HU225894B1 - Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents - Google Patents
Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU225894B1 HU225894B1 HU0202034A HUP0202034A HU225894B1 HU 225894 B1 HU225894 B1 HU 225894B1 HU 0202034 A HU0202034 A HU 0202034A HU P0202034 A HUP0202034 A HU P0202034A HU 225894 B1 HU225894 B1 HU 225894B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridinyl
- pyrrolidinyl
- pyrrolidinylamine
- methylamine
- chloro
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 5
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 title 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 title 1
- -1 nitro, 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 239
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 188
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LFFLOZPDSMXQOY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 LFFLOZPDSMXQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTNZHFUESIHCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-n,3-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)(C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 PTNZHFUESIHCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIRXNWZUECJYOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 FIRXNWZUECJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 2
- LVGMMVAWLISWJD-UHFFFAOYSA-N abt-202 Chemical compound C1C(N)CCN1C1=CC=CN=C1 LVGMMVAWLISWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- HRFGNJKQJRQIFG-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethyl-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)(C)CCN1C1=CC=CN=C1 HRFGNJKQJRQIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BOWSWGNVBDHQDY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C1=CC=CN=C1 BOWSWGNVBDHQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 11
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 11
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical group CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=N1 QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- SGJUZOGEVLONCY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)pyrrolidin-3-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 SGJUZOGEVLONCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSHFSZAXOOQKQS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC(I)=CN=C1Cl XSHFSZAXOOQKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKRUYZVVYJIPRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(I)=CN=C1Cl RKRUYZVVYJIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INXPRWIQPCLWQD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-iodo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(I)=CN=C1F INXPRWIQPCLWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxypyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=N1 JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OMRCXTBFBBWTDL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(Cl)=C1 OMRCXTBFBBWTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUTXEQVAHJCPSL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC(Cl)=C1 MUTXEQVAHJCPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIHCXOIRQXCUHU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C(N)CCN1C1=CC=CN=C1 OIHCXOIRQXCUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 2
- TYKCQFLONIEXBQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1I TYKCQFLONIEXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 101100477360 Arabidopsis thaliana IPSP gene Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOTOUBGHZHWCCJ-UHFFFAOYSA-N IPSP Chemical compound CCS(=O)CSP(=S)(OC(C)C)OC(C)C KOTOUBGHZHWCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCEMQEOVBUUXAV-VXGBXAGGSA-N (1r,5r)-7-benzyl-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound N1([C@@H]2CCN[C@@H]2C1)CC1=CC=CC=C1 YCEMQEOVBUUXAV-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N 0.000 description 1
- JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)[C@H]1C(O)=O JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IXYOZGPZWPDQKP-UHFFFAOYSA-N (6-bromofuro[3,2-b]pyridin-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=N1 IXYOZGPZWPDQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC=N1 AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CN=C1Cl GFJMOZYIDADKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1Cl KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JGFXSVJDCAIQJE-UHFFFAOYSA-N 6-bromofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2C=COC2=C1 JGFXSVJDCAIQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1=C(*O)*C(*)=C(*)*1 Chemical compound CC1=C(*O)*C(*)=C(*)*1 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036345 Calicin Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000714682 Homo sapiens Calicin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- KRWTWSSMURUMDE-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methoxynaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane Chemical group COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KRWTWSSMURUMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N hydroxycitronellal Chemical compound O=CCC(C)CCCC(C)(C)O WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000036734 inhibitory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QYAYEQNJXBSCAW-HUUCEWRRSA-N tert-butyl (1r,5r)-7-benzyl-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)N2CC1=CC=CC=C1 QYAYEQNJXBSCAW-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- GIIDZEBNRLNGMS-SFYZADRCSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)[C@H]1CO GIIDZEBNRLNGMS-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- WMXHNFWMCHVXMV-ZJUUUORDSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-methylsulfonyloxy-2-(methylsulfonyloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H]1COS(C)(=O)=O WMXHNFWMCHVXMV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- IRVZNMBQLNPQFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CN=C1 IRVZNMBQLNPQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány oltalmi körébe tartoznak még a fenti (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A találmány heterociklusos-szubsztituált amino-azaciklusos vegyületekre, valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, a vegyületek szelektíve szabályozzák a neurotranszmitterfelszabadulást emlősöknél.
A vegyületek, amelyek szelektíven szabályozzák a kémiai szinaptikus transzmissziót, terápiás lehetőséget biztosítanak a szinaptikus transzmisszió zavaraival összefüggő betegségek kezelésénél. Ez az alkalmazás egyrészt abból ered, hogy vagy a preszinaptikus, vagy a posztszinaptikus kémiai tramszmissziót szabályozzák. A szinaptikus kémiai transzmisszió szabályozása viszont közvetlen eredménye a szinaptikus membráningerlékenység modulálásának. A membráningerlékenység preszinaptikus szabályozása a hatásos vegyületek közvetlen hatásából származik, amely hatást az idegvégződésekben jelen lévő organellekre és enzimekre fejtik ki, hogy azok szintetizálják, tárolják és felszabadítsák a neurotranszmittereket, valamint a hatásos újrafelvételi folyamatot. A membráningerlékenység posztszinaptikus szabályozása a hatóanyag hatásának eredményéből származik, amelyet a citoplazmikus organellekre fejt ki, amelyek válaszolnak a neurotranszmitterhatásra.
A kémiai szinaptikus transzmissziónál végbemenő folyamatok magyarázata segít még jobban bemutatni a találmány szerinti megoldás esetleges alkalmazását. [A kémiai szinaptikus transzmisszió még teljesebb magyarázatát lásd: Hoffman és munkatársai, „Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems”, Goodman és Oilman, The Phamnacological Basis of Therapeutics, 9. kiadás, J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, és A. Goodman Oilman, szerk., Pergamon Press, New York, (1996), 105-139.]
Közelebbről, a kémiai szinaptikus transzmisszió egy stimulussal indul, amely depolarizálja a küszöbérték feletti szinaptikus kötések transzmembránpotenciáját, ami egy teljes vagy semmi akciós potenciált vált ki az idegaxonokon. Az akciós potenciál az idegvégződésekig terjed, ahol ionfluxusok egy mobilizációfolyamatot aktiválnak, ami neurotranszmitterszekrécióhoz és a posztszinaptikus sejtekhez való transzmisszióhoz vezet. Azokat a sejteket, amelyek jelzést kaptak a központi és perifériális idegrendszertől neurotranszmitterek formájában, „ingerelhető sejteknek” nevezzük. Az ingerelhető sejtek közé tartoznak például az idegsejtek, simaizomsejtek, szívsejtek és mirigyek. A neurotranszmitterek ingerelhető sejtekre kifejtett hatása okozhat serkentő vagy gátló posztszinaptikus potenciált (excitatory vagy inhibitory postsynaptic potential, EPSP vagy IPSP), függően az adott neurotranszmitter posztszinaptikus receptorának természetétől, valamint más jelen lévő neurotranszmitter mennyiségétől. Az, hogy egy adott neurotranszmitter ingerlő- (serkentő-) vagy gátlóhatású, lényegében az ioncsatornáktól függ, amelyek a posztszinaptikus membránban (azaz az ingerelhető sejtben) megnyíltak.
Az EPSP tipikusan a membrán helyi depolarizációjából ered, amely a kationok számára megnövekedett permeabilitás következménye (Na+ és K+), míg az IPSP a membráningerlékenység stabilizációjának vagy hiperpolarizációjának eredménye, és elsődlegesen kisebb ionokkal szembeni permeabilitás megnövekedésének (K+ és Cl-) következménye. így például a neurotranszmitter acetil-kolin a vázizomkötéseknél működik, a Na+- és K+-ionok számára csatornákat nyitva. Más szinapszisoknál, így például a kardiális sejteknél az acetil-kolin gátlóhatású, ez elsődlegesen a Kivezetés megnövekedésének eredménye.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatása az acetil-kolin-receptor egy adott altípusának modulálásából ered. Ezért fontos megérteni a két receptoraltípus közötti különbséget. A két külön acetil-kolin-receptoralcsaládot mint nikotinos acetil-kolin-receptorokat és muszkarinos acetil-kolin-receptorokat definiáljuk (Goodman és Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
Ezen receptoraltípusok válaszait a második messengerrendszer két teljesen különböző osztálya közvetíti. Ha a nikotinos acetil-kolin-receptor aktiválódik, a válasz a specifikus extracelluláris ionok egy megnövekedett fluxusa (például Na+, K+ és Ca++) a neuronális membránon. Ezzel szemben a muszkarinos acetil-kolinreceptor aktiválása az intracelluláris rendszer változásait eredményezi, amely rendszer komplex molekulá2
HU 225 894 Β1 kát, így G-proteineket és inozitol-foszfátokat tartalmaz, így a nikotinos acetil-kolin-receptor-aktiváció biológiai konzekvenciája eltér a muszkarinreceptor aktiválásáétól. Analóg módon a nikotinos acetil-kolin-receptorok inhibíciója szintén egy más biológiai hatást vált ki, mint ami a muszkarinreceptorok inhibíciójából származik.
Mint azt a fentiekben említettük, a két elvi hely, amelyhez a kémiai szinaptikus transzmissziót kiváltó hatóanyagok irányíthatók, a preszinaptikus membrán és a posztszinaptikus membrán. A preszinaptikus helyre irányított hatóanyagok hatását a preszinaptikus receptorokon keresztül közvetíthetjük, amelyek ugyanolyan szekréciós szerkezetet felszabadító neurotranszmitterekre válaszolnak (azaz autoreceptorokon keresztül), vagy olyan preszinaptikus receptorokon keresztül, amelyek egy másik neurotranszmitterre válaszolnak (azaz heteroreceptorokon keresztül). A posztszinaptikus membránokra irányított hatóanyagok hatása utánozza az endogén neurotranszmitterek hatását, vagy gátolja az endogén neurotranszmitterek és posztszinaptikus receptorok közötti kölcsönhatást.
A posztszinaptikus membráningerlékenységet moduláló hatóanyagok klasszikus példái közé tartoznak a neuromuszkuláris blokkolószerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a nikotinos acetil-kolin-zsilipelt csatornareceptorokkal a vállizmon, ilyenek például a kompetitív (stabilizáló-) szerek, például curare, vagy depolarizálószerek, például a szukcinil-kolin.
A központi idegrendszerben (CNS) a posztszinaptikus sejtek rendelkezhetnek számos neurotranszmitterrel, amelyek hatással vannak rá. Ez megnehezíti, hogy megtudjuk az adott sejt szabályozásához szükséges pontos kémiai szinaptikus transzmisszió-egyensúlyt. Mindazonáltal olyan vegyületek kialakításával, amelyek szelektíven befolyásolják vagy a preszinaptikus, vagy a posztszinaptikus receptort, lehetséges modulálni az összes egyéb inputok tiszta egyensúlyát. Nyilvánvalóan minél többet tudunk a kémiai szinaptikus transzmisszióról a CNS-betegségekkel kapcsolatban, annál könnyebb az ilyen betegségek kezelésére szolgáló hatóanyagok kialakítása.
Annak ismeretében, hogy az adott neurotranszmitterek hogyan hatnak a CNS-ben, lehetséges előre megjósolni azokat a betegségeket, amelyek bizonyos CNS-aktív hatóanyagokkal kezelhetők. így például a dopaminról ismert, hogy egy fontos neurotranszmitter a központi idegrendszerben embereknél és állatoknál. A dopamin farmakológiájának számos vonását foglalják össze a következő irodalmi helyeken: Roth és Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamin Neurons”, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom és D. J. Kupfer, szerk., Raven Press, NY, 1995, 227-243. A Parkinsonbetegségben szenvedőknél hiányt találtak a nigrostriatalis út neuronjait tartalmazó dopaminban, ami a mozgásszabályozás jelentős csökkenését eredményezi. Azt találták, hogy azok a terápiás stratégiák, amelyeknél a dopaminhiányt dopaminmimetikumokkal helyettesítik, valamint dopaminfelszabadulást módosító farmakológiai szereket és más egyéb neurotranszmittereket adagolnak, jelentős terápiás előnyöket szolgáltatnak („Parkinson's Disease”, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., 1479-1484).
Továbbra is keresnek új és szelektív neurotranszmitterszabályozó szereket abban a reményben, hogy egy vagy több ezek közül alkalmas lehet fontos, de még mostanáig kevésbé szabályozott betegségi állapotoknál vagy viselkedési modelleknél. így például a dementia, például az Alzheimer-kór vagy Parkinsonkór még mindig nagymértékben gyógyíthatatlan. A krónikus alkoholizmus és nikotinelvonás szimptómái szintén a központi idegrendszert érintik, ugyanígy a viselkedési elváltozás (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD). Ezen betegségek és más hasonló betegségek kezelésére szolgáló szerek száma kevés, vagy egyáltalán nem létezik.
A neuronális nikotinreceptorokra szelektív kolinergiás ligandumokat szolgáltató vegyületek (azaz kémiai szinaptikus transzmissziót szabályozó szerek) mint CNS-aktív szerek esetleges alkalmazásáról még teljesebb összefoglaló található az US 5 472 958 számú szabadalmi leírásban, amely teljes terjedelmében referenciaként szolgál a jelen leírásnál.
A meglévő acetil-kolin-agonisták terápiásán nem kielégitőek a fenti betegségek kezelésénél. így például ezen vegyületek farmakokinetikája nem kedvező (például arekolin és nikotin), gyenge a hatásosságuk, vagy nem szelektívek (például nikotin), csekély a CNS-behatolóképességük (például karbachol), vagy nem jó az orális biohozzáférhetőségük (például nikotin). Továbbá egyéb szereknek számos nem kívánt központi agonista hatásuk van, ilyenek a hipotermia, hipolokomotív hatás és tremor, valamint perifériális mellékhatásuk van, ilyenek a miosis, könnyezés, székletürítés és tachycardia (Benowitz és munkatársai, Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, Μ. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, szerk., Oxford University Press, Oxford, 1990,112-157; és M. Davidson és munkatársai, Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini és R. Becker, szerk.; Taylor& Francis: New York, 1988; 333-336).
Williams és munkatársai kolinergiás csatornamodulátorokat ismertetnek Parkinson- és Alzheimer-kór kezelésére [M. Williams és munkatársai, „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine, Exp. Opin. Invest. Drugs 5,1035-1045 (1996)]. Salin-Pascual és munkatársai depressziós, nem dohányzó betegek esetében rövid időtartamú javulásról számolnak be nikotintapaszokkal való kezelés alkalmazásával [R. J. Salin-Pascual és munkatársai, „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression”, J. Clin. Psychiatry, v. 57, 387-389 (1996)].
Az US 5 604 245 számú szabadalmi leírásban különböző, 4-amino-piperidinnel szubsztítuált 2-piridinvegyületeket ismertetnek mint szerotoninagonistákat. Az EP 156433B1 számú szabadalmi leírásban azaciklinnel helyettesített bizonyos piridazinvegyületeket ismertetnek mint vírusellenes szereket. A találmány szerinti azaciklusos piridazinvegyületek különbözőek abban, hogy az azaciklus alkil-amino- vagy dialkil-amino3
HU 225 894 Β1 szubsztituenssel van szubsztituálva. A 3-helyzetben szubsztituált pirrolidin és azetidin azaciklusos vegyületeket is ismertették (US 4 592 866, 4 705 853;
956 359 és 5 037 841 és EP296560A2).
Az US 5 278 176 számú szabadalmi leírásban bizonyos nikotinszármazékokat ismertetnek, amelyek alkalmasak az észlelési funkciók javítására. Hasonló hatású 2-(nitro-fenoxi-metil)-heterociklusos vegyületeket ismertetnek az US 5 472 958 számú szabadalmi leírásban.
Lin és munkatársai bizonyos (pirid-3-il-oxi-metil)heterociklusos vegyületeket ismertetnek, amelyek szabályozzák a kémiai szinaptikus transzmissziót (US
629 325).
A WO 94/08922 számú közzétételi iratban piridiléter-vegyületeket ismertetnek, amelyek fokozzák az észlelési funkciókat. Az US 08/474 873 és 08/485 537 számú szabadalmi leírásokban bizonyos szubsztituált piridiléter-vegyületeket, valamint más egyéb vegyületeket ismertetnek, amelyek szintén a nikotinos acetil-kolin-receptomál hatnak, és stimulálják vagy gátolják a neurotranszmitterfelszabadulást. A WO 96/31475 számú közzétételi iratban bizonyos 3-szubsztituált pirídinszármazékokat ismertetnek, amelyekről leírják, hogy alkalmasak különböző betegségeknél mint acetil-kolin-receptor-modulátorok. Bár néhány fenti hivatkozásban céloznak az ott leírt vegyületek és azok analógjai fájdalomcsillapító hatására, mi most felismertük, hogy az alábbiakban ismertetésre kerülő (I) általános képletű vegyületek meglepő és nem várt analgetikus hatással rendelkeznek.
Továbbá a kolinerg csatomamodulátorok alkalmasak lehetnek fájdalom csillapítására. A még hatásosabb fájdalomcsillapítók és analgetikumok iránti kutatás számos igen jelentős kutatási cél az orvostársadalomban. Számos betegség és állapot esetében van fájdalom, ami része a betegségnek vagy az állapotnak. A fájdalomcsillapítás egy igen fontos szempontja az általános betegség vagy állapot kezelésének vagy enyhítésének. A fájdalom és annak esetleges csökkentése hozzájárul az egyes betegek mentális és fizikai állapotához. Egy adott fájdalomcsillapító vagy egy ilyen osztály nem mindig hatásos egy adott betegnél vagy betegcsoportnál, és ez felveti a szükségét további vegyületek vagy gyógyszerek kutatásának, amelyek hatásos analgetikumok. Az opioid és nem opioid hatóanyagok jelentik a két fő osztályát az analgetikumoknak (Dray, A. és Urban, L., Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol., 36:253-280, 1996). Az opioidok, így például a morfin az opioidreceptorokon hatnak az agyban, blokkolják a fájdalomjelek átvitelét az agyban és a gerincvelőben (Chemey, N. I., Drug, 51:713-737, 1996). Az opioidok, így például a morfin függőséget és szenvedélybetegséget okozhat. A nem opioidok, így például a nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-k) tipikusan, de nem kizárólagosan blokkolják a prosztaglandintermelődést, megakadályozzák az idegvégződések szenzitizálását, ami elősegíti a fájdalomjelek agyba való eljutását [Dray és munkatársai, Trends in Pharmacol. Sci, 15:190-197, 1994.; Carty, T. J. és Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential fór reducing NSAID sideeffects in treating inflammatory diseases”, Emerging Drugs: Prospect fór Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, és J. B. Taylor, szerk.), Ashley Publications Ltd., London, 19. fejezet, 391411], A legtöbb ismert szabad forgalmú (OTC) NSAID legalább egy mellékhatással rendelkezik, vagy más egyéb mellékhatást vált ki, így gyomorfekélyt vagy fájdalmat. Például az NSAID-kről, így például az aszpirinről ismert, hogy irritációt, gyomor- és duodenumfekélyesedést okoz.
Bizonyos vegyületekről, amelyek elsődleges terápiás indikációja a fájdalomcsillapítástól eltérő, kimutatták, hogy hatásosak bizonyos típusú fájdalom csillapításában. Ezeket analgetikus adjuvánsként említik, ilyenek például a triciklusos antidepresszánsok (TCA-k) és bizonyos antikonvulzánsok, például a gabapentin [Williams és munkatársai, J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500]. Ezen hatóanyagok pontos hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert, de egyre növekvő mértékben alkalmazzák különböző kezelésekre, például a trauma, besugárzás vagy betegség okozta idegsérülésekből adódó fájdalom csillapítására.
A találmány szerinti vegyületek újak, és alkalmasak az alábbiakban felsorolásra kerülő betegségek és állapotok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá opioidokkal, így például morfinnal vagy nem szteroid gyulladásgátló szerekkel, például aszpirinnel vagy triciklusos antidepresszánsokkal vagy antikonvulzánsokkal, például gabapentinnel vagy pregabalinnal való együttes adagolásra is, az alábbiakban felsorolt betegségek és állapotok kezelésénél.
A találmány heterociklusos-szubsztituált aminoaza-ciklusos vegyületekre és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, valamint vonatkozik a vegyületek gyógyszerkészítmények előállításánál való alkalmazására is, a vegyületek és a gyógyszerkészítmények szelektíve szabályozzák a neurotranszmitterfelszabadulást emlősöknél. Közelebbről a találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, a képletben
Z jelentése (b) általános képletű csoport,
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
A és B egymástól függetlenül nincs jelen, vagy egymástól függetlenül a jelentése alkenil-, alkoxi-, alkoχί-karbonil-, alkil-, alkinil-, karboxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport,
R3 jelentése (h)-(q) általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, alkoxi-, alkil-, halogén-, nitro- vagy NR10R11 általános képletű csoport, ahol R10 és R41 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, alkenil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-tio-, alkinil-, amino-, amino-alkil-, amino-karbonil-, aminokarbonil-alkil-, amino-szulfonil-, karboxi-, karboxi-alkil-, ciano-, ciano-alkil-, formil-, formil-alkil-, halogén4
HU 225 894 Β1 alkoxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, merkapto-alkil-, nitro-, 5-tetrazolil-, NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7 vagy -S(O)2R7 általános képletű csoport, és
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és prodrugjai is.
A találmány egy másik kiviteli formája a (III) általános képletű vegyületekre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik, a képletben A, B, R1; R2 és R3 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal.
Egy másik kiviteli formánál a (III) általános képletű vegyületben A jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, B nincs jelen, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése (h) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és R8 jelentése hidrogénatom, ciano-, halogén-alkoxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkinil- vagy nitrocsoport.
A (III) általános képletű vegyületek néhány képviselője a korlátozás szándéka nélkül az alábbi:
N-[(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetilamin;
(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidínil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
N-[(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetilamin;
1-(6-klór-3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin;
(3S)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3S)-1-(3-piridínil)-pirrolidinil]-amin;
1-(3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin;
(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridiniljpirrolidinilj-amin;
(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-{(3S)-1 -[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidlnil)-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidiníl]-N-metilamin;
(3R)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetíl-amin;
(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidiniljamin;
(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolldinil]amin; és (2S,3R)-2-(klór-metil)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin.
A további (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket a szakterületen jártas szakember ismert kémiai szintetikus eljárásokkal vagy a következőkben a reakcióvázlaton és a példákban megadott módszerekkel előállíthatja:
(3R)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3R)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil]-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinilamin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1 -(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinÍI-amin;
N-[(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1 -(6-bró m-3-piridini I )-pi rrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamín;
(3S)-1 -(5-fluoro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5-fIuor-3-píridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-fluor-3-plridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1 -(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amín;
N-[(3R)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
HU 225 894 Β1
N-[(3S)-1-(5-bróm-6-klór-3-pirídinil)-pírrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1 -(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-klór-3-pirídiníl)-pírrolídínif]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1 -(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1 -(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metílamin;
(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1 -(5-etinil-3-piridi nil)-pirrolidin il-amin;
N-[(3S)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1 -(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidini|-amin;
N-[(3S)-1 -furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1 -furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil]-N-metilamin;
1-(6-klór-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil-amin;
N-[1 -(6-klór-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamin;
-(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil-amin; és
N-[1-(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamin.
A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együttesen tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
A találmány vonatkozik továbbá a fenti vegyületek alkalmazására gyógyszerkészítmények előállításánál, amelyek alkalmasak szelektíven szabályozni a neurotranszmitterfelszabadulást emlősöknél.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények alkalmasak különböző betegségek kezelésére, ezek lehetnek a következők: Alzheimer-kór, Parkinson-kór, memóriazavarok, Tourette-féle szindróma, alvászavarok, ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), neurodegeneráció, gyulladás, neurovédelem, szorongás, depresszió, mánia, skizofrénia, anorexia és más evési zavarok, AIDS-indukált dementia, epilepszia, vizeletinkontinencia, Crohn-féle betegség, migrén, premenstruális szindróma, merevedési zavarok, drogfüggőség, dohányzásról való leszokás, gyulladásos bél szindróma, továbbá fájdalmak.
A vegyületekkel végzett kezeléseknél a gazda emlősöknek az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány egy másik kiviteli formájánál a gyógyszerkészítményeket emlősöknél fájdalomcsillapításra alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazzuk, ezek a készítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák egy opioiddal és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban.
A találmány egy másik kiviteli formájánál a vegyületeket emlősöknél fájdalomcsillapításra alkalmas gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazzuk, ezek a készítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák nem szteroid gyulladásgátló szerrel és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban.
A találmány egy másik kiviteli formájánál a találmány szerinti vegyületeket olyan fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazzuk, amelyek az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák triciklusos antidepresszánssal és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban.
A találmány egy további kiviteli formájánál a találmány szerinti vegyületeket fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazzuk, amely gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák egy antikonvulzánssal, így például gabapentinnel vagy pregabalinnal és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott kifejezések jelentése közelebbről az alábbi.
Az „alkenilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmaz két hidrogénatom eltávolításával. Az ilyen csoportok közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül: etenil-, 2-propenil-, 2-metil-2propenil-, 3-butenil-, 4-pentenil-, 5-hexenil-, 2-heptenil-, 2-metil-1-heptenil- vagy 3-decenilcsoport.
Az „alkoxicsoport” jelentése alkilcsoport, amely az alapmolekula-részhez oxigénatomon keresztül kapcsolódik, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül metoxi-, etoxi-, propoxi-, 2-propoxi-, butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi- vagy hexil-oxi-csoport.
Az „alkoxi-alkoxi-csoport” jelentése alkoxicsoport, amely az alapmolekula-részhez egy másik alkoxicsoporton keresztül kapcsolódik, az ilyen alkoxi-alkoxicsoport lehet például a korlátozás szándéka nélkül: terc-butoxi-metoxi-, 2-etoxi-etoxi-, 2-metoxi-etoxi- vagy metoxi-metoxi-csoport.
Az „alkoxi-alkil-csoport” jelentése egy fentiek szerinti alkoxicsoport, amely az alapmolekula-részhez egy valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül: tercbutoxi-metil-, 2-etoxi-etil-, 2-metoxi-etil- vagy metoximetil-csoport.
HU 225 894 Β1
Az „alkoxi-karbonil-csoport” jelentése valamely megadott alkoxicsoport, amely az alapmolekula-részhez karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport.
Az „alkoxi-karbonil-alkil-csoport” jelentése valamely megadott alkoxi-karbonil-csoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, ez a csoport lehet a korlátozás szándéka nélkül: metoxi-karbonil-propil-, 4-etoxi-karbonil-butilvagy 2-terc-butoxi-karbonil-etil-csoport.
Az „alkilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10, előnyösen 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely lehet a korlátozás szándéka nélkül: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, n-hexil-, metil-hexil-, 2,2-dimetil-pentil-, 2,3-dimetil-pentil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil- vagy n-decil-csoport.
Az „alkil-karbonil-csoport” jelentése valamely megadott alkilcsoport, amely az alapmolekula-részhez karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül: acetil-, 1-oxo-propil-, 2,2-dimetil-1-oxo-propil-, 1-oxo-butil-vagy 1-oxo-pentilcsoport.
Az „alkil-karbonil-oxi-csoport” jelentése valamely megadott alkil-karbonil-csoport, amely az alapmolekula-részhez oxicsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: acetiloxi-, etil-karbonil-oxi- vagy terc-butil-karbonil-oxi-csoport.
Az „alkil-tio-csoport jelentése valamely megadott alkilcsoport, amely az alapmolekula-részhez egy tiocsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: metil-szulfanil-, etilszulfanil-, terc-butil-szulfanil- vagy hexil-szulfanil-csoport.
Az „alkinilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú láncú 2-10 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szénszén hármas kötést tartalmaz, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: alkinil acetilenil-, 1-propinil-, 2-propinil-, 3-butinil-, 2-pentinil- vagy 1-butinilcsoport.
Az „aminocsoport” jelentése egy -NR20R21 általános képletű csoport, ahol R2o és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy valamely megadott alkil- vagy alkil-karbonil-csoport, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: amino-, metilamino-, dimetil-amino-, etil-amino- vagy metil-karbonilamino-csoport.
Az „amino-alkil-csoport” jelentése valamely megadott aminocsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: amino-metil-, (metil-amino)-metil-, 2-amino-etilvagy (dimetil-amino)-metil-csoport.
Az „amino-karbonil-csoport” jelentése valamely megadott aminocsoport, amely az alapmolekula-részhez karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, metil-amíno-karbonilvagy etil-amino-karbonil-csoport.
Az „amino-karbonil-alkil-csoport” jelentése valamely megadott amino-karbonil-csoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet a korlátozás szándéka nélkül: 2-amino-2-oxo-etil-, 2-(metil-amino)-2-oxoetil-, 4-amino-4-oxo-butil- vagy 4-(dimetil-amino)-4oxo-butil-csoport.
Az „amino-szulfonil-csoport” jelentése valamely megadott aminocsoport, amely az alapmolekula-részhez szulfonilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: aminoszulfonil-, dimetil-amino-szulfonil-, metil-aminoszulfonil- vagy etil-amino-szulfonil-csoport.
Az „arilcsoport” jelentése egy monociklusos vagy kondenzált biciklusos gyűrűrendszer, amely utóbbinál a kondenzált gyűrűk közül egy vagy több aromás, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: azulenil-, indanil-, indenil-, naftil-, fenil- vagy tetrahidronaftilcsoport.
A találmány szerinti vegyületekben az arilcsoport 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, ezek lehetnek egymástól függetlenül például a következők: alkenil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkilkarbonil-oxi-, alkil-tio-, alkinil-, amino-, amino-szulfonil-, karboxi-, karboxi-alkil-, ciano-, ciano-alkil-, formil-, formil-alkil-, halogén-, halogén-alkil-, hidroxi-, hidroxialkil-, merkapto- vagy nitrocsoport.
A „karbonilcsoport” jelentése -C(O)- csoport.
A „karboxilcsoport” jelentése -CO2H csoport.
A „karboxi-alkil-csoport” jelentése valamely megadott karboxilcsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: karboxi-metil-, 2-karboxi-etil- vagy 3-karboxipropil-csoport.
A „cianocsoport” jelentése -CN csoport.
A „ciano-alkil-csoport” jelentése valamely megadott cianocsoport, amely az alapmolekula-részhez alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: ciano-metil-, 2-ciano-etil- vagy 3-ciano-propil-csoport.
A „formilcsoport” jelentése -C(O)H csoport.
A „formil-alkil-csoport” jelentése valamely megadott formilcsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: formil-metil- vagy 2-formil-etil-csoport.
A „halogénatom” jelentése -Cl, -Br, -I vagy -F.
A „halogén-alkoxi-csoport” jelentése legalább egy halogénatom, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkoxicsoporton keresztül kapcsolódik, vagy jelentése lehet a korlátozás szándéka nélkül például: klór-metoxi-, 2-fIuor-etoxi-, trifluor-metoxi- vagy pentafluor-etoxi-csoport.
A „halogén-alkil-csoport” jelentése legalább egy megadott halogénatom, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kap7
HU 225 894 Β1 csolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: klór-metil-, 2-fluor-etil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil- vagy 2-klór-3-fluor-pentil-csoport.
A „heterociklusos csoport” jelentése monociklusos, biciklusos vagy triciklusos gyűrűrendszer. A monociklusos gyűrűrendszer lehet például bármely 3 vagy 4 tagú heteroatomot tartalmazó gyűrű, amely heteroatom lehet oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, 5, 6 vagy 7 tagú gyűrűrendszer, amely egy, két vagy három heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül. Az 5 tagú gyűrű 0-2 kettős kötést és a 6-7 tagú 0-3 kettős kötést tartalmaz. A monociklusos gyűrűrendszer lehet például a korlátozás szándéka nélkül: azetidinil-, azepinil-, aziridinil-, diazepinil-, 1,3-dioxolanil-, dioxanil-, ditianil-, furil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, izotiazolil-, izotiazolinil-, izotiazolidinil-, izoxazolil-, izoxazolinil-, izoxazolidinil-, morfolinil-, oxadiazolil-, oxadiazolínil-, oxadiazolidinil-, oxazolil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, piperazinil-, piperidinil-, piranil-, pirazinil-, pirazolil-, pirazolinil-, pirazolidinil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirrolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotienil-, tetrazinil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, tiadiazolinil-, tiadiazolidinil-, tiazolil-, tiazolinil-, tiazolidinil-, tienil-, tiomorfolinil-, 1,1-dioxido-tiomorfolinil- (tiomorfolin szulfon)-, tiopiranil-, triazinil-, triazolilvagy tritianilcsoprot. A biciklusos gyűrűrendszer lehet például bármelyik fentiek szerinti monociklusos gyűrűrendszer valamely megadott arilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal vagy más monociklusos gyűrűrendszerrel kondenzálva. A biciklusos gyűrűrendszer lehet például a korlátozás szándéka nélkül: benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzotienil-, benzoxazolil-, benzofuranil-, benzopiranil-, benzotiopiranil-, benzodioxinil-, 1-, 3-benzodioxolil-, cinnolinil-, indazolil-, indolil-, indolinil-, indolizinil-, naftiridinil-, izobenzofuranil-, izobenzotienil-, izoindolil-, izoindolinil-, izokinolinil-, ftalazinil-, piranopiridil-, kinolinil-, kinolizinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, tetrahidroizokinolinil-, tetrahidrokinolinil- vagy tiopiranopiridilcsoport. A triciklusos gyűrűrendszer jelentése lehet bármely fentiek szerinti biciklusos gyűrűrendszer egy valamely megadott arilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal vagy monociklusos gyűrűrendszerrel kondenzálva. A triciklusos gyűrű rendszer lehet például a korlátozás szándéka nélkül: akridinil-, karbazolil-, karbolinil-, dibenzofuranil-, dibenzotiofenil-, naftofuranil-, naftotiofenil-, oxantrenil-, fenazinil-, fenoxatiinil-, fenoxazinil-, fenotiazinil-, tiantrenil-, tioxantenil- vagy xantenilcsoport.
A találmány szerinti heterociklusos csoportok egy, két vagy három szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ezek jelentése egymástól függetlenül alkenil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkil-karboniloxi-, alkil-tio-, alkinil-, amino-, amino-szulfonil-, karboxi-, karboxi-alkil-, ciano-, ciano-alkil-, formil-, formil-alkil-, halogén-, halogén-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto- vagy nitrocsoport.
A „hidroxicsoport” jelentése -OH csoport.
A „hidroxi-alkil-csoport jelentése hidroxicsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil- vagy 2-etil-4-hidroxiheptil-csoport.
A „rövid szénláncú alkoxicsoport” jelentése a megadott alkoxicsoportok egy alcsoportja, amely olyan rövid szénláncú alkilcsoport, amely az alapmolekula-részen az oxigénen keresztül kapcsolódik, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: metoxi-, etoxi-, propoxi-, 2-propoxi-, butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.
A „rövid szénláncú alkilcsoport” jelentése a megadott alkilcsoportok egy alcsoportja, amely egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, ez lehet például a korlátozás szándéka nélkül: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil- vagy terc-butil-csoport.
A „rövid szénláncú alkinilcsoport” a megadott alkinilcsoportok egy alcsoportja, és lehet egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmaz, a jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: acetilenil-, 1-propinil-, 2-propinil- vagy 3-butinilcsoport.
A „merkaptocsoport” jelentése -SH csoport.
A „merkapto-alkil-csoport” jelentése merkaptocsoport, amely az alapmolekula-részhez valamely megadott alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, jelentése lehet például a korlátozás szándéka nélkül: szulfanil-metil-, 2-szulfanil-etil- vagy 3-szulfanil-propil-csoport.
A „nitrogén-védőcsoport” vagy „N-védőcsoport” jelentése olyan csoport, amely az aminocsoportot megvédi a nemkívánatos reakcióktól az előállítási eljárás során. A nitrogén-védőcsoport lehet valamely karbamát-, amid-, N-benzil-származék vagy iminszármazék. A nitrogén-védőcsoport előnyösen acetil-, benzoil-, benzil-, benzil-oxi-karbonil- (Cbz), formil-, fenil-szulfonil-, pivaloil-, terc-butoxi-karbonil- (Boc), trifluor-acetilvagy trifenil-metil-csoport (tritil). A szokásosan alkalmazott N-védőcsoportokat például a következő irodalmi helyen ismertetik: T. W. Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. kiadás, John Wiley & Sons, New York (1999).
A „nitrocsoport” jelentése -NO2 csoport.
Az „oxocsoport” jelentése =0 csoport.
Az „oxicsoport” jelentése -O- csoport.
A „szulfonilcsoport” jelentése -SO^- csoport.
A „tiocsoport” jelentése -S- csoport.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak sztereoizomerek formájában is, ha aszimmetrikus vagy királis centrum jelen van. A sztereoizomereket „R” vagy „S” szimbólumokkal jelöljük, függően a királis szénatom körüli szubsztituensek konfigurációitól. Az „R” és „S jelölés megfelel az alábbi szakirodalmi helyen meghatározott konfigurációknak [HUPAC 1974 Recommendations fór Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45:13-30]. Közelebbről az -NR1R2 csoporthoz kapcsolódó gyűrűszénatom sztereokémiája lehet egymástól függetlenül R vagy S, hacsak közelebbről másképpen nem jelöljük.
A találmány magában foglalja a különböző sztereoizomereket és ezek keverékét is. A sztereoizomerek le8
HU 225 894 Β1 hetnek enantiomerek, diasztereomerek vagy az enantiomerek és sztereoizomerek keverékei. A találmány szerinti vegyületek egyes sztereoizomerjét szintetikus úton előállíthatjuk a kereskedelmi forgalomban, hozzáférhető kiindulási anyagokból, amelyek aszimmetriás vagy királis centrumokat tartalmaznak, előállíthatjuk a racém keverékekből ismert rezolválási módszerekkel.
Ezeknél a módszereknél például úgy járunk el, hogy (1) az enantiomerkeveréket egy királis vegyülethez kapcsoljuk, a kapott diasztereomerkeveréket átkristályosítással vagy kromatográfiával elválasztjuk, és az optikailag tiszta terméket felszabadítjuk, vagy (2) közvetlenül választjuk el az optikai enantiomereket királis kromatográfiás oszlopon.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható sójuk formájában is, ezek lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés olyan sókat jelent, amelyek az orvosi megítélés szerint alkalmasak emberi vagy állati szövetekkel való érintkezésre anélkül, hogy nem megfelelő toxicitást, irritációt, allergiás választ váltanának ki, és amelyeknek elfogadható az előny/rizikó aránya.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók a szakterületen jól ismertek, például S. M. Berge és munkatársai könyvéből (S. M. Berge és munkatársai, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-től). A sókat előállíthatjuk in situ a végső izolálást és tisztítási lépésnél, vagy előállíthatjuk úgy is, hogy a szabad bázist megfelelő savval reagáltatjuk. A savaddíciós sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül például a következők: acetát-, adipát-, alginát-, citrát-, aszpartát-, benzoát-, benzolszulfonát-, biszszulfát-, butirát-, kámforát-, kámforszulfonát-, diglukonát-, glicerofoszfát-, hemiszulfát-, heptanoát-, hexanoát-, fumarát-, hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, 2-hidroxi-etánszulfonát (izotionát)-, laktál·, maleát-, metánszulfonál·, nikotinét-, 2-naftalinszulfonát-, oxalál·, palmitoát-, pektinát-, perszulfát-, 3-fenilpropionát-, pikrát-, pivalát-, propionát-, szukcinát-, tartarát-, tiocianát-, foszfát-, glutamát-, bikarbónát-, p-toluolszulfonát- vagy undekanoátcsoport. Továbbá a bázikus nitrogéntartalmú csoportokat kvaternizálhatjuk például rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, ezek lehetnek metil-, etil-, propil- vagy butil-kloridok, bromidok vagy jodidok; dialkil-szulfátok, így dimetil-, dietil-, dibutil- vagy diamil-szulfátok; hosszú láncú halogenidek, így decil-, lauril-, mirisztil- vagy sztearil-kloridok, bromidok vagy jodidok; aril-alkil-halogenidek, így benzilvagy fenetil-bromidok és mások. Ily módon vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékeket nyerünk. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállításánál felhasználható szervetlen savak közé tartoznak például a következők: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, továbbá szerves savak, így ecetsav, fumársav, maleinsav, 4-metil-benzolszulfonsav, borostyánkősav vagy citromsav.
A bázikus addíciós sókat előállíthatjuk in situ a végső izolálási vagy tisztítási lépésnél úgy, hogy a karbonsavtartalmú csoportot megfelelő bázissal reagáltatjuk, ez lehet például egy gyógyszerészetileg elfogadható fémkation hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, vagy a reagens lehet ammónia vagy szerves primer, szekunder vagy tercier amin. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül az alkálifémek vagy alkáliföldfémek kationjai, így például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy alumíniumsók, valamint nem toxikus kvaterner ammónia vagy aminsók, így ammónium-, tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, metilamin-, dimetil-amin-, trimetil-amin-, trietil-amin-, dietilamin-, etil-amin- stb. sók. A bázikus addíciós sók kialakítására alkalmas más szerves aminok közé tartoznak például az etilén-diamin, etanol-amin, dietanol-amin, piperidin, piperazin stb.
In vitro vizsgálatok
Nikotinos acetil-kolin-kötési hatásosság meghatározása
A találmány szerinti vegyületeket in vitro vizsgáltuk nikotinos acetil-kolin-receptorral szemben az alábbiak szerint, és azt találtuk, hogy hatásosan kötődnek a receptorhoz. A ligandumok nikotinos acetil-kolin-csatorna-receptorhoz való kötési hatásosságát az alábbi in vitro protokoll szerint végeztük.
A [3H]-cisztein ([3H]-CYT) neuronális nikotin acetilkolin-receptorokhoz való kötését patkányagyból származó, nyers szinaptikus membránkészítménnyel végeztük (Pabreza és munkatársai, Molecular Pharmacol., 1990, 39:9). A mosott membránokat-80 °C-on tároltuk a felhasználás előtt. A fagyasztott, aliquot részeket lassan hagytuk felengedni és reszuszpendáltuk 20 térfogatnyi pufferben (összetétel: 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2,2 mM CaCI2 és 50 mM Tris-CI, pH 7,4 @4 °C). Ezután a készítményt 20 000 g mellett 15 percig centrifugáltuk, majd a pelleteket 30 térfogatnyi pufferben ismételten centrifugáltuk.
A vizsgálandó vegyületeket vízben oldottuk, és 10 mM koncentrációjú törzsoldatot állítottunk elő. Mindegyik oldatot a fentiek szerinti pufferrel hígítottuk (1:100), majd hét széria lóg hígítást végeztünk, így nyertük a 10“5-10-11 M koncentrációjú oldatokat.
A fentiek szerinti koncentrációjú vizsgálandó vegyületeket tartalmazó vizsgálócsövekbe három párhuzamosban homogenátot (125-150 pg proteintartalom) és [3H]-CYT-készítményt (1,25 nM) adagoltunk, a végső térfogat 500 pl. A mintákat 60 percig 4 °C-on inkubáltuk, majd gyorsan Whatman GF/B szűrőpapíron szűrtük, amelyet 0,5% polietiléniminnel előzőleg átitattunk, 3*4 ml jéghideg puffer alkalmazásával. A szűrleteket 4 ml térfogatú Ecolume®-ben (ICN) számláltuk. A nemspecifikus kötést 10 μΜ (-) nikotin jelenlétében határoztuk meg, a kapott értékeket a teljes kötés százalékában fejeztük ki. Az IC50-értékeket RS-1 (BBN) nemlineáris, legkisebb négyzetek módszere szerinti görbeillesztéses programmal határoztuk meg, majd az IC50értékeket Ki-értékekké alakítottuk át a Cheng és Prusoff korrekció alkalmazásával (Ki=IC50/(1 +[ligandum]/Kd ligandum).
A kapott értékeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.
HU 225 894 Β1
1. táblázat Kötési adatok
Példa száma | Átlagos K| (nM) |
1. | 44 |
2. | 0,10 |
3. | 61 |
4. | 0,22 |
5. | 5,5 |
6. | 100 |
7. | 0,12 |
8. | 0,23 |
9. | 2,0 |
10. | 0,15 |
11. | 3,0 |
12. | 114 |
13. | 1,0 |
14. | 6,3 |
15. | 0,03 |
16. | 5,1 |
17. | 0,03 |
18. | 0,58 |
19. | 0,050 |
20. | 0,59 |
21. | 0,13 |
22. | 13 |
23. | 0,13 |
24. | 4,1 |
25. | 0,34 |
26. | 1,5 |
27. | 0,44 |
28. | 39 |
29. | 0,70 |
30. | 12 |
31. | 3,5 |
32. | 195 |
33. | 714 |
In vivő vizsgálati eredmények
Nikotinos acetil-kolin-receptor-ligandumok hatásosságának meghatározása mint analgetikum az egér forró lemezes modellben
In vivő protokollt alkalmaztunk a nikotinos acetil-kolin-ligandumok mint analgetikumok hatásosságának meghatározására egér forró lemezes modellben.
A vizsgálatokhoz egércsoportokat alkalmaztunk, minden csoport 8 egeret tartalmazott. A hatóanyagot intraperitoneálisan adagoltuk. A vizsgálandó vegyületeket vízben oldottuk, így 6,2 mM törzsoldatot nyertünk. Az állatoknak 10 ml/kg mennyiségben adagoltuk ezt az oldatot, ez 62 pmol/kg dózis. Az alacsonyabb dózisokat hasonlóképpen adagoltuk úgy, hogy a törzsoldatokból fél lóg növekedésben sorozathígításokat készítettünk. Az állatoknak az adagolást 30 perccel a forró lemezes vizsgálat előtt adagoltuk. Az alkalmazott forró lemez egy automatizált analgesiamonitor (Model #AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc., Columbus, Ohio).
A forró lemez hőmérséklete 55 °C, a kikapcsolási idő értéke 180 másodperc. A 10. ugrásig eltelt látenciát feljegyeztük mint függő értéket. A tizedik ugrás látenciájában bekövetkező növekedését viszonyítva a kontrollértékhez, hatásnak tekintettük.
A 2. táblázatban összefoglaljuk a minimális hatásos dózist (MED), amelynél a fentiek szerinti szignifikáns hatást figyeltünk meg a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan. Az adatokból kitűnik, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyületek szignifikáns antinociceptív hatást mutatnak 0,62-62 pmol/kg dózistartományban.
2. táblázat
Egér forró lemezes vizsgálati adatok
Példa száma | (MED) (Mmol/kg) |
1. | 62 |
2. | 6,2 |
3. | 62 |
4. | 1,9 |
5. | 62 |
7. | 6,2 |
8. | 19 |
9. | 62 |
15. | 6,2 |
16. | 1,9 |
17. | 6,2 |
18. | 6,2 |
19. | 6,2 |
20. | 19 |
21. | 6,2 |
22. | 19 |
23. | 62 |
24. | 62 |
25. | 6,2 |
29. | 19 |
31. | 6,2 |
A találmány szerinti vegyületek dózisformái topikális adagolásra lehetnek porok, spray-k, kenőcsök vagy inhalátumok. A hatóanyagot steril körülmények között elkeverjük a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és bármilyen szükséges konzerválószerrel, pufferrel vagy hajtógázzal, ha szükséges. A szembe adagolható készítmények, szemkenőcsök, porok és oldatok szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A gyógyszerkészítményekben a hatóanyag aktuális dózisa változhat úgy, hogy olyan mennyiséget kapjunk, amellyel a kívánt terápiás hatást egy adott betegnél
HU 225 894 Β1 biztosítani tudjuk. A megválasztott dózis függ az adott vegyület hatásosságától, az adagolás módjától, a kezelni kívánt betegség súlyosságától, valamint a kezelendő beteg állapotától és az előzetes kórtörténettől. Azonban a szakember köteles tudásához tartozik a kezelést a szükségesnél alacsonyabb dózissal indítani, majd fokozatosan növelni a dózist, amíg a kívánt hatás elérhető.
A fentiekben ismertetett kezelésekhez a találmány szerinti vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét alkalmazhatjuk tiszta formában, azaz önmagában vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy prodrugja formájában. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk továbbá gyógyszerkészítmények formájában, amelyek a kívánt vegyületet tartalmazzák egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható excipienssel együtt. A gyógyszerészetileg hatásos mennyiség azt a mennyiséget jelenti, amely elegendő a betegség kezelésére, megfelelő előny/rizikó arány mellett. Nyilvánvaló azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek vagy készítmények napi dózisát a kezelőorvos a saját hatáskörében tudja megválasztani. Az adott hatásos dózis egy adott betegnél számos faktortól függ, ezek közé tartozik a kezelni kívánt betegség súlyossága, az adott vegyület hatásossága, a felhasznált adott készítmény, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és étrendje, az adagolás ideje, az adagolás módja, az alkalmazott adott vegyület kiválasztási sebessége, a kezelés időtartama, az adott vegyülettel kombinációban vagy egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok, valamint más egyéb, a gyógyászat területén ismert faktor. így például a szakember tudásához tartozik, hogy a kezelést a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges dózisnál kisebb mennyiségben kezdje és fokozatosan növelje, amíg a kívánt hatást eléri.
Az embereknek vagy állatoknak adagolt napi dózis a találmány szerinti vegyületek esetén kb. 0,001-kb. 100 mg/kg/nap közötti érték. Orális adagolásnál ez az érték még előnyösebben 0,01-5 mg/kg/nap. Szükség esetén a hatásos napi dózist több dózisra is szétoszthatjuk, így egyetlen dózis tartalmazhatja a kívánt mennyiséget vagy annak részeit.
A találmány vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek a találmány szerinti vegyületet egy vagy több, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együttesen tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények lehetnek orális adagolásra szilárd vagy folyadék formájúak, parenterális injekció formájúak vagy rektális adagolásra alkalmas készítmények.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket embereknek vagy más emlősöknek adagolhatjuk orálisan, rektálisan, parenterálisan, intracisztemálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan, topikálisan (porok, kenőcsök vagy cseppek formájában), bukkálisan vagy orális vagy nazális spray formájában. A parenterális kifejezés olyan adagolásmódot jelent, amely magában foglalja az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, intraszternális, szubkután és intraartikuláris injekciókat és infúziókat.
A találmány szerinti parenterális injekciókészítmények lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatok, diszperziók, szuszpenziók vagy emulziók, valamint steril porok, amelyeket felhasználás előtt alakítunk steril, injekciózható oldatokká vagy diszperziókká. Az alkalmas vizes vagy nemvizes hordozók, hígítók, oldószer lehet például víz, valamely poliol (így glicerin, propilénglikol, polietilénglikol stb.), valamely növényi olaj (például olívaolaj), valamely injekciózható szerves észter (például etil-oleát) vagy ezek alkalmas keveréke. A megfelelő folyékonyságot megtarthatjuk például bevonóanyagok, így például lecitin alkalmazásával, a kívánt részecskeméret megtartásával diszperziók esetén, valamint felületaktív anyagok segítségével.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat, így például konzerválószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket. A mikroorganizmusok ellen alkalmazhatunk különböző antibakteriális és gombaellenes szereket, ez lehet például parabén, klór-butanol, fenol-szorbinsav stb. Szükséges lehet továbbá izotonizálószerek adagolása, ez lehet például valamely cukor, nátrium-klorid stb. Az injekciózható gyógyszerkészítmények nyújtott felszabadulását biztosíthatjuk inklúziós szerek segítségével, amelyek késleltetik az abszorpciót, ez lehet például alumínium-monosztearát vagy zselatin.
Bizonyos esetekben a hatóanyag hatásának meghosszabbítására szükséges lehet a hatóanyag abszorpcióját lassítani a szubkután vagy intramuszkuláris injekcióknál. Ezt elérhetjük például folyékony szuszpenziók vagy kis vízoldhatóságú, kristályos vagy amorf anyagok alkalmazásával. A hatóanyag abszorpciójának mértéke függ a kioldódás sebességétől, ami viszont függ a kristálymérettől és a kristályformától. Más módszernél a parenterálisan adagolt hatóanyag abszorpcióját késleltethetjük oly módon, hogy a hatóanyagot olajos hordozóban oldjuk vagy szuszpendáljuk.
Az injekciózható depotkészítményeket úgy nyerjük, hogy a hatóanyagot egy mátrixba mikrokapszulázzuk, ez a mátrix lehet valamely biodegradálható polimer, így például politejsav-poliglikolid. Függően a hatóanyag/polimer aránytól, valamint az adott polimer természetétől, a hatóanyag felszabadulási sebessége szabályozható. További biodegradálható polimerek közé tartoznak a poliortoéterek és polianhidridek. A depót injekciózható készítményeket előállíthatjuk úgy is, hogy a hatóanyagot liposzómákba vagy mikroemulzióba foglaljuk, amelyek a testszövetekkel kompatíbilisak.
Az injekciózható készítményeket sterilizálhatjuk például baktériumot visszatartó szűrő segítségével, vagy steril, szilárd készítmény mint sterilizálószer beépítésével, ezt steril vízben oldjuk vagy diszpergáljuk, vagy steril vízben vagy más steril, injekciózható közegben oldjuk vagy diszpergáljuk a felhasználást megelőzően.
Az orális adagolásra szolgáló szilárd dózisformák lehetnek kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Az ilyen szilárd dózisformákban a hatóanya11
HU 225 894 Β1 got legalább egy, inért, gyógyszerészetileg elfogadható excípienssel vagy hordozóanyaggal keverjük el, ez lehet például nátrium-citrát vagy dikalcium-foszfát, és/vagy a) töltőanyagokkal vagy hígítókkal, ez lehet például valamely keményítő, laktóz, szacharóz, glükóz, mannit vagy kovasav; b) kötőanyagokkal, ez lehet például karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin, poli(vinilpirrolidon), szacharóz vagy akácmézga; c) humektánsokkal, ez lehet például glicerin; d) dezintegrálószerekkel, ez lehet például agaragar, kalcium-karbonát, kukorica- vagy tápiókakeményítő, alginsav, bizonyos szilikátok vagy nátrium-karbonát; e) oldatretardáló szerekkel, ez lehet például paraffin; f) abszorpciógyorsítókkal, ez lehet például valamely kvaterner ammóniumvegyület; g) nedvesítőszerekkel, ez lehet például cetil-alkohol vagy glicerin-monosztearát; h) abszorbensekkel, ez lehet például kaolin vagy bentonitagyag; és i) kenőanyagokkal, ez lehet például talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietilénglikol, nátrium-laurinszulfát vagy ezek keveréke. Kapszulák, tabletták és pirulák esetében a dózisforma tartalmazhat még pufferanyagokat is.
Hasonló típusú szilárd készítményeket alkalmazhatunk szilárd vagy lágy kapszulák töltelékeként is, amelyeknél excipiensként laktózt vagy tejcukrot, valamint nagy molekulatömegű polietilénglikolokat stb. alkalmazunk.
A tabletta, drazsé, kapszula és granulátum formájú szilárd dózisformákat előállíthatjuk bevonatokkal is, ezek lehetnek enterális bevonatok vagy más, a gyógyszerkészítmények előállításánál ismert bevonat. Ezek adott esetben tartalmazhatnak opakizálószereket, és lehetnek olyan készítmények is, amelyekből a hatóanyag preferáltan a bélrendszer bizonyos részén szabadul fel, adott esetben késleltetett formában. Az ilyen beágyazott készítmények tartalmazhatnak polimer anyagokat és viaszokat.
A hatóanyagot mikrokapszulázhatjuk is, kívánt esetben egy vagy több, fentiek szerinti excípienssel együtt.
Az orális adagolású folyékony készítmények lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok vagy elixírek. Ezek a hatóanyag mellett még tartalmazhatnak szokásos inért hordozókat, ez lehet például víz vagy más egyéb oldószer, szolubilizálószereket és emulgeálószereket, ez lehet például etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etilacetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilénglikol, 1,3-butilénglikol, dimetil-formamid, valamely olaj (különösen gyapotmagolaj), őrölt dió, kukoricacsíra, olíva-, ricinus- vagy szezámolaj, glicerin, tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilénglikol, valamint szorbitán-zsírsav-észterek vagy ezek keverékei.
Az inért hígítóanyagok mellett az orális adagolású készítmények tartalmazhatnak még adjuvánsokat, ez lehet például nedvesítőszer, emulgeáló- és szuszpendálószer, édesítő-, íz- vagy illatanyag.
A szuszpenziók a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még szuszpendálószereket, ez lehet például etoxilezett izosztearil-alkohol, poli(oxi-etilén)-szorbit vagy szorbitán-észter, mikrokristályos cellulóz, alumíniummetahidroxid, bentonit, agaragar, tragant vagy ezek keverékei.
A rektális vagy vaginális adagolású készítmények előnyösen kúpok, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet alkalmas, nem irritáló excipienssel vagy hordozóanyaggal keverjük el, ez lehet például kakaóvaj, polietilénglikol vagy kúpviasz, ezek szobahőmérsékleten szilárdak, de a testhőmérsékleten folyékonyak, így a végbél- vagy hüvelyüregben megolvadnak, és a hatóanyag felszabadul.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk továbbá liposzómák formájában is. Mint az a szakterületen ismert, a liposzómák általában foszfolipidekből vagy más lipidanyagokból származnak. A liposzómák egy- vagy többrétegű hidratált folyadékkristályok, amelyeket vizes közegben diszpergálunk. Bármilyen, nem toxikus, fiziológiailag elfogadható és metabolizálódni képes lipidből kialakíthatók liposzómák. A találmány szerinti liposzóma formájú készítmények tartalmazhatnak még a találmány szerinti vegyületeken kívül stabilizátorokat, konzerválószereket, excipienseket stb. Az előnyös lipidek közé tartoznak a természetes és szintetikus foszfolipidek és foszfatidil-kolinok (lecitinek) önmagukban vagy egymással kombinációban.
A liposzómák előállítása a szakterületen ismert [Prescott, szerk., Methods in Cell Biology, XIV. kötet, AcademiC Press, New York, N. Y. (1976), p. 33-tól].
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyek in vivő alakulnak át találmány szerinti vegyületekké emlősöknek való adagolás után.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek nem szolvatizált vagy szolvatizált formájúak is, ezek körébe tartoznak a hidrátok, valamint a hemihidrátok. Általában a szolvátokat gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel, így például vízzel vagy etanollal alakítjuk ki, és ezek ekvivalensek a találmány szerinti felhasználás céljára a nem szolvatált formákkal.
A találmány szerinti vegyületek hatással rendelkeznek különböző betegségekkel szemben, amelyeket a központi idegrendszer közvetít. A következő publikációkban ismertetnek következő betegségeket, amelyeket a nikotinos acetil-kolin-receptorok befolyásolnak: 1. Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(8): 1035-1045; 2. Americ, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetilcholine receptors. Növel targets fór Central nervous system theraputics, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (szerk.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3. Americ, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a növel therapeutic strategy fór Alzheimer’s disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1): 79-100; 4. Lindstrom, J.: Nicotinic Acetyichloline Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15:193-222; és 5. Lloyd, g K: Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, Μ M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E;
HU 225 894 Β1
Washburn, M S; Vernier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetilcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Ezek a betegségek a korlátozás szándéka nélkül magukban foglalják a következőket: fájdalom (1 és 2 publikációk), Alzheimer-kór (1-5 publikációk), Parkinsonkór (1, 4 és 5 publikációk), memóriazavarok, Touretteféle szindróma (1, 2 és 4 publikációk), alvászavarok (1 publikáció), ADHD (1 és 3 publikációk), neurodegeneráció, gyulladás, neuroprotekció (2 és 3 publikációk), amíotrofikus laterális szklerózis, szorongás (1, 2 és publikációk), depresszió (2 publikáció), mánia, skizofrénia (1, 2 és 4 publikációk), anorexia és egyéb evészavarok, AIDS-indukált dementia, epilepszia (1, 2 és publikációk), vizeletinkontinencia (1 publikáció), Crohn-féle betegség, migrén, PMS, merevedési zavarok, drogfüggőség, dohányzásról való leszokás (1 és 2 publikációk) és gyulladásos bél szindróma (1 és 4 publikációk) stb.
A reakcióvázlatokon és a következő példákban esetenként a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Ac
- acetil; AcOH - ecetsav; BINAP - 2,2’-bisz(difenilfoszfino)-1,r-binaftil; Boc - terc-butoxi-karbonil; (Boc)2O - di(terc-butil)-dikarbonát; dba - dibenzilidénaceton; DMF - Ν,Ν-dimetil-formamid; dppf - 1,1'bisz(difenil-foszfino)-ferrocén; EtOAc - etil-acetát; Et2O - dietil-éter; EtOH - etanol; eq - ekvivalens; formaiin - 30%-os vizes formaldehidoldat; HPLC - nagynyomású folyadékkromatográfia; LAH - lítium-alumínium-hidrid; MeOH - metanol; Ms - mezilát (SO2CH3); Tf - triflát (SO2CF3); TFA - trifluor-ecetsav; THF - tetrahidrofurán; TMS - trimetil-szilil; Ts - tozilát; és TsOH
- paratoluolszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületeket és az előállítási eljárásukat részletesebben a következő reakcióvázlatokban mutatjuk be.
1. vázlat (1)-(3) képletű vegyületek
Az (1) általános képletű azetidineket, ahol Rt és R2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy nitrogén-védőcsoport, így például Boc vagy Cbz, a következő publikációban leírtak szerint állíthatjuk elő: [Okada, T. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. (1993) 41(1) 126-131]. A (2) és (3) képletnek megfelelő pirrolidineket beszerezhetjük a TCI cégtől, vagy előállíthatjuk a következő publikációban leírtak szerint: [Moon S. H. és Lee S., Syn. Comm., (1998) 28(21) 3919-3926].
A 3 reakcióvázlaton bemutatjuk a heterociklusos halogenidek vagy heterociklusos triflátok monovédett diaminokkal való kapcsolását. Az (1-3) képleteknek megfelelő diaminok közül a terc-butil-3-azetidinil-karbamátot mint reprezentatív monovédett diamint alkalmazzuk a 3 reakcióvázlat szerint, ezt kezeljük egy (20) képletű heterociklusos halogenid/triflát vegyülettel, a képletben R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és X jelentése I, Br, Cl vagy OTf, valamint egy bázissal, így például trietil-aminnal, így nyerjük a Bocvédett heterociklusos diaminokat. A kevésbé reakcióképes heterociklusos vegyületeket kapcsolhatjuk palládiumközvetített eljárással is, mint azt a következő publikációban ismertetik: [Wagaw és Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241], Az (1-3) képleteknek megfelelő diaminokat a (20) képletű heterociklusos halogeniddel egy palládiumkatalizátorral, így például Pd2(dba)3-katalizátorral, egy bázissal, például nátrium-terc-butoxiddal vagy cézium-karbonáttal vagy kálium-foszfáttal vagy BINAP, CyMAP vagy MOP vegyülettel kezeljük, így nyerjük a Boc-védett heterociklusos diaminokat.
A Boc-védett heterociklusos diaminokat egy savval, például trifluor-ecetsawal vagy 4,5 N/HCI/1,4-dioxánnal kezeljük, így nyerjük a találmány szerinti heterociklusos diaminokat. A szabad amint ezután reduktív aminálásnak vetjük alá ismert módon, így nyerjük a monoés di-N-alkil heterociklusos diaminokat. Más módszernél a Boc-védett heterociklusos diaminokat nátriumhidriddel és egy alkilezőszerrel, így például jód-metánnal vagy etil-bromiddal kezeljük, majd a védőcsoportot savval eltávolítjuk, így nyerjük a mono-N-alkil heterociklusos diaminokat. Ezt az eljárást megismételhetjük (nátrium-hidrid és alkilezőszer), így nyerjük a di-N-alkil heterociklusos diaminokat.
Előnyös, hogy az R3 szubsztituensen lévő R4, R5 és Rg csoportok transzformációját - a jelentésük azonos az (I) képletnél megadottakkal - azután végezzük, miután az R3 csoportot az 1 vázlat szerinti (1-3) általános képletű diaminokba bevittük. Ily módon a találmány szerinti vegyületeket átalakíthatjuk más, meghatározott, találmány szerinti vegyületekké. Ezen transzformációk magukban foglalják a Stíllé, Suzuki, Heck és Negishi kapcsolási reakciókat, amelyek mindegyike a szakterületen ismert. A 4-6 reakcióvázlatokon bemutattunk néhány ilyen transzformációs reakciót, amelyekkel találmány szerinti vegyületeket alakítunk át másik találmány szerinti vegyületekké. A 4 reakcióvázlat szerint (23), (24), (25) és (27) általános képletű vegyületeket - a képletekben R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R jelentése alkil- és R' jelentése aril- vagy heterociklusos csoport - állítunk elő. Az (1-3) képletű diaminokat - a 4 reakcióvázlaton monovédett diamint alkalmazunk - BINAP-pal, palládiumkatalizátorral, nátrium-terc-butoxiddal és dibróm-heterociklusos vegyülettel, így például (22) általános képletű vegyülettel kezeljük, így nyerjük a (23) képletű bromidokat. Ezeket a vegyületeket szerves lítiumreagenssel és trialkil-ón-kloriddal kezeljük, így nyerjük a (24) általános képletű sztannátvegyületet. Ezt a vegyületet palládiumkatalizátorral és aril- vagy heterociklusos halogeniddel (vagy trifláttal) kezeljük, így nyerjük a (25) képletű vegyületet.
A (23) általános képletű bromidokat egy szerves lítiumreagenssel, trialkoxi-boránnal, vízzel is kezelhetjük, így nyerjük a (26) képletű bórsavakat. Ezt a vegyületet palládiumkatalizátorral és egy aril- vagy heterociklusos halogeniddel (vagy trifláttal) kezelve nyerjük a (25) általános képletű vegyületet.
A (23) általános képletű bromidokat palládiumkatafizátorral és aril- vagy heterociklusos bórsavval (vagy
HU 225 894 Β1 aril- vagy heterociklusos sztannáttal) kezelve is előállíthatjuk a (25) általános képletű vegyületet.
A (23) általános képletű bromidokat palládiumkatalizátorral és alkénekkel vagy alkinekkel reagáltatva a (27) általános képletű vegyületet nyerjük.
Egy másik módszer a heterociklusos vegyületek R3 szerinti funkcionalizálására, hogy a vegyületet az (1-3) képletű diaminokhoz kapcsoljuk, ilyen módszer az ortoirányított fémezés, mint azt a következő publikációban ismertetik: [Gribble és munkatársai, Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137], A fémezett vegyületeket különböző elektrofilekhez kapcsolhatjuk, így nyerjük az intermediereket, ezekkel a továbbiakban a 4-6 reakcióvázlatok szerint járunk el.
A 4 reakcióvázlat szerinti (23) általános képletű bromidokat átalakíthatjuk továbbá (28) általános képletű nitrilekké. Ezekből a vegyületekböl ismert módon karbonsavakat, észtereket, amidokat, valamint a (29) általános képletű amino-metil-vegyületeket állíthatjuk elő. Ez utóbbi vegyületet trimetil-szililaziddal reagáltatva [Wittenberger és Donner, JOC (1993) 58, 4139] nyerjük a (29) általános képletű tetrazolokat.
A 4 reakcióvázlat szerinti (23) általános képletű bromidokat továbbá átalakíthatjuk a (30) képletű aldehidekké, ezt a vegyületet szén-tetrabromiddal, trifenilfoszfinnal és butil-lítiummal kezelve [Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772] nyerjük a (31) képletű terminális alkinvegyületeket. A (30) általános képletű aldehideket ismert módon alakíthatjuk oximok, hidrazonok, enzimek és diszubsztituált aminovegyületek előállítása szerint. A (30) általános képletű aldehidekhez Grignard-reagenst is adagolhatunk, így szekunder alkoholokat nyerünk, amelyeket ketonokká oxidálhatunk.
A 4 reakcióvázlat szerinti (23) általános képletű bromidokat difenil-metániminnel, majd egy savval kezelve vagy palládiumkatalizátorral kezelve hidrogénatmoszférában nyerjük a (34) általános képletű aminokat. A (34) általános képletű aminokat alkalmazhatjuk azilezési, szulfonilezési és/vagy alkilezési eljárásokban is az ismert módon. Az alkilezés, szulfonilezés és acilezés kombinációit alkalmazhatjuk más egyéb találmány szerinti vegyületek előállítására.
A 7 reakcióvázlat szerint a (40) általános képletű pirrolidinvegyületeket - a képletben Rj, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti és R jelentése alkilcsoport - állítjuk elő. A (35) általános képletű α,β-telítetlen tercbutil-észtereket N-benzil-N-(metoxi-metil)-N-[(trimetilszilil)-metil]-aminnal kezeljük katalitikus mennyiségű sav, például trifluor-ecetsav jelenlétében, így nyerjük a (36) általános képletű pirrolidineket. Ezeket a vegyületeket ezután a (20) általános képletű heterociklusos halogenidekkel (vagy trillátokkal) reagáltatjuk bázis, például nátrium-terc-butoxid vagy trietil-amin, palládiumkatalizátor és BINAP jelenlétében, így nyerjük a (37) képletű pirrolidineket. Ezeket ezután savval, például trifluor-ecetsawal, majd difenil-foszforil-aziddal kezelve toluolban, melegítés közben, majd terc-butanol adagolásával nyerjük a (39) általános képletű N-Boc-pirrolidin-vegyületeket. A (39) általános képletű N-Boc-pirrolidineket ezután ismert módon (40) általános képletű amino- vagy alkil-amino- vagy dialkil-amino-pirrolidinekké alakítjuk.
A 8 reakcióvázlat szerint állítjuk elő a (42) általános képletű 6-szubsztituált-furo[3,2-b]piridinket - a képletben Z jelentése az (I) általános képletnél megadott. Az 5-bróm-3-hidroxi-piridin-vegyületet jóddal és bázissal, így nátrium-karbonáttal kezeljük, így nyerjük az
5- bróm-3-hidroxi-2-jód-piridint. Az 5-bróm-3-hidroxi-2jód-piridint ezután etinil-(trimetil)-szilánnal, palládiumkatalizátorral és réz(l)-jodiddal kezelve nyerjük a
6- bróm-2-(trimetil-szilil)-furo[3,2-b]piridint. Ez utóbbi vegyületet bázissal, például kálium-karbonáttal kezelve nyerjük a 6-bróm-furo[3,2-b]piridint. Ezt a vegyületet az előző reakcióvázlatok szerint, különösen a 4 reakcióvázlat szerint kezelve nyeljük a (42) képletű 6-szubsztituált-furo[3,2-b]piridin-vegyületeket.
A következő példákban a találmány szerinti vegyületeket és eljárásokat mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-3-pirídinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
IA. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-S-piridinil)-pirrolidinilkarbamát
1,86 g (10 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) 100 ml toluolban visszafolyatás közben melegítünk egy Dean-Stark-készülékben, amíg 25 ml ledesztillál. Az oldatot ezután környezeti hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 0,92 g (1 mmol) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot [Pd2(dba)3, Alfa Aesar], 1,25 g (2 mmol) 2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftilt (BINAP, Strem), 2,39 g (10 mmol) 2-klór-5-jód-piridint (Aldrich) és 1,25 g (13 mmol) nátrium-terc-butoxidot egymást követően. A kapott keveréket 70 °C-on nitrogénatmoszférában addig melegítjük, amíg a reakció végbemegy (16 óra). Ezután a keveréket 150 ml éterrel hígítjuk, diatómaföldön szűrjük és dietil-éterrel átöblítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot SiO2-on kromatografáljuk (etilacetát/hexán, 25%->100%), így 1,4 g (47%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+
IB. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidlnil(metil)-karbamát
0,49 g (1,6 mmol) 1A. példa szerinti terméket 10 ml DMF-ben, 0,069 g (1,7 mmol) NaH-del (60%-os diszperzió) kezelünk -32 °C-on. 20 perc elteltével hozzáadunk 0,11 ml (1,7 mmol) jód-metánt, majd a kapott keveréket hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, amíg a reakció végbemegy (2 óra). Ezután a keveréket jeges vízbe öntjük, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat sóoldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot rövid szilikagél oszlopon átengedjük dietil-éterrel, majd betöményítjük, így nyerjük a cím szerinti vegyületet olaj formájában (0,45 g, 88%).
MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+
HU 225 894 Β1
1C. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
0,46 g (1,47 mmol) 1B. példa szerinti terméket 5 ml diklór-metánban lehűtünk 0 °C-ra, és 2 ml trifluorecetsawal kezeljük 2 ml diklór-metánban. Az oldatot ezután hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, 4 órán át keverjük, majd az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot SiO2-on kromatografáljuk (diklór-metán/metanol/NR4OH, 90/10/1). A szabad bázist etil-acetátban felvesszük, csökkentett nyomáson betöményítjük az ammónia eltávolítására. Az eljárást még kétszer megismételjük az etil-acetát helyett toluolt alkalmazva. Végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük, sósavval kezeljük (1 M éterben 1 ekvivalens). A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,364 g (99%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: >250 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,53 (m,
1H), 2,79 (s, 3H), 3,38 (td, J=9,6 Hz, 1H), 3,53-3,68 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 7,14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; 229/231 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H14N3CI.HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93, mért: C, 48,35; H, 5,97; N, 17,02
2. példa (3S)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amlndihidroklorid
0,90 g (3,0 mmol) 1A. példa szerinti terméket 10 ml 1,4-dioxánban lehűtünk 0 °C-ra, és 10 ml 4 M HCI/1,4dioxánnal kezeljük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, a kapott keveréket 10 percig keverjük, majd szűrjük, a szűrőlepényt etil-acetáttal átmossuk. A szilárd anyagot etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, így 0,73 g (90%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: >250 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,54 (s,
1H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,12 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9 Hz, 1H), 7,93 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 198/200 (M+H)+,
215/217 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C9H12CIN3.2 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 39,95; H, 5,22; N, 15,53, mért: C, 39,89; H, 5,48; N, 15,27
3. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetilamin-4-metil-benzolszulfonát
0,19 g (0,96 mmol) 2. példa szerinti vegyületet 4 ml hangyasavban és 7 ml vizes, 37%-os formaldehidben 70 °C-on 8 órán át melegítünk, majd az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 5 ml vízben felvesszük és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd az oldatot diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal átmossuk, MgSO4 felett szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot dezaktivált SiO2-on tisztítjuk (előkezelve etil-acetát/hexán/dietilamin=50/48/2 eleggyel, majd az eluálást etil-acetáttal, majd etanol/diklór-metán=10/90 eleggyel végezve). A szabad bázist etil-acetátban felvesszük és csökkentett nyomáson betöményítjük a maradék dietil-amin eltávolítására. Az eljárást még kétszer megismételjük toluolt alkalmazva az etil-acetát helyett. Végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük, 0,118 g (0,60 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,152 g (55%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 190-191,5 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 1H),
3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,12 (dd, J=9, 3 Hz,
1H), 7,22 (d, J=7 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz,
1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H);
MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C^H^CIN^C/HgC^S összegképletű vegyületre:
számított: C, 54,33; H, 6,08; N, 10,56, mért: C, 54,01; H, 6,18; N, 10,41
4. példa (3R)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát
4A. példa terc-Butil-(3R)-1 -(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinilkarbamát
1,86 g (10 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 2,39 g (10 mmol) 2-klór-5-jód-piridint az 1A. példa szerint reagáltatunk, így 1,30 g (44%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3): m/z 298 (M+H)+
4B. példa (3R)-1-(6-KI6r-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát
0,86 g (2,9 mmol) 4A. példa szerinti terméket 4 ml diklór-metánban lehűtünk 0 °C-ra, hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat 3 ml diklór-metánban. A kapott oldatot hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, 4 órán át keverjük, majd az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol/NH4OH=89/10/1). A szabad bázist etil-acetátban felvesszük, csökkentett nyomáson betöményítjük a maradék ammónia eltávolítására. Az eljárást még kétszer megismételjük, az etilacetát helyett toluolt alkalmazva. Végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük és p-toluolszulfonsav-monohidráttal (1 ekvivalens) kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,13 g (22%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 224,5-225,5 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s,
3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H),
4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,23
HU 225 894 Β1 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H);
MS (CI/NH3): m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C9H12CIN3.C7H8O3S összegképletű vegyületre.· számított: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36, mért: C, 51,97; H, 5,54; N, 11,21
5. példa
N-[(3R)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
5A. példa terc-Butit-(3R)· 1 -(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil(metil)-karbamát
0,31 g (1,0 mmol) 4A. példa szerinti terméket 10 ml DMF-ben 0,060 g (1,5 mmol) 60%-os NaH-diszperzióval és 0,065 ml (1,05 mmol) jód-metánnal kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,31 g (98%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
MS (CI/NH3) m/z 312/314
5B. példa
N-[(3R)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
0,31 g (1,00 mmol) 5A. példa szerinti terméket 8 ml etil-acetát/etanol=1/1 elegyben lehűtünk 0 °C-ra, 4 ml 4 M HCI/1,4-dioxánnal kezeljük, majd az oldatot 8 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A kiváló csapadékot szüljük, a szilárd anyagot etil-acetáttal átmossuk, majd a szilárd anyagot etanol/etil-acetátból átkristályosítjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,14 g (69%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 265 °C (bomlik).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,54 (s,
3H), 2,80 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 7,14 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9 Hz,
1H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z
212/214 (M-H)+, 229/231 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H14CIN3.HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93, mért: C, 48,28; H, 6,20; N, 16,83
6. példa
N-[N-[(3R)-1-(6-Klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,Ndimetil-amin-4-metil-benzolszulfonát
0,32 g (1,6 mmol) 4B. példa szerinti vegyületet 6 ml hangyasavban és 10 ml 37%-os vizes formaldehidben a cím szerinti vegyületté alakítunk (0,13 g, 50%) a 3. példában leírtak szerint.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (m, 1H),
3,57 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,13 (dd, J=9, 3 Hz,
1H), 7,22 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H),
7,68 (d, J=7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H),
MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+;
Elemanalízis a Cq ^θΟΙ^.C7H8O3S 0,5 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 53,13; H, 6,19; N, 10,33, mért: C, 52,91; H, 6,21; N, 10,17
7. példa
1-(6-Klór-3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát 7A. példa terc-Butil-1 -(6-klór-3-pindinil)-3-pirrolidinilkarbamát
0,377 g (2,03 mmol) terc-butil-3-pirrolidinil-karbamátból (TCI) és 0,484 g (2,03 mmol) 2-klór-5-jód-piridinből (Aldrich) az 1A. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (0,29 g, 48%).
MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+
7B. példa
1-(6-Klór-3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát
0,290 g (0,976 mmol) 7A. példa szerinti terméket 5 ml diklór-metánban 5 ml trifluor-ecetsawal kezelünk, és 18 órán át környezeti hőmérsékleten kezeljük, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot SiO2-on kromatografáljuk (diklór-metán/metanol/NH4OH=95/5/0,5-»90/10/1), így 0,157 g (82%) cím szerinti szabad bázist nyerünk olaj formájában. Ezt a vegyületet 2 ml etanolban 0,155 g (0,816 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal reagáltatjuk, a kapott szilárd anyagot szűrjük, etanolból átkristályosítjuk, így 0,132 g (37%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m,
2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J=9, 3 Hz, 1H),
7,23 (d, J=7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 198/200, 215/217 (M+NH4);
Elemanalízis a C9H12CIN3.C7H8O3S összegképletű vegyületre:
számított: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36, mért: C, 52,05; H, 5,64; N, 11,42
8. példa (3S)-1-(3-Pirídinil)-pirrolidinil-amin-4-metilbenzolszulfonát
0,17 g (0,86 mmol) 2. példa szerinti terméket 4 ml metanolban, 0,24 ml (1,73 mmol) trietil-aminnal kezelünk 0,01 g (10%) Pd/C katalizátor jelenlétében 4 atmoszféra hidrogénnyomáson. Az anyagot 12 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a szabad bázist toluolban felvesszük, csökkentett nyomáson betöményítjük a maradék trietil-amin eltávolítására. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük és 0,0816 g (0,43 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,140 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,36 (s,
3H), 2,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,12 (ddd, J=9, 3, 2 Hz, 1H), 7,23 (d,
J=7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J=9, 4 Hz, 1H), 7,70 (d,
J=7 Hz, 2H), 7,90 (dd, J=4, 2 Hz, 2H), 7,95 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+;
HU 225 894 Β1
Elemanalízis a C9H13N3.C7H8O3S (0,25 H2O) összegképletű vegyületre:
számított: C, 56,53; H, 6,38; N, 12,36, mért: C, 56,68; H.6,30; N, 12,11
9. példa
N-Metil-N-[(3S)-1-(piridinil)-piirolidinil]-amindihidroklorid
0,15 g (0,71 mmol) 1C. példa szerinti terméket 4 ml metanolban és 0,20 ml (1,44 mmol) trietil-amint 0,0112 g 10% Pd/C katalizátorral kezelünk 4 atmoszféra hidrogénnyomáson. A keveréket 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, az illékony részt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a szabad bázist toluolban felvesszük, csökkentett nyomáson betöményítjük a maradék trietil-amin eltávolítására. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Végül a szabad bázist etanol/etil-acetát=1/1 elegyben felvesszük, 1 M HCI/dietil-éterrel kezeljük (2 ekvivalens), a kiváló csapadékot szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,120 mg (91%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,38 (m, 1H),
2,59 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H),
3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (m, 1H),
7,81 (m, 2H), 8,08 (d, J=5 Hz, 1H), 8,14 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 178 (M+H)+, 195 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.2 HC11,5 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 43,33; H, 7,27; N, 15,16, mért: C, 43,12; H, 6,86; N, 14,92
10. példa
1-(3-Piridinil)-3-pirrolidinil-amin-bisz(4-metilbenzolszulfonát)
IOA. példa terc-Butil-1-(3-piridinil)-3-pirrolidilkarbamát
0,099 g (0,53 mmol) terc-butil-3-pirrolidinil-karbamátból (TCI) és 0,050 ml (0,52 mmol) 3-bróm-piridinből (Aldrich) nyerjük az 1A. példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületet (0,092 g, 66%).
MS (CI/NH3) m/z 264 (M+H)+
IOB. példa
1-(3-Piridinil)-3-pirrolidinil-amin-bisz(4-metilbenzolszulfonát)
0,092 g (0,30 mmol) 10A. példa szerinti vegyületet a 7B. példában leírtak szerint alakítunk cím szerinti vegyületté (0,021 g, 14%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,36 (s,
6H), 2,54 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 4H), 7,68 (d,
J=8 Hz, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (dd, J=9, 5 Hz, 1H),
8,05 (d, J=5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=3 Hz); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+;
Elemanalízis a C9H13N3.2 C7HgO3S összegképletű vegyületre:
számított: C, 54,42; H, 5,76; N, 8,28, mért: C, 54,30; H, 5,76; N, 8,23
11. példa (3R)-1-[5-(Trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amindihidroklorid
IIA. példa terc-Butil-(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidinil-karbamát
0,37 g (2 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI), 0,50 g (2,8 mmol) 3-klór-5-trifluor-metilpiridint (Maybridge), 0,031 g (0,08 mmol) 2-diciklohexilfoszfino-2’-dimetil-amino-1,1'-bifenilt (CyMAP, Strem) és 0,63 g (3,0 mmol) kálium-foszfátot az 1A. példában leírtak szerint reagáltatva nyerjük a cím szerinti vegyületet (0,37 g, 56%).
MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+
IIB. példa (3R)-1-[5-(Trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,20 g (0,60 mmol) 11 A. példa szerinti vegyületet 6 ml etil-acetát/etanol=1/1-ben lehűtünk 0 °C-ra, és 0,6 ml 4 M HCI/1,4-dioxánnal kezelve az 5B. példa szerint nyerjük a cím szerinti vegyületet (0,15 g, 85%), olvadáspont: 234-235 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m,
1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+;
Elemanalízis a Ci0H15N3.2 HCI 0,25 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 38,92; H, 4,74; N, 13,61, mért: C, 39,20; H, 4,67; N, 13,46
12. példa
N-Metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidinil}-amin-hidroklorid
12A. példa terc-Butil-metil-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolldinilj-karbamát
0,26 g (0,78 mmol) 11 A. példa szerinti vegyületet 10 ml DMF-ben 0,045 g (1,5 mmol) 60%-os NaHdiszperzióval és 0,051 ml (0,82 mmol) jód-metánnal kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,21 g (98%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
12B. példa
N-Metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidinil}-amin-hídrokloríd
0,20 g (0,60 mmol) 12A. példa szerinti terméket ml etil-acetát/etanol=1/1 elegyben lehűtünk 0 °C-ra, és 0,6 ml 4 M HCI/1,4-dioxánnal kezeljük az 5B. példában leírtak szerint, így 0,14 g (69%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 265 °C (bomlik).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,57 (m,
1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,80 (m, 3H),
4,03 (m, 1H), 7,34 (bs, 1H), 8,23 (bs, 2H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+HH)+;
Elemanalízis a C10H15N3.HCI 0,25 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 46,16; H, 5,46; N, 14,68, mért: C, 46,14; H, 5,37; N, 14,68
HU 225 894 Β1
13. példa (3S)-1-[5-(Trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amindihidrokloríd
13A. példa terc-Butil-(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrOlidinil-karbamét
0,37 g (2 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI), 0,50 g (2,8 mmol) 3-klór-5-trifluor-metilpiridint (Maybridge), 0,031 g (0,08 mmol 2-diciklohexilfoszfino-2'-dimetil-amino-1,1'-bifenilt (CyMAP, Strem) és 0,63 g (3,0 mmol) kálium-foszfátot reagáltatunk az 1A. példában leírtak szerint, így 0,47 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+
13B. példa (3S)-1-[5-(Trifíuor-metil)-3-piridinil]-piirolidinil-amindihidrokloríd
0,22 g (0,66 mmol) 13A. példa szerinti vegyületet 6 ml etíl-acetát/etanol=1/1 elegyben lehűtünk 0 °C-ra, és az 5B. példában leírtak szerint 1 ml 4 M HCI/1,4-dioxánnal kezeljük, így 0,13 g (65%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 235-236 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m,
1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.2 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 39,49; H, 4,64; N, 13,82, mért: C, 39,41; H,4,68; N, 13,56
14. példa
N-Metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolldlnil}-amín-hídrokloríd
14A. példa terc-Butil-metil-{(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pirrolidinilj-karbamát
0,46 g (1,42 mmol) 13A. példa szerinti vegyületet 10 ml DMF-ben 0,060 g (1,5 mmol) 60%-os NaH-diszperzióval és 0,093 ml (0,149 mmol) jód-metánnal kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,48 g (77%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
14B. példa
N-Metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]pÍrrolidinil}-amin-hidroklorid
0,48 g (1,39 mmol) 14A. példa szerinti vegyületet ml etil-acetát/etanol=1/1 elegyben lehűtünk 0 °C-ra, és 3 ml 4 M HCI/1,4-dioxán eleggyel kezeljük az 5B. példában leírtak szerint, így 0,15 g (65%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 240-243 °C (bomlik). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,37 (m, 1H), 2,60 (m,
1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H),
3,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,36 (d,
J=3 Hz, 1H), 8,42 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.1,75 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 42,75; H, 5,14; N, 13,60, mért: C, 42,61; H,5,21; N, 13,53
15. példa (3R)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridiníl)-pirrolidinil-aminhidroklorid
15A. példa tere-Butil-(3R)-1-( 6-klór-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-karbamát
0,90 g (4,8 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI), 1,22 g (5,2 mmol) 2-klór-3-metil-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) és 2,45 g (13 mmol) Cs2CO3-ot reagáltatunk az 1A. példában leírtak szerint, így 0,362 g (24%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
MS (CI/NH3) m/z312(M+H)+
15B. példa (3R)-1-(6-Klór-5-metil-3-pirídinil)-pirrolidinil-aminhidroklorid
0,198 g 0,64 mmol) 15A. példa szerinti vegyületet az 1C. példa szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,122 g, 77%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,37 (s,
1H), 2,53 (m, 1H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,55-3,67 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,17 (d, J=2 Hz, 1H), 7,63 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; Elemanalízis a C10H14N3CI.HCI.H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 44,79; H, 5,909; N, 15,67, mért: C, 44,97; H, 5,74; N, 15,32
16. példa
N-[(3R)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
16A. példa terc-Butil-(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-pirídinil)pirrolidinil]-metil-karbamát
0,230 g (0,7 mmol) 15A. példa szerinti vegyületet alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,193 g, 80%) az 1B. példában leírtak szerint.
MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
16B. példa
N-[(3R)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dlhidroklorid
0,186 g (0,6 mmol) 16A. példa szerinti vegyületet alakítunk az 1C. példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületté (0,147 g, 98%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,39 (s,
1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,39 (m, 1H),
3,57-3,71 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,27 (d, J=2 Hz,
1H), 7,70 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+;
Elemanalízis a C^H^I^CI 1,6 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 46,51; H, 6,25; N, 14,79, mért: C, 46,52; H, 5,86; N, 14,60
17. példa (3S)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amindlhidroklorid
17A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)plrrolidinil-karbamát
HU 225 894 Β1
0,45 g (2,4 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI), 0,09 g (0,1 mmol) trisz(dibenzilídén-aceton)-dipalládiumot [Pd2(dba)3, Alfa Aesar], 0,15 g (3 mmol) (R)-(+)-2-(difenil-foszfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftilt [(R)-MOP, Strem], 0,562 g (2,2 mmol) 2-klór-3metil-5-jód-piridint (előállítása US 5 733 912) és 1,16 g (0,36 mmol) Cs2CO3-ot 50 ml toluolban 80 °C-on nitrogénatmoszférában 8 órán át melegítünk. A keveréket ezután 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, diatómaföldön szűrjük és etil-acetáttal átmossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot SiO2-on kromatografáljuk (etil-acetát/hexán, 10%—>30%), így 0,254 g (35%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+
17B. példa (3S)-1-(6-Klór-5-metil-3-pirídinil)-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,351 g (1,1 mmol) 17A. példa szerinti vegyületet az 1C. példa szerint alakítunk cím szerinti vegyületté (0,309 g, 98%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H),
3,60-3,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,52 (d, J=3 Hz,
1H), 7,82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
212/214 (M+H)+;
Elemanalízis a C10H14N3CI.2 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 42,20; H, 5,97; N, 14,76, mért: C, 42,37; H, 5,59; N, 14,54
18. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
18A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-(matil)-karbamát
0,355 g (1,1 mmol) 17A. példa szerinti vegyületet alakítunk az 1B. példa szerint a cím szerinti vegyületté (0,268 g, 72%).
MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
18B. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
0,255 g (0,8 mmol) 18A. példa szerinti vegyületet alakítunk az 1C. példa szerint a cím szerinti vegyületté (0,122 g, 77%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,40 (s,
1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (m, 1H),
3,57-3,72 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,32 (d, J=3 Hz,
1H), 7,72 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
226/228 (M+H)+;
Elemanalízis a C^H^NjCI^.I HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 43,19; H, 6,00; N, 13,74, mért: C, 43,33; H, 6,02; N, 13,49
19. példa (3S)-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amindihidrokloríd
19A. példa terc-Butíl-(3S)-T(5,6-diklór-3-pirldinH)-pirrolidinilkarbamát
0,23 g (1,2 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,230 g (1,0 mmol) 2,3-diklór-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) reagáltatunk a 17A. példában leírtak szerint, így 0,248 g (68%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 332/334/336 (M+H)+
19B. példa (3S)-1-(5,6-Diklór-3-piridlnil)-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,312 g (0,94 mmol) 19A. példa vegyületet az 1C. példa szerint eljárva alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,242 g, 96%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,50 (m,
1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,26 (d, J=3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=3 Hz, 1H);
MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+;
Elemanalízis a CgH11N3CI2.HCI.0,3 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 39,46; H, 4,64; N, 15,34, mért: C, 39,70; H, 4,48; N, 14,98
20. példa
N-[(3S)-1-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
20A. példa terc-Butil-(3R)-T(5,6-diklór-3-piridinil)-plrrolidinil(metil)-karbamát
0,355 g (1,1 mmol) 19A. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,268 g, 72%).
MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
20B. példa
N-[(3S)-1-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
0,201 g (0,6 mmol) 20A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,135 g, 81%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H), 2,40 (s,
1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H),
3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J=3 Hz,
1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M-NH4)+;
Elemanalízis a Ci0H13N3CI2.1 HCI.0,1 C2H6O összegképletű vegyületre:
számított: C, 42,66; H, 5,12; N, 14,65, mért: C, 42,76; H, 4,78; N, 14,37
21. példa (3R)-1-(5,6-Diklór-3-pirídinil)-pinOlidinil-amindihidroklorid
A. példa terc-Butil-(3R)-1 -(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinilkarbamát
0,43 g (2,3 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,600 g (2,2 mmol) 2,3-diklór-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) a 17A. példa szerint
HU 225 894 Β1 reagáltatunk, így 0,353 g (52%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3): m/z 332/334/336 (M+H)+
21B. példa (3R)-1-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,340 g (1,0 mmol) 21 A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakíthatunk a cím szerinti vegyületté (0,187 g, 68%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,51 (m,
1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 2H), 4,07 (m,
1H), 7,25 (d, J=3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+; 249/251 (M+NH4)+; Elemanalízis a CqHnNoCli.HCI összegképletű vegyületre: C9H11N3CI2.HCI:
számított: C, 40,25; H, 4,50; N, 15,65, mért: C, 40,47; H, 4,63; N, 15,40
22. példa
N-[(3R)-1 -(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrOlidinil]-N-metilamin-hidroklorid
22A. példa terc-Butil-(3R)-1-(5,6-diklór-3-pirídiníl)-pirrolidinH(matil)-karbamát
0,500 g (1,5 mmol) 21 A. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,480 g, 92%).
MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+
22B. példa
N-[(3R)-1-(5,6-Diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin-hidroklorid
0,460 g (1,3 mmol) 22A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,278 g, 74%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H), 2,40 (s,
1H), 2,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H),
3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J=3 Hz,
1H), 7,74 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H13N3CI2.1 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 42,50; H, 4,99; N, 14,87, mért: C, 42,52; H, 4,76; N, 14,61
23. példa (3S)-1-(6-Klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amindihldroklorid
23A. példa
3-Bróm-5-hidroxi-pirídin
15,0 g (56,8 mmol) 3-benzil-oxí-5-bróm-pirídint (előállítása US 5 733 912) és 200 ml 30% HBr/ecetsavat környezeti hőmérsékleten 16 órán át keverünk, majd felhígítjuk 500 ml dietil-éterrel, és a kiváló szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk (12,9 g), ezt 300 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 50 ml koncentrált NH4OH-ot, környezeti hőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, így
9,8 g (89%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (M+H)+
23B. példa
5-Bróm-2-klór-3-hidroxi-piridin
9,8 g (56,3 mmol) 23A. példa szerinti vegyületet és 2,40 g (100 mmol) NaOH-ot 100 ml vízben, 35 ml 10%-os vizes NaOCI-oldattal kezelünk. 16 órás keverés után az anyagot 5 ml ecetsavval elkeverjük, majd 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, betöményítjük, a visszamaradó anyagot SiO2-on tisztítjuk (diklór-metán/metanol=97/3), így 11,20 g (96%) cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában.
MS (DCI/NH3) m/z 208/210 (M+H)+
23C. példa
5-Brőm-2-klór-3-metoxi-piridin
0,181 g (7,5 mmol) NaH-szuszpenziót 30 ml vízmentes DMF-ben és 6 ml dietil-étert 5 ml dietil-éterrel elkevert 1,2 g (5,8 mmol) 23B. példa szerinti vegyülettel reagáltatunk. Az anyagot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 3 ml dietil-éterben 1,06 g (7,5 mmol) jód-metánt. Az anyagot 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 20 ml vizet, 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, MgSO4 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers anyagot Si02-on tisztítjuk (etil-acetát/hexán=1/4), így 0,32 g (25%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+
23D. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)pirrolidinil-karbamát
0,45 g (2,4 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 23C. példa szerinti vegyületet reagáltatunk a 17A. példa szerinti vegyülettel, így 0,487 g (72%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3): m/z 328/330 (M+H)+
23E. példa (3S)-1-(6-Klór-5-metoxi-3-pirídinil)-pirrolidinil-amindihidroklorid
0,110 g (0,34 mmol) 23D. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,061 g, 69%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,52 (m,
1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,99 (s,
1H), 4,10 (m, 1H), 6,87 (d, J=3 Hz, 1H), 7,43 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 228/230 (M+H)+; Elemanalízis a Ci0H14N3C10.1,8 HCI.0,4 CH4O összegképletű vegyületre: számított: C, 40,80; H, 5,73; N, 13,73, mért: C, 40,83; H, 5,63; N, 13,41
24. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidrokloríd
24A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridil)pirrolidinil-(metil)-karbamát
0,340 g (1,0 mmol) 23B. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,311 g, 88%).
MS (CI/NH3) m/z 342/344 (M+H)+
HU 225 894 Β1
24B. példa
N-[(3S)-1-(6-Klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
0,295 g (0,85 mmol) 24A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,188 g, 79%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,55 (m,
1H), 2,81 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 3H),
3,97 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,85 (d, J=2 Hz, 1H),
7,41 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M+H)+;
Elemanalízis a CnH^N^IO.IJ HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 43,50; H, 5,87; N, 13,84, mért: C, 43,71; H, 5,73; N, 13,61
25. példa (3S)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-aminhidroklorid
25A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-karbamát
0,45 g (2,4 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,525 g (2,3 mmol) 2-fluor-3-metil-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) a 17A. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,258 g, 38%).
MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+
25B. példa (3S)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-aminhidroklorid
351 mg (1,1 mmol) 25A. példa szerinti vegyületből az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,309 g, 98%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,27 (s,
1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J=6, 3 Hz, 1H),
7,32 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+
213(M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H14N3F.1,4 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 48,77; H, 6,30; N, 17,06, mért: C, 48,87; H, 6,09; N, 16,96
26. példa
N-[(3S)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidroklorid
26A. példa terc-Butil-(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-(metll)-karbamát
0,300 g (1,0 mmol) 25A. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,271 g, 86%).
MS (CI/NH3) m/z 310
26B. példa
N-[(3S)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin-dihidrokloríd
0,271 g (0,9 mmol) 26A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,131 g, 61%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,26 (s,
1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H),
3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,16 (dd, J=8,
Hz, 1H), 7,34 (t, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
210(M+H)+, 227 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C11H16N3F.1,6 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,37; H, 6,63; N, 15,70, mért: C, 49,61; H, 6,57; N, 15,65
27. példa (3R)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-aminhidrOklorid
27A. példa terc-Butil-(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-karbamát
0,45 g (2,4 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,525 g (2,2 mmol) 2-fluor-3-metil-5-jódpiridint (előállítása US 5 733 912) reagáltatásával a 17A. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,257 g, 39%).
MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+
27B. példa (3R)-1-(6-Fluor-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-aminhidroklorid
0,255 g (0,9 mmol) 27A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,127 g, 63%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 (m, 1H), 2,27 (s,
1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (dd, J=9, 3 Hz, 1H),
7,33 (t, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)4,
213(M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H14N3F.1 HCI összegképletű vegyületre:
számított: C, 51,84; H, 6,53; N, 18,14, mért: C, 51,60; H, 6,28; N, 18,12
28. példa
N-[(3R)-1-(6-Fluor-5-metil-3-piridil)-pirrolldinil]-Nmetil-amln-dihidroklorid
28A. példa terc-Butil-(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)pirrolidinil-(metil)-karbamát
0,300 g (1,0 mmol) 27A. példa szerinti vegyületet az 1B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,203 g, 65%).
MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+
28B. példa
N-[(3R)-1-(6-Fluor-5-metil-3pirídinil)-pirrolidinil]-N-metil-amindihidroklorid
0,271 g (0,9 mmol) 28A. példa szerinti vegyületet az 1C. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,131 g, 61%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,24 (m, 1H), 2,26 (s,
1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H),
3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,18 (dd, J=6,
Hz, 1H), 7,34 (t, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z
210(M+H)+, 227 (M+NH4)+;
HU 225 894 Β1
Elemanalízis a CiiH16N3F.1,5 HCI.0,1 CH4O összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,90; H, 6,75; N, 15,73, mért: C, 49,99; H, 6,39; N, 15,47
29. példa (3S)-1-(5-Nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-fumarát
29A. példa terc-Butil-(3S)-1-(5-nitro-3-pirídinil)-phrolidinilkarbamát
0,44 g (2,3 mmol) terc-butil-(3S)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,40 g (2,0 mmol) 3-klór-5-nitro-pirídint [előállítása: Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967) 41(4), 729-741] reagáltatunk az 1A. példában leírtak szerint, így 0,60 g (94%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+
29B. példa (3S)-1-(5-Nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-fumarát
0,40 g (1,3 mmol) 26A. példa szerinti vegyületet 6 ml diklór-metánban 2 ml diklór-metánban elkevert 2 ml trifluor-ecetsawal kezelünk az 1C. példában leírtak szerint. A szabad bázist feloldjuk metanol/dietiléter=1/9 elegyben, majd fumársawal kezeljük (1 ekvivalens metanol/dietil-éter=1/9 elegyben). A csapadékot szűréssel elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,25 g (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 213-214 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m,
1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,5 (m, 2H), 3,98 (m, 1H),
4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz,
1H), 8,65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.C2H2O2 összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04, mért: C, 49,64; H, 5,27; N, 21,07
30. példa
N-Metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amin-fumarát
30A. példa terc-Butil-metil-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-piridinil]karbamát
0,16 g (0,52 mmol) 29A. példa szerinti terméket 5 ml DMF-ben, 44 mg (1,08 mmol) 60%-os NaH-diszperzióval kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,16 g (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3) m/z 323 (M+H)+
30B. példa
N-Metil-N-[(3S)-1 -(5-nitro-3-pirídíníl)-pirrolidinil]amin-fumarát
0,16 g (0,50 mmol) 30A. példa szerinti vegyületet 4 ml diklór-metánban a 29B. példa szerint eljárva alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,10 g, 91%), olvadáspont: 83-185 ’C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,55 (m,
1H), 2,80 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,65 (s, 4H), 7,72 (t, J=3 Hz,
1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,67 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.C4H4O4 0,75 H2O összegképletű vegyületre:
számított: C, 47,79; H, 5,59; N, 15,92, mért: C, 47,47; H, 5,19; N, 15,76
31. példa (3R)-1-(5-NitrO-3-piridinil)-pirrolidinil-amin-fumarát
A. példa terc-Butil-(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinilkarbamát
0,70 g (3,75 mmol) terc-butil-(3R)-pirrolidinil-karbamátot (TCI) és 0,61 g (3,0 mmol) 3-klór-5-nitro-piridint (Aldrich) az 1 A. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,94 g, 97%).
MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+
31B. példa (3R)-1-(5-Nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-aminfumarát
0,42 g (1,36 mmol) 31 A. példa szerinti vegyületet a 29B. példában leírtak szerint alakítunk a cím szerinti vegyületté (0,26 g, 92%), olvadáspont: 212-213 °C. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m,
1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H),
4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz,
1H), 8,65 (d, J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 209 (M+HH)+), 226 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.C2H2O2 összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04, mért: C, 49,59; H, 5,22; N, 21,11
32. példa
N-Metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil]amin-fumarát
32A. példa terc-Butil-metil-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)pirrolidinilj-karbamát
0,42 g (1,36 mmol) 31 A. példa szerinti vegyületet 10 ml DMF-ben 0,11 g (2,72 mmol) 60%-os NaHszuszpenzióval kezelünk az 1B. példában leírtak szerint, így 0,45 g (96%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (CI/NH3): m/z 323 (M+H)+
32B. példa
N-Metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinH)-pirrolidinil]amin-fumarát
0,45 g (1,4 mmol) 32A. példa szerinti vegyületet 10 ml diklór-metánban a 29B. példában leírtak szerint reagáltatunk, így 0,24 g (78%) cím szerinti vegyületet nyerünk, olvadáspont: 184-185 °C.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H),
3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,64 (s, 4H), 7,71 (t, J=3 Hz, 1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,68 (d,
J=3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+;
Elemanalízis a C10H15N3.C4H4O4 összegképletű vegyületre:
számított: C, 49,70; H, 536; N, 16,59, mért: C, 49,55; H, 5,33; N, 16,60
HU 225 894 Β1
33. példa (2S,3R)-2-(Klőr-metil)-1-(3-piridinil)-pirrolidinilamin-dihidroklorid
33A. példa (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-hidroxi-2pirrolidlnkarbonsav
10,0 g (76,3 mmol) transz-3-hidroxi-(L)-prolint 50 ml THF-ben 34 ml vízben oldott 3,36 g (84 mmol) nátriumhidroxiddal kezelünk, majd hozzáadunk kis részletekben 16,63 g (76,3 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A kapott anyagot környezeti hőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük a THF eltávolítására. A visszamaradó anyagot pH 2-3 közötti értékig telített KHSO4 adagolásával megsavanyítjuk, majd 2*200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2*30 ml sóoldattal mossuk, majd betöményítjük, így 12,3 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 156-157 ’C.
33B. példa terc-Butil-(2R,3S)-3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-1pirrOlidinkarboxilát
7,73 g (33,5 mmol) 33A. példa szerinti termékhez 100 ml vízmentes THF-ben 7,4 ml (74 mmol) bór-metilszulfid komplexet (10 M THF-ben) adagolunk cseppenként 10 perc alatt, majd a kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük, lehűtjük 10-20 °C-ra, és metanolt adunk hozzá óvatosan addig, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. A keveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a fehér, visszamaradó anyagot 50 ml vízzel 10 percig keverjük, majd 3*100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2*10 ml sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, betöményítjük, így nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában (7,24 g, 99%).
MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+
33C. példa terc-Butil-(2R,3S)-3-[(metil-szulfonil)-oxi]-2-{[(metilszulfonil)-oxi]-metil}-1-pirrolidinkarboxilát
4,6 g (21,2 mmol) 33B. példa szerinti terméket és
9,0 g (89,0 mmol) trietil-amint 100 ml diklór-metánban
4,9 ml (63,5 mmol) metánszulfonil-kloriddal kezelünk 20 percen át 0 °C-on. Az anyagot ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd hozzáadunk 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és 2*100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2*10 ml sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó barna olajat kromatografáljuk (SiO2 hexán/etil-acetát=3/2), így nyerjük a cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd anyag formájában 4,6 g (58%).
MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+NH4)+, 374 (M+H)+
33D. példa terc-Butil-( 1R, 5R)-6-benzil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát
4,5 g (12 mmol) 33C. példa szerinti terméket 100 ml vízmentes toluolban 7,7 g (36 mmol) benzil-aminnal kezelünk, majd visszafolyatás közben 20 órán át melegítjük. A kapott keveréket ezután 25 °C-ra lehűtjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (SiO2, hexán/etil-acetát=2/3), így 2,4 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+
33E. példa (1R,5R)-6-Benzil-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]heptán
1,00 g (3,4 mmol) 33D. példa szerinti termékhez 10 ml etanolban 1 ml hexán/sósavat adagolunk, majd 50 °C-on 1 órán át melegítjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot propil-acetátban felvesszük és betöményítjük az etanolos víz eltávolítására. A cím szerinti vegyületet izopropil-acetát/hexán=1/1 elegyből való átkristályosítással tisztítjuk, így 0,74 g (84%) cím szerinti fehér, szilárd anyagot nyerünk.
MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+
33F. példa (1R, 5R)-6-Benzil-2-(6-klór-3-piridinil)-2,6-diazabiciklo[3.2. Ojheptán
0,26 g (1,0 mmol) 33E. példa szerinti vegyületet és 2-klór-5-jód-piridint az 1A. példában leírtak szerint reagáltatunk, kivéve, hogy nagyobb mennyiségű nátriumterc-butoxidot (0,384 g, 4,0 mmol) alkalmazunk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol=95/5), így 0,25 g (84%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (DCI/NH3) m/z 300/302 (M+H)+
33G. példa
N-Benzil-N-[(2S,3R)-2-(klór-metil)-1-(6-klór-3piridinil)-pirrolidinil]-amin-hidroklorid
0,25 g (0,83 mmol) 33F. példa szerinti vegyülethez ml 1,2-diklór-metánban 0,13 g (0,91 mmol) 1-klóretil-kloroformátot (ACE-CI, Aldrich) adagolunk környezeti hőmérsékleten, majd 30 percig keveijük, végül betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 16 órán át metanollal elkeverjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, így 0,34 g (100%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (DCI/NH3) m/z 336/338/340 (M+H)+
33H. példa (2S,3R)-2-(Klór-metil)-1-(3-piridiníl)-pírrolídínilamin-dihidroklorid
0,15 g (0,44 mmol) 33G. példa szerinti terméket 10 ml etanolban 0,10 g 10% Pd/C katalizátor jelenlétében 1 atmoszféra H2-nyomáson 50 °C-on 16 órán át kezelünk. A kapott keveréket ezután lehűtjük, a katalizátort diatómaföldön szűrjük, etanollal átmossuk (2*10 ml), a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó barna színű anyagot 50 ml izopropanolban oldjuk, majd 1 ml HCI-ban (4 M/1,4-dioxán) kezeljük. A kapott kristályos anyagot elválasztjuk, izopropil-alkohol/izopropil-acetát elegyből átkristályosítjuk, így 0,070 g (56%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 2,80 (m,
1H), 3,04 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=14,
Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (t, J=10 Hz, 1H), 435 (dd, J=10, 4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,18 (d, J=5 Hz,
1H), 8,34 (d, J=2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+;
HU 225 894 Β1
Elemanalízis a CiqHjjN^ HCI.(0,5 H2O) összegképletű vegyületre:
számított: C, 40,91; H, 5,84, mért: C, 40,95; H, 5,85
A fentiek szerinti leírás csupán illusztrációt szolgált, és semmiképpen nem korlátozó szándékú. A különböző változatok és változtatások, amelyek a szakember számára a szerves és/vagy orvosi kémia területén nyilvánvalók, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak, az oltalmi kört az igénypontok határozzák meg.
Claims (13)
1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói - a képletben
Z jelentése (b) általános képletű csoport,
R·, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
A és B egymástól függetlenül nincs jelen, vagy egymástól függetlenül a jelentése alkenil-, alkoxi-, alkoxi-, karbonil-, alkil-, alkinil-, karboxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi- vagy hidroxi-alkil-csoport,
R3 jelentése (h)-(q) általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, alkoxi-, alkil-, halogén-, nitro- vagy NR^qRh általános képletű csoport, ahol R10 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, alkenil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonilalkil-, alkil-, alkil-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkiltio-, alkinil-, amino-, amino-alkil-, amino-karbonil-, amino-karbonil-alkil-, amino-szulfonil-, karboxi-, karboxi-alkil-, ciano-, ciano-alkil-, formil-, formil-alkil-, halogén-alkoxi-, halogén-alkil-, halogén-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, merkapto-alkil-, nitro-, 5-tetrazolil-, NR7SO2R8, -C(NR7)NR8Rg, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7, -C(NNR7R8)R9, -S(O)2OR7 vagy -S(O)2R7 általános képletű csoport, és
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, és a fentiek szerinti rövid szénláncú alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport;
az alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport; az alkenilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkenilcsoport; az alkinilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkinilcsoport; és az aminocsoport jelentése -NR20R21 képletű csoport, ahol R20 és R2.| jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy alkilkarbonil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése (h) általános képletű csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:
N-[(3S)-1 -(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetil amin;
(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N,N-dimetil amin;
1-(6-klór-3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin;
(3S)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3S)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil]-amin;
1-(3-piridinil)-3-pirrolidinil-amin;
(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-{(3R)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil] pirrolidinil}-amin;
(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil]-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-{(3S)-1-[5-(trifluor-metil)-3-piridinil] pirrolidinil}-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-metil-3-piridínil)-pirrolidínil]-N metil-amin;
(3S)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
(3R)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5,6-diklór-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-fluor-5-metil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3S)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil] amin;
(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3R)-1-(5-nitro-3-piridinil)-pirrolidinil] amin; és (2S,3R)-2-(klór-metil)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil amin.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartó zó következő vegyületek:
(3R)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-metil-N-[(3R)-1-(3-piridinil)-pirrolidinil]-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N metil-amin;
(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metil amin;
(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
HU 225 894 Β1
N-[(3R)-1-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-bróm-3-pirídiniI)-pírroIidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-klór-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-5-fluor-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1 -(5-bróm-6-klór-3-pirid in il)-pi rrolid in il-am in; N-[(3S)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin; N-[(3R)-1 -(5-bróm-6-klór-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinilj-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinil-amin; N-[(3R)-1 -(6-bróm-5-klór-3-piridinil)-pirrolidinilj-Nmetil-amin;
(3S)-1 -(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin; N-[(3S)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3R)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1-(6-bróm-5-etoxi-3-piridinil)-pirrolidinil]-Nmetil-amin;
(3S)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1 -(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil-amin; N-[(3R)-1-(5-ciano-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-(5-etíníl-3-pirídínil)-pírrolidínil-amin;
N-[(3S)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinÍI-amin;
N-[(3R)-1-(5-etinil-3-piridinil)-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3S)-1-furo[3,2-b]piridinil-6-il-pirrolidinil-amin;
N-[(3S)-1-furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil]-N-metilamin;
(3R)-1-furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil-amin;
N-[(3R)-1 -furo[3,2-b]piridin-6-il-pirrolidinil]-N-metilamin;
1 -(6-klór-3-pi rid in il )-3-metil-3-pi rrolidi n i l-am in;
N-[1-(6-klór-3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metilamin;
1 -(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil-amin;
N-[1 -(3-piridinil)-3-metil-3-pirrolidinil]-N-metil-amin.
5. Gyógyszerkészítmények, amelyek valamely, (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
6. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak neurotranszmitterek felszabadulásának szelektív szabályozására.
7. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak betegségek kezelésére, amelyeknél a betegségek a gazdaszervezetben neurotranszmitterek felszabadulásával enyhíthetők.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás a következő betegségeknél: Alzheimer-kór, Parkinson-kór, ADHD, depresszió, nikotinelvonás-szindróma, Tourette-féle szindróma és skizofrénia.
9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a betegség fájdalom.
10. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása egy opioiddal és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinációban fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
11. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása egy nem szteroid gyulladásgátló szemel és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinációban fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
12. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása triciklusos antidepresszánssal és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinációban emlősöknél fájdalomcsillapításra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
13. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása egy antikonvulzánssal és gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinációban emlősöknél fájdalomcsillapításra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31670799A | 1999-05-21 | 1999-05-21 | |
US09/559,881 US6833370B1 (en) | 1999-05-21 | 2000-04-26 | Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
PCT/US2000/013339 WO2000071534A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-05-15 | Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0202034A2 HUP0202034A2 (en) | 2002-10-28 |
HUP0202034A3 HUP0202034A3 (en) | 2006-04-28 |
HU225894B1 true HU225894B1 (en) | 2007-12-28 |
Family
ID=26980553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0202034A HU225894B1 (en) | 1999-05-21 | 2000-05-15 | Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1428824A1 (hu) |
JP (1) | JP2003500402A (hu) |
KR (2) | KR100714121B1 (hu) |
CN (2) | CN1192028C (hu) |
AT (1) | ATE270288T1 (hu) |
AU (1) | AU781241B2 (hu) |
BG (1) | BG106192A (hu) |
BR (1) | BR0007229A (hu) |
CA (1) | CA2373793A1 (hu) |
CZ (1) | CZ20014127A3 (hu) |
DE (1) | DE60011895T2 (hu) |
DK (1) | DK1178982T3 (hu) |
ES (1) | ES2226844T3 (hu) |
HK (1) | HK1045305B (hu) |
HU (1) | HU225894B1 (hu) |
IL (2) | IL146476A0 (hu) |
MX (1) | MXPA01011897A (hu) |
NO (1) | NO20015669L (hu) |
NZ (1) | NZ515207A (hu) |
PL (1) | PL200427B1 (hu) |
PT (1) | PT1178982E (hu) |
SI (1) | SI1178982T1 (hu) |
SK (1) | SK16812001A3 (hu) |
WO (1) | WO2000071534A1 (hu) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
MY137020A (en) * | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
US6809105B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-10-26 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic central nervous system active agents |
HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
US20040242641A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Buckley Michael J. | (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent |
US7399765B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Substituted diazabicycloalkane derivatives |
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
BRPI0820668A2 (pt) | 2007-12-07 | 2017-08-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina |
WO2010009775A1 (de) | 2007-12-07 | 2010-01-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
US8703775B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses |
CN102026995B (zh) | 2007-12-07 | 2014-10-29 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 5,6-二取代的羟吲哚衍生物和其用途 |
US8383657B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
CN101952252A (zh) * | 2008-02-27 | 2011-01-19 | 住友化学株式会社 | 哌啶-3-基氨基甲酸烷基酯的光学拆分方法及其中间体 |
JP2009256298A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペリジン−3−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体 |
JP2011516489A (ja) | 2008-03-31 | 2011-05-26 | ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ | 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法 |
WO2009149135A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Bis (hetero ) aryl substituted isoxazoles for use as neuronal nicotinic receptor modulators |
TW201022233A (en) * | 2008-11-04 | 2010-06-16 | Organon Nv | (Pyrrolidin-2-yl)phenyl derivatives |
US9040568B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
WO2010151815A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Abbott Laboratories | 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof |
UY32826A (es) | 2009-08-04 | 2011-02-28 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos heterocíclicos |
CN102936220B (zh) * | 2012-11-15 | 2014-07-02 | 河北桑迪亚医药技术有限责任公司 | 一种氨基吡啶boc保护的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4302456A (en) | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
FR2459240A1 (fr) | 1979-06-21 | 1981-01-09 | Cm Ind | Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent |
US4302455A (en) * | 1980-04-14 | 1981-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines |
EP0647639A1 (fr) * | 1993-10-11 | 1995-04-12 | Sanofi | Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
CA2133855A1 (en) * | 1993-10-11 | 1995-04-12 | Marco Baroni | Heteroarylpiperidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
-
2000
- 2000-05-15 JP JP2000619791A patent/JP2003500402A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-15 EP EP04005194A patent/EP1428824A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-15 IL IL14647600A patent/IL146476A0/xx unknown
- 2000-05-15 AU AU50166/00A patent/AU781241B2/en not_active Ceased
- 2000-05-15 BR BR0007229-0A patent/BR0007229A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 DK DK00932445T patent/DK1178982T3/da active
- 2000-05-15 WO PCT/US2000/013339 patent/WO2000071534A1/en active Application Filing
- 2000-05-15 NZ NZ515207A patent/NZ515207A/en unknown
- 2000-05-15 CA CA002373793A patent/CA2373793A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-15 CN CNB00810672XA patent/CN1192028C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-15 CN CNA2004100855612A patent/CN1636990A/zh active Pending
- 2000-05-15 KR KR1020067020954A patent/KR100714121B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 PT PT00932445T patent/PT1178982E/pt unknown
- 2000-05-15 DE DE60011895T patent/DE60011895T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 EP EP00932445A patent/EP1178982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 CZ CZ20014127A patent/CZ20014127A3/cs unknown
- 2000-05-15 AT AT00932445T patent/ATE270288T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 SK SK1681-2001A patent/SK16812001A3/sk unknown
- 2000-05-15 KR KR1020067020961A patent/KR100714122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 ES ES00932445T patent/ES2226844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 MX MXPA01011897A patent/MXPA01011897A/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 SI SI200030480T patent/SI1178982T1/xx unknown
- 2000-05-15 PL PL352066A patent/PL200427B1/pl unknown
- 2000-05-15 HU HU0202034A patent/HU225894B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-20 NO NO20015669A patent/NO20015669L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 BG BG106192A patent/BG106192A/bg unknown
-
2002
- 2002-07-17 HK HK02105306.6A patent/HK1045305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-10 IL IL190780A patent/IL190780A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU225894B1 (en) | Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents | |
JP6689805B2 (ja) | カテプシンcの置換2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(ベンジル−シアノ−メチル)−アミド阻害剤 | |
US20080090798A1 (en) | Heterocyclic Substituted Aminoazacycles Useful as Central Nervous System Agents | |
JP4676062B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ2環式誘導体 | |
SK287658B6 (sk) | N-substituované diazabicyklické zlúčeniny, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
US8119635B2 (en) | Diazabicyclic central nervous system active agents | |
US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
JP2007269811A (ja) | 化学的シナプス伝達の制御に有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物 | |
JPH07509482A (ja) | ベンゾジアセピン誘導体 | |
CA2258753A1 (en) | Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders | |
EP1838672B1 (en) | 4-piperidinol tertiary amines as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of obesity and other cns disorders | |
KR100713572B1 (ko) | 중추 신경계 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 치환된 아미노아자사이클 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
EP1257535B1 (en) | Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |