;
N-[(4 S)- 1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4 R) -1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4S)- l-(5-etiny 1-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4S)-1 -(5-etinyl-3 -pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;
N-[(4R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;
(4 S) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín;
N-[(4 S)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metyl amín;
(4R)-l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín; a
N-[(4R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I u cicavca, pri potrebe takejto liečby.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy liečby porúch ako sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, dysfunkcia pamäte, Tourettov syndróm, poruchy spánku, porucha pozornosti a hyperaktivita, neurodegenerácia, inflamácia, neuroprotekcia, úzkosť, depresia, mánia, schizofrénia, anorexia a ďalšie podobné poruchy, AIDS-indukovaná demencia, epilepsia, neschopnosť udržať moč, Crohnova choroba, migrény, predmenštruačný syndróm, erektilná dysfunkcia, zneužívanie látok, skončenie s fajčením, syndróm zápalového čreva a bolesť, u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca 1 v kombinácii s opiátmi a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s nesteroidnými a protizápalovými činidlami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s tricyklickými antidepresívami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s antikonvulzívom, ako je gabapentín alebo pregabalín, a farmaceutický prijateľným nosičom.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú opísané zlúčeniny vzorca VIII
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo proliečivá, kde substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z
I I > i substituent Ri je alkyl, výhodne metyl; substituent R2 je vybraný z atómu vodíka a alkylu, výhodne vybraného z atómu vodíka a metylu; a substituenty R5, Re, A a B sú, ako bolo definované pre vzorec I.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca VIII alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy selektívneho regulovaného uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy liečby porúch ako sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, dysfunkcia pamäte, Touretteov syndróm, poruchy spánku, porucha pozornosti a hyperaktivita, neurodegenerácia, inflamácia, neuroprotekcia, úzkosť, depresia, mánia, schizofrénia, anorexia a ďalšie podobné poruchy, AIDS-indukovaná demencia, epilepsia, neschopnosť udržať moč, Crohnova choroba, migrény, predmenštruačný syndróm, erektilná dysfunkcia, zneužívanie látok, skončenie s fajčením, syndróm zápalového čreva a bolesť, u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII, v
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s opiátmi a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s nesteroidnými a protizápalovými činidlami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s tricyklickými antidepresívami a farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa vzťahuje na metódy regulovania bolesti u cicavcov, pri potrebe takejto liečby, zahrnujúce aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s antikonvulzívom, ako je gabapentín alebo pregabalín, a farmaceutický prijateľným nosičom.
Definície termínov
Termíny používané v celom opise a patentových nárokoch majú nasledujúci význam.
Tu používaný termín „alkenyl” sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 2 do 10 atómov uhlíka, pričom výhodne obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, a obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlíkuhlík, ktorá vznikne odstránením dvoch atómov vodíka.
Reprezentatívne príklady alkenylov zahrnujú, okrem iných, etenyl, 2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-melyl-1-heptenyl a 3-decenyl.
Tu používaný termín „alkoxy skupina” sa vzťahuje na alkyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez oxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxy skupín zahrnujú, okrem iných, metoxy, etoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, terc-butoxy, pentyloxy a hexyloxy.
Tu používaný termín „alkoxyalkoxy skupina“ sa vzťahuje na alkoxy skupinu, ako je tu definované, ýiazanú na hlavnú molekulu cez ďalšiu alkoxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxy skupín zahrnujú, okrem iných, terc-butoxymetoxy, 2-etoxyetoxy, 2-metoxyetoxy a metoxymetoxy.
Tu používaný termín „alkoxyalkyl“ sa vzťahuje na alkoxy skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxyalkylu zahrnujú, okrem iných, tercbutoxymetyl, 2-etoxyetyl, 2-metoxyetyl a metoxymetyl.
Tu používaný termín „alkoxykarbonyl“ sa vzťahuje na alkoxy skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez karbonyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxykarbonylov zahrnujú, okrem iných, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl.
Tu používaný termín „alkoxykarbonylalkyl“ sa vzťahuje na alkoxykarbonyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkoxykarbonylalkylov zahrnujú, okrem iných, 3-metoxykarbonylpropyl, 4-etoxykarbonylbutyl a 2-terc-butoxykarbonyletyl.
Tu používaný termín „alkyl“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 1 do 10 atómov uhlíka, pričom výhodne obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.
Reprezentatívne príklady alkylov zahrnujú, okrem iných, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izo-butyl, terc-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-metylhexyl, 2,2-dimetylpentyI, 2,3-dimetylpentyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl a n-decyl.
Tu používaný termín „alkylkarbonyl“ sa vzťahuje na alkyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez karbonyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkylkarbonylov zahrnujú, okrem iných, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimetyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.
Tu používaný termín „alkylkarbonyloxy skupina“ sa vzťahuje na alkylkarbonyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez oxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkylkarbonyloxy skupín zahrnujú, okrem iných, acetyloxy, etylkarbonyloxy a terc-butylkarbonyloxy skupiny.
Tu používaný termín „alkyltio skupina“ sa vzťahuje na alkyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez tio skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady alkyltio skupín zahrnujú, okrem iných, metylsulfanyl, etylsulfanyl, terc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.
Tu používaný termín „alkinyl“ sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 2 do 10 atómov uhlíka, pričom výhodne obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, a obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlíkuhlík.
Reprezentatívne príklady alkinylov zahrnujú, okrem iných, acetylenyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 3-butinyl, 2-pentinyl a l-butinyl.
Tu používaný termín „amino skupina“ sa vzťahuje na -NR20R21 skupinu, kde substituent R20 a R2i sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu a alkylkarbonylu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady amino skupín zahrnujú, okrem iných, amino skupinu, metylamino skupinu, dimetylamino skupinu, etylamino skupinu a metylkarbonylamino skupinu.
Tu používaný termín „aminoalkyl“ sa vzťahuje na amino skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady aminoalkylov zahrnujú, okrem iných, aminometyl, (metylamino)metyl, 2-aminoetyl a (dimetylamino)metyl.
Tu používaný termín „aminokarbonyl“ sa vzťahuje na amino skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez karbonyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady aminokarbonylov zahrnujú, okrem iných, aminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, metylaminokarbonyl a etylaminokarbonyl.
Tu používaný termín „aminokarbonylalkyl“ sa vzťahuje na aminokarbonyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady aminokarbonylalkylov zahrnujú, okrem iných, 2-amino-2-oxoetyl, 2-(metylamino)-2-oxoetyl, 4-amino-4-oxobutyl a 4-(dimetylamino)-4-oxobutyl.
Tu používaný termín „aminosulfonyl“ sa vzťahuje na amino skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez sulfonyl skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady aminosulfonylov zahrnujú, okrem iných, aminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, metylaminosulfonyl a etylaminosulfonyl.
Tu používaný termín „aryl“ sa vzťahuje na monocyklický kruhový systém alebo kondenzovaný bicyklický kruhový systém, kde jeden alebo dva kondenzované kruhy sú aromatické.
Reprezentatívne príklady arylov zahrnujú, okrem iných, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl a tetrahydronaftyl.
Aryly tohto vynálezu môžu byť substituované 1, 2, 3 substituentmi nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénu, halogénalkylu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny a nitro skupiny.
Tu používaný termín „karbonyl“ sa vzťahuje na -C(O)- skupinu.
Tu používaný termín „karboxy skupina“ sa vzťahuje -CO2H skupinu.
Tu používaný termín „karboxyalkyl“ sa vzťahuje na karboxy skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkylovú skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady karboxyalkylov zahrnujú, okrem iných, karboxymetyl, 2-karboxyetyl a 3-karboxypropyl.
Tu používaný termín „kyano skupina“ sa vzťahuje na -CN skupinu.
Tu používaný termín „kyanoalkyl“ sa vzťahuje na kyano skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady kyanoalkylov zahrnujú, okrem iných, kyanometyl, 2-kyanoetyl a 3-kyanopropyl.
Tu používaný termín „formyl“ sa vzťahuje na -C(O)H skupinu.
Tu používaný termín „formylalkyl,“ sa vzťahuje na formyl skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady formylalkylov zahrnujú, okrem iných, formylmetyl a 2-formyletyl.
Tu používaný termín „halo“ alebo „halogén“ sa vzťahuje na -Cl, -Br, -1 alebo -F.
Tu používaný termín „halogénalkoxy skupina“ sa vzťahuje na najmenej jeden halogén, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez alkoxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady halogénalkoxy skupín zahrnujú, okrem iných, chlórmetoxy, 2-fluóretoxy, trifluórmetoxy a pentafluóretoxy.
Tu používaný termín „halogénalkyl“ sa vzťahuje na najmenej jeden halogén, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady halogénalkylov zahrnujú, okrem iných, chlórmetyl, 2-fluóretyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl a 2-chlór-3-fluórpentyl.
Tu používaný termín „heterocyklus“ alebo „heterocyklický“ sa vzťahuje na monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy sú akékoľvek 3- alebo 4-členné kruhy obsahujúce heteroatóm nezávisle vybraný z atómu kyslíka, dusíka a síry; alebo 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy, pričom heteroatómy sú nezávisle vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry. 5-členné kruhy majú 0-2 dvojité väzby a 6- a 7-členné kruhy majú 0-3 dvojité väzby.
Reprezentatívne príklady monocyklických kruhových systémov zahrnujú, okrem iných, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, ditianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolinyl, izotiazoli di ny 1, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolinidyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiadiazolinyl, tiadiazolidinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, tienyl, tiomorfolinyl, 1,1dioxidotiomorfolinyl (tiomorfolín suifón), tiopyranyl, triazinyl, triazolyl a tritianyl. Bicyklické kruhové systémy sú akýkoľvek vyššie uvedený monocyklický kruhový systém kondenzovaný s arylom, ako je definované, cykloalkylom, ako je definované, alebo iným monocyklickým kruhovým systémom. Reprezentatívne príklady bicyklických kruhových systémov zahrnujú, okrem iných, benzimi32 dazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuranyl, izobenzotienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolinyl, ftalazinyl, pyránopyridyl, chinolinyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, a tiopyranopyridyl. Tricyklické kruhové systémy sú akýkoľvek vyššie uvedený bicyklický kruhový systém kondenzovaný s arylom, ako je tu definované, a cykloalkylom, ako je tu definované, alebo monocyklickým kruhovým systémom. Reprezentatívne príklady tricyklických kruhových systémov zahrnujú, okrem iného, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, naftofuranyl, naftotiofenyl, oxantrenyl, fenazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, fenotiazinyl, tiantrenyl, tioxantenyl a xantenyl.
Heterocykly tohto vynálezu môžu byť substituované 1, 2, 3 substituentmi nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénu, halogénalkylu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny a nitro skupiny.
Tu používaný termín „hydroxy“ sa vzťahuje na -OH skupinu.
Tu používaný termín „hydroxyalkyl“ sa vzťahuje na hydroxy skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady hydroxyalkylov zahrnujú, okrem iných, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl a 2-etyl-4-hydroxyheptyl.
Tu používaný termín „nižšia alkoxy skupina“ je podmnožinou alkoxy skupiny, ako je tu definované, a vzťahuje sa na nižší alkyl, ako je tu definované, viazaný na hlavnú molekulu cez oxy skupinu, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady nižších alkoxy skupín zahrnujú, okrem iného, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, 2-propoxy skupinu, butoxy skupinu a terc-butoxy skupinu.
Tu používaný termín „nižší alkyl“ je podmnožinou alkylu, ako je tu definované, a vzťahuje sa na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 1 do 4 atómov uhlíka.
Príklady nižších alkylov sú metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, sek-butyl a terc-butyl.
Tu používaný termín „nižší alkinyl“ je podmnožinou alkinylu, ako je tu definované, a vzťahuje sa na lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 2 do 4 atómov uhlíka a obsahujúci najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík.
Reprezentatívne príklady nižších alkinylov zahrnujú, okrem iných, acetylenyl, 1-propinyl, 2-propinyl a 3-butinyl.
Tu používaný termín „merkapto skupina“ sa vzťahuje na -SH skupinu.
Tu používaný termín „merkaptoalkyl“ sa vzťahuje na merkapto skupinu, ako je tu definované, viazanú na hlavnú molekulu cez alkyl, ako je tu definované.
Reprezentatívne príklady merkaptoalkylov zahrnujú, okrem iných, sulfanylmetyl, 2-sulfanyletyl a 3-sulfanylpropyl.
Tu používaný termín „skupina chrániaca dusík” alebo „N-chrániaca skupina“ sa vzťahuje na skupiny, ktoré sa používajú na ochránenie amino skupiny proti nežiaducim reakciám počas syntézy. Skupiny chrániace dusík zahrnujú karbamáty, amidy, N-benzyl deriváty a imín deriváty. Preferované skupiny chrániace dusík sú acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, terc-butoxykarbonyl (Boe), trifluóracetyl a trifenylmetyl (trityl). Bežne používané N-chrániace skupiny sú opísané v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,' John Wiley & Sons, New York (1999).
Tu používaný termín „nitro skupina“ sa vzťahuje na -NO2 skupinu.
Tu používaný termín „oxo skupina“ sa vzťahuje na =0 skupinu.
Tu používaný termín „oxy skupina“ sa vzťahuje na -O- skupinu.
Tu používaný termín „sulfonyl“ sa vzťahuje na -SCh-skupinu.
Tu používaný termín „tio skupina“ sa vzťahuje na -S- skupinu.
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu vyskytovať ako stereoizoméry, ktoré majú asymetrické alebo chirálne centrum. Stereoizoméry sa vyskytujú vo forme „R“ alebo „S“, čo záleží na konfigurácii substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka. Tu používané označenia „R“ a „S“ sú konfigurácie definované v (IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30). Zvlášť potom stereochémia na uhlíkovom atóme, ktorý je v kruhu a je viazaný s -NRiR2 dusíkom, ako znázorňuje vzorec I, sa môže vyskytovať ako v (R) tak v (S) konfigurácii, pokiaľ nie je špecifikované inak.
Tento vynález sa vzťahuje na rôzné stereoizoméry a ich zmesi, ktoré sú špecifikované v rámci tohto vynálezu. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry, diastereoméry a zmesi enantiomérov alebo diastereomérov. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín tohto vynálezu môžu byť syntetizované z komerčne dostupných východiskových zlúčenín, ktoré môžu obsahovať asymetrické alebo chirálne centrá alebo pripravením racemickej zmesi a následnými postupmi, ktoré sú odborníkom v odbore dobre známe. Tieto následné postupy sú napr. (1) naviazanie zmesi enantiomérov na pomocnú látku, separácia výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnenie opticky čistého produktu z pomocnej látky alebo (2) priama separácia zmesi optických enantiomérov na chirálnej chromatografickej kolóne.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických a organických kyselín. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená takú soľ, ktorá je plne v súlade s lekárskými predpismi, vhodná na použitie pre kontakt s ľudskými tkanivami a tkanivami nižších živočíchov, bez toho aby zapríčinila akúkoľvek toxicitu, podráždenie, alergickú odpoveď atď., a ktorá má zodpovedajúci pomer úžitok/riziko.
Farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe. Napr., S. M. Berge et al. podrobne opisuje farmaceutický prijateľné soli v (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq). Soli môžu byť pripravené in situ počas finálnej izolácie a prečistenia zlúčenín podľa tohto vynálezu, alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentatívne príklady týchto solí zahrnujú, okrem iných acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gáfran, gáforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmitát, pektinát, persuľfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vínan, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogénuhličitan, p-toluénsulfonát a undekanoát. Rovnako tak bázické dusík obsahu-, júce skupiny môžu byť kvarternizované z agens, ako sú nižšie alkylhalogenidy ako sú metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom, ako sú decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy ako benzyl a fenetylbromidy a ďalšie. V tomto vynáleze sú tiež zahrnuté produkty dispergované alebo rozpustné vo vode alebo oleji. Príklady kyselín, ktoré sa používajú pri potrebe tvorby framaceuticky prijateľných solí, zahrnujú anorganické kyseliny, ako chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina a fosforečná kyselina a organické kyseliny, ako octová kyselina, fumarová kyselina, maleínová kyselina, 4-metylbenzénsulfónová kyselina, jantárová kyselina a citrónová kyselina.
Bázické soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a prečistenia zlúčenín tohto vynálezu reakciou karboxylovej kyseliny s vhodnou bázou, ako sú hydroxidy, uhličitany alebo hydrogénuhličitany farmaceutický prijateľných katiónov kovov alebo s amóniom alebo organickými primárnymi, sekundárnymi alebo terciárnymi amínmi.
Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, okrem iných, katióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú lítium, sodík, draslík, vápnik, horčík a hliník a tak podobne a netoxické kvartérne amónium a amín katióny zahrnujúce amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, dietylamín, etylamín atď. Ďalšie reprezentatívne organické amíny, použiteľné na vytvorenie solí, zahrnujú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín atď.
Údaje in vitro
Určenie väzbovej účinnosti nikotínového acetylcholínového receptora
Zlúčeniny tohto vynálezu boli podrobené testom in vitro na nikotínový acetylcholínový receptor, ako je opísané nižšie, a bolo zistené, že tieto zlúčeniny sa účinnne viažu na receptor. Protokoly in vitro na určenie väzbovej účinnosti ligandov na nikotínový acetylcholínový kanálový receptor boli určené nasledovne.
Väzba [3H]-cytizín ([3H]-CYT) na neuronálne nikotínové acetylcholínové receptory bola uskutočnená s použitím prípravkov surovej synaptickej membrány z mozgu potkanov (Pabreza et. al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9). Premyté membrány boli skladované pri teplote -80 °C do použitia. Zmrazené časti boli pomaly rozmrazené a resuspendované v 20 objemoch pufru (obsahujúci: 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCh, 2 mM CaCb a 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @4°C). Po centrifugácii pri 20,000x g počas 15 minút boli guľky resuspendované v 30 objemoch pufru.
Testované zlúčeniny boli rozpustené vo vode, čím boli pripravené 10 mM zásobné roztoky. Každý roztok bol potom zriedený (1:100) pufrom (viď vyššie) a ďalej bola uskutočnená séria siedmich log riedení tak, aby boli pripravené testovacie roztoky od 10'5 do 1011 M.
Homogenát (obsahujúci 125-150 μθ proteínu) bol pridaný do trojitých skúmaviek obsahujúcich sériu koncentrácií testovaných zlúčenín opísaných vyššie a [3H]-CYT (1,25 nM) vo finálnom objeme 500 μΙ. Vzorky boli inkubované počas 60 minút pri teplote 4 °C a potom rýchlo sfiltrovaná cez Whatman GF/B filtre namočené v 0,5% polyetylénimíne pomocou 3 x 4 ml ľadovo studeného pufru. Filtre boli počítané v 4 ml Ecolume® (ICN). Nešpecifická väzba bola určená za prítomnosti 10 pM(-)-nikotínu a hodnoty boli vyjadrené v percentách totálnej väzby. Hodnoty IC50 boli určené pomocou programu RSl(BBN) nelineárnou konštrukciou krivky najmenších štvorcov a hodnoty IC50 boli prevedené na hodnoty Ki pomocou Cheng a Prusoffovej korekcie (Kj=IC5o/(l + [ligand]/Kd ligandu).
Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Hodnoty väzby
Číslo príkladu | Priemerná Ki (nM) |
1 | 44 |
2 | 0,10 |
3 | 61 |
4 | 0,22 |
5 | 5,5 |
6 | 100 |
7 | 0,12 |
8 | 0,23 |
9 | 2,0 |
10 | 0,15 |
1 1 | 3,0 |
12 | 114 |
13 | 1,0 |
14 | 6,3 |
15 | 0,03 |
16 | 5,1 |
17 | 0,03 |
18 | 0,58 |
19 | 0,05 |
20 | 0,59 |
21 | 0,13 |
22 | 13 |
23 | 0,13 |
24 | 4,1 |
25 | 0,34 |
26 | 1,50 |
27 | 0,44 |
28 | 39 |
29 | 0,70 |
30 | 12 |
31 | 3,5 |
32 . | 195 |
37 | 92 |
38 | 0,51 |
39 | 85 |
40 | 5,4 |
41 | 0,89 |
42 · | 83 |
43 | U |
44 | 205 |
45 | 0,35 |
46 | 60 |
47 | 0,38 |
48 | 166 |
49 | 4,8 |
50 | 174 |
51 | 714 |
Údaje in vivo
Stanovenie účinnosti ligandov nikotínového acetylcholínového receptora ako analgetických činidiel v príklade myši na horúcej platničke.
Pretokol in vivo bol využitý na stanovenie účinnosti ligandov nikotínového acetylcholínového receptora ako analgetických činidiel v príklade myši na horúcej platničke.
Oddelené skupiny myší (n = 8/skupinu) boli použité pre každú skupinu dávok. Všetky liečivá boli aplikované intraperitoneálnou cestou. Testované liečivá boli rozpustené vo vode a bol vytvorený 6,2 mM zásobný roztok. Zvieratám bol aplikovaný tento roztok (10 ml/kg telesnej hmotnosti) pri hodnote 62 mikromólov/kg dávky. Nižšie dávky boli aplikované podobne, nasledovalo riedenie zásobného roztoku v polovičnom log navyšovaní. Dávka bola aplikovaná zvieratám 30 minút pred testovaním na horúcej platničke. Zariadenie horúcej platničky bol automatický analgetický monitor (Model#AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). Teplota horúcej platničky bola udržovaná na teplote 55 °C a čas merania bol nastavený na 180 sekúnd. Bola meraná latencia do desiateho výskoku. Nárast latencie desiateho výskoku v pomere ku kontrole bol považovaný za účinný.
Tabuľka 2 ukazuje minimálnu účinnú dávku (MED) testovaných dávok, pri ktorej bol pozorovaný efekt, ako je definované vyššie, pre zlúčeniny tohto vynálezu. Údaje ukazujú, že vybrané zlúčeniny tohto vynálezu vykazujú významný antinociceptívny účinok v dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí 0,62 až 62 gmol/kg.
Tabuľka 2
Hodnoty meraní na horúcej platničke
Číslo príkladu | (MED) gmol/kg |
1 | 62 |
2 | 6,2 |
3 | 62 |
4 | 1,9 |
5 | 62 |
7 | 6,2 |
8 | 19 |
9 | 62 |
15 | 6,2 |
16 | 1,9 |
17 | 6,2 |
18 | 6,2 |
19 | 6,2 |
20 | 19 |
21 | 6,2 |
22 | 19 |
23 | 62 |
24 | 62 |
25 | 6,2 |
29 | 19 |
31 | 6,2 |
38 | 6,2 |
41 | 19 |
42 | 62 |
43 | 0,62 |
45 | 0,62 |
46 | 62 |
47 | 1,9 |
49 | 62 |
Formy miestnej aplikácie zlúčenín tohto vynálezu zahrnujú prášky, spreje, masti a inhalačné prostriedky. Aktívne zlúčeniny sú v sterilných podmienkach zmiešané s farmaceutický prijateľným nosičom a potrebným konzervačným prostriedkom, puframi alebo požadovanými hnacími látkami. Oftalmické formulácie, očné masti, prášky a roztoky sú tiež zahrnuté v rámci tohto vynálezu.
Jednotlivé množstvá dávky aktívnych ingredientov vo farmaceutickej kompozícii tohto vynálezu sa môžu líšiť, rovnako tak ako množstvo aktívnej(nych) zlúčeniny(nín), ktoré je účinné na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odpovede u jednotlivých pacientov, kompozícií a spôsobu aplikácie. Vybrané množstvo dávky závisí od aktivity jednotlivých zlúčenín, spôsobu aplikácie, vážnosti liečeného stavu a od podmienok a hlavne predchádzajúcej liečby, ktorú pacient podstúpil. Je však plne na odborníkoch v odbore, či začnú liečbu po dávkach, ktoré sú nižšie než je požadované na dosiahnutie terapeutických účinkov a postupne zvyšujú dávku, kým sa nedostavia tieto požadované účinky.
Pri použití zlúčenín na vyššie uvedenú alebo inú liečbu, môžu byť terapeutické množstvá zlúčenín tohto vynálezu prítomné v čistej forme alebo v ďalších formách, ako sú farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo proliečivo. Alternatívne môžu byť zlúčeniny aplikované ako farmaceutické kompozície obsahujúce dané zlúčeniny v kombinácii s jedným alebo viac farmaceutickými vehikulami. Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčenín tohto vynálezu znamená množstvo, ktoré je dostačujúce na liečbu v zodpovedajúcom pomere úžitok/riziko aplikovateľnou na akúkoľvek liečbu. To však znamená, že celková denná dávka zlúčenín a kompozícií tohto vynálezu bude určená ošetrujúcim lekárom, a to plne v súlade s lekárskymi predpismi. Množstvo špecifickej terapeuticky účinnej dávky pre jednotlivých pacientov bude závisieť od rôznych faktorov, ako sú: typ liečenej choroby a jej závažnosť; aktivita použitej špecifickej zlúčeniny; použité špecifické kompozície; vek, hmotnosť, stav zdravia, pohlavie a diéta pacienta; doba používania, forma aplikácie a priemerná rýchlosť vylúčenia špecifickej použitej zlúčeniny; trvanie liečby; liečivá použité v kombinácii alebo koincidentálne s použitou špecifickou zlúčeninou a ďalšie faktory, ktoré sú v lekárstve dobre známe. Napr. je plne v súlade s týmto vy42 nálezom, keď odborník začne podávať zlúčeninu v nižšom množstvo, než je doporučené na dosiahnutie požadovaného účinku a postupne bude dávky zvyšovať až do dosiahnutia týchto účinkov.
Celková denná dávka zlúčeniny tohto vynálezu aplikovaná ľuďom alebo nižším živočíchom môže byť v rozmedzí od okolo 0,001 do okolo 1 000 mg/kg/deň. Na účely orálnej aplikácie je lepšie použiť dávky v rozmedzí od okolo 0,001 do okolo 5 mg/kg/deň. Ak je to požadované, môže byť účinná denná dávka rozdelená pri potrebe aplikácie do niekoľkých menších dávok; a teda jednotlivé kompozície môžu obsahovať také množstvá alebo ich dávky, ktoré dohromady zaručia prísun dennej dávky.
Tento vynález tiež zahrnuje farmaceutické kompozície, ktoré zahrnujú zlúčeniny tohto vynálezu vytvorené spolu s jedným alebo viac netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické kompozície môžu byť vytvorené špeciálne pre orálne aplikácie v pevnej alebo tekutej forme, pre parenterálnu injekciu alebo rektálnu aplikáciu.
Farmaceutické kompozície tohto vynálezu môžu byť aplikované ľuďom a ďalším cicavcom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (ako prášky, masť alebo kvapky), bukálne alebo ako ústny alebo nosný sprej. Tu používaný termín „parenterálne“ sa vzťahuje na spôsob aplikácie, ktorý zahrnuje intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, podkožnú a intraartikulárnu injekciu a infúziu.
Farmaceutické kompozície tohto vynálezu pre parenterálnu injekciu obsahujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, rovnako tak ako sterilné prášky na premenu na sterilné injektovateľné roztoky alebo disperzie vhodné na priame použitie. Príklady vhodných vodných alebo nevodných nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly (ako sú glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol atď.), rastlinné oleje (ako sú olivový olej), injektovateľné organické estery (ako sú etyloleáty) a ich vhodné zmesi. Vlastná tekutosť môže byť udržovaná napr. použitím rôznych látok, ako lecitín, udržo43 vaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzie a použitím povrchovo aktívnych látok.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné látky, zvlhčujúce činidlá, emulzifikátory a dispergačné činidlá. Prevencia proti mikroorganizmom môže byť zaistená pridaním rôznych antibakteriálnych a antipliesňových činidiel, napr. parabénu, chlórbutanolu, fenolsorbovej kyseliny atď. Môže byť tiež žiaduce pridať izotonické činidlá, ako cukry, chlorid sodný a tak podobne. Predĺženie absorpcie injektovanej farmaceutickej formy môže byť zaistené pridaním činidiel predlžujúcich trvanie absorpcie, ako sú monostearát hlinitý a želatína.
V niektorých prípadoch je pri potrebe predĺženia účinku liečiva žiaduce spomaliť absorpciu liečiva podaného podkožné alebo intramuskulárne. To môže byť dosiahnuté použitím vodných suspenzií kryštalických alebo amorfných látok, ktoré majú slabú rozpustnosť vo vode. Pomer absorpcie liečiva potom závisí od rýchlosti rozpustnosti, ktorá je závislá od veľkosti kryštálov a ich formy. Alternatívne môže byť predĺženie absorpcie parenterálne aplikovaného liečiva uskutočnené rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom vehikule.
Injektovateľné depotné formy sú vyrobené vo forme matríc mikrokapsúl liečiva v biologicky odbúrateľných polyméroch, ako sú polylaktidpolyglykolid. V závislosti od pomeru liečiva a polyméru a druhu jednotlivých použitých polymérov môže byť kontrolované uvoľňovanie liečiva. Príklady ďalších biodegradovateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injektovateľné formulácie sú tiež pripravované zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú zlučiteľné s telesnými tkanivami.
Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez filtre zadržujúce baktérie alebo inkorporáciou sterilizačných činidiel vo forme sterilných kompozícií pevných látok, ktoré môžu byť pred použitím rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo v sterilnom injektovateľnom médiu.
Pevné formy dávok pre orálnu aplikáciu zahrnujú kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V týchto pevných dávkach môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s najmenej jedným inertným, farmaceutický prijateľným vehikulom alebo nosičom, ako sú citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý a/alebo a) plnivá alebo nastavovadlá, ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b) spojivá, ako sú karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidon, sacharóza a arabská guma; c) zmáčadlá, ako sú glycerol; d) dezintegračné činidlá, ako sú agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový a maniokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) roztoky retardačných činidiel, ako sú parafín; f) urýchlovače absorpcie, ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; g) zvlhčujúce činidlá, ako sú cetylalkohol a glycerolmonostearát; h) absorbenty, ako sú kaolín a bentonitový íl a i) lubrikanty, ako sú mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykóly, laurylsulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávky tiež obsahovať pufrovacie činidlá.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež obsiahnuté ako plnivá v mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsulách použitím vehikulov, ako sú laktóza alebo mliečny cukor, rovnako tak ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly atď.
Pevné dávky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s ochrannými látkami, ako sú enterosolventné a ďalšie ochrany dobre známe vo farmaceutickej praxi. Môžu poprípade obsahovať zakaľujúce činidlá a môžu byť súčasťou kompozícií a uvoľňovať aktívny ingredient(y) len alebo prednostne v určitých častiach intestinálneho traktu, poprípade napr. spôsobom oneskoreného účinku. Príklady zaliatych kompozícií, ktoré môžu byť použité, obsahujú polymérne zlúčeniny a vosky.
Aktívne zlúčeniny môžu tiež byť vo forme mikrokapsúl a ak je to vhodné obsahujú jedno alebo viac vyššie uvedených vehikúl.
Tekuté dávky pre orálnu aplikáciu obsahujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Ďalej potom okrem aktívnych zlúčenín tekutej formy dávkovania obsahujú inertné riediace roztoky bežne používané, ako sú napr. voda alebo ďalšie rozpúšťadlá, rozpúšťacie činidlá a emulzifikátory, ako sú etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (zvlášť potom bavlníkové, podzemnicové, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.
Okrem inertných riediacich roztokov môžu orálne kompozície tiež obsahovať pomocné látky, ako sú zvlhčovacie činidlá, emulzifikátory a suspendačné činidlá, sladidlá, ochucovadlá a vonné látky.
Suspenzie môžu okrem aktívnej zlúčeniny obsahovať suspendačné činidlá, ako sú napr. etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylensorbitol a sorbitan estery, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agaragar, tragant a ich zmesi.
Kompozície pre rektálnu a vaginálnu aplikáciu sú najčastejšie vo forme čapíkov, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými nedráždivými vehikulami alebo nosičmi, ako sú kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktorý je v pevnom stave pri izbovej teplote, ale tekutý pri teplote tela a teda sa rozpustí v rektálnom alebo vaginálnom priestore a uvoľní aktívnu zlúčeninu.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť tiež aplikované vo forme lipôzómov. Ako je známe v odbore, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo ďalších lipidových látok. Lipozómy sú tvorené mono- alebo multi-lamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže byť použitý akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid schopný tvorit lipozómy. Tieto kompozície vo forme lipozómov môžu okrem zlúčeniny tohto vynálezu obsahovať stabilizátory, konzervačné látky, vehikulá atď. Preferované lipidy sú prírodné alebo syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitíny) použité jednotlivo alebo zároveň.
Metódy tvorby lipozómov sú v odbore známe. Napr. Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.(1976), p. 33 et seq.
Zlúčeniny tohto vynálezu, ktoré sú utvorené in vivo pretvorením odlišných zlúčenín, ktoré boli podané cicavcovi, sú zahrnuté v rámci tohto vynálezu.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu existovať v nesolvatovanej rovnako tak ako v solvatovanej forme, zahrnujúcej hydratované formy, ako sú hemihydráty. Všeobecne na účely tohto vynálezu sú solvatované formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako voda alebo etanol a ďalšie, ekvivalentné s nesolvatovanými formami.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu vykazovať aktivitu proti poruchám, ktoré sú riadené cez centrálny nervový systém. Nasledujúce odkazy opisujú rôzne poruchy súvisiace s nikotínovými acetylcholínovými receptormi: 1) Williams, M.; Arneric, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996), 5, (8): 1035-1045; 2) Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996), 5, (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997), 15; 193-222; a 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998), 62, (17/18): 1601-1606. Tieto poruchy zahrnujú, okrem iných, nasledujúce: bolesť (odkaz 1 a 2), Alzheimerovu chorobu (odkaz 1-5), Parkinsonovu chorobu (odkaz 1,4 a 5), dysfunkciu pamäte, Tourettov syndróm (odkazy 1,2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), poruchu pozornosti a hyperaktivitu (odkaz 1 a 3), neurodegeneráciu, inflamáciu, neuroprotekciu (odkaz 2 a 3), amotrofnú atrálnu sklerózu, úzkosť (odkazy 1,2 a 3), depresiu (odkaz 2), mániu, schizofréniu (odkazy 1,2 a 4), anorexiu a ďalšie poruchy spojené s jedlom, AIDS-indukovanú demenciu, epilepsiu (odkazy 1, 2 a 4), neschopnosť udržať moč (odkaz 1), Crohnovu chorobu, migrény, PMS, poruchu erekcie, zneužívanie látok, skončenie s fajčením (odkazy 1 a 2) a syndróm zápalového čreva (odkazy 1 a 4) a ďalšie.
Skratky
Skratky použité v opisoch schém, a nasledujúcich príkladoch sú: Ac pre acetyl; AcOH pre octovú kyselinu; BINAP pre 2,2'-bis(difenylfosfino)-l, ľbinaftyl; Boe pre terc-butoxykarbonyl; (Boc)2O pre di-terc-butyldikarbonát; dba pre dibenzylidénacetón; DMF pre Ν,Ν-dimetylformamid; dppf pre l,ľbis(difenylfosfino)ferocén; EtOAc pre etylacetát; EtíO pre dietyléter; EtOH pre etanol; ekv pre ekvivalenty; formalín pre roztok formaldehydu (37% hmotn.) vo vode; HPLC pre vysokotlakovú kvapalinovú chromatografiu; LAH pre lítiumalumíniumhydrid; MeOH pre metanol; Ms pre mesylát (SO2CH3); Tf pre triflát (SO2CF3); TFA pre trifluóroctovú kyselinu; THF pre tetrahydrofurán; TMS pre trimetylsilyl; Ts pre tosylát a TsOH pre para-toluénsulfónov.ú kyselinu.
Príprava zlúčenín tohto vynálezu
Zlúčeniny a postupy tohto vynálezu budú lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi schémami syntéz a metód, ktoré znázorňujú spôsoby, ktorými môžu byť zlúčeniny tohto vynálezu pripravené.
Schéma 1
NR1R2
NHBoc
NHBoc
NHBoc
N
H (D
N
H (2)
N
H (3)
N
H (4) >x\NHBoc NHBoc
H (5)
N
H (7) uNHBoc
N
H (8)
NHBoc
O) (10) (11)
Azetidíny všeobecného vzorca (1), kde substituenty Ri a R2 sú vybrané z atómu vodíka, alkylu a dusík chrániacej skupiny, ako sú Boe alebo Cbz, môžu byť pripravené ako je opísané v (Okada, T. et al, Chem. Pharm. Bull.( 1993), 41, (1), 126-131). Pyrolidíny (2) a (3) môžu byť zakúpené (TCI) alebo pripravené podľa postupu opísaného v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Piperidíny (4) a (5) môžu byť pripravené postupom opísaným v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Piperidín (6) môže byť zakúpený (Astatech) alebo pripravený z amínu a 4piperidinónu v podmienkach reduktívnej aminácie.
Azepány (7) a (8) môžu byť pripravené postupom opísaným v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Alternatívne azepány (9) a (10) môžu byť pripravené z racemátu (11), ktorý môže byť pripravený podľa postupu opísaného v (DeRuiter, J. et al, J. Heterocyclic Chem., (1992), 779-786). Racemát (11) môže byť separovaný na jednotlivé enantioméry (9) a (10) technikami, ktoré sú v odbore organickej chemie dobre známe, ako sú chirálna stĺpcová chromatografía alebo použitím pomocných chirálnych látok.
Schéma 2
Η,Ν co2h n *ľ HCI, ROH (13) nh2 n = 1,2 * = R,S
R= nižší alkyl (14)
NH,
(15)
σ ‘N
H (5)
NHBoc
N
H (8)
NHBoc
Alternatívne syntézy piperidínov (4) a (5) a azepánov (7) a (8) môžu byť uskutočnené podľa postupu v schéme 2. Chirálne aminokyseliny všeobecného vzorca (13), ktoré sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené metódami, ktoré šú odborníkovi v organickej chémii dobre známe, sa nechajú reagovať s kyselinou v alkoholickom rozpúšťadle, ako je metanol, čím vzniknú estery všeobecného vzorca (14). Estery všeobecného vzorca (14) sa môžu nechať reagovať s alkoxidom, ako je metoxid, čo zapríčiní tvorbu kruhovej štruktúry a potom sa nechá reagovať di-terc-butyldikarbonát a vzniknú laktámy všeobecného vzorca (15). Laktámy všeobecného vzorca (15) sa môžu nechať reagovať s redukčným činidlom, ako je bóran-metylsulfidový komplex alebo bórantetrahydrofuránový komplex, čím vzniknú monochránené diamíny všeobecného vzorca (4), (5), (7) alebo (8). Ak je pri tejto syntéze udržovaná stereochémia, z opticky čistých aminokyselín všeobecného vzorca (13) vzniknú jednotlivé enantioméry všeobecného vzorca (4), (5), (7) alebo (8).
Schéma 3
NHBoc xr3 (20)
NHBoc
NH2
X =1, Br.Clor OTf
Et3N, PhMe, reflux alebo Pd(0), BINAP, NaOtBu odstránenie reduktívna aminácia
NRjRa
N i
r3
N i
r3
NHBoe ηΝ3ΗΚιχ NHRi
2) odstránenie x\ NaH, R2X X=l, Br, or Cl N X=|, Br, or Cl r3
NRjR2
Spojenie heterocyklických halogenidov alebo heterocyklických triflátov s mono chránenými diamínmi môže byť uskutočnené podľa postupu naznačeného v schéme 3. Diamíny všeobecného vzorca (1-11) zo schémy 1, kde terc-butyl 3-azetidinylkarbamát zo schémy 3 je reprezentatívny mono chránený diamín, sa môže nechať reagovať s heterocyklickými halogenidmi/triflátmi všeobecného vzorca (20), kde substituent R3 je ako bolo definované vo vzorci 1 a X je vybrané z I, Br, Cl, alebo OTf a bázou ako je trietylamín, čím vznikne Boe chránený heterocyklícký diamín. Alternatívne, menej reaktívne heterocykly môžu byť spojené použitím paládiom podporovaným postupom opísaným v (Wagaw and Buchwald, JOC (1996), 61, 7240-7241). Diamíny všeobecného vzorca (111) sa môžu nechať reagovať s heterocyklickými halogenidmi všeobecného vzorca (20) a paládiovým katalyzátorom, ako je Pd2(dba)3, bázou ako je tercbutoxid sodný alebo uhličitan cézny alebo fosforečnan draselný a tiež s BINAP, CyMAP, alebo MOP, čím vzniknú Boe chránené heterocyklické diamíny.
Boe chránené heterocyklické diamíny sa môžu nechať reagovať s kyselinou, ako je trifluóroctová kyselina alebo 4,5N HCI, v 1,4-dioxáne, čím vzniknú heterocyklické diamíny tohto vynálezu. Voľný amín môže byť ďalej spracovaný v podmienkach reduktívnej aminácie, ktorá je odborníkom v organickej chémii dobre známa, na ako mono, tak di N-alkyl heterocyklické diamíny. Alternatívne, Boe chránené heterocyklické diamíny sa môžu nechať reagovať s hydridom sodným a alkylačným činidlom, ako je jódmetán alebo etylbromid, a potom sa sníme chrániaca skupina pomocou kyseliny, čím vzniknú mono Nalkyl heterocyklické diamíny tohto vynálezu. Tento postup sa môže opakovať (hydrid sodný a alkylačné činidlo), čím vzniknú di N-alkyl heterocyklické diamíny tohto vynálezu.
Môže byť výhodné uskutočniť premenu R4, R5 a Rô substituentov R3, kde substituenty R3, R4, R3 a Ró sú, ako bolo definované pre vzorec I, potom čo sa substituent R3 spojí s diamínom všeobecného vzorca (1-11) zo schémy 1. A tiež zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť ďalej premenené na ďalšie odlišné zlúčeniny tohto vynálezu. Tieto premeny zahrnujú Stilleovu, Suzukiho, Hečkovu a Negishiho reakcie, ktoré sú dobre známe odborníkom v organickej chémii. Nasledujúce schémy 4-6 sú reprezentatívne metódy takýchto premien zlúčenín tohto vynálezu na ďalšie zlúčeniny tohto vynálezu.
Schéma 4
1) RLi
2) B(OR)3
3) H2O R = alkyl
Zlúčeniny všeobecného vzorca (23), (25), a (27), kde substituenty R4 a R5 sú, ako bolo definované pre vzorec I, R je alkyl a R' je aryl alebo heterocyklus, môžu byť pripravené podľa postupu naznačeného v schéme 4. Diamíny všeobecného vzorca (1-11) zo schémy 1, kde terc-butyl 3-azetidinylkarbamát uvedený v schéme 4 je reprezentatívny monochránený diamín, sa môžu nechať reagovať s BINAP, paládiovým kytalyzátorom, terc-butoxidom sodným a dibrómheterocyklom, ako je zlúčenina všeobecného vzorca (22), čím vzniknú bromidy všeobecného vzorca (23). Bromidy všeobecného vzorca (23) sa môžu nechať reagovať s organolítnym reagentom a trialkylcín chloridom, čím vzniknú ciničitany všeobecného vzorca (24). Ciničitany všeobecného vzorca (24) sa môžu nechať reagovať s paládiovým katalyzátorom a arylom alebo heterocyklus halogenidom (alebo triflátom), čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (25).
Bromidy všeobecného vzorca (23), môžu tiež reagovať s organolítnym katalyzátorom, trialkoxybóranom a vodou, čím vzniknú borónové kyseliny všeobecného vzorca (26). Borónové kyseliny všeobecného vzorca (26) sa môžu nechať . reagovať s paládiovým katalyzátorom a arylom alebo heterocyklickým halogenidom (alebo triflátom), čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (25).
Bromidy všeobecného vzorca (23) môžu tiež reagovať s paládiovým katalyzátorom a arylom alebo heterocyklickou borónovou kyselinou (alebo arylom alebo heterocyklickým derivátom cínu), čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (25).
Bromidy všeobecného vzorca (23) môžu tiež reagovať s paládiovým katalyzátorom a alkénmi alebo alkínmi, čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca (27).
Alternatívne metódy funkcionalizácie heterocyklov, vo vzorci I definovaných ako R3, ktoré sa spojujú s diamínmi (1-11) zo schémy 1, zahrnujú metalácie do polohy orto, ako je opísané v (Gribble et al., Tetrahedron Lett.(1980), 21, 4137). Metalačné činidlá môžu byť viazané s rôznymi elektro53 filmi, čím vzniknú intermediáty, ktoré môžu byť ďalej premenené podľa postupu opísaného v schémach 4-6.
Schéma 5
Pd(Ph3P)4
Zn(CN)2 (23) ->
1) RLi (23) -2) DMF R = alkyl
Bromidy nené na nitrilv eobecného vzorca (23) zo schémy 4, môžu byť ďalej premeeobecného vzorca (28). Nitrily všeobecného vzorca (28) môžu byť ďalej podrobené podmienkam, ktoré sú odborníkom v organickej chémii dobre známe, a vzniknú karboxylové kyseliny, estery, amidy a aminometyl zlúčeniny všeobecného vzorca (29). Aminometyl zlúčeniny všeobecného vzorca (29) sa môžu nechať reagovať s trimetylsilylazidom, ako je opísané v (Wittenberger and Donner, JOC (1993), 58, 4139), čím vzniknú tetrazoly všeobecného vzorca (29).
Bromidy všeobecného vzorca (23) zo schémy 4, môžu byť ďalej premenené na aldehydy všeobecného vzorca (30). Aldehydy všeobecného vzorca (30) sa môžu nechať reagovať s tetrabrómmetánom, trifenylfosfínom a butyllítiom, ako je opísané v (Tetrahedron Lett. (1972), 3769-3772), čím vzniknú konečné alkíny. všeobecného vzorca (31). Aldehydy všeobecného vzorca (30) môžu byť ďalej premenené spôsobmi, ktoré sú dobre známe odborníkom v organickej chémii na oxímy, hydrazóny, olefíny a mono a disubstituované amino zlúčeniny. K aldehydom všeobecného vzorca (30) môžu byť tiež pridané Grignardove činidlá, čím vzniknú sekundárne alkoholy, ktoré môžu byť oxidované na ketóny. ,
N=C(Ph)2 H2 alebo
R4 kyselina BocHN-<^N
Schéma 6
Pd(O), BINAP NaOtBu (23)—-(Ph)2C=NH
BocHN—<Qn (33) R3
Bromidy všeobecného vzorca (23) zo schémy (4) sa môžu nechať reagovať s difenylmetánimínom, a potom s kyselinou alebo paládiovým katalyzátorom pod atmosférou vodíka, čím vzniknú amíny všeobecného vzorca (34). Amíny všeobecného vzorca (34) môžu byť súčasťou acylačných, sulfonylačných a/alebo alkylačných procesov, ktoré sú dobre známe odborníkom v organickej chémii. Kombináciami alkylácii, sufonylácií a acylácií sa môžu pripraviť ďalšie zlúčeniny tohto vynálezu .
Schéma 7
(35)
CO2tBu xr3 (20)
X s I, Br,Cl or OTf
Et3N, PhMe. reflux alebo
Pd(0), BINAP, NaOtBu
R ,CO2tBu
Ú
I r3 (37) kyselina (37) _í-.
(38) (PhO)2P(O)N3 foluéil· zahrievanie tBuOH
i
NHBoc r3 (39) kyselina
NR^z
Pyrolidíny všeobecného vzorca (40), kde substituenty R), R2 a R3 sú, ako bolo definované pre vzorec I a R je alkyl, môžu byť pripravené podľa schémy 7. α,β-nenasýtené terc-butyl estery všeobecného vzorca (35) sa nechajú reagovať s N-benzyl-N-(metoxymetyI)-N-[(trimetylsilyl)metyl]arnínom v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je trifluóroctová kyselina, čím vzniknú pyrolidíny všeobecného vzorca (36). Pyrolidíny všeobecného vzorca (36) sa nechajú reagovať s heterocyklickým halogenidom (alebo triflátom) všeobecného vzorca (20) a bázou, ako je terc-butoxid sodný alebo trietylamín a paládiovým katalyzátorom a BINAP, čím vzniknú pyrolidíny všeobecného vzorca (37). Pyrolidíny všeobecného vzorca (37) sa nechajú reagovať s kyselinou ako je trifluóroctová kyselina a potom s difenylfosforyl azidom v toluéne za tepla, následne sa pridá terc-butanol, čím vzniknú N-Boc pyrolidíny všeobecného vzorca (39). N-Boc pyrolidíny všeobecného vzorca (39) môžu byť podrobené štandardným podmienkam, čím vzniknú amino alebo alkylamino alebo dialkylaminopyrolidíny všeobecného vzorca (40).
Schéma 8
(42)
6-substituované-furo[3,2-b]pyridíny všeobecného vzorca (42), kde Z je ako bolo definované pre vzorec I, môžu byť pripravené podľa postupu opísaného v schéme 8. 5-bróm-3-hydroxypyridín sa nechá reagovať s jódom a bázou, ako je uhličitan sodný, čím vznikne 5-bróm-3-hydroxy-2-jódpyridin. 5-bróm-3hydroxy-2-jódpyridín sa nechá reagovať s etinyl(trimetyl)silánom a paládiovým katalyzátorom a jodidom med’ným, čím vznikne 6-bróm-2-(trimetylsilyl)furo[3,2-b]pyridín. 6-bróm-2-(trimetylsilyl)furo[3,2-b]pyridín sa nechá reagovať s bázou, ako je uhličitan draselný, čím vznikne 6-bróm-furo[3,2-b]pyridín. 6-bróm-furo[3,2-b]pyridin môže byť podrobený postupom opísaným v predchádzajúcich schémach, zvlášť potom v schéme 4, čím vzniknú 6-substituované-furo[3,2-b]pyridíny všeobecného vzorca (42).
Zlúčeniny a postupy tohto vynálezu budú lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú tu len ako ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad IA terc-butyl-(3 S) -1 -(6-chl ó r-3-py rid in y 1) pyrolidinyl karbamát
Terc-butyl-(3S)-pyrolidinylkarbamát (1,86 g, 10 mmol; TCI) v toluéne (100 ml) sa zahrieva pod refluxom pod Dean-Stark odlučovačom, kým sa neoddestiluje 25 ml rozpúšťadla. Roztok sa schladí na teplotu okolia a následne sa pridá tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (Pd2(dba)3, 0,92 g, 1 mmol; Alfa Aesar), 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, ľ-binaftyl (BINAP, 1,25 g, 2 mmol; Strem), 2-chlór-5-jódpyridín (2,39 g, 10 mmol; Aldrich) a terc-butoxid sodný (1,25 g, 13 mmol). Zmes sa ohrieva na teplotu 70 °C pod atmosférou dusíka dokým reakcia neskončí (16 hodín). Reakčná zmes sa zriedi éterom (150 ml) a filtruje sa cez podložku kremeliny, a preplachuje sa dietyiéterom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci SiO2 (etylacetát/hexány, 25% až 100%), čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,4 g, 47%). MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+.
Príklad 1B terc-butyl (3 S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu IA (0,49 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% disperzia, 0,069 g, 1,7 mmol) pri teplote -32 °C. Po 20 minútach sa pridá jódmetán (0,11 ml, 1,7 mmol) a zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia kým reakcia neskončí (2 hodiny). Reakčná zmes sa preleje do ľadovej vody a roztok sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa. Zvyšok sa prefiltruje cez tenkú vrstvu silikagélu dietyléterom a koncentruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina, ako olej (0,45 g, 88%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
Príklad 1C
N-[(3 S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu IB (0,46 g, 1,47 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) v dichlórmetáne (2 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci S1O2 (dichlórmetán/metahol/NH4OH, 90:10:1). Voľná báza sa spracuje v etylacetáte a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový amoniak. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát pomocou toluénu, ktorý nahradí etylacetát. Nakoniec sa voľná báza spracuje v zmesi etanol-etylacetát (1:1) a nechá sa reagovať s HCI (1 M v étere, 1 ekvivalent). Precipitát sa izoluje filtráciou a· suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,364 g, 99%). Teplota topenia > 250°C ; *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,38 (td, J = 9,6 Hz, 1H), 3,53 - 3,68 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; 229/231 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C10H14N3CI HCI: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Zistené: C, 48,35; H, 5,97; N, 17,02.
Príklad 2 (3 S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu IA (0,90 g, 3,0 mmol) v 1,4-dioxáne (10 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s 4M Cl/l,4-dioxánom (10 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 8 hodín. Pridá sa etylacetát (100 ml) a výsledná zmes sa mieša počas 10 minút, filtruje sa a filtračný koláč sa premyje prebytkom etylacetátu. Pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi etanol/etylacetát, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,73 g, 90%). Teplota topenia > 250°C; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3: m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C9Hi2C1N3-2HC1: C, 39,95; H, 5,22; N, 15,53. Zistené: C, 39,89; H, 5,48; N,'15,27.
Príklad 3
N-[(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrol i dinyl]-N,N-di metylamín 4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 2 (0,19 g, 0,96 mmol) v kyseline mravčej (4 ml) a 37% formaldehyde vo vode (7 ml) sa zahrieva pri teplote 70 °C počas 8 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa spracuje vo vode (5 ml), preleje do 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na deaktivovanom SiO2 [pomocou zmesi etylacetát/hexán/dietylamín (50:48:2)], mobilnou fázou etylacetátom a potom zmesou etanokdichlórmetán (10:90)]. Voľné bázy sa spracujú v etylacetáte a koncentrujú sa za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový dietylamín. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát s použitím toluénu namiesto etylacetátu. Nakoniec sa voľná báza spracuje v zmesi etanoketylacetát (1:1) a nechá sa reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (0,118 g, 0,60 mmol). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,152 g, 55%). Teplota topenia 190-191,5°C; *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre Ci iHi6C1N3-C7H8O3S: C, 54,33; H, 6,08; N, 10,56. Zistené: C, 54,01; H, 6,18; N, 10,41.
Príklad 4 (3R) - l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Príklad 4A terc-butyl (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamátom (1,86 g, 10 mmol; TCI) a 2-chlór-5-jódpyridíňom (2,39 g, 10 mmol) sa postupuje podľa príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (1,30 g, 44%). MS (CI/NH3): m/z 298 (M+H)+.
Príklad 4B (3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 4A (0,86 g, 2,9 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s trifluóroctovou kyselinou (3 ml) v dichlórmetáne (3 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na S1O2 (dichlórmetán:metanol:NH4OH 89:10:1). Voľná báza sa spracuje v etylacetáte a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový amoniak. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát s použitím toluénu namiesto etylacetátu. Nakoniec sa voľné bázy spracujú v zmesi etanoketylacetát (1:1) a nechajú sa reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (1 ekvivalent). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,13 g, 22%). Teplota topenia 224,5225,5°C; lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1Η), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C9H12CIN3
C7H8O3S: C, 51,96; H, 5,45; N, 1 1,36. Zistené: C, 51,97; H, 5,54; N, 1 1,21.
Príklad 5
N-[(3R)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad 5A terc-butyl (3R-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 4A (0,31 g, 1,0 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% disperzia, 0,060 g, 1,5 mmol) a jódmetánom (0,065 ml, 1,05 mmol) podľa postupu v príklade IB, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,31 g, 98%). MS (CI/NH3) m/z 312/314.
Príklad 5B
N-[(3R)-l-(6-chlór-3-pyridiny)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 5A (0,31 g, 1,00 mmol) v 8 ml zmesi etylacetát:etanol (1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HCl/l,4-dioxán (4 ml). Roztok sa zahrieva pod refluxom počas 8 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a pevná látka sa premyje prebytkom etylacetátu. Pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi etanol/etylacetát a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,14 g, 69%). Teplota topenia 265°C (rozkl.); ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+, 229/231 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CioHi4ClN3-HCl: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Zistené: C, 48,28; H, 6,20; N, 16,83.
Príklad 6
N-(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N,N-dimetylamín 4-metyIbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 4B (0,32, 1,6 mmol) v kyseline mravčej (6 ml) a 37% formaldehyde vo vode (10 ml) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,13 g,
50%) podľa postupu z príkladu 3. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C11H16CIN3 C7H8O3S 0,5 H20: C, 53,13; H, 6,19; N, 10,33. Zistené: C, 52, 91; H, 6,21; N, 10,17.
I
Príklad 7 l-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Príklad 7A
Terc-butyl 1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl 3-pyrolidinylkarbamát (0,377 g, 2,03 mmol; TCI) a 2-chlór-5-jódpyridínom (0,484 g, 2,03 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,29 g, 48%). MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+ .
Príklad 7.B ] - (6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamin-4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 7A (0,209 g, 0,976 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (5 ml). Po miešaní počas 18 hodín pri teplote okolia sa reakčná zmes koncentruje a zvyšok sa prečistí chromatografiou na SiO2 (dichlórmetán : metanol : NH4OH, 95:5:0,5 až 90:10:1), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako olej (0,157 g, 82%). Voľná báza v metanole sa nechá reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (0,155 g, 0,816 mmol) a výsledná pevná látka sa zhromaždí filtráciou a rekryštalizuje sa z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,132 g, 37%). ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 198/200, 215/217 (M+NH4); anal. vypočítané pre C9H12CIN3 C7H8O3S: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36. Zistené: C, 52,05; H, 5,64; N, 11,42.
Príklad 8 (3S)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinylamín-4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 2 (0,17 g, 0,86 mmol) v metanole (4 ml) a trietylamín (0,24 ml, 1,73 mmol) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0.01 g) a vodíkom (4 atm). Po miešaní počas 12 hodín pri teplote okolia sa reakčná zmes filtruje a prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Voľné bázy sa spracujú v toluéne a koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový trietylamín. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát. Nakoniec sa voľné bázy spracujú v zmesi etanoketylacetát (1:1) a nechajú sa reagovať s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (0,0816 g, 0,43 mmol). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší ša za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,140 g, 71%). *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, IH), 2,36 (s, 3H), 2,51 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 4,07 (m, IH), 7,12 (ddd, J = 9,3, 2 Hz, IH), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 9,4 Hz, IH), 7,70 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 4,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 3 Hz, IH); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH„)+; anal. vypočítané pre C9H13N3-C7H8O3S (0,25 H2O): C, 56,53; H, 6,38; N, 12,36. Zistené: C, 56,68; H, 6,30; N, 12,11.
Príklad 9
N-metyl-N-[(3S)- l-(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín dihydrochlorid
Produkt z príkladu IC (0,15 g, 0,71 mmol) v metanole (4 ml) a trietylamín (0,20 ml, 1,44 mmol) sa nechajú reagovať s 10% Pd/C (0,0112 g) a vodíkom (4 atm). Zmes sa mieša počas 8 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa filtruje a prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Voľné bázy sa spracujú v toluéne a koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový trietylamín. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát. Nakoniec sa voľné bázy spracujú v zmesi etanoketylacetát (1:1) a nechajú sa reagovať s HCI (IM v dietyléteri , 2 ekvivalenty). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,120 mg, 91 %). ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,38 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 178 (M+H)+, 195 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre
Ci0Hi5N3-2HC1 1,5 H2O: C, 43,33; H, 7,27; N, 15,16. Zistené: C, 43,12; H, 6,86; N, 14,92.
Príklad 10
-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 10A terc-butyl l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl 3-pyrolidinylkarbamát (0,099 g, 0,53 mmol; TCI) a 3-brómpyridín (0,050 ml, 0,52 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,092 g, 66%). MS (CI/NH3) m/z 264 (M+H)+,
Príklad 10B l-(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príklad 10A (0,092 g, 0,30 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,021 g, 14%) podľa postupu z príklad 7B. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,07 (d, J, = 3 Hz); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+ ; anal. vypočítané pre C9Hi3N3-2C7HgO3S: C, 54,42; H, 5,76; N, 8,28. Zistené: C, 54,30; H, 5,76; N, 8,23.
Príklad 1 1 (3R)-1 - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidÍnylamín dihydrochlorid
Príklad 11A
Terc-butyl (3 R)-1 -[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl] p y ro li di ny 1 karbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,37 g, 2 mmol; TCI), 3-chlór-5-trifluórmetylpyridín (0,50 g, 2,8 mmol; Maybridge), 2-dicyklohexylfosfino-2'-dimetylamino-l, 1 '-bifenyl (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmol; Strem) a fosforečnan draselný (0,63 g, 3,0 mmol) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,37 g, 56%). MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
Príklad 11B (3R)-1 -[5-(trifluór m ety l)-3-pyridinyl] pyrolidiny lamí n dihydrochlorid
Produkt z, príklad 11A (0,20 g, 0,60 mmol) v zmesi etylacetát:etanol (6 ml, 1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HC1/1,4-dioxán (0,6 ml) podľa postupu z príklad 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,15 g, 85%). Teplota topenia 234 - 235 °C ; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre Ci0Hi5N3-2HC1 0,25 H2O: C, 38,92; H, 4,74; N, 13,61. Zistené; C, 39,20; H, 4,67; N, 13,46.
Príklad 12
N-metyl-N-{(3R)-l - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl] pyrol i dinyl }amín hydrochlorid
Príklad 12A terc-butyl metyl {(3R)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl}karbamát
Produkt z príklad 1 1 A (0,26 g, 0,78 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% disperzia, 0,045 g, 1,5 mmol) a jódmetánom (0,051 ml, 0,82 mmol) podľa postupu z príkladu 1B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,21 g, 98%).
Príklad 12B
N-metyl-N-{ (3 R)-1 - [ 5-(trifluórmetyl )-3-pyr i dinyl ] pyrol i di ny 1} amín hydrochlorid
Produkt z príklad 12A (0,20 g, 0,60 mmol) v zmesi etylacetát:etanol (6 ml, 1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HCI/1,4-dioxán (0,6 ml) podľa postupu z príklad 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,14 g, 69%). Teplota topenia 265 °C (rozkl.); ’H NMR (300 MHz, CD30D) δ 2,32 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,80 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 7,34 (bs, 1H), 8,23 (bs, 2H); MS (CI/NH3j m/z 246 (M+H)+; anal. vypočítané pre CioHi5Ň3 HCI 0,25 H2O: C, 46,16; H, 5,46; N, 14,68. Zistené C, 46,14; H; 5,37; N, 14,68.
Príklad 13 (3 S)-1 -[5-(tri fluór mety l)-3-pyr i dinyl] pyrol i d iny lamí n dihydrochlorid
Príklad 13 A
Terc-butyl (3S)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,37 g, 2 mmol; TCI), 3-chlór-5-trifluórmetylpyridín (0,50 g, 2,8 mmol; Maybridge), 2-dicyklohexylfosfÍno-2'-dimetylamino-l,ľ-bifenyl (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmol; Strem) a fosforečnan draselný (0,63 g, 3,0 mmol) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,47 g, 71%). MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
Príklad 13B (3 S)-1 - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 13A (0,22 g, 0,66 mmol) v zmesi etylacetát:etanol (6 ml, 1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HC1/1,4-dioxán (1,0 ml) podľa postupu z príkladu 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,13 g, 65%). Teplota topenia 235 - 236 °C; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CioHi5N3-2HCl: C, 39,49; H, 4,64; N, 13,82. Zistené: C, 39,41; H, 4,68; N, 13,56.
Príklad 14
N-metyl-N-{(3S)-l-[5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl}amín hydrochlorid
Príklad 14A
Terc-butyl metyl {(3 S)-1- [5-(tri fluór metyl)-3-py ri di ny 1] pyrol idiny 1} karbamát
Produkt z príkladu 13A (0,46 g, 1,42 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% disperzia, 0,060 g, 1,5 mmol) a jódmetánom (0,093 ml, 0,1,49 mmol) podľa postupu z príkladu 1B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,48 g, 77%).
Príklad 14B
N-metyl-N-{(3S)-l- [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinyl }amín hydrochlorid
Produkt z príkladu 14A (0,48 g, 1,39 mmol) v zmesi etylacetát:etanol (10 ml, 1:1) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so 4M HCl/1,4-dioxán (3 ml) podľa postupu z príklad 5B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,15 g, 65%). Teplota topenia 240 - 243 °C (rozkl.); ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,37 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,36 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,42 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C10H15N3· 1,75
HCI: C, 42,75; H, 5,14; N, 13,60. Zistené: C, 42,61; H, 5,21; N, 13,53.
Príklad 15 (3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Príklad 15A
Terc-butyl (3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,90 g, 4,8 mmol; TCI), 2-chlór-3-metyl-5-jódpyridín (1,22 g, 5,2 mmol) pripravenými postupom opísaným v (patente US 5 733 912), a Cs2CO3 (2,45 g, 13 mmol) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,362 g,'24%). MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Príklad 15B (3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 15A (0,198 g 0,64 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,122 g, 77%) podľa postupu v príklade IC. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,40-3.46 (m, 2H), 3,553.67 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci0H14N3C1-HC1H2O: C, 44,79; H, 5,909; N, 15,67. Zistené: C, 44,97; H, 5,74; N, 15,32.
Príklad 16
N-[(3R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid ,
Príklad 16A
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 15A (0,230 g, 0,7 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,193 g, 80%) podľa postupu v príklad IB. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 16B
N-[(3R) -l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 16A (0,186 g 0,6 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,147 g, 98%) podľa postupu z príkladu 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) Ô 2,28 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H) ; MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci 1H16N3CI· 1,6 HCI: C, 46,51; H, 6,25; N, 14,79. Zistené: C, 46,52; H, 5,86; N, 14,60.
Príklad 17 (3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 17A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
Terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (Pd2(dba)3, 0,09 g, 0,1 mmol; Alfa Aesar), (R)-(+)-2-(difenylfosfín)-2'-metoxy-l,ľ-binaftyl [(R)-MOP, 0,15 g, 3 mmol; Strem], 2-chlór-3-metyl-5-jódpyridín (0,562 g, 2,2 mmol), pripravené podľa postupu v (patente US 5 733 912) a CS2CO3 (1,16 g, 0,36 mmol) v toluéne (50 ml) sa zahrievajú pri teplote 80 °C pod atmosférou dusíka počas 8 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (50 ml) a filtruje sa cez vrstvu kremeliny a premýva sa etylacetátom. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci SiO2 (etylacetát/hexán, 10% až 30%), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,254 g, 35%). MS (CI/NH3) m/z 3 12 (M+H)+.
Príklad 17B (3S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 17A (0,351 g 1,1 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,309 g, 98%) podľa postupu v príklade 1C. NMR (300 MHz, CD3OD) Ô 2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,603,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,52 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočítané pre C10H14N3CI2HCI: C, 42,20; H, 5,97; N, 14,76. Zistené: C, 42,37; H, 5,59; N, 14,54.
Príklad 18
N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Príklad 18A
Terc-butyl (3 S)-1-(6-chlór-5-mety 1-3-pyr i di nyl)py rol i d iny 1 (m etyl) karbamát
Produkt z príkladu 17A (0,355 g 1,1 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,268 g, 72%) podľa postupu v príklade 1B. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 18B
N-[(3S) -1 -(6-chlór-5-metyl)-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 18A (0,255 g, 0,8 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,122 g, 77%) podľa postupu v príklade 1C. lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,57-3,72 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,32 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočítané pre C j iH,ĎN3Cl-2,1 HCl : C, 43,19; H, 6,00; N, 13,74, Zistené: C, 43,33; H, 6,02; N, 13,49.
Príklad 19 (3S)-l-(5,6-dichIór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 19A
Terc-butyl (3S)-l-(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,23 g, 1,2 mmol; TCI) a 2,3-dichlór-5-jódpyridín (0,230 g, 1,0 mmol) pripravenými podľa postupu v (patente US 5 733 912), sa postupuje podľa postupu z príkladu 17A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,248 g, 68%). MS (CI/NH3) m/z 332/334/336 (M+H)+.
Príklad 19B (3S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 19A (0,312 g, 0,94 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,242 g, 96%) podľa postupu z príkladu 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C9H, ,N3Cl2 HC10,3 HjO: C, 39,46; H, 4,64; N, 15,34. Zistené: C, 39,70; H, 4,48; N, 14,98.
Príklad 20
N-[(3S) -1 - (5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad 20A
Terc-butyl (3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 19A (0,355 g 1,1 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,268 g, 72%) podľa postupu v príklade IB. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 20B
N-[(3S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinvl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 20A (0,201 g 0,6 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,135 g, 81%) podľa postupu v príklade IC. !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, IH), 2,40 (s, IH), 2,54 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, IH), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, IH), 7,29 (d, J = 3 Hz, IH), 7,74 (d, J = 3 Hz, IH); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C10H13N3CI2· 1HC1-0,1 C2H6O: C, 42,66; H, 5,12; N, 14,65. Zistené: C, 42,76; H, 4,78; N, 14,37.
Príklad 21 (3R)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 21A
Terc-butyl (3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,43 g, 2,3 mmol; TCI) a 2,3-dichlór-5-jódpyridín (0,600 g, 2,2 mmol), pripravenými podľa postupu v (patente US 5 733 912), sa postupuje podľa postupu v príklade 17A, čím . sá získa požadovaná zlúčenina (0,353 g, 52%). MS (CI/NH3): m/z. 332/334/336 (M+H)+.
Príklad 21 B (3R)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 21A (0,340 g, 1,0 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,187 g, 68%) podľa postupu v príklade IC. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, IH), 2,51 (m, IH), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 2H), 4,07 (m, IH), 7,25 (d, J = 3 Hz, IH), 7,71 (d, J - 3 Hz, IH); MS (C.I/NH3) m/z 232/234 (M+H)+; 249/25 1 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C9H11N3CUHCI: C, 40,25; H, 4,50; N, 15,65. Zistené: C, 40,47; H, 4,63; N, 15,40.
Príklad 22
N-[(3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad 22A
Terc-buty 1 (3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl (metyl)karbamát
Produkt z príkladu 21A (0,500 g 1,5 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,480 g, 92%) podľa postupu v príklade IB. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 22B
N-[(3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 22A (0,460 g, 1,3 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,278 g, 74%) podľa postupu v príklade 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CKjHnNjCh-lHCl: C, 42,50; H, 4,99; N, 14,87. Zistené: C, 42,52; H, 4,76; N, 14,61.
Príklad 23 (3S)-l- (6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 23A
3-bróm-5-hydroxypyridín
3-benzyloxy-5-brómpyridín (15,0 g, 56,8 mmol), pripravený podľa postupu opísaného v (patente US 5 733 912) a 30% HBr/octová kyselina (200 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakcia sa zriedi dietyléterom (500 ml) a výsledná biela pevná látka (12,9 g) sa izoluje filtráciou. Pevná látka sa spracuje v metanole (300 ml) a pridá sa koncentrovaný NH4OH (50 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 12 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (9,8 g, 89%). MS (DCI/NHa) m/z 174/176 (M+H)+.
Príklad 23B
5-bróm-2-chlór-3-hydroxy pyr idin
Produkt z príkladu 23A (9,8 g, 56,3 mmol) a NaOH (2,40 g, 100 mmol) vo vode (100 ml) sa nechá reagovať s vodným NaOCl (35 ml 10% roztok). Po miešaní pri teplote okolia počas 16 hodín sa zmes zaleje kyselinou octovou (5 ml), a potom sa extrahuje etylacetátom (500 ml). Organické fázy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú. Zvyšok sa prečistí na S1O2 (dichlórmetán:metanol, 97:3), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltá pevná látka (11,20 g, 96%). MS (DCI/NH3) m/z 208/210 (M+H)+.
Príklad 23C
5-bróm-2-chlór-3-metoxypyridín
Suspenzia NaH (0,181 g, 7,5 mmol) v suchom DMF (30 ml) a dietyléter (6 ml) sa nechajú reagovať s produktom z príkladu 23B (1,2 g, 5,8 mmol) v dietyléteri (5 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 30 minút sa zmes nechá reagovať s roztokom jódmetánu (1,06 g, 7,5 mmol) v dietyléteri (3 ml). Po miešaní počas 30 minút sa zmes zaleje vodou (20 ml), extrahuje dietyléterom (100 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Surová látka sa prečistí na S1O2 (etylacetát:hexán, 1:4), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (0,32 g, 25%). MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
Príklad 23D
Terc-butyl (3 S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
Terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) a produkt z príkladu 23C sa spracujú podľa postupu z príkladu 17A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,487 g, 72%). MS (CI/NH3): m/z 328/330 (M+H)+.
Príklad 23E (3S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 23D (0,110 g, 0,34 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,061 g, 69%) podľa postupu v príklade 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 6,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 228/230 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci0H14N3ClO· 1,8 HCl-0,4 CH40; C, 40,80; H, 5,73; N, 13,73. Zistené: C, 40,83; H, 5,63; N, 13,41.
Príklad 24
N-[(3S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Príklad 24A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyroIidinyl(metyI)karbamát
Produkt z príkladu 23D (0,340 g, 1,0 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,311 g, 88%) podľa postupu v príklade 1B. MS (CI/NH3) m/z 342/344 (M+H)+.
Príklad 24B
N-[(3S)-1 '(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 24A (0,295 g, 0,85 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,188 g, 79%) podľa postupu v príklade 1C. lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci|Hi6N3C10-1,7 HCI; C, 43,50; H, 5,87; N, 13,84. Zistené: C, 43,71; H, 5,73; N, 13,61.
Príklad 25 (3S)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Príklad 25A
Terc-butyl (3S)-l-(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) a 2-fluór-3-metyl-5-jódpyridín (0,525 g, 2,3 mmol), pripravenými podľa postupu, ktorý je opísaný v (patente US 5 733 912), sa postupuje podľa postupu z príkladu 17A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,258 g, 38%). MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
Príklad 25B (3 S)-1 -(6-fluór-5-metyl)-3-pyridinyl)pyrol idiny lamí n hydrochlorid
Produkt z príkladu 25A (351 mg, 1,1 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,309 g, 98%) podľa postupu v príklade 1C. lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,503,62 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre
C10Hi4N3F-l,4 HCl: C, 48,77; H, 6,30; N, 17,06. Zistené: C, 48,87; H, 6,09; N, 16,96.
Príklad 26
N-[(3S)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyroIidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Príklad 26A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 25A (0,300 g, 1,0 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,271 g, 86%) podľa postupu v príklade IB. MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Príklad 26B
N-[(3 S) -1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidiny]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 26A (0,271 g 0,9 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,131g, 61%) podľa postupu v príklade 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,13(dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 3 Hz, 1H; MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CnHi6N3F-l,6 HCI. C, 49,37; H, 6,63; N, 15,70. Zistené: C, 49,61; H, 6,57; N, 15,65.
Príklad 27 (3R)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Príklad 27A
Terc-butyl (3 R)-1 -(6-fluór-5 -mety 1-3-pyridi nyl)py rol i d i nyl kar b am át
So zlúčeninami (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,45g, 2,4 mmol;TCI) a 2-fluór-3-metyl-5-jódpyridín (0,525 g, 2,2 mmol), pripravenými podľa postupu, ktorý je opísaný v (patente US 5 733 912), sa postupuje podľa postupu v príklade 17A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,257 g, 39%). MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
Príklad 27B (3R) -1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 27A (0,255 g, 0,9 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,127 g, 63%) podľa postupu z príkladu IC. ‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,553,63 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (Μ+ΝΗ4Γ; anal. vypočítané pre
C10H14N3F IHCI: C, 51,84; H, 6,53; N, 18,14. Zistené: C, 51,60; H, 6,28; N, 18,12.
Príklad 28
N-[(3 R)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-m etylamí n dihydrochlorid
Príklad 28A
Terc-butyl (3R)-1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl(metyl)karbamát
Produkt z príkladu 27A (0,300 g, 1,0 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,203 g, 65%) podľa postupu v príklade 1B. MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Príklad 28B
N-[(3R)-l-(6-fluór-5-methyI-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 28A (0,271 g, 0,9 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu (0,131 g, 61 %) podľa postupu v príklade IC. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,24 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 7,34 (t J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH„)+; anal. vypočítané pre Ci,H16N3F-1,5 HCl-0,1 CH4O: C, 49,90; H, 6,75; N, 15,73. Zistené: C, 49,99; H, 6,39; N, 15,47.
Príklad 29 (3S)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín fumarát
Príklad 29A
Terc-butyl (3S) -1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3S)-pyrolidinylkarbamát (0,44 g, 2,3 mmol; TCI) a 3-chlór-5-nitropyridín (0,40 g, 2,0 mmol) pripravenými podľa postupu, ktorý je opísaný v (Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967) 41 (4), 729-741), sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,60 g, 94%). MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
Príklad 29B (3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín fumarát
Produkt z príkladu 29A (0,40 g, 1,3 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (2 ml) v dichlórmetáne (2 ml) podľa postupu z príkladu 1C. Voľná báza sa rozpustí v zmesi metanol:dietyléter (1:9) a nechá sa reagovať s fumarovou kyselinou (1 ekvivalent v zmesi metanokdietyléter (1:9)). Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,25 g, 92%). Teplota topenia 213 214 °C; *H NMR (300 MHz, CD30D) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C10H15N3C2H2O2: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Zistené: C, 49,64; H, 5,27; N, 21,07.
Príklad 30
N-metyl-N-[(3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín fumarát
Príklad 30A
Terc-butyl m etyl [(3 S)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]karbamát
Produkt z príkladu 29A (0,16 g, 0,52 mmol) v DMF (5 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% suspenzia, 44 mg, 1,08 mmol) podľa postupu z príkladu IB, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,16 g, 95%). MS (CI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
Príklad 30B
N-metyl-N-[(3S)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín fumarát
S produktom z príkladu 30A (0,16 g, 0,50 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa postupuje podľa postupu z príkladu 29B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,10 g, 91%). Teplota topenia 183 - 185 °C ; *H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 2,32 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,65 (s, 4H), 7,72 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CioHi5N3-C4H404 0,75 H2O: C, 47,79; H, 5,59; N, 15,92. Zistené: C, 47,47, H, 5,19; N, 15,76.
Príklad 31 (3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín fumarát
Príklad 3 1A
Terc-butyl (3R)-1 -(5-nitro-3-pyridínyl)pyrolidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl (3R)-pyrolidinylkarbamát (0,70 g, 3,75 mmol, TCI), a 3-chlór-5-nitropyridín (0,61 g, 3,0 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,94 g, 97%). MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
Príklad 31B (3R)- l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín fumarát
S produktom z príkladu 31A (0,42 g, 1,36 mmol) sa postupuje podľa postupu z Príkladu 29B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0.26 g, 92%). teplota topenia 212-213 C; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,65 (d, J - 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre C,oHi5N3C2H202: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Zistené: C, 49,59; H, 5,22; N, 21,11.
Príklad 32
N-m etyl-N-[(3 R) -1 - (5-nitro-3-pyridi nyl)py rol idinyl] amín fumarát
Príklad 32A
Terc-butyl metyl[(3R)-l -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]karbamát
Produkt z príkladu 31A (0,42 g, 1,36 mmol) v DMF (10 ml) sa nechá reagovať s NaH (60% suspenzia, 0,11 g, 2,72 mmol) podľa postupu z príkladu 1B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,45 g, 96%). MS (CI/NH3): m/z 323 (M+H)+.
Príklad 32B
N-metyl-N-[(3 R)-1 -(5 -nitro-3-py ri d i ny l)py ro 1 idinyl] amín fumarát
S produktom z príkladu 32A (0,45 g, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa postupuje podľa postupu z príkladu 29B, čim sa získa požadovaná zlúčenina (0,24 g, 78%). Teplota topenia 184-185°C ; *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,64 (s, 4H), 7,71 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CioHi5N3-C4H404: C, 49,70; H, 5,36; N, 16,59. Zistené: C, 49,55; H, 5,33; N, 16,60.
Príklad 37 l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-piperidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Príklad 37A
Terc-butyl l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-piperidinylkarbamát
So zlúčeninami terc-butyl 4-piperidinylkarbamát (0,30 g, 1,50 mmol; Astatech) a 2-chlór-5-jódpyridín (0,287 g, 1,50 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltý olej (0,202 g, 43%). (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Príklad 37B l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-piperidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Produkt z príkladu 37A (0,60 mmol, 0,202 g) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať so 4N HCI v 1,4-dioxáne (10 ml). Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote okolia sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou SiO2 (CH2CI2: MeOH: NH4OH, 90:10:1), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako bezfarebný olej (0,045 g, 36%). Získaná voľná báza sa nechá reagovať s p-toluénsulfónovou kyselinou podľa postupu z príkladu 4B, čím sa získa požadovaná zlúčenina. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,62-1,80 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 2H), 3,79-3,90 (m, 3H), 7,28 (d, J = 10 Hz, IH), 7,94 (dd, J = 10,3 Hz, IH), 8 03 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci7H22N3O3SCl: C, 53,19; H, 5,78; N, 10,95. Zistené C, 53,59; H, 5,75; N, 10,73.
Príklad 38
-(6-chl ór-3-pyri d i nyl)-3-piperidinyl amín 4-metylbenzénsuifonát
So zlúčeninami 3-piperidinylamín dihydrochlorid (0,50 g, 2,90 mmol; Aldrich) a 2-chlór-5-jódpyridín (0,650 g, 2,90 mmol) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA, čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako žltý olej (9%, 0,054 g). Získaná voľná báza sa nechá reagovať s p-toluénsulfónovou kyselinou podľa postupu z príkladu 4B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako gumovitá pevná látka. NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,20-1,35 (m, 1H), 1,601,78 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 1 H), 2,60 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 8,01 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212,00 (M+H)+.
Príklad 39 (cis) l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylamín hydrochlorid
Príklad 39A
3-amino-4-metylpyridín
4-metyl-3-nitropyridín (3,642 g, 26,37 mmol; Lancaster) v etylacetáte (36 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíka (60 psi) počas 30 minút. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a roztok sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (2,92 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+.
Príklad 39B
Terc-butyl 4-mety 1-3-pyridí nyl karbamát
3-amino-4-metylpyridín (2,9 g, 27 mmol) v bezvodom THF (50 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s roztokom hexametyldisilazidu sodného (27 ml, 2M v THF; Fluka). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 5 minút, a potom sa znovu schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s roztokom di-terc-butyldikarbonátu (5,4 g, 24,8 mmol; Aldrich) v THF. Po miešaní počas 3 hodín pri teplote okolia sa zvyšok rozdelí medzi etylacetát a 0,lN HCI. Vodná fáza sa neutralizuje hydrogénuhličitanom sodným a reextrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia síranom sodným a zvyšok sa prečistí chromatografiou na SiO2 (etylacetát/hexány, 5% až 50%), čím sa získa požadovaná zlúčenina (3,6 g, 70%). MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)4.
Príklad 39C
Terc-butyl (trans)-4-mety 1-3-piperidinylkarbamát
Terc-butyl (cis)-4-metyl-3-piperidinylkarbamát
Produkt z príkladu 39B (3,59 g, 17,3 mmol) v metanole (50 ml) sa nechá reagovať s 5% Rh/C (3,74 g) pod atmosférou vodíka (60 psi) pri teplote 50 °C počas 25 hodín. Reakčná zmes sa filtruje, čím sa odstráni katalyzátor a koncentruje sa. Výsledný zvyšok sa prečistí chromatografiou na SÍO2 (dichlórmetán : etanol : NH4OH, 95:5:0,5 až 90:10:1), čím sa získa čistý cis izomér (2,76 g, 75%) a čistý trans izomér (0,165 g, 4%).
Cis izomér (Rf 0,46, dichlórmetán : metanol: NH4OH, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (M+H)+.
Trans izomér (Rf 0,25, dichlórmetán metanol NH4OH, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (M+H)+
Príklad 39D
Terc-butyl (cis)- l-(6-chlór-3-py rid iny l)-4-mety 1-3 -piper id iny lkarbamát
S cis produktom z príkladu 39C (0,428 g, 2,00 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (0,523 g, 2,19 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,13 g, 20%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 39E (cis) l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 39D (0,103 g, 0,317 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu podľa postupu z príkladu 1C (0,043 mg, 51%). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,84 (td, J = 12,4 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,2 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,69 (m, 1H) 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)’; anal. vypočítané pre Cj iHieClNj-HCl: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Zistené: C, 50,29; H, 6,52; N, 16,13.
Príklad 40 (trans) 1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylamín hydrochlorid
Príklad 40A
Terc-butyl (trans)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylkarbamát
S trans produktom z príkladu 39C (0,146 g, 0,68 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (0,21 g, 0,88 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,054 g, 24%). MS (C1/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 40B (trans) l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metyl-3-piperidinylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 40A (0,051 g, 0,157 mmol) sa prevedie na požadovanú zlúčeninu podľa postupu z príkladu 1C (0,028 g, 68%). ’H NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,52 (tdd, J = 14, 11, 4 Hz, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (dq, J = 14,3 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2,91 (td, J = 11,3 Hz, 1H), 3,06 (td, J = 9,4 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 11,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3 Hz, 1H); anal. vypočítané pre ChH16C1N3-HC1: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Zistené: C, 50,22; H, 6,57; N, 15,87.
Príklad 41 (3 S)-1 -(3-pyridi nyl )pi per i d iny lamí n bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 41 A
Terc-butyl (3S)-2-oxopiperidinylkarbamát
Slabý prúd HCI (plyn) sa nechá prebublávať roztokom (L)-ornitín hydrochloridu (20,2 g, 120 mmol; Aldrich) v metanole (400 ml) počas 45 minút pri teplote okolia. Po miešaní počas ďalších 4 hodín sa zmes koncentruje za zníže85 ného tlaku, čím vznikne hnedý olej. Hnedý olej sa rozpustí v metanole (300 ml) a nechá sa reagovať s roztokom NaOCH3 (pripravený z 6,9 g Na a 100 ml metanolu). Po miešaní pri teplote okolia počas 4 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa hnedá, skoro pevná látka. Táto zlúčenina sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a nechá sa reagovať s trietylamínom (50,1 g, 360 mmol) a di-terc-butyldikarbonátom (38,7 g, 180 mmol; Aldrich). Po miešaní počas 60 hodín pri teplote 20 - 25 °C sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje v dichlórmetáne (200 ml), premyje sa postupne vodou (100 ml) a soľankou (100 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán metanol: NH40H, 95:5:0.5), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (20,1 g, 78%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Príklad 41B
Terc-butyl (3S)-piperidinylkarbamát
Produkt z príkladu 41A (20,1 g, 94 mmol) v THF (250 ml) sa nechá reagovať s bóran-THF komplexom (162 ml, IM v THF, 162 mmol; Aldrich), ktorý sa pridáva po kvapkách viac ako 45 minút pri teplote 0 °C. Po 1 hodine sa odstráni ľadový kúpeľ a roztok sa mieša pri teplote 20 - 25 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa opatrne zaleje prídavkom metanolu (100 ml) a 5% NaHC03 (300 ml). Zmes sa intenzívne mieša počas 16 hodín, a potom sa redukuje množstvo za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá reagovať s metanolom (200 ml), ohrieva sa pod refluxom počas 30 minút a koncentruje sa za zníženého tlaku. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát. Zvyšok sa suspenduje v 20% K2CO3 (200 ml) a extrahuje dietyléterom (3 x 200 ml). Spojené extrakty sa sušia (MgSO4) a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán : metanol: NH40H, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (5,64 g, 30%). MS (CI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
Príklad 41 C
Terc-butyl (3 S)-1 -(3-pyridinyl)piperidinylkarbamát
Produkt z príkladu 41B (2,16 g, 10,8 mmol) v toluéne (120 ml) sa zahrieva pod refluxom pod Dean-Stark odlučovačom, kým sa neoddestiluje 30 ml rozpúšťadla. Roztok sa schladí na teplotu okolia a pridá sa tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (Pd2(dba)3, 0,198 g, 0,22 mmol; Alfa Aesar) a (d!)-2,2'-bis(di-fenylfosfino)-1,ľ-binaftyl (BINAP, 0,27 g, 0,43 mmol; Strem). Zmes sa ohrieva na teplotu 85 °C pod atmosférou N2 počas 15 minút a potom sa ochladí na teplotu okolia. Postupne sa pridá 3-brómpyridín (2,05 g, 13 mmol; Aldrich) a K3PC>4 (3,44 g, 16 mmol). Zmes sa ohrieva pod refluxom pod atmosférou dusíka. Pridajú sa tri ďalšie dávky katalyzátora (0,198 g Pd2(dba)3 a 270 mg BINAP), a to v 5 - 8 hodinových intervaloch. Po 30 hodinách sa zmes schladí na okolitú teplotu, zriedi sa etylacetátom (200 ml) a filtruje sa cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán : metanol : NH4OH, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,382 g, 13%). MS (CI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Príklad 41D (3 S)-1 -(3-pyr idi nyl) p i perí d i nyl am í n bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príkladu 41C (0,142 g, 0,51 mmol) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,205 g, 1,1 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa refluxujú počas 16 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako červenožltá pevná látka (0,267 g, 99%). Teplota topenia 64 - 66 °C; *H NMR (500 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 12,7 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,78 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+; anal. vypočítané pre CioHi5N3-2,5 C7HgO3S-0,4 H2O: C, 53,72; H, 5,87; N, 6,85. Zistené: C, 53,84; H, 5,87; N, 6,55.
Príklad 42
N-metyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 42A
Terc-butyl (3S)-l-(trifluóracetyl)piperidinylkarbamát
Produkt z príkladu 41B (1,39 g, 6,9 mmol) a trietylamín (0,91 g, 9 mmol) v THF (20 ml) sa nechá reagovať s anhydridom trifluóroctovej kyseliny (1,18 ml, 8,3 mmol) pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote 20 - 25 °C počas 2 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a výsledný roztok sa premyje nasýtenou soľankou (30 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány/etylacetát, 4:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (1,78 g, 87%). MS (CI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+.
Príklad 42B
Terc-butyl metyl[(3S)-piperidinyl]karbamát
Produkt z príkladu 42A (1,78 g, 6.0 mmol) v THF (30 ml) sa nechá reagovať s NaH (0,360 g 60% disperzia, 9,0 mmol) pri teplote 0 PC. Po 20 minútach sa zmes nechá reagovať s metyljodidom (1,12 ml, 18 mmol) a nechá sa ohriať na teplotu okolia. Po miešaní počas 4 hodín sa pomaly pridá metanol (5 ml) a výsledná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje v čerstvom metanole (50 ml) a pridá sa 20% K2CO3 (5 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 16 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a soľanku (20 ml). Organická fáza sa suší (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán ; metanol : NH4OH, 95:5:0,5), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hygroskopická žltá pevná látka (1,14 g, 93%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Príklad 42C
Terc-butyl metyl[(3 S)-1 -(3-py r i d i ny 1 )p i p eri d i ny 1] k arb am át
S produktom z príkladu 42B (200 mg, 0,93 mmol) a 3-brómpyridínom (182 mg, 1,15 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA. Suro88 vý produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány : etylacetát, 3:2), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltý olej (0,108 g, 40%). MS (CI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Príklad 42D
N-metyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinyI]amín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príkladu 42C (0,103 g, 0,35 mmol) sa nechá reagovať s p-toluénsulfónovou kyselinou podľa postupu z príkladu 41D, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (0,85 g, 45%). Teplota topenia 89 91 °C; ‘H NMR (300 MHz, D2O) Ô 1,72-1,95 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,43 (m, 3H), 3,76 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,78 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (br d, J = 4 Hz, 1H), .8,28 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+; anal. vypočítané pre C1IH17N3-2,4 C7H803S-l,9 H2O: C, 52,29; H, 6,32; N, 6,60. Zistené: C, 52,69; H, 6,12; N, 6,18.
Príklad 43 (3R)-1 - (3-pyridinyl)piperidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 43A
Terc-butyl (3R)-2-oxopiperidinylkarbamát
S (D)-ornitín hydrochloridom (7,30 g, 43 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade 41 A, čím sa získa požadovaná zlúčenina (8,11 g, 87%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H) + .
Príklad 43B
Terc-butyl (3R)-piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 43A (8,11 g, 38 mmol) sa postupuje podľa postupu z príkladu 41B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (2,26 g, 28%). MS (CI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
Príklad 43C
Terc-butyl (3R)-1- (3-pyri d i ny 1) piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 43B (1,12 g, 5,6 mmol) a 3-brómpyridínom (1,07 g, 6,7 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu z príkladu 41C, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (0,068 g, 4%). MS (CI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Príklad 43D (3 R)-1 -(3-pyridinyl) piperidinyl am í n bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príkladu 43C (0,064 mg, 0,23 mmol) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,088 g, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa refluxujú počas 16 hodín. Precipitát sa filtruje, premyje sa dietyléterom a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako červenožltá pevná látka (0,060 g, 50%). ‘H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,27 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 12, 7 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H),
3,56 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,66 (d, J = 7
Hz, 4H), 7,79 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci0Hi5N3'2,0 C7H8O3S-2,5 H2O: C, 50,93; H, 6,40; N, 7,42. Zistené: C, 51,33; H, 6,03; N, 7,02.
Príklad 44
N-metyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amín dihydrochlorid
Príklad 44A
Terc-butyl (3R)-1 -(trifluóracetyl)piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 43B (1,42 g, 7,1 mmol) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade 42A, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (1,61 g, 77%). MS (CI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+.
Príklad 44B
Terc-butyl metyl[(3R)-piperidinyl]karbamát
S produktom z príkladu 44A (1,61 g, 5,4 mmol) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade 42B, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltý olej (0,768 g, 88%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Príklad 44C
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl) piperidinyl(metyl)karbamát
S produktom z príkladu 44B (0,760 g, 3,55 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (1,02 g, 4,26 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade 1A. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány : etylacetát, 4:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hnedý olej (0,821 g, 71%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 44D
Terc-butyl metyl[(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]karbamát
Produkt z príkladu 44C (0,560 g, 1,72 mmol) v metanole (5 ml) sa nechá reagovať s trietylamínom (0,6 ml, 4,3 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (0,056 g). Zmes sa mieša pod atmosférou H2 (4 atm) pri teplote 50 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány: etylacetát, 3:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltý olej (0,404 g, 81%). MS (CI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Príklad 44E
N-metyl-N-[(3R)-1 -(3-pyridinyl)piperidinyl]amín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 44D (0,396 g, 1,36 mmol) v dietyléteri (2 ml) sa nechá reagovať s HCl/dietyléter (IM, 4,5 ml, 4,5 mmol). Po miešaní pri teplote 20 - 25 °C počas 2 hodín sa precipitát filtruje a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (0,328 g, 92%). Tep91 lota topenia 79 - 81 °C ; *H NMR (400 MHz, D20) δ 1,72-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,74 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+; anal. vypočítané pre CnHi7N3-2HCl-0,l H2O: C, 49,67; H, 7,78; N, 12,65. Zistené: C, 49,69; H, 7,95; N, 12,93.
Príklad 45 (3 S)-l -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín b i s(4-metylbenzén sulfonát)
Príklad 45A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 41B (1,0 g, 5,0 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (1,43 g, 6,0 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade IA. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány ; etylacetát, 4.1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako červenožltá pevná látka (0,070 g, 4,5%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
Príklad 45B (3 S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín b i s(4-metylbenzén sulfonát)
Produkt z príkladu 45A (0,097 g, 0,31 mmol) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,062 g, 0,33 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) sa refluxujú počas 16 hodín. Precipitát sa izoluje filtráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako červenožltá pevná látka (0,064 g, 54%). Teplota topenia 182 - 184 °C; *H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,13 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 12,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 4H), 8,07 (d, J = 3 Hz, ,1H); MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H) + ; anal. vypočítané pre Ci0Hi4N3C1-2,7 C7HsíO3S1,6 H2O; C, 49,20; H, 5,54; N, 5,96. Zistené: C, 49,39; H, 5,57; N, 5,70.
Príklad 46
N-[(3S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
S produktom z príkladu 42B (1,24 g, 5,8 mmol) a 2-chlór-5~jódpyridínom (1,52 g, 6,4 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu z príkladu IA. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány : etylacetát, 4:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hnedý olej (0,629 g, 33%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Príklad 46B
N-[(3S) -1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
S produktom z príkladu 46A (0,140 g, 0,43 mmol) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade 44E, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (0,097 g, 76%). Teplota topenia 120 - 122 °C; 'H NMR (500 MHz, D2O) 8 1,82 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočítané pre CnHi6N3Cl-2HC10,1 H2O: C, 43,98; H, 6,11; N,· 13,99. Zistené: C, 44,38; H, 6,16; N, 13,58.
Príklad 47 (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Príklad 47A
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylkarbamát
S produktom z príkladu 43B (1,1 g, 5,5 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (1,45 g, 6,0 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu v príklade 41C. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán : metanol : NH4OH, 90:10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,075 g, 4,4%). MS (CI/NH3) m/z 3 12/3 14 (M+H)+.
Príklad 47B (3R)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín bis(4-metylbenzénsulfonát)
Produkt z príkladu 47A (0,070 g, 0,22 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou (1 ml). Po miešaní pri teplote 20 25 °C počas 2 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán metanol NH4OH, 95:5:0,5), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako svetložltý olej (0,020 g, 0,096 mol). Výsledná voľná báza sa spojí s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (0,038 g, 0,199 mmol) v zmesi etylacetát/dietyléter, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltá pevná látka (0,020 g, 34%). ’H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,74 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 4H), 8,06 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočítané pre CioHi4N3Cl-2,4 C7H8O3S1,5 H2O: C, 49,37; H, 5,60; N, 6,44. Zistené: C, 49,43; H, 5,59; N, 6,38.
Príklad 48
N-[(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 44C (0,252 g, 0,77 mmol) v dietyléteri (3 ml) sá nechá reagovať s HCl/dietyléter (1 M, 2,3 ml, 2,3 mmol). Zmes sa premieša v ultrazvukovom kúpeli počas 1 hodiny a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa rozmrví s dietyléterom (20 ml) a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako žltá pevná látka (0,110 g, 43%). Teplota topenia 103 - 105 °C; ’H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,79 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočítané pre CiiHi6N3C1-1,7 HCl-0,4 H2O: C, 44,80; H, 6,32; N, 12,25. Zistené: C, 44,72; H, 6,58; N, 12,35.
Príklad 49
N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Príklad 49A
5-bróm-2-hydroxy-3-metyl pyridí n
Dusitan sodný (5,0 g, 72,5 mmol) vo vode (10 ml) sa po kvapkách pridá do vychladenej (0 °C) zmesi 2-amino-5-bróm-3-metylpyridínu (5,0 g, 26,7 mmol; Lancaster) v 2,6 M kyseline sírovej (70 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia, mieša sa počas 1,5 hodiny, filtruje sa a filtračný koláč sa premyje studenou vodou a suší sa. Precipitát sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako pevná látka (4,2 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Príklad 49B
5-bróm-2-chlór-3-metylpyridín
Produkt z príkladu 49A (4,1 g, 221,8 mmol) v DMF (40 ml) sa nechá reagovať s oxychloridom fosforečným (10 g, 65,4 mmol), ktorý sa pridáva po kvapkách pri teplote 0 °C. Výsledný roztok sa zahrieva pri teplote 120 °C počas 2 hodín, schladí sa a prileje sa.do zmesi ľad/thO. Zmes sa prevedie bázickým prídavkom NH40H. Precipitát sa filtruje, premyje sa ľadovou vodou, rozpustí sa v dichlórmetáne (100 ml), premyje sa soľankou a suší sa (MgSO4). Roztok sa filtruje cez vrstvu oxidu kremičitého (dichlórmetán) a koncentruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (3,48 g, 78%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Príklad 49C
Terc-butyl (3S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl(metyl)karbamát
S produktom z príkladu 42B (0,518 g, 2,4 mmol) a produktom z príkladu 49B (0,500 g, 2,4 mmol) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade IA. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexány : etyl95 acetát, 4:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hnedý olej (0,252 g, 31 %). MS (CI/NH3) m/z 340/342 (M+H)+.
Príklad 49D
N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín hydrochlorid
Produkt z príkladu 49C (0,245 g, 0,72 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa nechá reagovať s trifiuóroctovou kyselinou (2 ml). Po miešaní pri teplote 20 25 °C počas 12 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (dichlórmetán : metán : NH4OH, 95:5:0,5), čím sa získa voľná báza požadovanej zlúčeniny ako hnedý olej (0,154 g). Výsledná voľná báza sa rozpustí v dietyléteri (2 ml) a nechá sa reagovať so zmesou HCl/dietyléter (IM, 5 ml). Zmes sa koncentruje a zvyšková pevná látka sa rozmrví s dietyléterom (10 ml) a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako špinavo biela pevná látka (0,150 g, 67%). Teplota topenia 75 - 77 °C; *H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,80 (m, 2H), 1,92 (m, IH), 2,13 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,21 (m, IH), 3,32 (m, 2H), 3,46 (m, IH), 3,63 (dd, J = 12,3 Hz, IH), 7,63 (d, J = 2 Hz, IH), 8,00 (br s, IH); MS (ESU-) m/z 240/242 (M+H)+; anal. vypočítané pre Ci2H18N3C1HC10,3 H2O: C, 45,31; H, 6,53; N, 13,21. Zistené: C, 45,31; H, 6,86; N, 12,86.
Príklad 50
-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-azetidinylamín 4-metylbenzénsulfonát
Príklad 50A
Terc-butyl 1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-3-azetidinylkarbamát .
S terc-butyl 3-azetidinylkarbamátom (0,70 g, 4.0 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom (1,46 g, 6,0 mmol; Aldrich) sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade IA, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,53 g, 47%). MS (C.I/NH3) m/z 284/286.
Príklad 50B
-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-azetidinylamín 4-metylbenzénsulťonát
Produkt z príkladu 50A (0,26 g, 0,90 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa schladí na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať s triťluóroctovou kyselinou (1 ml) v dichlórmetáne (1 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograťiou na SiO2 (dichlórmetán : metanol: ΝΗ4ΟΗ, 89:10:1). Voľná báza sa spracuje a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni zvyškový amoniak. Postup sa opakuje ešte dvakrát, a to s použitím toluénu namiesto etylacetátu. Nakoniec sa voľné bázy spracujú v zmesi etanol : etylacetát (1:1) a nechá sa reagovať s monohydrátom p-toluénsulťónovej kyseliny (0,10 g, 0,53 mmol). Precipitát sa izoluje ťiltráciou a suší sa za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,180 g, 65%). Teplota topenia 194 - 195,5 °C; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,36 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J - 7 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 184/186 (M+H)+, 201/203 (M+NH4)+; anal. vypočítané pre CgHioCINrCvHgOjS: C, 50,63; H, 5,10; N, 11,81. Zistené: C, 50,65; H, 5,18; N, 11,65.
Príklad 5 1 (2S,3R)-2-(chlórmetyl)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Príklad 5 1A (2S,3S)-l-(terc-butoxykarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylová kyselina
Trans-3-hydroxy-(L)-prolín (10,0 g, 76,3 mmol) v THF. (50 ml) sa nechá reagovať s hydroxidom sodným (3,36 g, 84 mmol) v H2O (34 ml), a potom sa nechá po dávkach reagovať s di-terc-butyldikarbonátom (16,63 g, 76,3 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 10 hodín sa zmes koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni THF. Zvyšok sa okyslí na pH 2-3 pomocou nasýteného K.HSO4 a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa spoja.
premyjú sa soľankou (2 x 30 ml) a koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (12,3 g, 70%). Teplota topenia 156 - 157 °C.
Príklad 51B
Terc-butyl (2R,3S)-3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-l-pyrolidínkarboxylát
Produkt z príkladu 51A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchom THF (100 ml) sa nechá reagovať s bóran-metyl sulfidovým komplexom (10 M v THF, 7,4 ml, 74 mmol), ktorý sa pridáva po kvapkách cez 10 minút. Roztok sa refluxuje počas 1 hodiny, schladí sa na teplotu 10 - 20 °C a metanol sa priebežne pridáva do tej doby, kým sa prestane uvoľňovať vodík. Zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a biely zvyšok sa mieša s vodou (50 ml) počas 10 minút, a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou (2 x 10 ml), sušia sa (NazSCH) a koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (7,24 g, 99%). MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Príklad 51C
Terc-butyl (2R, 3 S)-3-[(mety lsulfonyl)oxy]-2-{ [(metyl sulfonyl) oxy]metyl}-lpyrolidínkarboxylát
Produkt z príkladu 51B (4,6 g, 21.2 mmol) a trietylamín (9,0 g, 89,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa nechajú reagovať s metánsulfonylchloridom (4,9 ml, 63,5 mmol) cez 20 minút pri teplote 0 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 16 hodín sa zmes zaleje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (50 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou (2 x 10 ml), sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú. Zvyškový hnedý olej sa prečistí chromatografiou (S1O2, hexány : etylacetát, 3:2), čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetložltá pevná látka (4,6 g, 58%). MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+NH4)+, 374 (M+H)+. .
Príklad 51D
Terc-butyl (1 R,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptán-2-karboxylát
Produkt z príkladu 51C (4,5 g, 12 mmol) v bezvodom toluéne (100 ml) sa nechá reagovať s benzylamínom (7,7 g, 36 mmol) a roztok sa refluxuje počas 20 hodín. Zmes sa schladí na teplotu 25 °C a filtruje sa. Filtrát sa koncentruje a zvyšok sa prečistí chromatografiou (SiO2, hexány : etylacetát, 2:3), čim sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (2,4 g, 70%). MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Príklad 51E (lR,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán
Produkt z príkladu 51D (1,00 g, 3,4 mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s koncentrovanou HCI (1 ml). Zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C počas 1 hodiny, schladí sa a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje v izopropylacetáte a koncentruje sa, čím sa odstráni etanol a voda. Požadovaná zlúčenina sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi i-izopropylacetát/heptán (1:1), čím sa získa biela pevná látka (0,74 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
Príklad 51F (1 R, 5R)-6-benzyl-2-(6-chlór-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptán
S produktom z príkladu 51E (0,26 g, 1,0 mmol) a 2-chlór-5-jódpyridínom sa postupuje podľa postupu opísaného v príklade IA, okrem toho, že sa použije väčšie množstvo terc-butoxid sodného (0,384 g, 4,0 mmol). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci SiO2 (dichlórmetán : metanol, 95:5), čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,25 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 300/302 (M+H)+.
Príklad 5 1G
N-benzyl-N-[(2S,3R)-2-(chlórmetyl) -1 -(6-chlór-3-pyridiny l)pyrolidinyl]amín hydrochlorid
Produkt z príkladu 51F (0,25 g, 0,83 mmol) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) sa nechá reagovať s 1 -chlóretylchlórformiátom (ACE-C1; 0,13 g, 0,91 mmol;
Aldrich) pri teplote okolia. Po miešaní počas 30 minút sa zmes koncentruje a zvyšok sa mieša s metanolom počas 16 hodín, potom sa odstráni rozpúšťadlo, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,34 g, 100%). MS (DC1/NH3) m/z
336/338/340 (M+H)+.
Príklad 51H (2S,3R)-2-(chlórmetyl)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinylamín dihydrochlorid
Produkt z príkladu 51G (0,15 g, 0,4 4mmol) v etanole (10 ml) sa nechá reagovať s 10% Pd/C (0,10 g) pod atmosférou H2 (1 atm) pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Zmes sa schladí a katalyzátor sa odstráni filtráciou cez vrstvu kremeliny premývaním etanolom (2 x 10 ml). Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a hnedý zvyšok sa rozpustí v izopropanole (5 ml) a nechá sa reagovať s HCl (1 ml, 4M v 1,4-dioxáne). Kryštály sa zhromaždia a rekryštalizujú zo zmesi izopropylalkohol/izopropylacetát, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,070 g, 56%). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočítané pre C,oHi3N3-2HC1-(O,5 H2O): C, 40,91; H, 5,84. Zistené: C, 40,95; H, 5,85.
Predchádzajúci opis je len ilustratívny a nijako neobmedzuje tento vynález na opísané zlúčeniny. Varianty a obmeny, ktoré sú odborníkom v organickej a/alebo lekárskej chémii známe, sú úplne v súlade s vynálezom, ktorý je definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch.
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina vzorca IZ-R3 (I), alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde Z je vybrané zo skupiny pozostávajúcej zNR^jNRíRo v' i 9ΑΛΛ» .1 » ? 1 substituenty Ri a R2 sú nazávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu;substituenty A a B nezávisle nie sú vo vzorci obsiahnuté alebo sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkinylu, karboxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z101 νΛ.RbRb· substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu a halogénu;substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxy skupiny, alkylu, halogénu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty Rio a Rn sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu;substituent Rô je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a -S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostá vajúcej z atómu vodíka a alkylu.102
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R3 jeRsR4 n^r5.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca IINR-jR2N B r3II, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde substituent R3 je
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde touto zlúčeninou je 1 -(6-chlór-3-py ri di nyl)-3-azetidinyl amín.103
- 6. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca III m, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde substituent R3 je
- 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde táto zlúčenina je vybraná zo skupiny po zostávajúcej zo zlúčenín:N-[(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 S)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N, N-dimetylamín;(3 R)- l-(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamin;N-[(3R)-1 -(6-chlór-3-pyr idinyljpyrolidi nyl]-N-metyl amín;N-[(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N, N-dimetylamín;1 -(6-chlór-3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín;(3 S)-1 -(3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-metyl-N-[(3 S)-l -(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín;1 -(3-pyridinyl)-3-pyrolidinylamín;(3 R)-1 - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyl]pyrolidinylamín;N-metyl-N-{(3R) -1 - [5-(trifluórmetyl)-3-pyridinyI]pyrolidinyl} amín;(3 S)- l-[5-(trifl uórmetyl)-3-pyridinyl]pyroIidinylamín;104N-mety 1 -N-{(3 S)-1 - [ 5-(trifl uór mety l)-3-py r i diny 1] py ro li d i ny 1} amín; (3 R) -1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrol i diny lamín;N-[(3 R)-1 -(6-chlór-5 -metyl-3 -pyr i diny 1) py ro 1 id inyl]-N-mety lamí n;(3 S)-l -(6-chlór-5-metyl-3-pyr i diny l)py rol i d iny lamín;N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3S)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3 S)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3R)-1 -(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3R)-1 -(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3 S)-l-(6-chlór-5-met oxy-3-pyr idinyl)pyrolid inyl]-N-mety lamí n ; (3 S)-l-(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3S)-l-(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 R) -1 -(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-fluór-5-metyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 S)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyroli dinyl amín;N-metyl-N-[(3 S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín; (3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-metyl-N-[(3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín; a (2S,3R)-2-(chlórmetyl)-l -(3-pyridinyl)pyrolidinylamín.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca IV .NF^RgB alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde substituent R3 jeIV,105
- 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde táto zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej žo zlúčenín:l-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-piperidinylamín;(3R,4R)-1 -(6-chlór-3-pyridi nyl)-4-metylpiper idinyl amín; (3R,4S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-metylpiperidinylamín; (3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinylamín;N-metyl-N-[(3 S)-1 -(3-pyridinyl)piperidinyl]amín;(3 R)-1 -(3-pyridinyl)piperidinylamín;N-metyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amín;(3S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3 S)- l-(6-chlór-3-pyr idinyl)piperidinyl]-N-mety lamín;(3 R)-1 -(6-chlór-3 -pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; a N-[(3 S)-l -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyI]-N-metylamín.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca V alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.106
- 13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde substituent R3 jeRsR4 n^r5.
- 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde touto zlúčeninou je 1-(6-chl ór-3-py ri d nyl)-4-piperidinylamín.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca VI nr1r2N ir3VI, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ
- 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R3 jeRfRX ’Ú^5.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca VII107NF^Rj A < > B N i r3 vii, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 18. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R3 je
- 19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde táto zlúčenina je vybraná zo skupiny po zostávajúcej zo zlúčenín:(3R)-1 -(3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-metyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)pyrolidinyl]amín; (3R)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; ,N-[(3 S)-l -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3 R)- l-(5-metoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 S)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinylamí n;N-[(3 S) -1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 R)-1 -(6-bróm-3-pyr i d i nyl) pyrol idi ny lamí n;N-[(3 R) -1 -(6-bróm-3-pyridinyl)pyrolid inyl]-N-metyl amín;(3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;108 (3R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-mety lamín; (3 R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridínyl)pyrolidinylamín; N-[(3R)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 S)- l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinylamín; N-[(3S)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)- l-(6-bróm-5-chlór-3-pyrtdinyl)pyrolidinylarnín;N-[(3 R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)pyrolidínyl]-N-metylaľnín; (3 S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)py rol idinyl]-N-mety lamín; (3 S)-l -(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3 S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3 R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3 S)- l-(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinylamín;N-[(3 S)-l -(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3R)-1 - (5-etiny l-3-pyridinyl)pyroiidinylamín;N-[(3R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)pyrolidinyl]-N-metylamín;(3S)-l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinyIamín;N-[(3 S) -1 -furo[3,2-b]pyridí n-6-ylpyrolidinyl]-N-metylamín;(3 R) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinylamín;N-[(3 R)-1 - furo[3,2-b]pyridín-6-ylpyrolidinyl]-N-metylamín;109 l-(6-chlór-3-pyridinyl)-3-metyl-3-pyrolidinylamín;N-[ l-(6-chlór-3-pyridiny 1)-3-metyl-3-pyrol idiny l]-N-mety lamín;1 -(3-pyridinyl)-3-metyl-3-pyrolidinylamín;N-[ 1 -(3 -pyridi n y 1 )-3 -mety 1-3-pyrolidinyl]-N-m etyl amín;(3S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3 S)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3 R)- l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)piperidinylamín; N-[(3R)-l-(5,6-dichlór-'3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3 S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3R)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3 R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S) -1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinylamin; (3R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyla.mín;N-[(3 R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3 S)- l-(5-metoxy-3-pyridiny l)piperidinyl]-N-mety lamí n;(3R)-1 -(5- metoxy-3 -pyridiny l)p i per idiny lamí n;N-[(3 R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3 S) - l-(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinylamín; N-[(3S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3 R) -1 -(6-bróm-3-pyr idiny 1) p i per idiny lamí n;N-[(3R)-1 -(6-br ó m-3-pyridiny l)piperidinyl]-N-mety lamí n;(3 S)-1 -(5-fluór-3-pyridiny l)piperidinylamí n;N-[(3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3R) - l-(5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3 S) -1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3S)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamin;(3S)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3 S) -1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridi nyl)piperidinyl]-N-mety lamín; (3R)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)piperidinylamín;110N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl) piperidinyl]-N-mety lamín;(3 S)- l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3R)-l-(5-bróm-6-chl ór-3-pyri dinyl)piperidiny lamí n;N-[(3R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín; N-[(3S)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3R)- l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3 S)-l -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3 S)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidiny]-N-mety lamín; (3R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín (3S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3 S)-l -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3 S)-l -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3S)-1 -(5 -etinyl-3-pyridinyl) piperidinyl ]-N-mety lamí n;(3R)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinylamín;N-[(3R)-1 - (5-etinyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-metylamín;(3 S)-1 -furo [3,2-b] pyri d í n-6-y 1 piperidinyl amín;N-[(3S)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinyl]-N-mety lamín;(3 R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinylamín;N-[(3R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylpiperidinyl]-N-metylamín;(3 S)-1 - (3-pyridinyl)azepanylamín;N-metyl-N-[(3 S)-l -(3-pyridinyl) azepanyl] amín;(3R)-l-(3-pyridinyl)azepanylamín;N-metyl-N-[(3 R)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;(3 S)- l-(6-chlór-3-pyridinyl) azepany lamín;N-[(3 S)-1 -(6-ch ló r-3-pyr idi nyl) azepanyl]-N- mety lamí n;(3R)-1 -(6-chl ór-3-pyri d iny 1) azepany lamí n;N-[(3R) -1 - (6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(3 S)-1 -(5,6-di ch 1 ór-3-pyridinyl) azepany lamí n;111N-[(3S)-l-(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(3R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 R)-1 -(5,6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3R)- l-(6-chlór-5-metoxy-3 -pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3 S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyI)azepanylamín;N-[(3 S)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamin;(3 R)- l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 S)-l-(5rmetoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3R)-1 -(5-metoxy-3-pyridinyl) azepanyl]-N-metylamín; (3S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 S)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(3R)-1 -(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3R)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(3S)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m ety lamí n;(3 R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3R)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl) azepanyl]-N-mety lamín; (3S)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 S)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyrid inyl)azepanyl]-N-mety lamí n; (3R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyrid i nyl)azepany lamí n;N-[(3R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;(3 S)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyrid inyl)azepany lamí n;N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-fIuór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyrid inyl)azepany lamí n;N-[(3 R)-1 -(6-bróm-5 -fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety la mín;(3S)-l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;(3 R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;112N-[(3 R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín;(3 S) -1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3S)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(3R)-l-(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín; (3 S) -1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 S)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3 R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(3S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(3 S)- l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 S)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (3R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(3 R) -1 - (5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(3 S) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín;N-[(3 S)-l -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín;(3R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín;N-[(3 R)-1 - furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-mety lamín;(4 S)-1 - (3-pyridinyl)azepanylamín;N-metyl-N-[(4 S)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;(4R)- l-(3-pyridinyl)azepanylamín;N-metyl-N-[(4R)-l -(3-pyridinyl)azepanyl]amín;(4S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4S)-l-(6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4R)-1 -(6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4R)-1 -(6-chIór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-m etyl amín; (4S)-l-(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4S)-1 -(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4R)-1 -(5, 6-dichlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4R)-1 -(5, 6-dichlór-3-py r i dinyl)azepanyl]-N-m etylamín;(4 S) -1 -(6-chlór-5-ľnetoxy-3-pyridinyl)azepanylamí n;113N-[(4 S)-1 -(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4R)- l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepany lamín;N-[(4R)- l-(6-chlór-5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4 S)- l-(6-chIór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4 S)- l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)-1 -(6-chlór-5-metyl-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(4R)-l-(6-chlór-5-metyl-3-pyridiny l)azepanyl]-N-mety lamín; (4S)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4 S) -1 -(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4R)- l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanylamín; N-[(4R)-l-(5-metoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín;(4 S)- l-(6-bróm-3-pyr idinyl)azepany lamín; N-[(4S)-l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4R)- l-(6-bróm-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4R)-1 -(6-bróm-3-pyridiny l)azepanyl]-N-mety lamín;(4 S)-1 -(5-fluór-3-pyrldinyl)azepany lamín;N-[(4 S)-1 -(5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4R)- l-(5-fluór-3-pyridiny l)azepany lamín; N-[(4R)-l-(5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4 S)- l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridiny l)azep anyl amín; N-[(4S)-l-(6-chlór-5-fIuór-3-pyridinyI)azepanyl]-N-metyIamín; (4R)-1 -(6-chlór-5-fluór-3-pyridinyl)azepany lamín;N-[(4R)-l-(6-chlór-5-fluór-3-pyridiny l)azepanyl]-N-mety lamí n;(4 S)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyr i d i nyl)azepanyl amín; N-[(4S)-l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)- l-(6-bróm-5-fluór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4R)-1 -(6-bróm-5-fluór-3-pyridiny l)azepanyl]-N-mety lamí n;(4 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4 S)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-mety lamín; (4R)- l-(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4R)-1 -(5-bróm-6-chlór-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4 S)-1 -(6-bróm-5-chlór-3 -pyridiny l)azepany lamí n;N-[(4 S) -1 - (6-bróm-5-chlór-3-pyridinyI)azepanyl]-N-metylamín;(4R)-1 -(6-bróm-5-chlór-3-pyridinyl)azepanylamín;114N-[(4R)-1 -(6-b róm-5-chlór-3-pyrid iny l)azepanyl]-N-m etyl amín;(4 S)- l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4S)-l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4R)-l-(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4R)-1 -(6-bróm-5-etoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín; (4R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4 S)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4S)-1 -(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-metylamín;(4R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanylamín;N-[(4R)-l-(5-etinyl-3-pyridinyl)azepanyi]-N-metylamin;(4S)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanylamín;N-[(4 S)- l-furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín;(4R) -1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazep anyl amín; a N-[(4R)-1 -furo[3,2-b]pyridín-6-ylazepanyl]-N-metylamín.
- 20. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje terapeutické účinné množstvo zlúčeniny vzorca I v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 21. Spôsob selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I u cicavcov pri potrebe takého liečenia.
- 22. Spôsob liečenia poruchy, vyznačujúci sa tým, že táto porucha je zmiernená reguláciou uvoľňovania neurotransmitera u hostiteľa cicavca, zahrnujúci aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I pri potrebe takého liečenia.115
- 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, poruchy pozornosti a hyperaktivity, depresie, syndrómu nedostatku nikotínu, Touretteovho syndrómu a schizofrénie.
- 24. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že danou poruchou je bolesť.
- 25. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s opiátom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
- 26. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s nesteroidným protizápalovým činidlom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
- 27. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s tricyklickým antidepresívom a farmaceutický prijateľným nosičom μ cicavca pri potrebe takého liečenia.
- 28. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kombinácii s antikonvulzívom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicavca pri potrebe takého liečenia.116
- 29. Zlúčenina vzorca VIII alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z19 19 substituent Ri je alkyl; substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu, substituenty A a B nezávisle nie sú vo vzorci obsiahnuté alebo sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkinylu, karboxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkoxy skupiny, alkylu, halogénu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty Rio a Ri 1 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu;117 substituent Rô je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkyltio skupiny, alkinylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogénalkoxy skupiny, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a -S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu.
- 30. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca VIII v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 3 1. Spôsob selektívnej regulácie uvoľňovania neurotransmitera u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII u cicavcov pri potrebe takého liečenia.
- 32. Spôsob liečenia poruchy, vyznačujúci sa tým, že táto porucha je zmiernená regulovaním uvoľňovania neurotransmitera u hostiteľa cicavca, zahrnujúci aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII pri potrebe takého liečenia.
- 33. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že liečená porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej118 choroby, poruchy pozornosti a hyperaktivity, depresie, syndrómu nedos tatku nikotínu, Touretteovho syndrómu a schizofrénie.
- 34. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že danou poruchou ji bolesť.
- 35. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuji aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kom binácii s opiátom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicavca pri pot rebe takého liečenia.
- 36. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuji aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kom binácii s nesteroidným protizápalovým činidlom a farmaceutický prija teľným nosičom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
- 37. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kom binácii s tricyklickým antidepresívom a farmaceutický prijateľným nosi čom u cicavca pri potrebe takého liečenia.
- 38. Spôsob liečenia bolesti u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca VIII v kom binácii s antikonvulzívom a farmaceutický prijateľným nosičom u cicav ca pri potrebe takého liečenia.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31670799A | 1999-05-21 | 1999-05-21 | |
US09/559,881 US6833370B1 (en) | 1999-05-21 | 2000-04-26 | Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
PCT/US2000/013339 WO2000071534A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-05-15 | Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK16812001A3 true SK16812001A3 (sk) | 2002-05-09 |
Family
ID=26980553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1681-2001A SK16812001A3 (sk) | 1999-05-21 | 2000-05-15 | Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1428824A1 (sk) |
JP (1) | JP2003500402A (sk) |
KR (2) | KR100714121B1 (sk) |
CN (2) | CN1192028C (sk) |
AT (1) | ATE270288T1 (sk) |
AU (1) | AU781241B2 (sk) |
BG (1) | BG106192A (sk) |
BR (1) | BR0007229A (sk) |
CA (1) | CA2373793A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20014127A3 (sk) |
DE (1) | DE60011895T2 (sk) |
DK (1) | DK1178982T3 (sk) |
ES (1) | ES2226844T3 (sk) |
HK (1) | HK1045305B (sk) |
HU (1) | HU225894B1 (sk) |
IL (2) | IL146476A0 (sk) |
MX (1) | MXPA01011897A (sk) |
NO (1) | NO20015669L (sk) |
NZ (1) | NZ515207A (sk) |
PL (1) | PL200427B1 (sk) |
PT (1) | PT1178982E (sk) |
SI (1) | SI1178982T1 (sk) |
SK (1) | SK16812001A3 (sk) |
WO (1) | WO2000071534A1 (sk) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
MY137020A (en) * | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
US6809105B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-10-26 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic central nervous system active agents |
HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
US20040242641A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Buckley Michael J. | (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent |
US7399765B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Substituted diazabicycloalkane derivatives |
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
BRPI0820668A2 (pt) | 2007-12-07 | 2017-08-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina |
WO2010009775A1 (de) | 2007-12-07 | 2010-01-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
US8703775B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses |
CN102026995B (zh) | 2007-12-07 | 2014-10-29 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 5,6-二取代的羟吲哚衍生物和其用途 |
US8383657B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
CN101952252A (zh) * | 2008-02-27 | 2011-01-19 | 住友化学株式会社 | 哌啶-3-基氨基甲酸烷基酯的光学拆分方法及其中间体 |
JP2009256298A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペリジン−3−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体 |
JP2011516489A (ja) | 2008-03-31 | 2011-05-26 | ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ | 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法 |
WO2009149135A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Bis (hetero ) aryl substituted isoxazoles for use as neuronal nicotinic receptor modulators |
TW201022233A (en) * | 2008-11-04 | 2010-06-16 | Organon Nv | (Pyrrolidin-2-yl)phenyl derivatives |
US9040568B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
WO2010151815A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Abbott Laboratories | 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof |
UY32826A (es) | 2009-08-04 | 2011-02-28 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos heterocíclicos |
CN102936220B (zh) * | 2012-11-15 | 2014-07-02 | 河北桑迪亚医药技术有限责任公司 | 一种氨基吡啶boc保护的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4302456A (en) | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
FR2459240A1 (fr) | 1979-06-21 | 1981-01-09 | Cm Ind | Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent |
US4302455A (en) * | 1980-04-14 | 1981-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines |
EP0647639A1 (fr) * | 1993-10-11 | 1995-04-12 | Sanofi | Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
CA2133855A1 (en) * | 1993-10-11 | 1995-04-12 | Marco Baroni | Heteroarylpiperidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
-
2000
- 2000-05-15 JP JP2000619791A patent/JP2003500402A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-15 EP EP04005194A patent/EP1428824A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-15 IL IL14647600A patent/IL146476A0/xx unknown
- 2000-05-15 AU AU50166/00A patent/AU781241B2/en not_active Ceased
- 2000-05-15 BR BR0007229-0A patent/BR0007229A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 DK DK00932445T patent/DK1178982T3/da active
- 2000-05-15 WO PCT/US2000/013339 patent/WO2000071534A1/en active Application Filing
- 2000-05-15 NZ NZ515207A patent/NZ515207A/en unknown
- 2000-05-15 CA CA002373793A patent/CA2373793A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-15 CN CNB00810672XA patent/CN1192028C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-15 CN CNA2004100855612A patent/CN1636990A/zh active Pending
- 2000-05-15 KR KR1020067020954A patent/KR100714121B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 PT PT00932445T patent/PT1178982E/pt unknown
- 2000-05-15 DE DE60011895T patent/DE60011895T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 EP EP00932445A patent/EP1178982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 CZ CZ20014127A patent/CZ20014127A3/cs unknown
- 2000-05-15 AT AT00932445T patent/ATE270288T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 SK SK1681-2001A patent/SK16812001A3/sk unknown
- 2000-05-15 KR KR1020067020961A patent/KR100714122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 ES ES00932445T patent/ES2226844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 MX MXPA01011897A patent/MXPA01011897A/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 SI SI200030480T patent/SI1178982T1/xx unknown
- 2000-05-15 PL PL352066A patent/PL200427B1/pl unknown
- 2000-05-15 HU HU0202034A patent/HU225894B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-20 NO NO20015669A patent/NO20015669L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 BG BG106192A patent/BG106192A/bg unknown
-
2002
- 2002-07-17 HK HK02105306.6A patent/HK1045305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-10 IL IL190780A patent/IL190780A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK16812001A3 (sk) | Heterocyklické substituované aminoazacykly užitočné ako prostriedky ovplyvňujúce centrálny nervový systém | |
US20080090798A1 (en) | Heterocyclic Substituted Aminoazacycles Useful as Central Nervous System Agents | |
AU773795B2 (en) | Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
SK287658B6 (sk) | N-substituované diazabicyklické zlúčeniny, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
US20020151712A1 (en) | 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission | |
US20030225268A1 (en) | Diazabicyclic CNS active agents | |
MXPA02002115A (es) | Compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridilico, utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. . | |
KR100713572B1 (ko) | 중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US6656958B2 (en) | Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission | |
EP1257535B1 (en) | Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |