JP2003500402A - 中枢神経系薬として有用なアミノアザ環のヘテロ環置換体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ：Ｚ−Ｒ_３（式中、Ｚは特定のアミノアザ環であり、Ｒ_３は特定のヘテロ環基である）のアミノアザ環のヘテロ環置換化合物、これらの化合物の医薬用組成物、および哺乳動物におけるシナプス伝達を調節するための該組成物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は一連のアミノアザ環のヘテロ環置換体、これらの化合物を用いて哺乳
動物における神経伝達物質の放出を選択的に調節する方法、およびこれらの化合
物を含む医薬用組成物に関する。

【０００２】 （発明の背景） 化学的シナプス伝達を選択的に調節する化合物はシナプス伝達の機能不全に関
連する障害の処置において治療上の有用性を提供する。この有用性はシナプス前
またはシナプス後のいずれかの化学伝達を調節することから生じる。また、シナ
プス化学伝達の調節はシナプス膜の興奮性の変調の直接的な結果である。活性化
合物の直接効果によりもたらされる膜興奮性のシナプス前調節は、オルガネラお
よび神経末端に存在する、神経伝達物質を合成、貯蔵および放出する酵素並びに
活性な再取り込みの過程に及ぶ。活性化合物の影響によりもたらされる膜興奮性
のシナプス後調節は、神経伝達作用に応答する細胞質オルガネラに及ぶ。

【０００３】 化学シナプス伝達に関わる過程の説明は可能性のある本発明の出願をより十分
に説明する助けとなろう。（化学シナプス伝達を十分に説明するためにはＨｏｆ
ｆｍａｎら、「神経伝達：自律性および体性運動神経系」：Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍ
ａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｐ．Ｂ．Ｍｏｌｉｎｏｆｆ，Ｒ．Ｗ．Ｒｕｄｄ
ｏｎおよびＡ．Ｇｏｏｄｍａｎ Ｇｉｌｍａｎ編、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇ
ｉｌｍａｎ‘ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９６、１０５−１３９頁）を参照されたい。

【０００４】 典型的には、化学シナプス伝達はシナプス接合部の膜透過電位が神経軸索のオ
ールオアナン作用を引き出す閾値を越えて脱分極する刺激により始動する。神経
末端に作用電位が波及し、ここではイオン流が起動過程を活性化し、神経伝達物
質の分泌およびシナプス後細胞への「伝達」に至る。神経伝達物質の形態で中枢
および末梢神経系からの連絡を受け取るこれらの細胞を「興奮細胞」と称する。
興奮細胞は例えば神経、平滑筋細胞、心臓細胞および腺である。神経伝達物質の
興奮細胞に及ぼす影響は、特定の神経伝達物質のためのシナプス後レセプターの
特性およびその他の神経伝達物質が存在する程度に依存して、興奮性または抑制
性シナプス後電位のいずれかを引き起こし得る（各々ＥＰＳＰまたはＩＰＳＰ）
。特定の神経伝達物質が興奮または抑制のいずれを引き起こすかは、主にシナプ
ス後膜（すなわち興奮細胞で）で開口するイオンチャネルに依存する。

【０００５】 ＥＰＳＰは典型的にはカチオン（著明なのはＮａ^＋およびＫ^＋）に対する透過
性の増大を生じたことによる膜の局所的脱分極の結果であり、一方ＩＳＰＳは主
に小型イオン（Ｋ^＋およびＣｌ⁻を含む）に対する透過性の増大を生じたことに
よる膜興奮性の安定化または過分極の結果である。例えば神経伝達物質アセチル
コリンはＮａ^＋およびＫ^＋の透過性チャネルを開口することにより骨格筋接合部
で刺激を与える。その他のシナプス、例えば心臓細胞では主にＫ^＋伝導度の増大
の結果、アセチルコリンが阻止され得る。

【０００６】 本発明の化合物の生物学的効果はアセチルコリンレセプターの特定のサブタイ
プの変調の結果である。従って、２種のレセプターサブタイプの差異を理解する
ことが重要である。２つの異なるアセチルコリンレセプターのサブファミリーは
ニコチン性アセチルコリンレセプターおよびムスカリン性アセチルコリンレセプ
ターとして定義される。（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ，Ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ（前出）を参照のこと）。

【０００７】 これらのレセプターサブタイプの応答は２つの全く異なるクラスの第２のメッ
センジャー系により媒介される。ニコチン性アセチルコリンレセプターが活性化
された場合、応答はニューロン膜を通る特定の細胞外イオン（例えばＮａ^＋、Ｋ ^＋ およびＣａ^＋＋）流の増大である。対照的に、ムスカリン性アセチルコリンレ
セプターの活性化により複合分子、例えばＧタンパク質およびイノシトールリン
酸を含有する細胞内の系に変化がもたらされる。このように、ニコチン性アセチ
ルコリンレセプター活性化による生物学的な結果は、ムスカリン性アセチルコリ
ンレセプター活性化による結果と異なる。同様に、ニコチン性アセチルコリンレ
セプターの阻止によりさらに別の生物学的影響を及ぼし、これはムスカリン性ア
セチルコリンレセプターの阻止により生じる影響とは明確に異なる。

【０００８】 前記するように、化学的シナプス伝達に影響する薬物が指向し得る２つの主要
な部位はシナプス前膜およびシナプス後膜である。シナプス前部位を指向する薬
物の作用は、同一の分泌構造が放出した神経伝達物質に応答するシナプス前レセ
プターを介して（すなわち自己レセプターを介して）、または別の神経伝達物質
に応答するシナプス前レセプターを介して（すなわちヘテロレセプターを介して
）媒介され得る。シナプス後膜を指向する薬物の作用は内因性神経伝達物質の作
用を擬似するか、または内因性神経伝達物質とシナプス後レセプターとの相互作
用を阻止する。

【０００９】 シナプス後膜興奮を変調する古典的な薬物の例としては、骨格筋のニコチン性
アセチルコリン関門チャネルレセプターと相互作用する神経筋遮断剤、例えば競
合（安定化）物質、例えばクラーレ、または脱分極物質、例えばサクシニルコリ
ンがある。

【００１０】 中枢神経系（ＣＮＳ）では、シナプス後細胞はそこに衝突する多くの神経伝達
物質を有し得る。これにより、規定の細胞を調節するのに必要な化学シナプス伝
達の正確なネットバランスを知るのが困難になる。それにも関わらず、１つのシ
ナプス前または後レセプターのみに選択的に影響する化合物を設計することによ
り、その他の全ての入力のネットバランスを変調することができる。明らかに、
ＣＮＳ障害における化学シナプス伝達に関する理解が深まるほど、かかる障害を
処置する薬物設計が容易になる。

【００１１】 ＣＮＳにおいて特異的神経伝達物質がどのように作用するかを知ることにより
特定のＣＮＳ活性薬物で処置し得る障害を予測することが可能になる。例えばド
ーパミンがヒトおよび動物の中枢神経系における重要な神経伝達物質であること
は広く認識されている。ドーパミンの多様な薬理学はＲｏｔｈおよびＥｌｓｗｏ
ｒｔｈ，「中脳のドーパミンニューロンの生化学的薬理学」：Ｆ．Ｅ．Ｂｌｏｏ
ｍおよびＤ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ編、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔ
ｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９５、２２７−２４３頁に概説されている。パー
キンソン病の患者は黒質線状体経路のニューロンに含まれるドーパミンを主に損
失しており、これにより運動調節の深刻な喪失に至る。ドーパミン擬似物質でド
ーパミンの欠損を代替する治療方法並びにドーパミン放出を変調する薬理作用を
有する物質およびその他の神経伝達物質の投与が治療上有利であることが解って
いる（「パーキンソン病」：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ
Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ（前出）、１４
７９−１４８４頁）。

【００１２】 重要ではあるが今のところあまりよく調節されていない病態または挙動モデル
において有用なものがいくつかはあるだろうという期待のもとに、新規のおよび
選択的な神経伝達物質調節物質がいまだ探求されている。例えば、アルツハイマ
ー病またはパーキンソン病で見られる痴呆はほとんど未処置のままである。挙動
障害である活動亢進性注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）がそうであるように、慢性アル
コール中毒およびニコチン離脱の症状は中枢神経系の実施形態に関与している。
これらのおよび関連する障害を処置するための特定の物質は数が少ないかまたは
存在しない。

【００１３】 ニューロン性ニコチン性レセプターに選択的なコリン作動性リガンドとして活
性を有する（すなわち化学的シナプス伝達を調節する）化合物のＣＮＳ活性物質
としての有用性については、１９９５年１２月５日発行のＧｕｎｎらに賦与され
た米国特許第５４７２９５８号において、より完全な議論を見出すことができ、
その開示は出展明示により本明細書の一部とする。

【００１４】 既存のアセチルコリンアゴニストは前記の症状の処置において治療上最適であ
るとはいえない。例えば、かかる化合物は望ましくない薬物動態を示し（例えば
アレコリンおよびニコチン）、あまり強力でなくて選択性に欠け（例えばニコチ
ン）、ＣＮＳ透過性が低く（例えばカルバコール）または経口による生物学的利
用能が低い（例えばニコチン）。加えて、その他の物質は多くの望ましくない中
枢アゴニスト作用、例えば低体温症、運動低下および震戦並びに末梢性副作用、
例えば縮瞳、流涙、排便および頻脈を有する（Ｂｅｎｏｗｉｔｚら：Ｓ．Ｗｏｎ
ｎａｃｏｔｔ，Ｍ．Ａ．Ｈ．ＲｕｓｓｅｌｌおよびＩ．Ｐ．Ｓｔｏｌｅｒｍａｎ
編、Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｏｘｆｏｒｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９０、１１２−１５
７頁；およびＭ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら：Ｅ．ＧｉａｃｏｂｉｎｉおよびＲ．Ｂｅ
ｃｋｅｒ編、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ
Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９
８８、３３３−３３６頁）。

【００１５】 Ｗｉｌｌｉａｍｓらはパーキンソン病およびアルツハイマー病を処置するため
のコリン作動性チャネルモデュレーターの使用について報告している（Ｍ．Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓら、「タバコの議論を越えて：ニコチンの治療能力を詳細に分析す
る」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５：１０３５−１０４５（
１９９６））。Ｓａｌｉｎ−Ｐａｓｃｕａｌらはニコチンパッチを用いる処置に
よる抑うつを患う非喫煙患者の短期間改善について報告している（Ｒ．Ｊ．Ｓａ
ｌｉｎ−Ｐａｓｃｕａｌら、「大抑うつの非喫煙患者における経皮ニコチンパッ
チの効果」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈａｔｒｙ ５７：３８７−３８９（１９９
６））。

【００１６】 ４−アミノピペリジンで置換された種々の２−ピリジンがセロトニン作動性ア
ゴニストとして（ＵＳ５６０４２４５により）開示されている。アザ環で置換さ
れた特定のピリダジンは抗ウイルス剤として（ＥＰ１５６４３３Ｂ１により）開
示されている。本発明のアザ環式ピリダジンは、アザ環がアルキルアミノまたは
ジアルキルアミノ置換基で置換されている点で区別される。ピロリドンおよび３
位で置換されたアゼチジンアザ環が開示されている（Ａ．Ｄ．Ｃａｌｅに賦与さ
れた米国特許第４５９２８６６号；Ａ．Ｄ．Ｃａｌｅに賦与された米国特許第４
７０５８５３号；Ｔａｙｌｏｒらに賦与された米国特許第４９５６３５９号；お
よびＳｃｈｏｅｈｅらに賦与された米国特許第５０３７８４１号；並びにＳｕｇ
ｉｍｏｔｏらに賦与された欧州特許出願ＥＰ２９６５６０Ａ２）。

【００１７】 認識機能を増強する有用性を有する特定のニコチン関連化合物が１９９４年１
月１１日発行の米国特許第５２７８１７６号においてＬｉｎにより報告されてい
る。また、類似の機能を有する２−（ニトロフェノオキシメチル）ヘテロ環式化
合物がＧｕｎｎら、１９９５年１２月５日発行の米国特許第５４７２９５８号に
より報告されている。

【００１８】 化学的シナプス伝達の調節において有用である特定の（ピリド−３−イルオキ
シメチル）ヘテロ環式化合物がＬｉｎらにより、１９９７年５月１３日発行の米
国特許第５６２９３２５号に記載されている。

【００１９】 ＷＯ９４／０８９２２は認識機能を増強するピリジルエーテル化合物について
記載している。米国特許出願０８／４７４８７３および０８／４８５５３７は特
定の置換ピリジルエーテル化合物および、これらもニコチン性アセチルコリンレ
セプター作用して神経伝達物質の放出を刺激または抑制するその他の化合物につ
いて記載している。ＷＯ９６／３１４７５はアセチルコリンレセプターのモデュ
レーターとして種々の障害に有用であると記載されている特定の３−置換ピリジ
ン誘導体について記載している。これらの参考文献にはそこに列挙されている化
合物またはアナログを疼痛を調節するために使用できる可能性があることをほの
めかしているものもあるが、出願者は以下に示す式Ｉの化合物が驚くべき、予想
以上の鎮痛効果が得られることを見出した。

【００２０】 加えて、コリン作動性チャネルモデュレーターが疼痛の処置において有用であ
り得る。より強力で、より有効な疼痛の調節物質すなわち鎮痛薬の探求は医学界
において重要な研究目標であり続けている。実質的に多くの医学的障害および症
状が障害または症状の一部として疼痛を生じる。疼痛からの解放は疾患または症
状全体の改善または処置の主要な実施形態である。疼痛および可能なその緩和は
また個々の患者の精神状態および身体的状態に寄与する。特定の患者または患者
群には有効でない疼痛寛解物質またはクラスもあり得るので、このために有効な
鎮痛薬である別の化合物または医薬品を見出す必要に迫られる。オピオイド薬お
よび非オピオイド薬は鎮痛薬の主要な２つのクラスである（Ｄｒａｙ，Ａ．およ
びＵｒｂａｎ，Ｌ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．
３６：２５３−２８０（１９９６））。オピオイド例えばモルヒネは脳のオピオ
イドレセプターに作用して脳および脊髄の疼痛シグナルの伝達を遮断する（Ｃｈ
ｅｒｎｅｙ，Ｎ．Ｉ．、Ｄｒｕｇ ５１：７１３−７３７（１９９６））。オピ
オイド例えばモルヒネは乱用および耽溺の傾向がある。非オピオイド例えば非ス
テロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、これのみではないが、典型的にプロスタグ
ランジンの産生を遮断して脳への疼痛シグナルを促進する神経末端の感作を防御
する（Ｄｒａｙら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ． １５
：１９０−１９７（１９９４）；Ｃａｒｔｙ，Ｔ．Ｊ．およびＭａｒｆａｔ，Ａ
．、「ＣＯＳ−２インヒビター、炎症性疾患の処置におけるＮＳＡＩＤ副作用を
低減する可能性」：Ｗ．Ｃ．Ｂｏｗｍａｎ、Ｊ．Ｄ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄおよ
びＪ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ編、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔ
ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉ
ｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，第１９章、３９１４１１頁）。殆ど
の一般用に処方された店頭販売用（ＯＴＣ）ＮＳＡＩＤはまた一般に少なくとも
なんらかの副作用、例えば胃潰瘍形成または胃痛に関係している。例えばＮＳＡ
ＩＤ、例えばアスピリンもまた胃および十二指腸の刺激および潰瘍形成を引き起
こすことが知られている。

【００２１】 鎮痛薬以外に主要な治療適応症を有する特定の化合物がいくつかの型の疼痛調
節に有効であることが示されている。これらは鎮痛補助薬として分類され、三環
式抗抑うつ薬（ＴＣＡ）およびいくつかの抗痙攣薬、例えばギャバペンチンなど
がある（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１５０
０（１９９９））。これらの薬物の正確な作用メカニズムは十分には解っていな
いが、処置、とりわけ外傷、放射線または疾患による神経損傷により生じる疼痛
の処置にますます使用されるようになっている。

【００２２】 本発明の化合物は新規であり、本明細書に列挙する障害および医学的症状の処
置において有用性を有し得る。本発明の化合物はまた、オピオイド例えばモルフ
ィン、または非ステロイド抗炎症薬例えばアスピリン、または三環式抗抑うつ薬
、または抗痙攣薬例えばギャバペンチンまたはプレギャバリンと組み合わせて投
与した場合、本明細書に列挙した障害および医学的症状を処置するのに有用であ
り得る。

【００２３】 （発明の開示） 本発明はアミノアザ環のヘテロ環置換体、これらの化合物を用いて哺乳動物に
おける神経伝達物質の放出を選択的に調節する方法、およびこれらの化合物を含
む医薬用組成物を開示する。より具体的には、本発明は式Ｉ： Ｚ−Ｒ_３ Ｉ、 の化合物または医薬上許容されるその塩およびプロドラッグである。式中、 Ｚは：

【００２４】

【化１８】 からなる群から選択され； Ｒ_１およびＲ_２は別個に水素、およびアルキルからなる群から選択され； ＡおよびＢは別個に、存在しないかまたはアルケニル、アルコキシ、アルコキ
シカルボニル、アルキル、アルキニル、カルボキシ、ハロアルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され； Ｒ_３は：

【００２５】

【化１９】 からなる群から選択され； Ｒ_４は水素、アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ_５は水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、および−ＮＲ_１０Ｒ _１１ からなる群から選択され、ここでＲ_１０およびＲ_１１は別個に水素および低
級アルキルからなる群から選択され； Ｒ_６は水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、ア
ミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノ
スルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホル
ミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テト
ラゾリル、−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、−Ｃ（ＮＲ_７）ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＨ_２Ｃ（ＮＲ _７ ）ＮＲ_８Ｒ_９、−Ｃ（ＮＯＲ_７）Ｒ_８、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ_７、−Ｃ（ＮＮＲ_７ Ｒ_８）Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_７、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７からなる群から選択
され；並びに Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は別個に水素およびアルキルからなる群から選択され； Ｒ_３がピリダジンである場合、Ｒ_１はアルキルである。

【００２６】 （発明の詳細な説明） 本発明の１つの実施形態では式ＩＩ：

【００２７】

【化２０】 の化合物または医薬上許容されるその塩が開示され、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ _２ 、およびＲ_３は式Ｉで定義されるとおりである。

【００２８】 別の実施形態では、式ＩＩの化合物が開示され、式中Ａは式Ｉで定義されると
おりであり；Ｂは存在せず；Ｒ_１およびＲ_２は別個に水素および低級アルキルか
ら選択され、ここでは水素およびメチルが好ましく；Ｒ_３は：

【００２９】

【化２１】 であり；Ｒ_４は水素であり；Ｒ_５は水素、ハロゲン、および低級アルキルから
選択され；並びにＲ_６は水素、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロ
から選択される。

【００３０】 式ＩＩの代表的な化合物には非限定例としては： １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アゼチジニルアミン； などがある。

【００３１】 本発明の１つの実施形態では式ＩＩＩ：

【００３２】

【化２２】 の化合物または医薬上許容されるその塩が開示され、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ _２ 、およびＲ_３は式Ｉで定義されるとおりである。

【００３３】 別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物が開示され、式中Ａは式Ｉで定義される
とおりであり；Ｂは存在せず；Ｒ_１およびＲ_２は別個に水素および低級アルキル
から選択され、ここでは水素およびメチルが好ましく；Ｒ_３は：

【００３４】

【化２３】 であり；Ｒ_４は水素であり；Ｒ_５は水素、ハロゲン、および低級アルキルから
選択され；並びにＲ_６は水素、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロ
から選択される。

【００３５】 式ＩＩＩの代表的な化合物には非限定例としては： Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミン； １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピロリジニルアミン； （３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニル］アミン
； １−（３−ピリジニル）−３−ピロリジニルアミン； （３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニ
ルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリ
ジニル］ピロリジニル｝アミン； （３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニ
ルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリ
ジニル］ピロリジニル｝アミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］
−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］
−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジ
ニル］アミン； （３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジ
ニル］アミン；および （２Ｓ，３Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニ
ルアミン； などがある。

【００３６】 当業者に既知の合成化学的方法を用いて、または本明細書に含まれるスキーム
および実施例にて記載される合成化学的方法を用いて以下の、式ＩＩＩの代表的
な別の化合物を調製することができる。

【００３７】 （３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニル］アミン
； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジニル］
−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジニル］
−Ｎ−メチルアミン； １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−３−ピロリジニルアミン
； Ｎ−［１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−３−ピロリジニル
］−Ｎ−メチルアミン； １−（３−ピリジニル）−３−メチル−３−ピロリジニルアミン；および Ｎ−［１−（３−ピリジニル）−３−メチル−３−ピロリジニル］−Ｎ−メチ
ルアミン。

【００３８】 本発明の１つの実施形態では式ＩＶ：

【００３９】

【化２４】 の化合物または医薬上許容されるその塩が開示され、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ _２ 、およびＲ_３は式Ｉで定義されるとおりである。

【００４０】 別の実施形態では、式ＩＶの化合物が開示され、式中Ａは式Ｉで定義されると
おりであり；Ｂは存在せず；Ｒ_１およびＲ_２は別個に水素および低級アルキルか
ら選択され、ここでは水素およびメチルが好ましく；Ｒ_３は：

【００４１】

【化２５】 であり；Ｒ_４は水素であり；Ｒ_５は水素、ハロゲン、および低級アルキルから
選択され；並びにＲ_６は水素、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロ
から選択される。

【００４２】 式ＩＶの代表的な化合物には非限定例としては： １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピペリジニルアミン； （３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチルピペリジ
ニルアミン； （３Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチルピペリジ
ニルアミン； （３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニル］アミン
； （３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニル］アミン
； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
メチルアミン；および Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； などがある。

【００４３】 当業者に既知の合成化学的方法を用いて、または本明細書に含まれるスキーム
および実施例にて記載される合成化学的方法を用いて以下の、式ＩＶの代表的な
別の化合物を調製することができる。

【００４４】 （３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］
−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］
−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジニルア
ミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピペリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル
アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピペリ
ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
−メチルアミン； （３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピペリジニル］
−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピペリジニルアミン；
および Ｎ−［（３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピペリジニル］
−Ｎ−メチルアミン。

【００４５】 本発明の別の実施形態では式Ｖ：

【００４６】

【化２６】 の化合物または医薬上許容されるその塩が開示され、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ _２ 、およびＲ_３は式Ｉで定義されるとおりである。

【００４７】 別の実施形態では、式Ｖの化合物が開示され、式中Ａは式Ｉで定義されるとお
りであり；Ｂは存在せず；Ｒ_１およびＲ_２は別個に水素および低級アルキルから
選択され、ここでは水素およびメチルが好ましく；Ｒ_３は：

【００４８】

【化２７】 であり；Ｒ_４は水素であり；Ｒ_５は水素、ハロゲン、および低級アルキルから
選択され；並びにＲ_６は水素、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロ
から選択される。

【００４９】 式Ｖの代表的な化合物には非限定例としては： １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−ピペリジニルアミン； などがある。

【００５０】 本発明の別の実施形態では式ＶＩ：

【００５１】

【化２８】 の化合物または医薬上許容されるその塩が開示され、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ _２ 、およびＲ_３は式Ｉで定義されるとおりである。

【００５２】 別の実施形態では、式ＶＩの化合物が開示され、式中Ａは式Ｉで定義されると
おりであり；Ｂは存在せず；Ｒ_１およびＲ_２は別個に水素および低級アルキルか
ら選択され、ここでは水素およびメチルが好ましく；Ｒ_３は：

【００５３】

【化２９】 であり；Ｒ_４は水素であり；Ｒ_５は水素、ハロゲン、および低級アルキルから
選択され；並びにＲ_６は水素、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロ
から選択される。

【００５４】 当業者に既知の合成化学的方法を用いて、または本明細書に含まれるスキーム
および実施例にて記載される合成化学的方法を用いて以下の、式ＶＩの代表的な
別の化合物を調製することができる。

【００５５】 （３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニル］アミン； （３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニル］アミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−
Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−
Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニル］−
Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニルアミン；お
よび Ｎ−［（３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニル］−
Ｎ−メチルアミン。

【００５６】 本発明の別の実施形態では式ＶＩＩ：

【００５７】

【化３０】 の化合物または医薬上許容されるその塩が開示され、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ _２ 、およびＲ_３は式Ｉで定義されるとおりである。

【００５８】 別の実施形態では、式ＶＩＩの化合物が開示され、式中Ａは式Ｉで定義される
とおりであり；Ｂは存在せず；Ｒ_１およびＲ_２は別個に水素および低級アルキル
から選択され、ここでは水素およびメチルが好ましく；Ｒ_３は：

【００５９】

【化３１】 であり；Ｒ_４は水素であり；Ｒ_５は水素、ハロゲン、および低級アルキルから
選択され；並びにＲ_６は水素、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロ
から選択される。

【００６０】 当業者に既知の合成化学的方法を用いて、または本明細書に含まれるスキーム
および実施例にて記載される合成化学的方法を用いて以下の、式ＶＩＩの代表的
な別の化合物を調製することができる。

【００６１】 （４Ｓ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（４Ｓ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニル］アミン； （４Ｒ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニル］アミン； （４Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （４Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （４Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−
Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−
Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （４Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （４Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
ン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
ミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （４Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
チルアミン； （４Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
メチルアミン； （４Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニル］−
Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニルアミン；お
よび Ｎ−［（４Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニル］−
Ｎ−メチルアミン。

【００６２】 本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容され
るその塩を医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬用組成物に関する。

【００６３】 本発明の別の実施形態は神経伝達物質の放出を選択的に調節する処置を必要と
する哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物に
おいて神経伝達物質の放出を選択的に調節する方法に関する。

【００６４】 本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む
、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能不全、トゥーレット症候群、睡
眠障害、活動亢進性注意欠陥障害、神経変性、炎症、神経保護、不安、抑うつ、
躁病、精神***病、食欲不振およびその他の摂食障害、ＡＩＤＳに誘起される痴
呆、てんかん、尿失禁、クローン病、偏頭痛、月経前症候群、***機能不全、物
質乱用、喫煙停止、炎症性腸症候群、および疼痛などの疾患を処置する必要のあ
る哺乳動物においてかかる疾患を処置する方法に関する。

【００６５】 本発明の別の実施形態は治療上有効量の式Ｉの化合物をオピオイドおよび医薬
上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、疼痛を処置する必要のあ
る哺乳動物において疼痛を調節する方法に関する。

【００６６】 本発明の別の実施形態は治療上有効量の式Ｉの化合物を非ステロイド性抗炎症
薬および医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、疼痛を処置
する必要のある哺乳動物において疼痛を調節する方法に関する。

【００６７】 本発明の別の実施形態は治療上有効量の式Ｉの化合物を三環式抗抑うつ薬およ
び医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、疼痛を処置する必
要のある哺乳動物において疼痛を調節する方法に関する。

【００６８】 本発明の別の実施形態は治療上有効量の式Ｉの化合物を抗痙攣薬、例えばギャ
バペンチンまたはプレギャバリンおよび医薬上許容される担体と組み合わせて投
与することを含む、疼痛を処置する必要のある哺乳動物において疼痛を調節する
方法に関する。

【００６９】 本発明の別の実施形態では式ＶＩＩＩ：

【００７０】

【化３２】 の化合物または医薬上許容されるその塩またはプロドラッグが開示され、式中
、 Ｒ_３は：

【００７１】

【化３３】 からなる群から選択され； Ｒ_１はアルキル、好ましくはメチルであり；Ｒ_２は水素およびアルキルから選
択され、好ましくは水素およびメチルから選択され；並びにＲ_５、Ｒ_６、Ａおよ
びＢは式Ｉで定義されるとおりである。

【００７２】 本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物または医薬上許
容されるその塩を医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬用組成物に関す
る。

【００７３】 本発明の別の実施形態は神経伝達物質の放出を選択的に調節する処置を必要と
する哺乳動物に治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を投与することを含む、哺乳
動物において神経伝達物質の放出を選択的に調節する方法に関する。

【００７４】 本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を投与すること
を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能不全、トゥーレット症候
群、睡眠障害、活動亢進性注意欠陥障害、神経変性、炎症、神経保護、不安、抑
うつ、躁病、精神***病、食欲不振およびその他の摂食障害、ＡＩＤＳに誘起さ
れる痴呆、てんかん、尿失禁、クローン病、偏頭痛、月経前症候群、***機能不
全、物質乱用、喫煙停止、炎症性腸症候群、および疼痛などの疾患を処置する必
要のある哺乳動物においてかかる疾患を処置する方法に関する。

【００７５】 本発明の別の実施形態は治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物をオピオイドおよ
び医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、疼痛を処置する必
要のある哺乳動物において疼痛を調節する方法に関する。

【００７６】 本発明の別の実施形態は治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を非ステロイド性
抗炎症薬および医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、疼痛
を処置する必要のある哺乳動物において疼痛を調節する方法に関する。

【００７７】 本発明の別の実施形態は治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を三環式抗抑うつ
薬および医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む、疼痛を処置
する必要のある哺乳動物において疼痛を調節する方法に関する。

【００７８】 本発明の別の実施形態は治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を抗痙攣薬、例え
ばギャバペンチンまたはプレギャバリンおよび医薬上許容される担体と組み合わ
せて投与することを含む、疼痛を処置する必要のある哺乳動物において疼痛を調
節する方法に関する。

【００７９】 用語の定義 本明細書および添付の請求の範囲を通して用いられる以下の用語は以下の意味
である。

【００８０】 本明細書で用いる「アルケニル」なる用語は２乃至１０個の炭素を含有し、こ
の場合２乃至６個の炭素原子が好ましく、水素２個の除去により形成される少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素を意
味する。アルケニルの代表的な非限定例としては、エテニル、２−プロペニル、
２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルなどがあ
る。

【００８１】 本明細書で用いる「アルコキシ」なる用語は本明細書で定義するオキシ基を介
して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アル
コキシの代表的な非限定例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プ
ロポキシ、ブトキシ、ターシャリーブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシロキ
シなどがある。

【００８２】 本明細書で用いる「アルコキシアルコキシ」なる用語は本明細書で定義する別
のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルコキ
シ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な非限定例としては、ターシャ
リーブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、および
メトキシメトキシなどがある。

【００８３】 本明細書で用いる「アルコキシアルキル」なる用語は本明細書で定義するアル
キル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基を意
味する。アルコキシアルキルの代表的な非限定例としては、ターシャリーブトキ
シメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルな
どがある。

【００８４】 本明細書で用いる「アルコキシカルボニル」なる用語は本明細書で定義するカ
ルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルコキシ基
を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な非限定例としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、およびターシャリーブトキシカルボニルなどがあ
る。

【００８５】 本明細書で用いる「アルコキシカルボニルアルキル」なる用語は本明細書で定
義するアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルコ
キシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な非限定
例としては、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル
、および２−ターシャリーブトキシカルボニルエチルなどがある。

【００８６】 本明細書で用いる「アルキル」なる用語は１乃至１０個の炭素原子を含有する
直鎖状または分岐鎖状炭化水素を意味し、この場合１乃至６個の炭素原子が好ま
しい。アルキルの代表的な非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、セカンダリーブチル、イソブチル、ターシャリーブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチル
ヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどがある。

【００８７】 本明細書で用いる「アルキルカルボニル」なる用語は本明細書で定義するカル
ボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意
味する。アルキルカルボニルの代表的な非限定例としては、アセチル、１−オキ
ソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、およ
び１−オキソペンチルなどがある。

【００８８】 本明細書で用いる「アルキルカルボニルオキシ」なる用語は本明細書で定義す
るオキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルキルカル
ボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な非限定例としては、
アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびターシャリーブチルカルボニ
ルオキシなどがある。

【００８９】 本明細書で用いる「アルキルチオ」なる用語は本明細書で定義するチオ基を介
して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アル
キルチオの代表的な非限定例としては、メチルスルファニル、エチルスルファニ
ル、ターシャリーブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルなどがある。

【００９０】 本明細書で用いる「アルキニル」なる用語は２乃至１０個の炭素原子を含有し
、この場合２乃至６個の炭素原子が好ましく、少なくとも１個の炭素−炭素三重
結合を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素を意味する。アルキニルの代表的
な非限定例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブ
チニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルなどがある。

【００９１】 本明細書で用いる「アミノ」なる用語は−ＮＲ_２０Ｒ_２１基を意味し、この場
合Ｒ_２０およびＲ_２１は本明細書で定義する水素、アルキル、およびアルキルカ
ルボニルから選択する。アミノの代表的な非限定例としては、アミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびメチルカルボニルアミノなどがあ
る。

【００９２】 本明細書で用いる「アミノアルキル」なる用語は本明細書で定義するアルキル
基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアミノ基を意味する。
アミノアルキルの代表的な非限定例としては、アミノメチル、（メチルアミノ）
メチル、２−アミノエチル、および（ジメチルアミノ）メチルなどがある。

【００９３】 本明細書で用いる「アミノカルボニル」なる用語は本明細書で定義するカルボ
ニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアミノ基を意味す
る。アミノカルボニルの代表的な非限定例としては、アミノカルボニル、ジメチ
ルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、およびエチルアミノカルボニル
などがある。

【００９４】 本明細書で用いる「アミノカルボニルアルキル」なる用語は本明細書で定義す
るアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアミノカル
ボニル基を意味する。アミノカルボニルアルキルの代表的な非限定例としては、
２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、４
−アミノ−４−オキソブチル、および４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチ
ルなどがある。

【００９５】 本明細書で用いる「アミノスルホニル」なる用語は本明細書で定義するスルホ
ニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するアミノ基を意味す
る。アミノスルホニルの代表的な非限定例としては、アミノスルホニル、ジメチ
ルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、およびエチルアミノスルホニル
などがある。

【００９６】 本明細書で用いる「アリール」なる用語は単環系または、１つまたはそれ以上
の融合環が芳香族である融合二環式環系を意味する。アリールの代表的な非限定
例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およ
びテトラヒドロナフチルなどがある。

【００９７】 本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ア
ルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アル
キニル、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ
、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、およびニトロから別個に選択され
る１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。

【００９８】 本明細書で用いる「カルボニル」なる用語は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。

【００９９】 本明細書で用いる「カルボキシ」なる用語は−ＣＯ_２Ｈ基を意味する。

【０１００】 本明細書で用いる「カルボキシアルキル」なる用語は本明細書で定義するアル
キル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するカルボキシ基を意
味する。カルボキシアルキルの代表的な非限定例としては、カルボキシメチル、
２−カルボキシエチル、および３−カルボキシプロピルなどがある。

【０１０１】 本明細書で用いる「シアノ」なる用語は−ＣＮ基を意味する。

【０１０２】 本明細書で用いる「シアノアルキル」なる用語は本明細書で定義するアルキル
基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するシアノ基を意味する。
シアノアルキルの代表的な非限定例としては、シアノメチル、２−シアノエチル
、および３−シアノプロピルなどがある。

【０１０３】 本明細書で用いる「ホルミル」なる用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。

【０１０４】 本明細書で用いる「ホルミルアルキル」なる用語は本明細書で定義するアルキ
ル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するホルミル基を意味す
る。ホルミルアルキルの代表的な非限定例としては、ホルミルメチル、および２
−ホルミルエチルなどがある。

【０１０５】 本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−
Ｉまたは−Ｆを意味する。

【０１０６】 本明細書で用いる「ハロアルコキシ」なる用語は本明細書で定義するアルコキ
シ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義する少なくとも１個のハ
ロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な非限定例としては、クロロメトキ
シ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエト
キシなどがある。

【０１０７】 本明細書で用いる「ハロアルキル」なる用語は本明細書で定義するアルキル基
を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義する少なくとも１個のハロゲ
ンを意味する。ハロアルキルの代表的な非限定例としては、クロロメチル、２−
フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロ
ロ−３−フルオロペンチルなどがある。

【０１０８】 本明細書で用いる「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」なる用語は単環式、二環
式または三環式環系を意味する。単環式環系は、酸素、窒素およびイオウから別
個に選択されるヘテロ原子を含有するいずれかの３−または４員環；またはヘテ
ロ原子が窒素、酸素およびイオウから別個に選択される１、２または３個のヘテ
ロ原子を含有する５−、６−または７員環により例示される。５員環は０乃至２
個の二重結合を有し、６−および７員環は０乃至３個の二重結合を有する。単環
式環系の代表的な非限定としてはアゼチジニル、アゼピニル、アゼリジニル、ジ
アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イ
ミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾ
リニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリ
ジニル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジア
ゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピローリル、ピローリニル
、ピローリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、
チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルフォリニル、
１，１−ジオキシドチオモルフォリニル（チオモルフォリンスルホン）、チオピ
ラニル、チアジニル、チアゾリル、およびトリチアニルなどがある。二環式環系
は本明細書で定義するアリール基、本明細書で定義するシクロアルキル基、また
は別の単環式環系に融合した前記のいずれかの単環式環系により例示される。二
環式環系のの代表的な非限定としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベン
ゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、１．３−ベンゾジオキソリル、シノリニ
ル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、ナフチリジニ
ル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリ
ニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジル、キノリニル、キノリジ
ニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒ
ドロキノリニル、およびチオピラノピリジルなどがある。三環式環系は本明細書
で定義するアリール基、本明細書で定義するシクロアルキル基、または単環式環
系に融合した前記のいずれかの二環式環系により例示される。三環式環系のの代
表的な非限定としては、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ
フラニル、ジベンゾチオフェニル、ナフトフラニル、ナフトチオフェニル、オキ
サントレニル、フェナジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチ
アジニル、チアンスレニル、チオキサンテニル、およびキサンテニルなどがある
。

【０１０９】 本発明のヘテロ環はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコ
キシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキ
ル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニ
ル、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シ
アノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、およびニトロから別個に選択される１
、２または３個の置換基で置換され得る。

【０１１０】 本明細書で用いる「ヒドロキシ」なる用語は−ＯＨ基を意味する。

【０１１１】 本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」なる用語は本明細書で定義するアル
キル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するヒドロキシ基を意
味する。ヒドロキシアルキルの代表的な非限定例としては、ヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、および２−エチル−４−ヒド
ロキシヘプチルなどがある。

【０１１２】 本明細書で用いる「低級アルコキシ」なる用語は本明細書で定義するアルコキ
シのサブセットであり、本明細書で定義するオキシ基を介して親分子部分に付加
された、本明細書で定義する低級アルキル基を意味する。低級アルコキシの代表
的な非限定例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブ
トキシ、およびターシャリーブトキシなどがある。

【０１１３】 本明細書で用いる「低級アルキル」なる用語は本明細書で定義するアルキルの
サブセットであり、１乃至４個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化
水素基を意味する。低級アルキルの代表的な非限定例としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル
、およびターシャリーブチルなどがある。

【０１１４】 本明細書で用いる「低級アルキニル」なる用語は本明細書で定義するアルキニ
ルのサブセットであり、２乃至４個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素
−炭素三重結合を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を意味する。低級ア
ルキニルの代表的な非限定例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プ
ロピニル、および３−ブチニルなどがある。

【０１１５】 本明細書で用いる「メルカプト」なる用語は−ＳＨ基を意味する。

【０１１６】 本明細書で用いる「メルカプトアルキル」なる用語は本明細書で定義するアル
キル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義するメルカプト基を意
味する。メルカプトアルキルの代表的な非限定例としては、スルファニルメチル
、２−スルファニルエチル、および３−スルファニルプロピルなどがある。

【０１１７】 本明細書で用いる「窒素保護基」または「Ｎ−保護基」なる用語は、合成過程
の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図する基を意味する。窒素
保護基にはカルバメート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体、およびイミン誘導体な
どがある。好ましい窒素保護基はアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオ
キシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ター
シャリーブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル、およびトリフ
ェニルメチル（トリチル）である。一般に用いられるＮ−保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒ
ｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。

【０１１８】 本明細書で用いる「ニトロ」なる用語は−ＮＯ_２基を意味する。

【０１１９】 本明細書で用いる「オキソ」なる用語は＝Ｏ部分を意味する。

【０１２０】 本明細書で用いる「オキシ」なる用語は−Ｏ−部分を意味する。

【０１２１】 本明細書で用いる「スルホニル」なる用語は−ＳＯ_２基を意味する。

【０１２２】 本明細書で用いる「チオ」なる用語は−Ｓ−部分を意味する。

【０１２３】 本発明の化合物は立体異性体として存在し、その場合不斉またはキラル中心が
存在する。立体異性体はキラル炭素原子の周りの置換基の立体配座に依存して「
Ｒ」または「Ｓ」と称する。本明細書で用いる「Ｒ」および「Ｓ」なる用語はＩ
ＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏ
ｎ Ｅ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒ
ｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０（１９７６）に定義される立体配座
である。とりわけ、式Ｉに示す、−ＮＲ_１Ｒ_２窒素に結合する環状炭素原子の立
体化学は特記しない場合、別個に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかである。

【０１２４】 本発明は種々の立体異性体およびその混合物を企図し、それらは特に本発明の
範囲内に含まれる。立体異性体には鏡像異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異
性体またはジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体
異性体を不斉またはキラル中心を含有する市販により入手可能な出発物質から合
成により調製するか、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者に既知の分割
を行うことにより調製できる。これらの分割方法は（１）鏡像異性体の混合物の
キラル補助基への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロ
マトグラフィーによる分離、および光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、
または（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学鏡像異性体の混合物の直
接分離により例示される。

【０１２５】 本発明の化合物を無機または有機酸から誘導される医薬上許容される塩の形態
で使用することができる。「医薬上許容される塩」なる用語は信頼できる医学的
判断の範囲内であり、甚だしい毒性、刺激、アレルギー応答等がなく、ヒトおよ
び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、利益／危険率が妥当であ
る塩を意味する。

【０１２６】 医薬上許容される塩は当業者に既知である。例えばＳ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらはＪ
．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１（以下参照）（
１９７７）にて医薬上許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合
物を最終的に単離および精製する間に塩を原位置で調製するか、または別個に遊
離の塩基性官能基を適当な有機酸と反応させることにより塩を調製することがで
きる。酸添加塩の代表的な非限定例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン
酸塩、クエン酸塩、アスパルギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫
酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、フマル酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸酸、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソ
チオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩
、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアンデカン酸塩などがある。また、塩基
性窒素含有基を低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル
、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジ
エチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化および
ヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールア
ルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチルなどの物質とで４級化することが
できる。それにより水溶性もしくは油溶性物または分散物が得られる。医薬上許
容される酸添加塩を形成するのに用いることができる酸の例としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、およびリン酸のような無機酸、および酢酸、フマル酸、マレイ
ン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸
などがある。

【０１２７】 本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボン酸含有部分を適当
な塩基、例えば医薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩また炭酸水素
塩と反応させることにより、またはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３
級アミンと反応させることにより塩基添加塩を原位置で調製することができる。
医薬上許容される塩には、非限定例としてはアルカリ金属またはアルアリ土類金
属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムおよびアルミニウム塩等、並びに無毒の４級アンモニアおよびアミン
カチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチルアミン等がある。塩基添加塩を形成するのに有用な
その他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノラミン、ジエタノ
ラミン、ピペリジン、ピペラジン等がある。

【０１２８】 インビトロデータ ニコチン性アセチルコリンレセプター結合能力の決定 本発明の化合物を以下に記載するニコチン性アセチルコリンレセプターに対す
るインビトロアッセイに供し、レセプターに対する有効な結合物質であることを
見出した。リガンドのニコチン性アセチルコリンチャネルレセプター結合力を決
定するためのインビトロプロトコルを以下のように決定した。

【０１２９】 ラットの脳全体から調製した粗製シナプス性膜調製物を用いてニューローンニ
コチン性アセチルコリンレセプターに［^３Ｈ］−シチジン（［^３Ｈ］−ＣＹＴ）
を結合させた（Ｐａｂｒｅｚａら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
３９：９（１９９０））。洗浄した膜を使用する前に−８０℃で保存した。凍結
したアリコートをゆっくり解凍し、バッファ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ
ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＣａＣｌ_２および５０ｍＭ トリス−Ｃ
ｌ（４℃でｐＨ７．４）含有）２０容量に再懸濁した。２００００ｘｇで１５分
間遠心した後、ペレットをバッファ３０容量に再懸濁した。

【０１３０】 被験化合物を水に溶解して１０ｍＭの保存溶液を作製した。次いで各溶液をバ
ッファ（前記）で希釈（１：１００）し、さらに７連続対数希釈して、１０^−５ 乃至１０^−１１Ｍの試験溶液を作った。

【０１３１】 最終容量５００μｌで前記の濃度範囲の被験化合物および［^３Ｈ］−ＣＹＴ（
１．２５ｎＭ）を含有するチューブに３検体ずつホモジネート（タンパク質１２
５乃至１５０μｇ含有）を加えた。サンプルを４℃で６０分間インキュベートし
、次いで即座に氷冷バッファ３ｘ４ｍｌを用いて予め０．５％ポリエチレンイミ
ンに浸したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過した。Ｅｃｏｌｕ
ｍｅ（登録商標）（ＩＣＮ）４ｍｌ中フィルターを計測する。１０μＭ （−）
−ニコチンの存在下非特異的結合を測定し、値を全結合のパーセンテージとして
表した。ＲＳ−１（ＢＢＮ）非直線性最小二乗法曲線適合プログラムでＩＣ_５０ 値を決定し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ補正を用いてＩＣ_５０値をＫｉ値
に変換した（Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ））。

【０１３２】 得られた結果を表１に詳記する。

【０１３３】

【表１】

【０１３４】 インビボデータ 鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドの有効性の決定 インビボプロトコルを用いて、マウスホットプレートパラダイムにおいて鎮痛
薬としてのニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドの有効性を決定した。

【０１３５】 マウスの別々の群（ｎ＝８／群）を各用量群に用いた。すべての薬物を腹腔内
投与により投与した。被験薬物を水に溶解して６．２ｍＭの保存溶液を作製した
。動物にこの溶液（１０ｍｌ／ｋｇ体重）を６２マイクロモル／ｋｇ用量投与し
た。保存溶液を半対数的増加で連続希釈した後に低用量を同様に投与した。ホッ
トプレートの試験の３０分前に動物に投与した。用いたホットプレートは自動痛
覚消失モニター（＃ＡＨＰ１６ＡＮモデル、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ，Ｉｎｃ． ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ）であった。ホットプ
レートの温度は５５℃を維持し、カットオフ時間は１８０秒にした。従属的な測
定であるので、１０回めのジャンプまでは待ち時間が記録された。対照に比較し
て１０回めのジャンプの待ち時間が増加した場合、有効であると考えられた。

【０１３６】 表２は試験した用量のうち最小有効用量（ＭＥＤ）を示し、本化合物ではその
用量で、前記で定義した著明な効果が観察された。データは選択した本発明の化
合物が０．６２乃至６２マイクロモル／ｋｇの範囲の用量で著明な抗侵害受容効
果を示すことを示している。

【０１３７】

【表２】

【０１３８】 本発明の化合物の局所投与用投与形態には粉末、スプレイ、軟膏および吸入剤
などがある。活性化合物を無菌条件下で、医薬上許容される担体および何れかの
必要な保存剤、バッファ、または要求され得るプロペラントと混合する。眼科用
処方、眼軟膏、粉末および溶液もまた本発明の範囲内であることが企図される。

【０１３９】 本発明の医薬用組成物中の活性成分の実際の用量レベルを変化させて、特定の
患者、組成物および投与様式に関して望ましい治療応答を達成するのに有効な活
性化合物の量を得ることができる。用量レベルの選択は特定の化合物の活性、投
与経路、処置すべき症状の重篤度、並びに処置すべき患者の症状および以前の病
歴に依存する。しかしながら、望ましい治療効果を達成するのに必要とされるよ
りも低レベルの化合物用量で出発し、望ましい効果を達成するまで徐々に用量を
増加させるのは当業者の範疇である。

【０１４０】 前記のまたはその他の処置において用いる場合、本発明の化合物の１つの有効
量を純粋な形態で、または存在する場合、医薬上許容される塩、エステルまたは
プロドラッグの形態で用いることができる。また別に、目的の化合物を１つまた
はそれ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含有する医薬用組成物とし
て化合物を投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効な量」なる用
語はいずれの医学的処置にも適用できる合理的な利益／危険率で障害を処置する
のに十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日用
量は信頼できる医学的判断の範囲内で主治医により決定される。いずれかの特定
の患者のための特定の治療に有効な用量レベルは処置すべき障害および疾患の重
篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、一
般健康状態、性別および食餌療法；用いる特定の化合物の投与時間、投与経路、
および***率；処置の期間；用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時に
使用する薬物；並びに医学の分野で既知の因子などの種々の因子に依存する。例
えば、望ましい治療効果を達成するのに必要とされるよりも低レベルの化合物用
量で出発し、望ましい効果を達成するまで徐々に用量を増加させるのは十分に当
業者の範疇である。

【０１４１】 ヒトまたは下等動物に投与する本発明の化合物の全１日用量は約０．００１乃
至約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の目的では、より好ましい
用量は約０．００１乃至約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。望む場合、有効な１
日量を投与目的で複数の用量に分割することができ；その結果、１回投与用組成
物は合わせて１日用量になるような用量すなわち約数になる用量を含有できる。

【０１４２】 本発明は１つまたはをそれ以上の無毒の医薬上許容される担体と一緒に処方し
た本発明の化合物を含む医薬用組成物をも提供する。医薬用組成物を特に、経口
用に固体または液体の形態で、非経口注射用または直腸投与用に処方できる。

【０１４３】 本発明の医薬用組成物をヒトおよびその他の哺乳動物に経口的、直腸内、非経
口的、脳槽内、膣内、腹腔内、局所的（例えば粉末、軟膏または滴剤により）、
口腔内に、または経口用もしくは鼻用スプレイとして投与できる。本明細書で用
いられる「非経口的」なる用語は静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および
関節内注射および注入などの投与様式を意味する。

【０１４４】 非経口注射用の本発明の医薬用組成物は医薬上許容される滅菌水性または非水
性溶液、分散液、懸濁液または乳液、並びに使用直前に滅菌注射用溶液または分
散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤
、溶媒またはベヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリ
セロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（例え
ばオリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）および適
当なそれらの混合物などがある。例えばコーティング物質、例えばレシチンを使
用することにより、分散液の場合必要な粒子の大きさを保持することにより、お
よび界面活性剤を使用することにより適切な流動性を維持できる。

【０１４５】 これらの組成物はまた補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を
含有することもできる。種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロ
ブタノール、フェノールソルビン酸等を含有することにより微生物の作用の防御
を確実にすることができる。等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むのも
望ましい。吸収遅延化剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン
を含むことにより注射用製剤の吸収を延長させることができる。

【０１４６】 薬物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅
くするのが望ましい場合もある。これは難水溶性の結晶性または無晶性物質の懸
濁液を使用することにより達成できる。薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、そ
して溶解速度は結晶の大きさおよび結晶の形態に依存し得る。また別に、薬物を
油性ベヒクルに溶解または懸濁させることにより非経口的に投与された薬物形態
の吸収を遅延させる。

【０１４７】 注射可能なデポー形態を生体分解性重合体、例えばポリラクチド−ポリグリコ
ライドに薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製する
。重合体に対する薬物の比率、および用いた特定の重合体の特性依存して薬物の
放出速度を調節できる。その他の生体分解性重合体の例としてはポリ（オルトエ
ステル）およびポリ（無水物）などがある。注射可能なデポー製剤はまた生体組
織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を取り込ませるこ
とにより調製される。

【０１４８】 例えば細菌保持フィルターにより、または使用直前に滅菌水またはその他の注
射可能な溶媒に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を含むこと
により、注射用処方を滅菌できる。

【０１４９】 経口用の固体投与形態にはカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒などがある
。かかる固体投与形態では、活性化合物を少なくとも１つの不活性な医薬上許容
される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム
および／またはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロ
ース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギンサン塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロ
ースおよびアカシア；ｃ）保水剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒
天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の
ケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収
促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール
およびグリセロールモノステアリン酸；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベン
トナイトクレイ並びにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ム並びにそれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸剤の
場合、投与形態は緩衝化剤を含んでなってもよい。

【０１５０】 類似の型の固体組成物ではまた軟式および硬式充填カプセルの充填剤としてラ
クトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等を用いてもよい。

【０１５１】 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態をコーティングおよ
びシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬品製剤の分野で既知のその他のコ
ーティングを伴なって調製することができる。これらはまた不透明化剤を含有し
てもよく、消化管の特定の部分で、所望により遅延化様式で活性成分のみ、また
は活性成分を優先的に放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組
成物の例としては重合性物質およびワックスなどがある。

【０１５２】 活性化合物はまたマイクロカプセル化形態にもでき、適当な場合、１つまたは
それ以上の前記の賦形剤を含むことができる。

【０１５３】 経口投与用の液体投与形態には医薬上許容される乳液、溶液、懸濁液、シロッ
プおよびエリキシルなどがある。液体投与形態は活性化合物に加えて当該分野で
一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および
乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸
エチル、ベンジルアルコール、安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ綿実油、落花生油、コ
ーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂
肪酸エステル並びにその混合物を含有してよい。

【０１５４】 不活性希釈剤に加えて経口用組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸
濁剤、甘味料、矯味矯臭剤および着香剤を含んでも良い。

【０１５５】 懸濁液は活性化合物に加えて懸濁剤、例えばイソステアリルアルコールエトキ
シル、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガントおよびそ
れらの混合物を含有できる。

【０１５６】 直腸または膣投与用組成物は好ましくは、室温では固体であるが、体温では液
体である、従って直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出する適当な非刺
激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐
剤用ワックスと本発明の化合物を混合して調製できる坐剤である。

【０１５７】 本発明の化合物をリポソームの形態でも投与できる。当業者に既知であるよう
に、リポソームは一般にリン脂質またはその他の脂質性物質から誘導される。リ
ポソームは水性溶媒中分散する単層または複層水和液晶により形成される。いず
れかの無毒性の生理学的に許容され、リポソームを形成できる代謝可能な脂質を
用いることができる。リポソーム形態の本組成物は本発明の化合物に加えて安定
剤、保存剤、賦形剤等を含有できる。好ましい脂質は別個にまたは一緒に用いら
れる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。

【０１５８】 リポソームを形成する方法は当業者に既知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編
、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）３３頁以下参照
。

【０１５９】 哺乳動物に投与した異なる化合物のインビボ変換により形成される本発明の化
合物は本発明の範囲内に含まれると考える。

【０１６０】 本発明の化合物は非溶媒和および溶媒和形態、例えば水和形態、例えば半水和
物で存在できる。概して医薬上許容される溶媒、例えばとりわけ水およびエタノ
ールとの溶媒和形態は本発明の目的のための非溶媒和形態と等価である。

【０１６１】 本化合物は中枢神経系に媒介される疾患に対して活性を有し得る。以下の参考
文献はニコチン性アセチルコリンレセプターにより影響される種々疾患について
記載している：１）Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．；Ａｍｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．：タバコ
論争を越えて：ニコチンの治療能力を詳細に分析する：Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（８）：１０３５−１０４５（１９９６）；２）Ａｍ
ｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．；Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｗ．：
ニューロン性ニコチン性アセチルコリンレセプター、中枢神経系治療の新しい標
的：Ｂｌｏｏｍ Ｆ．Ｅ．，Ｋｕｐｆｅｒ，Ｄ．Ｊ．編、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒ
ｏｇｒｅｓｓ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９５）：９５
−１０９；３）Ａｍｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．；Ｈｏｌｌａｄａｙ，Ｍ．Ｗ．；Ｓｕｌ
ｌｉｖａｎＪ．Ｐ．：アルツハイマー病のための新規治療法としてのコリン作動
性チャネルモデュレーター：Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５
（１）：７９−１００（１９９６）；４）Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，Ｊ．：健常およ
び疾患におけるニコチン性アセチルコリンレセプター：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎ
ｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １５：１９３−２２２（１９９７）；および５）Ｌｌ
ｏｙｄ，Ｇ．Ｋ．；Ｍｅｎｚａｇｈｉ，Ｆ．；Ｂｏｎｔｅｍｐｉ，Ｂ．；Ｓｕｔ
ｏ，Ｃ．；Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ．；Ａｋｏｎｇ，Ｍ．；Ｓｔａｕｄｅｒｍａｎ，Ｋ
．；Ｖｅｌｉｃｅｌｅｂｉ，Ｇ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅ．；Ｈａｒｐｏｌｄ，Ｍ
．Ｍ．；Ｒａｏ，Ｔ．Ｓ．；Ｓａｃａａｎ，Ａ．Ｉ．；Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉ
ｅｇａ，Ｌ．Ｅ．；Ｗａｓｈｂｕｒｎ，Ｍ．Ｓ．；Ｖｅｒｎｉｅｒ，Ｊ．Ｍ．；
Ｃｏｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｄ．Ｐ．；ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｌ．Ａ．：サブタイプ選択
的ニューロン性ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスロの治療薬として
の能力：Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６２（１７／１８）：１６０１−１６０６
（１９９８）。これらの障害には非限定例としては：疼痛（参考文献１および２
）、アルツハイマー病（参考文献１乃至５）、パーキンソン病（参考文献１、４
および５）、記憶機能障害、トゥーレッテ症候群（参考文献１、２および４）、
睡眠障害（参考文献１）、活動亢進性注意欠陥障害（参考文献１および３）、神
経変性、炎症、神経保護（参考文献２および３）、筋萎縮性側索硬化症、不安（
参考文献１、２および３）、抑うつ（参考文献２）、躁病、精神***症（参考文
献１、２および４）、食欲不振およびその他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘起の痴呆、
てんかん（参考文献１、２および４）、尿失禁（参考文献１）、コーン病、偏頭
痛、ＰＭＳ、***機能不全、物質乱用、喫煙停止（参考文献１および２）、およ
び炎症性腸症候群（参考文献１および４）などがある。

【０１６２】 略語 スキームおよび実施例の記載で用いられた略語は以下のとおりである：Ａｃは
アセチル；ＡｃＯＨは酢酸；ＢＩＮＡＰは２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１’−ビナフチル；Ｂｏｃはターシャリーブトキシカルボニル；（Ｂ
ｏｃ）_２Ｏはジターシャリーブチルジカルボネート；ｄｂａはジベンジリデンア
セトン；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｄｐｐｆは１，１‘−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；Ｅｔ_２Ｏはジエ
チルエーテル；ＥｔＯＨはエタノール；ｅｑは等価；ホルマリンはホルムアルデ
ヒド水溶液（３７重量％）；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；ＬＡＨは
水素化リチウムアルミニウム；ＭｅＯＨはエタノール；Ｍｓはミシレート（ＳＯ _２ ＣＨ_３）；Ｔｆはトリフレート（ＳＯ_２ＣＦ_３）；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸
；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＴＭＳはトリメチルシリル；Ｔｓはトシレート
；およびＴｓＯＨはパラトルエンスルホン酸である。

【０１６３】 本発明の化合物の調製 本発明の化合物および過程を本発明の化合物を調製できる手段を説明する以下
の合成スキームおよび方法と組み合わせるとより一層層理解されよう。

【０１６４】

【化３４】

【０１６５】 一般式（１）（ここでＲ_１およびＲ_２は水素、アルキルおよび窒素保護基、例
えばＢｏｃまたはＣｂｚから選択される）のアゼチジンをＯｋａｄａ，Ｔ．ら、
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１（１）：１２６−１３１（１９９３）に
記載されるように調製できる。ピロリジン（２）および（３）は購入できる（Ｔ
ＣＩ）か、またはＭｏｏｎ，Ｓ．Ｈ．およびＬｅｅ，Ｓ．、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．
２８（２１）：３９１９−３９２６（１９９８）に記載されるように調製できる
。ピペリジン（４）および（５）はＭｏｏｎ，Ｓ．Ｈ．およびＬｅｅ，Ｓ．、Ｓ
ｙｎ．Ｃｏｍｍ．２８（２１）：３９１９−３９２６（１９９８）に記載される
ように調製できる。ピペリジン（６）は購入できる（Ａｓｔａｔｅｃｈ）か、ま
たは還元的アミノ化条件下でアミンおよび４−ピペリジノンから調製できる。ア
ゼパン（７）および（８）はＭｏｏｎ，Ｓ．Ｈ．およびＬｅｅ，Ｓ．、Ｓｙｎ．
Ｃｏｍｍ．２８（２１）：３９１９−３９２６（１９９８）に記載されるように
調製できる。別法として、アゼパン（９）および（１０）をＤｅＲｕｉｔｅｒ，
Ｊ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７７９−７８６（１９９２
）に記載されるように調製できるラセミ化合物から調製できる。有機化学の分野
で当業者に既知の技術、例えばキラルカラムクロマトグラフィーにより、または
キラル補助基を用いることによりラセミ化合物を個々の鏡像異性体（９）および
（１０）に分割できる。

【０１６６】

【化３５】

【０１６７】 スキーム２に記載されるようにピペリジン（４）および（５）並びにアゼパン
（７）および（８）の別の合成法を用いることができる。市販により購入するか
、または有機化学の分野で当業者に既知の化学的方法を用いて調製した一般式（
１３）のキラルアミノ酸をアルコール性溶媒、例えばメタノール中酸と反応させ
て一般式（１４）のエステルを提供することができる。一般式（１４）のエステ
ルをアロキシド、例えばメトキシドと反応させて閉環し、次いでジターシャリー
ブチルジカルボネートと反応させて一般式（１５）のラクタムを提供することが
できる。一般式（１５）のラクタムを還元剤、例えばボランメチルスルフィド複
合体またはボランテトラヒドロフラン複合体と反応させて一般式（４）、（５）
、（７）または（８）のモノ保護ジアミンを提供できる。この合成では立体化学
が保持されるので、一般式（１３）の光学的に純粋なアミノ酸は一般式（４）、
（５）、（７）または（８）の個々の鏡像異性体を提供する。

【０１６８】

【化３６】

【０１６９】 ヘテロ環式ハロゲン化物またはヘテロ環式トリフレートのモノ保護ジアミンへ
の結合をスキーム３に記載されるように達成できる。スキーム１の一般式（１乃
至１１）のジアミン（ここでスキーム３で示される３−アゼチジニルカルバミン
酸ターシャリーブチルは代表的なモノ保護ジアミンである）を一般式（２０）の
ヘテロ環式ハロゲン化物／トリフレート（ここでＲ_３は式Ｉで定義するとおりで
あり、ＸはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯＴｆから選択される）と反応させてＢｏｃ
保護ヘテロ環式ジアミンを提供できる。別法として、ＷａｇａｗおよびＢｕｃｈ
ｗａｌｄ、ＪＯＣ ６１：７２４０−７２４１（１９９６）に記載されるパラジ
ウム媒介法を用いて、反応性の低いヘテロ環を結合させることができる。一般式
（１乃至１１）のジアミンを一般式（２０）のヘテロ環式ハロゲン化物、パラジ
ウム触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３、塩基、例えばターシャリーブトキシドナ
トリウムまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウムおよびＢＩＮＡＰ、ＣｙＭＡ
Ｐ、またはＭＯＰのいずれかと反応させてＢｏｃ保護ヘテロ環式ジアミンを提供
できる。

【０１７０】 Ｂｏｃ保護ヘテロ環式ジアミンを酸、例えばトリフルオロ酢酸または１，４−
ジオキサン中４．５Ｎ ＨＣｌと反応させて本発明のヘテロ環式ジアミンを提供
できる。有機化学の分野で当業者に既知の還元的アミノ化条件下で遊離アミンを
さらに合成してモノおよびジＮ−アルキルヘテロ環式ジアミンの双方を提供でき
る。別法として、Ｂｏｃ保護ヘテロ環式ジアミンを水素化ナトリウムおよびアル
キル化剤、例えばヨードメタンまたは臭化メチルと反応させ、次いで酸で脱保護
して本発明のモノＮ−アルキルヘテロ環式ジアミンを提供できる。この過程を繰
り返し（水素化ナトリウムおよびアルキル化剤）、本発明のジＮ−アルキルヘテ
ロ環式ジアミンを提供できる。

【０１７１】 Ｒ_３がスキーム１の一般式（１乃至１１）のジアミンに結合した後、Ｒ_３のＲ _４ 、Ｒ_５、およびＲ_６置換基（ここでＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は式Ｉで定
義するとおりである）の変換を行うのが好ましい。このように、本発明の化合物
をさらに本発明の別の異なる化合物に変換することができる。これらの変換には
Ｓｔｉｌｌｅ、Ｓｕｚｕｋｉ、ＨｅｃｋおよびＮｅｇｉｓｉカップリング反応が
関与し、これらは全て有機化学の分野で当業者に既知である。以下に示すスキー
ム４乃至６は本発明の化合物の本発明の別の化合物へのこのような変換の代表的
な方法である。

【０１７２】

【化３７】

【０１７３】 一般式（２３）、（２５）、および（２７）の化合物（ここでＲ_４およびＲ_５ は式Ｉで定義するとおりであり、Ｒはアルキルであり、Ｒ‘はアリール基または
ヘテロ環である）をスキーム４に記載されるとおりに調製できる。スキーム１の
一般式（１乃至１１）のジアミン（ここでズキーム４で示す３−アゼチジニルカ
ルバミン酸ターシャリーブチルは代表的なモノ保護ジアミンである）をＢＩＮＡ
Ｐ、パラジウム触媒、ターシャリーブトキシドおよびジブロモヘテロ環、例えば
一般式（２２）の化合物と反応させて一般式（２３）の臭化物を提供できる。一
般式（２３）の臭化物を有機リチウム試薬および塩化トリアルキルチンと反応さ
せて一般式（２４）のスタンナンを提供することができる。一般式（２４）のス
タンナンをパラジウム触媒およびアリールまたはヘテロ環式ハロゲン化物（また
はトリフレート）と反応させて一般式（２５）の化合物を提供することができる
。

【０１７４】 一般式（２３）の臭化物をまた有機リチウム試薬、トリアルコキシボランおよ
び水と反応させて一般式（２６）のボロン酸を提供することもできる。一般式（
２６）のボロン酸をパラジウム触媒およびアリールまたはヘテロ環式ハロゲン化
物（またはトリフレート）と反応させて一般式（２５）の化合物を提供すること
ができる。

【０１７５】 一般式（２３）の臭化物をまたパラジウム触媒およびアリールまたはヘテロ環
式ボロン酸（またはアリールもしくはヘテロ環式スタンナン）と反応させて一般
式（２５）の化合物を提供することができる。

【０１７６】 一般式（２３）の臭化物をまたパラジウム触媒およびアルケンまたはアルキン
と反応させて一般式（２７）の化合物を提供することもできる。

【０１７７】 式ＩのＲ_３で定義される、スキーム１のジアミン（１乃至１１）に結合したヘ
テロ環を機能化する別法は、Ｇｒｉｂｂｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．２１：４１３７（１９８０）に記載されるオルト指向性の金属化に関与す
る。金属化されたものは種々の電極に捕捉され、スキーム４乃至６で記載される
ようにさらに合成できる中間体を提供できる。

【０１７８】

【化３８】

【０１７９】 スキーム４の一般式（２３）の臭化物をさらに一般式（２８）のニトリルに合
成できる。一般式（２８）のニトリルを有機化学の分野で当業者に既知の条件に
供してカルボン酸、エステル、アミド、および一般式（２９）のアミノエチル化
合物を提供することができる。一般式（２９）のアミノエチル化合物をＷｉｔｔ
ｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＤｏｎｎｅｒ、ＪＯＣ ５８：４１３９（１９９３）に
記載されるトリメチルシリルアジドと反応させて一般式（２９）のテトラゾール
を提供することができる。

【０１８０】 スキーム４の一般式（２３）の臭化物をさらにまた一般式（３０）のアルデヒ
ドに合成することもできる。一般式（３０）のアルデヒドをＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．３７６９−３７７２（１９７２）に記載される四臭化炭素、ト
リフェニルホスフィン、およびブチルリチウムと反応させて、一般式（３１）の
末端アルキンを提供することができる。一般式（３０）のアルデヒドを有機化学
の分野で当業者に既知の方法、例えばオキシム、ヒドラゾン、オレフィン、並び
にモノおよびジ置換アミノ化合物の形成により合成することもできる。またグリ
ニャール試薬を一般式（３０）のアルデヒドに添加してケトンに酸化できる２級
アルコールを提供することもできる。

【０１８１】

【化３９】

【０１８２】 スキーム４の一般式（２３）の臭化物をジフェニルメタンイミンと反応させて
、次いで酸と反応させるか、または水素環境下パラジウム触媒と反応させて一般
式（３４）のアミンを提供することができる。一般式（３４）のアミンを有機化
学の分野で当業者に既知のアシル化、スルホニル化、および／またはアルキル化
法に供することができる。アルキル化、スルホニル化およびアシル化を組み合わ
せて用いて本発明のその他の化合物を調製することができる。

【０１８３】

【化４０】

【０１８４】 一般式（４０）のピロリジン（ここでＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は式Ｉで定義する
とおりであり、Ｒはアルキルである）をスキーム７に記載するとおりに調製でき
る。触媒量の酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下、一般式（３５）のα，β−
不飽和ターシャリーブチルエステルをＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−
Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］アミンと反応させて一般式（３６）のピロ
リジンを提供することができる。一般式（３６）のピロリジンを一般式（２０）
のヘテロ環式ハロゲン化物（またはトリフレート）、塩基例えばターシャリーブ
トキシドナトリウムまたはトリエチルアミン、パラジウム触媒、およびＢＩＮＡ
Ｐと反応させて、一般式（３７）のピロリジンを提供することができる。一般式
（３７）のピロリジンを酸例えばトリフルオロ酢酸と反応させて、次いでトルエ
ン中加熱してジフェニルホスフォリルアジドと反応させ、続いてターシャリーブ
タノールを添加して、一般式（３９）のＮ−Ｂｏｃピロリジンを提供することが
できる。標準的な条件を用いて一般式（３９）のＮ−Ｂｏｃピロリジンを処理し
てアミノまたはアルキルアミノまたは一般式（４０）のジアルキルアミノピロリ
ジンを提供することができる。

【０１８５】

【化４１】

【０１８６】 一般式（４２）の６−置換フロ［３，２−ｂ］ピリジン（ここでＺは式Ｉで定
義するとおりである）をスキーム８に記載するとおりに調製できる。５−ブロモ
−３−ヒドロキシピリジンをヨウ素および塩基、例えば炭酸ナトリウムと反応さ
せて、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジンを提供することができ
る。５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジンをエチニル（トリメチル
）シラン、パラジウム触媒およびヨウ化銅（Ｉ）と反応させて６−ブロモ−２−
（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを提供することができる。６
−ブロモ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを塩基例えば
炭酸カリウムと反応させて６−ブロモ−フロ［３，２−ｂ］ピリジンを提供する
ことができる。６−ブロモ−フロ［３，２−ｂ］ピリジンを前記のスキーム、と
りわけスキーム４に記載するように処理して一般式（４２）の６−置換フロ［３
，２−ｂ］ピリジンを提供することができる。

【０１８７】 以下の実施例と組み合わせると、本発明の化合物および過程がよりよく理解さ
れるが、この実施例は本発明の説明を意図するものであって、発明の範囲を限定
するものではない。

【０１８８】 実施例１ 塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−
Ｎ−メチルアミン

【０１８９】 実施例１Ａ （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルカルバミン酸タ
ーシャリーブチル Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下でトルエン（１００ｍｌ）中（３Ｓ）−ピロ
リジニルカルバミン酸ターシャリーブチル（１．８６ｇ、１０ミリモル；ＴＣＩ
）を溶媒２５ｍｌが蒸発するまで加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却し、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、０．９２
ｇ、１ミリモル；Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）−１，１‘−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、１．２５ｇ、２ミリモル；Ｓｔｒ
ｅｍ）、２−クロロ−５−ヨードピリジン（２．３９ｇ、１０ミリモル；Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）、およびターシャリーブトキシドナトリウム（１．２５ｇ、１３ミリ
モル）を連続的に添加した。混合物を窒素下反応が完了するまで７０℃に加温し
た（１６時間）。反応混合物をエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、珪藻土のプラ
グを通して濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。減圧下濾液を濃縮し、残留物
をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２５％乃至１００％
）で精製し、標題化合物を提供した（１．４ｇ、４７％）。

【０１９０】

【化４２】

【０１９１】 実施例１Ｂ （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル（メチル）カル
バミン酸ターシャリーブチル ＤＭＦ（１０ｍｌ）中実施例１Ａの生成物（０．４９ｇ、１．６ミリモル）を
−３２℃でＮａＨ（６０％ 分散物、０．０６９ｇ、１．７ミリモル）と反応さ
せた。２０分後、ヨードメタン（０．１１ｍｌ、１．７ミリモル）を加え、反応
が完了するまで混合物を周囲温度に加温した（２時間）。反応混合物を氷水に注
ぎ、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濃縮した。ジエチルエーテルを用いて残留物をシリカゲルの短いプラグ
に通し、油状の標題化合物を提供した（０．４５ｇ、８８％）。

【０１９２】

【化４３】

【０１９３】 実施例１Ｃ 塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−
Ｎ−メチルアミン ジクロロメタン（５ｍｌ）中実施例１Ｂの生成物（０．４６ｇ、１．４７ミリ
モル）を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（２ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（２ｍ
ｌ）と反応させた。溶液を周囲温度まで加温し、４時間攪拌した。減圧下揮発性
物質を除去し、残留物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール／ＮＨ_４ＯＨ、９０：１０：１）で精製した。遊離塩基を酢酸エチルに取
り、減圧下濃縮して残留するアンモニアを除去した。酢酸エチルの代わりにトル
エンを用いてこの過程をさらに２回繰り返した。最終的に遊離塩基をエタノール
−酢酸エチル（１：１）に取り、ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ、１当量）と反応させ
た。濾過により沈殿物を単離し、減圧下乾燥させて標題化合物を提供した（０．
３６４ｇ、９９％）。

【０１９４】

【化４４】

【０１９５】 実施例２ 二塩酸（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン １，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中実施例１Ａの生成物（０．９０ｇ、３．０
ミリモル）を０℃まで冷却し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）
と反応させた。溶液を周囲温度まで加温し、８時間攪拌した。酢酸エチル（１０
０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間攪拌し、濾過し、濾過ケークを過
剰の酢酸エチルで洗浄した。固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶し、標題
化合物を提供した（０．７３ｇ、９０％）。

【０１９６】

【化４５】

【０１９７】 実施例３ ４−メチルベンゼンスルホン酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリ
ジニル）ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン ギ酸（４ｍｌ）および３７％ ホルムアルデヒド水溶液（７ｍｌ）中、実施例
２の生成物（０．１９ｇ、０．９６ミリモル）を７０℃で８時間加温した。減圧
下揮発物質を除去し、残留物を水（５ｍｌ）に取り、５％ 炭酸水素ナトリウム
溶液に注ぎ、溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、非活性化したＳｉＯ_２のクロマトグラフィ
ーで精製した［酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン（５０：４８：２）で予
め処理しておき、酢酸エチル、次いでエタノール：ジクロロメタン（１０：９０
）で溶出した］。遊離塩基を酢酸エチルに取り、減圧下濃縮して残留ジエチルア
ミンを除去した。酢酸エチルの代わりにトルエンを用いてこの過程をさらに２回
繰り返した。最終的に遊離塩基をエタノール：酢酸エチル（１：１）に取り、ｐ
−トルエンスルホン酸一水和物（０．１１８ｇ、０．６０ミリモル）と反応させ
た。濾過により沈殿物を単離し、減圧下乾燥させて標題化合物を提供した（０．
１５２ｇ、５５％）。

【０１９８】

【化４６】

【０１９９】 実施例４ ４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル
）ピロリジニルアミン

【０２００】 実施例４Ａ （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルカルバミン酸タ
ーシャリーブチル （３Ｒ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル（１．８６ｇ、１０
ミリモル；ＴＣＩ）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（２．３９ｇ、１０
ミリモル）を実施例１Ａに記載するように処理して標題化合物を提供した（１．
３０ｇ、４４％）。

【０２０１】

【化４７】

【０２０２】 実施例４Ｂ ４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル
）ピロリジニルアミン ジクロロメタン（４ｍｌ）中実施例４Ａの生成物（０．８６ｇ、２．９ミリモ
ル）を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（３ｍｌ
）と反応させた。溶液を周囲温度まで加温し、４時間攪拌した。減圧下揮発性物
質を除去し、残留物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール／ＮＨ_４ＯＨ、８９：１０：１）で精製した。遊離塩基を酢酸エチルに取り
、減圧下濃縮して残留するアンモニアを除去した。酢酸エチルの代わりにトルエ
ンを用いてこの過程をさらに２回繰り返した。最終的に遊離塩基をエタノール：
酢酸エチル（１：１）に取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１当量）と反
応させた。濾過により沈殿物を単離し、減圧下乾燥させて標題化合物を提供した
（０．１３ｇ、２２％）。

【０２０３】

【化４８】

【０２０４】 実施例５ 塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−
Ｎ−メチルアミン

【０２０５】 実施例５Ａ （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル（メチル）カル
バミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中実施例４Ａの生成物（０．
３１ｇ、１．０ミリモル）をＮａＨ（６０％ 分散物、０．０６０ｇ、１．５ミ
リモル）およびヨードメタン（０．０６５ｍｌ、１．０５ミリモル）と反応させ
、油状の標題化合物を提供した（０．３１ｇ、９８％）。

【０２０６】

【化４９】

【０２０７】 実施例５Ｂ 塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−
Ｎ−メチルアミン 酢酸エチル：エタノール（１：１）８ｍｌ中実施例５Ａの生成物（０．３１ｇ
、１．００ミリモル）を０℃まで冷却し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（
４ｍｌ）と反応させた。溶液を８時間加熱還流した。濾過して沈殿物を単離し、
固体を過剰の酢酸エチルで洗浄した。固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶
し、減圧下乾燥して標題化合物を提供した（０．１４ｇ、６９％）。

【０２０８】

【化５０】

【０２０９】 実施例６ ４−メチルベンゼンスルホン酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリ
ジニル）ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン 実施例３の方法に従って、ギ酸（６ｍｌ）および３７％ ホルムアルデヒド水
溶液（１０ｍｌ）中実施例４Ｂの生成物（０．３２、１．６ミリモル）を標題化
合物に変換した（０．１３ｇ、５０％）。

【０２１０】

【化５１】

【０２１１】 実施例７ ４−メチルベンゼンスルホン酸１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピ
ロリジニルアミン

【０２１２】 実施例７Ａ １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピロリジニルカルバミン酸ターシ
ャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、３−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリーブチ
ル（０．３７７ｇ、２．０３ミリモル；ＴＣＩ）および２−クロロ−５−ヨード
ピリジン（０．４８４ｇ、２．０３ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理して標題
化合物を提供した（０．２９ｇ、４８％）。

【０２１３】

【化５２】

【０２１４】 実施例７Ｂ ４−メチルベンゼンスルホン酸１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピ
ロリジニルアミン ジクロロメタン（５ｍｌ）中実施例７Ａの生成物（０．２９０ｇ、０．９７６
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）と反応させた。周囲温度で１８時間攪
拌した後、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５乃至９０：１０：１）で残留物
を精製し、油状の標題化合物の遊離塩基を提供した（０．１５７ｇ、８２％）。
エタノール（２ｍｌ）中遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５
５ｇ、０．８１６ミリモル）と反応させて、得られた固体を濾過により回収し、
エタノールから再結晶し、標題化合物を提供した（０．１３２ｇ、３７％）。

【０２１５】

【化５３】

【０２１６】 実施例８ ４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニ
ルアミン メタノール（４ｍｌ）中実施例２の生成物（０．１７ｇ、０．８６ミリモル）
およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７３ミリモル）を１０％ Ｐｄ／
Ｃ（０．０１ｇ）および水素（４気圧）と反応させた。周囲温度で１２時間攪拌
した後、反応混合物を濾過し、減圧下揮発性物質を除去した。遊離塩基をトルエ
ンに取り、減圧下濃縮して残留するトリエチルアミンを除去した。この過程をさ
らに２回繰り返した。最終的に遊離塩基をエタノール：酢酸エチル（１：１）に
取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８１６ｇ、０．４３ミリモル）
と反応させた。濾過により沈殿物を単離し、減圧下乾燥させて標題化合物を提供
した（０．１４０ｇ、７１％）。

【０２１７】

【化５４】

【０２１８】 実施例９ 二塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニル］
アミン メタノール（４ｍｌ）中実施例１Ｃの生成物（０．１５ｇ、０．７１ミリモル
）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４４ミリモル）を１０％ Ｐｄ
／Ｃ（０．０１１２ｇ）および水素（４気圧）と反応させた。混合物を周囲温度
で８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下揮発性物質を除去した。遊離塩
基をトルエンに取り、減圧下濃縮して残留するトリエチルアミンを除去した。こ
の過程をさらに２回繰り返した。最終的に遊離塩基をエタノール：酢酸エチル（
１：１）に取り、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、２当量）と反応させた。濾
過により沈殿物を単離し、減圧下乾燥させて標題化合物を提供した（０．１２０
ｇ、９１％）。

【０２１９】

【化５５】

【０２２０】 実施例１０ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）１−（３−ピリジニル）−３−ピロリ
ジニルアミン

【０２２１】 実施例１０Ａ １−（３−ピリジニル）−３−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って３−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル
（０．０９９ｇ、０．５３ミリモル；ＴＣＩ）および３−ブロモピリジン（０．
０５０ｍｌ、０．５２ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理して標題化合物を提供
した（０．０９２ｇ、６６％）。

【０２２２】

【化５６】

【０２２３】 実施例１０Ｂ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）１−（３−ピリジニル）−３−ピロリ
ジニルアミン 実施例７Ｂの方法に従って、実施例１０Ａの生成物（０．０９２ｇ、０．３０
ミリモル）を標題化合物に変換した（０．０２１ｇ、１４％）。

【０２２４】

【化５７】

【０２２５】 実施例１１ 二塩酸（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロ
リジニルアミン

【０２２６】 実施例１１Ａ （３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニ
ルカルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、（３Ｒ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリ
ーブチル（０．３７ｇ、２ミリモル；ＴＣＩ）、３−クロロ−５−トリフルオロ
メチルピリジン（０．５０ｇ、２．８ミリモル；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、２−ジ
クロロヘキシルホスフィノ−２‘−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル（Ｃ
ｙＭＡＰ；０．０３１ｇ、０．０８ミリモル；Ｓｔｒｅｍ）およびリン酸カリウ
ム（０．６３ｇ、３．０ミリモル）を処理して標題化合物を提供した（０．３７
ｇ、５６％）。

【０２２７】

【化５８】

【０２２８】 実施例１１Ｂ 二塩酸（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロ
リジニルアミン 実施例５Ｂの方法に従って、酢酸エチル；エタノール（６ｍｌ、１：１）中実
施例１１Ａの生成物（０．２０ｇ、０．６０ミリモル）を０℃に冷却し、４Ｍ
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）と反応させて標題化合物を提供した
（０．１５ｇ、８５％）。

【０２２９】

【化５９】

【０２３０】 実施例１２ 塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−
ピリジニル］ピロリジニル｝アミン

【０２３１】 実施例１２Ａ メチル｛（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピ
ロリジニル｝カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中実施例１１Ａの生成物（０
．２６ｇ、０．７８ミリモル）をＮａＨ（６０％ 分散物、０．０４５ｇ、１．
５ミリモル）およびヨードメタン（０．０５１ｍｌ、０．８２ミリモル）と反応
させ、油状の標題化合物を提供した（０．２１ｇ、９８％）。

【０２３２】 実施例１２Ｂ 塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−
ピリジニル］ピロリジニル｝アミン 実施例５Ｂの方法に従って、酢酸エチル；エタノール（６ｍｌ、１：１）中実
施例１２Ａの生成物（０．２０ｇ、０．６０ミリモル）を０℃に冷却し、４Ｍ
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）と反応させて標題化合物を提供した
（０．１４ｇ、６９％）。

【０２３３】

【化６０】

【０２３４】 実施例１３ 二塩酸（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロ
リジニルアミン

【０２３５】 実施例１３Ａ （３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニ
ルカルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、（３Ｓ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリ
ーブチル（０．３７ｇ、２ミリモル；ＴＣＩ）、３−クロロ−５−トリフルオロ
メチルピリジン（０．５０ｇ、２．８ミリモル；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、２−ジ
クロロヘキシルホスフィノ−２‘−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル（Ｃ
ｙＭＡＰ；０．０３１ｇ、０．０８ミリモル；Ｓｔｒｅｍ）、およびリン酸カリ
ウム（０．６３ｇ、３．０ミリモル）を処理して標題化合物を提供した（０．４
７ｇ、７１％）。

【０２３６】

【化６１】

【０２３７】 実施例１３Ｂ 二塩酸（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロ
リジニルアミン 実施例５Ｂの方法に従って、酢酸エチル；エタノール（６ｍｌ、１：１）中実
施例１３Ａの生成物（０．２２ｇ、０．６６ミリモル）を０℃に冷却し、４Ｍ
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）と反応させて標題化合物を提供した
（０．１３ｇ、６５％）。

【０２３８】

【化６２】

【０２３９】 実施例１４ 塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−
ピリジニル］ピロリジニル｝アミン

【０２４０】 実施例１４Ａ メチル｛（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピ
ロリジニル｝カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中実施例１１３Ａの生成物（
０．４６ｇ、１．４２ミリモル）をＮａＨ（６０％ 分散物、０．０６０ｇ、１
．５ミリモル）およびヨードメタン（０．０９３ｍｌ、０．１．４９ミリモル）
と反応させ、油状の標題化合物を提供した（０．４８ｇ、７７％）。

【０２４１】 実施例１４Ｂ 塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−
ピリジニル］ピロリジニル｝アミン 実施例５Ｂの方法に従って、酢酸エチル；エタノール（１０ｍｌ、１：１）中
実施例１４Ａの生成物（０．４８ｇ、１．３９ミリモル）を０℃に冷却し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３ｍｌ）と反応させて標題化合物を提供した（
０．１５ｇ、６５％）。

【０２４２】

【化６３】

【０２４３】 実施例１５ 塩酸（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニ
ルアミン

【０２４４】 実施例１５Ａ （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルカ
ルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、（３Ｒ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリ
ーブチル（０．９０ｇ、４．８ミリモル；ＴＣＩ）、ＵＳ５７３３９１２に記載
されるように調製した２−クロロ−３−メチル−５−ヨードピリジン（１．２２
ｇ、５．２ミリモル）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．４５ｇ、１３ミリモル）を処
理して油状の標題化合物を提供した（０．３６２ｇ、２４％）。

【０２４５】

【化６４】

【０２４６】 実施例１５Ｂ 塩酸（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニ
ルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例１５Ａの生成物（０．１９８ｇ、０．６４
ミリモル）を標題化合物に変換した（０．１２２ｇ、７７％）。

【０２４７】

【化６５】

【０２４８】 実施例１６ 二塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピ
ロリジニル］−Ｎ−メチルアミン

【０２４９】 実施例１６Ａ （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル（
メチル）カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、実施例１５Ａの生成物（０．２３０ｇ、０．７ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．１９３ｇ、８０％）。

【０２５０】

【化６６】

【０２５１】 実施例１６Ｂ 二塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピ
ロリジニル］−Ｎ−メチルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例１６Ａの生成物（０．１８６ｇ、０．６ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．１４７ｇ、９８％）。

【０２５２】

【化６７】

【０２５３】 実施例１７ 二塩酸（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
ニルアミン

【０２５４】 実施例１７Ａ （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルカ
ルバミン酸ターシャリーブチル トルエン（５０ｍｌ）中、（３Ｓ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリー
ブチル（０．４５ｇ、２．４ミリモル；ＴＣＩ）、トリス（ビスベンジリデンア
セトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、０．０９ｇ、０．１ミリモル；Ａ
ｌｆａ Ａｅｓａｒ）、（Ｒ）−（＋）−２−（ジフェニルホスフィノ）−２‘
−メトキシ−１，１’−ビナフチル［（Ｒ）−ＭＯＰ、０．１５ｇ、３ミリモル
；Ｓｔｒｅｍ］、ＵＳ５７３３９１２に記載されるように調製した２−クロロ−
３−メチル−５−ヨードピリジン（０．５６２ｇ、２．２ミリモル）、およびＣ
ｓ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、０．３６ミリモル）を窒素下、８０℃で８時間加温し
た。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、珪藻土のプラグを通して濾
過し、酢酸エチルですすいだ。減圧下濾液を濃縮し、残留物をＳｉＯ_２のクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０％乃至３０％）で精製し、標題化合
物を提供した（０．２５４ｇ、３５％）。

【０２５５】

【化６８】

【０２５６】 実施例１７Ｂ 二塩酸（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
ニルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例１７Ａの生成物（０．３５１ｇ、１．１ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．３０９ｇ、９８％）。

【０２５７】

【化６９】

【０２５８】 実施例１８ 二塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピ
ロリジニル］−Ｎ−メチルアミン

【０２５９】 実施例１８Ａ （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル（
メチル）カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、実施例１７Ａの生成物（０．３５５ｇ、１．１ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．２６８ｇ、７２％）。

【０２６０】

【化７０】

【０２６１】 実施例１８Ｂ 二塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピ
ロリジニル］−Ｎ−メチルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例１８Ａの生成物（０．２５５ｇ、０．８ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．１２２ｇ、７７％）。

【０２６２】

【化７１】

【０２６３】 実施例１９ 二塩酸（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン

【０２６４】 実施例１９Ａ （３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルカルバミ
ン酸ターシャリーブチル 実施例１７Ａの方法に従って、（３Ｓ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャ
リーブチル（０．２３ｇ、１．２ミリモル；ＴＣＩ）、およびＵＳ５７３３９１
２に記載されるように調製した２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジン（０．２
３０ｇ、１．０ミリモル）を処理して標題化合物を提供した（０．２４８ｇ、６
８％）。

【０２６５】

【化７２】

【０２６６】 実施例１９Ｂ 二塩酸（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例１９Ａの生成物（０．３１２ｇ、０．９４
ミリモル）を標題化合物に変換した（０．２４２ｇ、９６％）。

【０２６７】

【化７３】

【０２６８】 実施例２０ 塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニ
ル］−Ｎ−メチルアミン

【０２６９】 実施例２０Ａ （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル（メチル
）カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、実施例１９Ａの生成物（０．３５５ｇ、１．１ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．２６８ｇ、７２％）。

【０２７０】

【化７４】

【０２７１】 実施例２０Ｂ 塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニ
ル］−Ｎ−メチルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２０Ａの生成物（０．２０１ｇ、０．６ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．１３５ｇ、８１％）。

【０２７２】

【化７５】

【０２７３】 実施例２１ 二塩酸（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン

【０２７４】 実施例２１Ａ （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルカルバミ
ン酸ターシャリーブチル 実施例１７Ａの方法に従って、（３Ｒ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャ
リーブチル（０．４３ｇ、２．３ミリモル；ＴＣＩ）、およびＵＳ５７３３９１
２に記載されるように調製した２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジン（０．６
００ｇ、２．２ミリモル）を処理して標題化合物を提供した（０．３５３ｇ、５
２％）。

【０２７５】

【化７６】

【０２７６】 実施例２１Ｂ 二塩酸（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
ミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２１Ａの生成物（０．３４０ｇ、１．０ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．１８７ｇ、６８％）。

【０２７７】

【化７７】

【０２７８】 実施例２２ 塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニ
ル］−Ｎ−メチルアミン

【０２７９】 実施例２２Ａ （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル（メチル
）カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、実施例２１Ａの生成物（０．５００ｇ、１．５ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．４８０ｇ、９２％）。

【０２８０】

【化７８】

【０２８１】 実施例２２Ｂ 塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニ
ル］−Ｎ−メチルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２２Ａの生成物（０．４６０ｇ、１．３ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．２７８ｇ、７４％）。

【０２８２】

【化７９】

【０２８３】 実施例２３ 二塩酸（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
ジニルアミン

【０２８４】 実施例２３Ａ ３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン ＵＳ５７３３９１２に記載されるように調製した３−ベンジルオキシ−５−ブ
ロモピリジン（１５．０ｇ、５６．８ミリモル）および３０％ ＨＢｒ／酢酸（
２００ｍｌ）を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル（５０
０ｍｌ）で希釈し、得られた白色固体（１２．９ｇ）を濾過により単離した。個
体をメタノール（３００ｍｌ）に取り、濃ＮＨ_４ＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。周
囲温度で１２時間攪拌した後、減圧下混合物を濃縮して白色固体の標題化合物を
提供した（９．８ｇ、８９％）。

【０２８５】

【化８０】

【０２８６】 実施例２３Ｂ ５−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン 水（１００ｍｌ）中実施例２３Ａの生成物（９．８ｇ、５６．３ミリモル）お
よびＮａＯＨ（２．４０ｇ、１００ミリモル）をＮａＯＣｌ水溶液（１０％溶液
を３５ｍｌ）と反応させた。周囲温度で１６時間攪拌した後、混合物を酢酸（５
ｍｌ）で消止し、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＳｉＯ_２（ジクロロメタン：メタノール、
９７：３）で精製し黄色固体の標題化合物を提供した（１１．２０ｇ、９６％）
。

【０２８７】

【化８１】

【０２８８】 実施例２３Ｃ ５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン 乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）およびジエチルエーテル（６ｍｌ）中ＮａＨ（０．１
８１ｇ、７．５ミリモル）の懸濁液をジエチルエーテル（５ｍｌ）中実施例２３
Ｂの生成物（１．２ｇ、５．８ミリモル）と反応させた。周囲温度で３０分間攪
拌した後、混合物をジエチルエーテル（３ｍｌ）中ヨードメタン（１．０６ｇ、
７．５ミリモル）溶液と反応させた。３０分間攪拌した後、混合物を水（２０ｍ
ｌ）で消止し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下濃縮した。粗製生成物をＳｉＯ_２（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）
で精製し無色油状の標題化合物を提供した（０．３２ｇ、２５％を提供）。

【０２８９】

【化８２】

【０２９０】 実施例２３Ｄ （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１７Ａの方法に従って、（３Ｓ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャ
リーブチル（０．４５ｇ、２．４ミリモル；ＴＣＩ）および実施例２３Ｃの生成
物を処理し、標題化合物を提供した（０．４８７ｇ、７２％）。

【０２９１】

【化８３】

【０２９２】 実施例２３Ｅ 二塩酸（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル］ピロリ
ジニルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２３Ｄの生成物（０．１１０ｇ、０．３４
ミリモル）を標題化合物に変換した（０．０６１ｇ、６９％）。

【０２９３】

【化８４】

【０２９４】 実施例２４ 二塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）
ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン

【０２９５】 実施例２４Ａ （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
（メチル）カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、実施例２３Ｄの生成物（０．３４０ｇ、１．０ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．３１１ｇ、８８％）。

【０２９６】

【化８５】

【０２９７】 実施例２４Ｂ 二塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）
ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２４Ａの生成物（０．２９５ｇ、０．８５
ミリモル）を標題化合物に変換した（０．１８８ｇ、７９％）。

【０２９８】

【化８６】

【０２９９】 実施例２５ 塩酸（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
ニルアミン

【０３００】 実施例２５Ａ （３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル
カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１７Ａの方法に従って、（３Ｓ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャ
リーブチル（０．４５ｇ、２．４ミリモル；ＴＣＩ）およびＵＳ５７３３９１２
に記載されるように調製した２−フルオロ−３−メチル−５−ヨードピリジン（
０．５２５ｇ、２．３ミリモル）を処理し、標題化合物を提供した（０．２５８
ｇ、３８％）。

【０３０１】

【化８７】

【０３０２】 実施例２５Ｂ 塩酸（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
ニルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２５Ａの生成物（３５１ｍｇ、１．１ミリ
モル）を標題化合物に変換した（０．３０９ｇ、９８％）。

【０３０３】

【化８８】

【０３０４】 実施例２６ 二塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）
ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン

【０３０５】 実施例２６Ａ （３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル
（メチル）カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、実施例２５Ａの生成物（０．３００ｇ、１．０ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．２７１ｇ、８６％）。

【０３０６】

【化８９】

【０３０７】 実施例２６Ｂ 二塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）
ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２６Ａの生成物（０．２７１ｇ、０．９ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．１３１ｇ、６１％）。

【０３０８】

【化９０】

【０３０９】 実施例２７ 塩酸（３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
ニルアミン

【０３１０】 実施例２７Ａ （３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル
カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１７Ａの方法に従って、（３Ｒ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャ
リーブチル（０．４５ｇ、２．４ミリモル；ＴＣＩ）およびＵＳ５７３３９１２
に記載されるように調製した２−フルオロ−３−メチル−５−ヨードピリジン（
０．５２５ｇ、２．３ミリモル）を処理し、標題化合物を提供した（０．２５７
ｇ、３９％）。

【０３１１】

【化９１】

【０３１２】 実施例２７Ｂ 塩酸（３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
ニルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２７Ａの生成物（０．２５５ｇ、０．９ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．１２７ｇ、６３％）。

【０３１３】

【化９２】

【０３１４】 実施例２８ 二塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）
ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン

【０３１５】 実施例２８Ａ （３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル
（メチル）カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、実施例２７Ａの生成物（０．３００ｇ、１．０ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．２０３ｇ、６５％）。

【０３１６】

【化９３】

【０３１７】 実施例２８Ｂ 二塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）
ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例２８Ａの生成物（０．２７１ｇ、０．９ミ
リモル）を標題化合物に変換した（０．１３１ｇ、６１％）。

【０３１８】

【化９４】

【０３１９】 実施例２９ フマル酸（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン

【０３２０】 実施例２９Ａ （３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルカルバミン酸タ
ーシャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、（３Ｓ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリ
ーブチル（０．４４ｇ、２．３ミリモル；ＴＣＩ）およびＢａｔｋｏｗｓｋｉ、
Ｔａｄｅｕｓｚ．Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．４１（４）：７２９−７４１（１９６７
）に記載されるように調製した３−クロロ−５−ニトロピリジン（０．４０ｇ、
２．０ミリモル）を処理し、標題化合物を提供した（０．６０ｇ、９４％）。

【０３２１】

【化９５】

【０３２２】 実施例２９Ｂ フマル酸（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、ジクロロメタン（６ｍｌ）中実施例２９Ａの生成
物（０．４０ｇ、１．３ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）中トリフルオロ
酢酸（２ｍｌ）と反応させた。遊離塩基をメタノール：ジエチルエーテル（１：
９）に溶解し、フマル酸（メタノール：ジエチルエーテル（１：９）中１当量）
と反応させた。濾過により沈殿物を単離し、減圧下乾燥させて標題化合物を提供
した（０．２５ｇ、９２％）。

【０３２３】

【化９６】

【０３２４】 実施例３０ フマル酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）
ピロリジニル］アミン

【０３２５】 実施例３０Ａ メチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］カル
バミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、ＤＭＦ（５ｍｌ）中実施例２９Ａの生成物（０．
１６ｇ、０．５２ミリモル）をＮａＨ（６０％懸濁液、４４ｍｇ、１．０８ミリ
モル）と反応させて標題化合物を提供した（０．１６ｇ、９５％）。

【０３２６】

【化９７】

【０３２７】 実施例３０Ｂ フマル酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）
ピロリジニル］アミン 実施例２９Ｂの方法に従って、ジクロロメタン（４ｍｌ）中実施例３０Ａの生
成物（０．１６ｇ、０．５０ミリモル）を処理して標題化合物を提供した（０．
１０ｇ、９１％）。

【０３２８】

【化９８】

【０３２９】 実施例３１ フマル酸（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン

【０３３０】 実施例３１Ａ （３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルカルバミン酸タ
ーシャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、（３Ｒ）−ピロリジニルカルバミン酸ターシャリ
ーブチル（０．７０ｇ、３．７５ミリモル；ＴＣＩ）および３−クロロ−５−ニ
トロピリジン（０．６１ｇ、３．０ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理し、標題
化合物を提供した（０．９４ｇ、９７％）。

【０３３１】

【化９９】

【０３３２】 実施例３１Ｂ フマル酸（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン 実施例２９Ｂの方法に従って、実施例３１Ａの生成物（０．４２ｇ、１．３６
ミリモル）を処理して標題化合物を提供した（０．２６ｇ、９２％）。

【０３３３】

【化１００】

【０３３４】 実施例３２ フマル酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）
ピロリジニル］アミン

【０３３５】 実施例３２Ａ メチル［（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］カル
バミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ｂの方法に従って、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中実施例３１Ａの生成物（０
．４２ｇ、１．３６ミリモル）をＮａＨ（６０％懸濁液、０．１１ｇ、２．７２
ミリモル）と反応させて標題化合物を提供した（０．４５ｇ、９６％）。

【０３３６】

【化１０１】

【０３３７】 実施例３２Ｂ フマル酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）
ピロリジニル］アミン 実施例２９Ｂの方法に従って、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中実施例３２Ａの
生成物（０．４５ｇ、１．４ミリモル）を処理して標題化合物を提供した（０．
２４ｇ、７８％）。

【０３３８】

【化１０２】

【０３３９】 実施例３７ ４−メチルベンゼンスルホン酸１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−ピ
ペリジニルアミン

【０３４０】 実施例３７Ａ １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−ピペリジニルカルバミン酸ターシ
ャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、４−ピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブチ
ル（０．３０ｇ、１．５０ミリモル；Ａｓｔａｔｅｃｈ）および２−クロロ−５
−ヨードピリジン（０．２８７ｇ、１．５０ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理
して黄色油状の標題化合物を提供した（０．２０２ｇ、４３％）。

【０３４１】

【化１０３】

【０３４２】 実施例３７Ｂ ４−メチルベンゼンスルホン酸１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−ピ
ペリジニルアミン エタノール（１０ｍｌ）中実施例３７Ａの生成物（０．６０ミリモル、０．２
０２ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中４Ｎ ＨＣｌと反応させた。周囲
温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＳｉＯ_２のクロ
マトグラフィー（ＣＨ_２ＣＨ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、９０：１０：１）で精
製し、無色油状の標題化合物の遊離塩基を提供した（０．０４５ｇ、３６％）。
実施例４Ｂの方法に従って、得られた遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸と反応
させて標題化合物を提供した。

【０３４３】

【化１０４】

【０３４４】 実施例３８ ４−メチルベンゼンスルホン酸１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピ
ペリジニルアミン 実施例１Ａの方法に従って、二塩酸３−ピペリジニルアミン（０．５０ｇ、２
．９０ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（０
．６５０ｇ、２．９０ミリモル）を処理して黄色油状の標題化合物の遊離塩基を
提供した（９％、０．０５４ｇ）。実施例４Ｂの方法に従って、得られた遊離塩
基を次いでｐ−トルエンスルホン酸と反応させてガム状固体の標題化合物を提供
した。

【０３４５】

【化１０５】

【０３４６】 実施例３９ 塩酸（シス）１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチル−３−ピペリ
ジニルアミン

【０３４７】 実施例３９Ａ ３−アミノ−４−メチルピリジン 酢酸エチル（３６ｍｌ）中４−メチル−３−ニトロピリジン（３．６４２ｇ、
２６．３７ミリモル；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を水素環境下（６０ｐｓｉ）１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）と３０分間反応させた。濾過により触媒を除去し、溶
液を濃縮して白色固体の標題生成物を提供した（２．９２ｇ、１００％）。

【０３４８】

【化１０６】

【０３４９】 実施例３９Ｂ ４−メチル−３−ピリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル 無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中３−アミノ−４−メチルピリジン（２．９ｇ、２７
ミリモル）を０℃まで冷却し、ヘキサメチルジシルアジド（２７ｍｌ、ＴＨＦ中
２Ｍ；Ｆｌｕｋａ）の溶液と反応させた。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌し
、次いで再度０℃まで冷却し、ＴＨＦ中ジターシャリーブチルジカルボネート（
５．４ｇ、２４．８ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。周囲温度で３時
間攪拌した後、残留物を酢酸エチルおよび０．１Ｎ ＨＣｌ間で分配した。水相
を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで再抽出した。有機相を合わせ、硫
酸ナトリウムで乾燥し、残留物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサン、５％乃至５０％）で精製して標題化合物を提供した（３．６ｇ、７０
％）。

【０３５０】

【化１０７】

【０３５１】 実施例３９Ｃ （トランス）−４−メチル−３−ピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブチ
ル （シス）−４−メチル−３−ピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル メタノール（５０ｍｌ）中実施例３９Ｂの生成物（３．５９ｇ、１７．３ミリ
モル）を水素環境下（６０ｐｓｉ）、５％ Ｒｈ／Ｃ（３．７４ｇ）と５０℃で
２５時間反応させた。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濃縮した。得られた
残留物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール：ＮＨ_４ ＯＨ、９５：５：０．５乃至９０：１０：１）により精製し、純粋なシス異性体
（２．７６ｇ、７５％）および純粋なトランス異性体（０．１６５ｇ、４％）を
提供した。

【０３５２】 シス異性体（Ｒｆ０．４６、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、９０
：１０：１）；

【０３５３】

【化１０８】

【０３５４】 トランス異性体（Ｒｆ０．２５、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、
９０：１０：１）；

【０３５５】

【化１０９】

【０３５６】 実施例３９Ｄ （シス）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチル−３−ピペリジ
ニルカルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、実施例３９Ｃのシス生成物（０．４２８ｇ、２．
００ミリモル）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（０．５２３ｇ、２．１
９ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理して標題化合物を提供した（０．１３ｇ、
２０％）。

【０３５７】

【化１１０】

【０３５８】 実施例３９Ｅ 塩酸（シス）１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチル−３−ピペリ
ジニルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例３９Ｄの生成物（０．１０３ｇ、０．３１
７ミリモル）を標題化合物に変換した（０．０４３ｍｇ、５１％）。

【０３５９】

【化１１１】

【０３６０】 実施例４０ 塩酸（トランス）１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチル−３−ピ
ペリジニルアミン

【０３６１】 実施例４０Ａ （トランス）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチル−３−ピペ
リジニルカルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、実施例３９Ｃのトランス生成物（０．１４６ｇ、
０．６８ミリモル）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（０．２１ｇ、０．
８８ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理して標題化合物を提供した（０．０５４
ｇ、２４％）。

【０３６２】

【化１１２】

【０３６３】 実施例４０Ｂ 塩酸（トランス）１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチル−３−ピ
ペリジニルアミン 実施例１Ｃの方法に従って、実施例４０Ａの生成物（０．０５１ｇ、０．１５
７ミリモル）を標題化合物に変換した（０．０２８ｍｇ、６８％）。

【０３６４】

【化１１３】

【０３６５】 実施例４１ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピ
ペリジニルアミン

【０３６６】 実施例４１Ａ （３Ｓ）−２−オキソピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル メタノール（４００ｍｌ）中塩酸（Ｌ）−オルニチン（２０．２ｇ、１２０ミ
リモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に周囲温度で４５分間ＨＣｌ（気体）流をゆっ
くりとバブリングした。さらに４時間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮し、褐色
油状物が残った。褐色油状物をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＣＨ _３ （Ｎａ６．９ｇおよびメタノール１００ｍｌより調製）と反応させた。周囲温
度で４時間攪拌した後、減圧下混合物を濃縮し、褐色の半固体を提供した。半固
体をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５０．１ｇ、
３６０ミリモル）およびジターシャリーブチルジカルボネート（３８．７ｇ、１
８０ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させた。２０乃至２５℃で６０時間攪拌
した後、減圧下混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に取
り、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５）で精製し、白色固体の
標題化合物を提供した（２０．１ｇ、７８％）。

【０３６７】

【化１１４】

【０３６８】 実施例４１Ｂ （３Ｓ）−ピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中実施例４１Ａの生成物（２０．１ｇ、９４ミリモル）
をボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、１６２ｍｌ、１６２ミリモル；Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）と０℃で４５分間滴加して反応させた。１時間後、冷浴を取り外し、
溶液を２０乃至２５℃で６時間攪拌した。メタノール（１００ｍｌ）および５％
ＮａＨＣＯ_３（３００ｍｌ）を注意深く添加して反応混合物を消止した。混合
物を１６時間激しく攪拌し、次いで減圧下容量を減らした。残留物をメタノール
（２００ｍｌ）と反応させ、３０分間加温還流し、減圧下濃縮した。この方法を
さらに２回繰り返した。残留物を２０％ Ｋ_２ＣＯ_３（２００ｍｌ）に懸濁し、
ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、９０：１０：１）で精製し、白色固体の
標題化合物を提供した（５．６４ｇ、３０％）。

【０３６９】

【化１１５】

【０３７０】 実施例４１Ｃ （３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブ
チル トルエン（１２０ｍｌ）中実施例４１Ｂの生成物（２．１６ｇ、１０．８ミリ
モル）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で溶媒３０ｍｌが蒸発するまで加熱還
流した。溶液を周囲温度まで冷却し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、０．１９８ｇ、０．２２ミリモル；Ａｌｆａ Ａ
ｅｓａｒ）および（ｄ，ｌ）−２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，
１‘−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．２７ｇ、０．４３ミリモル；Ｓｔｒｅｍ）
を加えた。混合物をＮ_２下で１５分間８５℃まで加温し、次いで周囲温度まで冷
却した。３−ブロモピリジン（２．０５ｇ、１３ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）、
およびＫ_３ＰＯ_４（３．４４ｇ、１６ミリモル）を連続的に添加した。混合物を
窒素環境下加温還流した。さらに３回触媒（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、０．１９８ｇ
およびＢＩＮＡＰ、２７０ｍｇ）を５乃至８時間間隔で加えた。３０時間後、混
合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、珪藻土プラグ
を通して濾過した。減圧下濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、９０：１０：１）で精製し、
標題化合物を提供した（０．３８２ｇ、１３％）。

【０３７１】

【化１１６】

【０３７２】 実施例４１Ｄ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピ
ペリジニルアミン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中実施例４１Ｃの生成物（０．１４２ｇ、０．５
１ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２０５ｇ、１．１ミ
リモル）を１６時間還流した。濾過により沈殿物を単離し、減圧下乾燥して黄褐
色固体の標題化合物を提供した（０．２６７ｇ、９９％）。

【０３７３】

【化１１７】

【０３７４】 実施例４２ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（
３−ピリジニル）ピペリジニル］アミン

【０３７５】 実施例４２Ａ （３Ｓ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジニルカルバミン酸ターシャ
リーブチル ＴＨＦ（２０ｍｌ）中実施例４１Ｂの生成物（１．３９ｇ、６．９ミリモル）
およびトリエチルアミン（０．９１ｇ、９ミリモル）をトリフルオロ酢酸無水物
（１．１８ｍｌ、８．３ミリモル）と０℃で反応させた。２０乃至２５℃で２時
間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ
）に溶解し、得られた溶液を飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル、４：１）により精製し、淡黄色固体の標題化合物を提供した（
１．７８ｇ、８７％）。

【０３７６】

【化１１８】

【０３７７】 実施例４２Ｂ メチル［（３Ｓ）−ピペリジニル］カルバミン酸ターシャリーブチル ＴＨＦ（３０ｍｌ）中実施例４２Ａの生成物を０℃でＮａＨ（６０％分散物０
．３６０ｇ、９．０ミリモル）と反応させた。２０分後混合物をヨウ化メチル（
１．１２ｍｌ、１８ミリモル）と反応させ、混合物を周囲温度まで加温した。４
時間攪拌した後、メタノール（５ｍｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を減圧
下濃縮した。残留物を新鮮メタノール（５０ｍｌ）に取り、２０％ Ｋ_２ＣＯ_３ （５ｍｌ）を加えた。周囲温度で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮した
。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で分配した
。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５
）で精製し、黄色固体の吸湿性の標題化合物を提供した（１．１４ｇ、９３％）
。

【０３７８】

【化１１９】

【０３７９】 実施例４２Ｃ メチル［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニル］カルバミン酸ター
シャリーブチル 実施例１Ａの方法に従って、実施例４２Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．９３ミ
リモル）および３−ブロモピリジン（１８２ｍｇ、１．１５ミリモル；Ａｌｄｒ
ｉｃｈ）を処理した。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル、３：２）で精製し、黄色油状の標題化合物を提供した（０．１０
８ｇ、４０％）。

【０３８０】

【化１２０】

【０３８１】 実施例４２Ｄ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（
３−ピリジニル）ピペリジニル］アミン 実施例４１Ｄの方法に従って、実施例４２Ｃの生成物（０．１０３ｇ、０．３
５ミリモル）をｐ−トルエンスルホン酸と反応させて淡黄色固体の標題化合物を
提供した（０．８５ｇ、４５％）。

【０３８２】

【化１２１】

【０３８３】 実施例４３ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピ
ペリジニルアミン

【０３８４】 実施例４３Ａ （３Ｒ）−２−オキソピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル 塩酸（Ｄ）−オルニチン（７．３０ｇ、４３ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を実
施例４１Ａに記載するように処理して標題化合物を提供した（８．１１ｇ、８７
％）。

【０３８５】

【化１２２】

【０３８６】 実施例４３Ｂ （３Ｒ）−ピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブチル 実施例４３Ａの生成物（８．１１ｇ、３８ミリモル）を実施例４１Ｂに記載す
るように処理して白色固体の標題化合物を提供した（２．２６ｇ、２８％）。

【０３８７】

【化１２３】

【０３８８】 実施例４３Ｃ （３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニルカルバミン酸ターシャリーブ
チル 実施例４３Ｂの生成物（１．１２ｇ、５．６ミリモル）および３−ブロモピリ
ジン（１．０７ｇ、６．７ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を実施例４１Ｃに記載す
るように処理して油状の標題化合物を提供した（０．０６８ｇ、４％）。

【０３８９】

【化１２４】

【０３９０】 実施例４３Ｄ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピ
ペリジニルアミン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中実施例４３Ｃの生成物（０．０６４ｍｇ、０．
２３ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８８ｇ、０．４
６ミリモル）を１６時間還流した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し
、減圧下乾燥して黄褐色固体の標題化合物を提供した（０．０６０ｇ、５０％）
。

【０３９１】

【化１２５】

【０３９２】 実施例４４ 二塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニル］
アミン

【０３９３】 実施例４４Ａ （３Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジニルカルバミン酸ターシャ
リーブチル 実施例４３Ｂの生成物（１．４２ｇ、７．１ミリモル）を実施例４２Ａに記載
するように処理して白色固体の標題化合物を提供した（１．６１ｇ、７７％）。

【０３９４】

【化１２６】

【０３９５】 実施例４４Ｂ メチル［（３Ｒ）−ピペリジニル］カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例４４Ａの生成物（１．６１ｇ、５．４ミリモル）を実施例４２Ｂに記載
する方法に従って処理して淡黄色油状の標題化合物を提供した（０．７６８ｇ、
８８％）。

【０３９６】

【化１２７】

【０３９７】 実施例４４Ｃ （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル（メチル）カル
バミン酸ターシャリーブチル 実施例４４Ｂの生成物（０．７６０ｇ、３．５５ミリモル）および２−クロロ
−５−ヨードピリジン（１．０２ｇ、４．２６ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を実
施例１Ａに記載するように処理した。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製し、褐色油状の標題化合物を提供
した（０．８２１ｇ、７１％）。

【０３９８】

【化１２８】

【０３９９】 実施例４４Ｄ メチル［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニル］カルバミン酸ター
シャリーブチル メタノール（５ｍｌ）中実施例４４Ｃの生成物（０．５６０ｇ、１．７２ミリ
モル）をトリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．３ミリモル）および２０％ Ｐｄ
（ＯＨ）_２／Ｃ（０．０５６ｇ）と反応させた。Ｈ_２下（４気圧）５０℃で３０
分間混合物を攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）で精製し、淡黄色
油状の標題化合物を提供した（０．４０４ｇ、８１％）。

【０４００】

【化１２９】

【０４０１】 実施例４４Ｅ 二塩酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニル］
アミン ジエチルエーテル（２ｍｌ）中実施例４４Ｄの生成物（０．３９６ｇ、１．３
６ミリモル）をＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ、４．５ｍｌ、４．５ミリモル
）と反応させた。２０乃至２５℃で２時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、減圧下
乾燥し、淡黄色固体の標題化合物を提供した（０．３２８ｇ、９２％）。

【０４０２】

【化１３０】

【０４０３】 実施例４５ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピ
リジニル）ピペリジニルアミン

【０４０４】 実施例４５Ａ （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルカルバミン酸タ
ーシャリーブチル 実施例１Ａに記載の方法に従って、実施例４１Ｂの生成物（１．０ｇ、５．０
ミリモル）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．４３ｇ、６．０ミリモ
ル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理した。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）により精製し、黄褐色固体の標題化合物を
提供した（０．０７０ｇ、４．５％）

【０４０５】

【化１３１】

【０４０６】 実施例４５Ｂ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピ
リジニル）ピペリジニルアミン ジクロロメタン（８ｍｌ）中実施例４５Ａの生成物（０．０９７ｇ、０．３１
ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６２ｇ、０．３３ミ
リモル）を１６時間還流した。濾過して沈殿物を単離し、減圧下乾燥して黄褐色
固体の標題化合物を提供した（０．０６４ｇ、５４％）。

【０４０７】

【化１３２】

【０４０８】 実施例４６ 二塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］
−Ｎ−メチルアミン 実施例１Ａの方法に従って、実施例４２Ｂの生成物（１．２４ｇ、５．８ミリ
モル）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．５２ｇ、６．４ミリモル；
Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理した。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（
ヘキサン／酢酸エチル、４：１）により精製し、褐色油状の標題化合物を提供し
た（０．６２９ｇ、３３％）。

【０４０９】

【化１３３】

【０４１０】 実施例４６Ｂ 二塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］
−Ｎ−メチルアミン 実施例４６Ａの生成物（０．１４０ｇ、０．４３ミリモル）を実施例４４Ｅに
記載の方法に従って処理し、淡黄色固体の標題化合物を提供した（０．０９７ｇ
、７６％）。

【０４１１】

【化１３４】

【０４１２】 実施例４７ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピ
リジニル）ピペリジニルアミン

【０４１３】 実施例４７Ａ （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルカルバミン酸タ
ーシャリーブチル 実施例４１Ｃに記載の方法に従って、実施例４３Ｂの生成物（１．１ｇ、５．
５ミリモル）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．４５ｇ、６．０ミリ
モル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理した。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン／メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、９０：１０：１）により精製
し、標題化合物を提供した（０．０７５ｇ、４．４％）。

【０４１４】

【化１３５】

【０４１５】 実施例４７Ｂ ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピ
リジニル）ピペリジニルアミン ジクロロメタン（４ｍｌ）中実施例４７Ａの生成物（０．０７０ｇ、０．２２
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）と反応させた。２０乃至２５℃で２時
間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン／メタノール：ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５）により精
製し、淡黄色油状の標題化合物の遊離塩基を提供した（０．０２０ｇ、０．０９
６モル）。得られた遊離塩基を酢酸エチル／ジエチルエーテル中ｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物と合わせて標題化合物を提供した（０．０２０ｇ、３４％）。

【０４１６】

【化１３６】

【０４１７】 実施例４８ 二塩酸Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］
−Ｎ−メチルアミン ジエチルエーテル（３ｍｌ）中実施例４４Ｃの生成物（０．２５２ｇ、０．７
７ミリモル）をＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ、２．３ｍｌ、２．３ミリモル
）と反応させた。混合物を超音波浴中で１時間振盪し、次いで減圧下濃縮した。
残留固体をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で粉砕して、減圧下乾燥して黄色固体
の標題化合物を提供した（０．１１０ｇ、４３％）。

【０４１８】

【化１３７】

【０４１９】 実施例４９ 塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペ
リジニル］−Ｎ−メチルアミン

【０４２０】 実施例４９Ａ ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン 水（１０ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（５．０ｇ、７２．５ミリモル）を冷却し
た２．６Ｍ 硫酸（７０ｍｌ）中２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン
（５．０ｇ、２６．７ミリモル；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の混合物に滴加した。混
合物を周囲温度まで加温し、１．５時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを冷水で洗
浄し、空気乾燥した。沈殿物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）濃縮して固体の標題化合物を提供した（４．２ｇ、８４％）。

【０４２１】

【化１３８】

【０４２２】 実施例４９Ｂ ５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン ＤＭＦ（４０ｍｌ）中実施例４９Ａの生成物（４．１ｇ、２２１．８ミリモル
）をオキシ塩化リン（１０ｇ、６５．４ミリモル）と０℃で滴加して反応させた
。得られた溶液を１２０℃で２時間加熱し、冷却し、氷／Ｈ_２Ｏに注いだ。ＮＨ _４ ＯＨで混合物を塩基性にした。沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、ジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶液
をシリカのパッドを通して濾過し（ジクロロメタン）、濃縮すると白色固体の標
題化合物が残った（３．４８ｇ、７８％）。

【０４２３】

【化１３９】

【０４２４】 実施例４９Ｃ （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジニル（
メチル）カルバミン酸ターシャリーブチル 実施例１Ａに記載の方法に従って、実施例４２Ｂの生成物（０．５１８ｇ、２
．４ミリモル）および実施例４９Ｂの生成物（０．５００ｇ、２．４ミリモル）
を処理した。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル、４：１）により精製し、褐色油状の標題化合物を提供した（０．２５２ｇ
、３１％）。

【０４２５】

【化１４０】

【０４２６】 実施例４９Ｄ 塩酸Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペ
リジニル］−Ｎ−メチルアミン ジクロロメタン（４ｍｌ）中実施例４９Ｃの生成物（０．２４５ｇ、０．７２
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と反応させた。２０乃至２５℃で１２
時間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／メタン／ＮＨ_４ＯＨ、９５：５：０．５）により精製
し、褐色油状の標題化合物の遊離塩基を提供した（０．１５４ｇ）。得られた遊
離塩基をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１
Ｍ、５ｍｌ）と反応させた。混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１０
ｍｌ）で粉砕し、減圧下乾燥して灰白色の標題化合物を提供した（０．１５０ｇ
、６７％）。

【０４２７】

【化１４１】

【０４２８】 実施例５０ ４−メチルベンゼンスルホン酸１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ア
ゼチジニルアミン

【０４２９】 実施例５０Ａ １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アゼチジニルカルバミン酸ターシ
ャリーブチル 実施例１Ａに記載の方法に従って、３−アゼチジニルカルバミン酸ターシャリ
ーブチル（０．７０ｇ、４．０ミリモル）および２−クロロ−５−ヨードピリジ
ン（１．４６ｇ、６．０ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を処理し、標題化合物を提
供した（０．５３ｇ、４７％）。

【０４３０】

【化１４２】

【０４３１】 実施例５０Ｂ ４−メチルベンゼンスルホン酸１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ア
ゼチジニルアミン ジクロロメタン（４ｍｌ）中実施例５０Ａの生成物（０．２６ｇ、０．９０ミ
リモル）を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（１
ｍｌ）と反応させた。溶液を周囲温度まで加温し、４時間攪拌した。減圧下揮発
物質を除去し、残留物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタ
ノール：ＮＨ_４ＯＨ、８９：１０：１）で精製した。遊離塩基を取り、減圧下濃
縮して残留アンモニアを除去した。酢酸エチルの代わりにトルエンを用いてこの
過程をさらに２回繰り返した。最後に遊離塩基をエタノール：酢酸エチル（１：
１）に取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１０ｇ、０．５３ミリモル
）と反応させた。濾過により沈殿物を単離し、減圧下乾燥し、標題化合物を提供
した（０．１８０ｇ、６５％）。

【０４３２】

【化１４３】

【０４３３】 実施例５１ 二塩酸（２Ｓ，３Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−（３−ピリジニル）ピロ
リジニルアミン

【０４３４】 実施例５１Ａ （２Ｓ，３Ｒ）−１−（ターシャリーブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ
−２−ピロリジンカルボン酸 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中トランス−３−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン（１０．
０ｇ、７６．３ミリモル）をＨ_２Ｏ（３４ｍｌ）中水酸化ナトリウム（３．３６
ｇ、８４ミリモル）と反応物させて、次いでジターシャリーブチルジカルボネー
ト（１６．６３ｇ、７６．３ミリモル）と少しずつ反応させた。周囲温度で１０
時間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮しＴＨＦを除去した。残留物を飽和ＫＨＳ
Ｏ_４でｐＨ２乃至３まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。
有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２ｘ３０ｍｌ）濃縮して白色固体の標
題化合物を提供した（１２．３ｇ、７０％）。融点１５６−１５７℃。

【０４３５】 実施例５１Ｂ （２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジ
ンカルボン酸ターシャリーブチル 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中実施例５１Ａの生成物（７．７３ｇ、３３．５ミ
リモル）をボラン−メチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中１０Ｍ、７．４ｍｌ、７
４ミリモル）と、１０分以上かけて滴加して反応させた。溶液を１時間還流し、
１０乃至２０℃に冷却し、明らかな水素の発生がなくなるまでメタノールを注意
深く添加した。減圧下混合物を濃縮し、白色の残留物を水（５０ｍｌ）と共に１
０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。抽出物を合わ
せ、ブラインで洗浄し（２ｘ１０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、白色固体の
標題化合物を提供した（７．２４ｇ、９９％）。

【０４３６】

【化１４４】

【０４３７】 実施例５１Ｃ （２Ｒ，３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−｛［（メチルス
ルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ターシャリーブチル ジクロロメタン（１００ｍｌ）中実施例５１Ｂの生成物（４．６ｇ、２１．２
ミリモル）およびトリエチルアミン（９．０ｇ、８９．０ミリモル）を塩化メタ
ンスルホニル（４．９ｍｌ、６３．５ミリモル）と０℃で２０分以上反応させた
。周囲温度で１６時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ
）で消止し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を
ブライン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留
した褐色油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル、３：
２）で精製し、淡黄色固体の標題化合物を提供した（４．６ｇ、５８％）。

【０４３８】

【化１４５】

【０４３９】 実施例５１Ｄ （１Ｒ，５Ｒ）−６−ベンジル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプ
タン−２−カルボン酸ターシャリーブチル 無水トルエン（１００ｍｌ）中実施例５１Ｃの生成物（４．５ｇ、１２ミリモ
ル）をベンジルアミン（７．７ｇ、３６ミリモル）と反応させ、溶液を２０時間
還流した。混合物を２５℃まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル、２：３）で精製し、白色固
体の標題化合物を提供した（２．４ｇ、７０％）。

【０４４０】

【化１４６】

【０４４１】 実施例５１Ｅ （１Ｒ，５Ｒ）−６−ベンジル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプ
タン エタノール（１０ｍｌ）中実施例５１Ｄの生成物（１．００ｇ、３．４ミリモ
ル）を濃ＨＣｌ（１ｍｌ）と反応させた。混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却
し減圧下濃縮した。残留物を酢酸イソプロピルに取り、濃縮してエタノールおよ
び水を除去した。酢酸ｉ−イソプロピル／ヘプタン（１：１）から再結晶するこ
とにより標題化合物を精製し、白色固体を提供した（０．７４ｇ、８４％）。

【０４４２】

【化１４７】

【０４４３】 実施例５１Ｆ （１Ｒ，５Ｒ）−６−ベンジル−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，
６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン 実施例５１Ｅの生成物（０．２６ｇ、１．０ミリモル）および２−クロロ−５
−ヨードピリジンを、多量のターシャリーブトキシドナトリウム（０．３８４ｇ
、４．０ミリモル）を使用した以外は実施例１Ａに記載する方法に従って処理し
た。粗製生成物をＳｉＯ_２のクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
、９５：５）で精製し、標題化合物を提供した（０．２５ｇ、８４％）。

【０４４４】

【化１４８】

【０４４５】 実施例５１Ｇ 塩酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−（６
−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］アミン １，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中実施例５１Ｆの生成物（０．２５ｇ、
０．８３ミリモル）をクロロギ酸１−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ；０．１３ｇ
、０．９１ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）と周囲温度で反応させた。３０分間攪拌
した後、混合物を濃縮し、残留物をメタノールと共に１６時間攪拌し、溶媒を除
去して標題化合物を提供した（０．３４ｇ、１００％）。

【０４４６】

【化１４９】

【０４４７】 実施例５１Ｈ 二塩酸（２Ｓ，３Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−（３−ピリジニル）ピロ
リジニルアミン エタノール（１０ｍｌ）中実施例５１Ｇの生成物（０．１５ｇ、０．４４ミリ
モル）をＨ_２（１気圧）下１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）と５０℃で１６時間
反応させた。混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過しエタノール（２ｘ１０ｍｌ
）ですすいで触媒を除去した。濾液を減圧下濃縮し、褐色の残留物をイソプロパ
ノール（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍｌ）と反
応させた。結晶を収集し、イソプロピルアルコール／酢酸イソプロピルから再結
晶し、標題化合物を提供した（０．０７０ｇ、５６％）。

【０４４８】

【化１５０】

【０４４９】 前記の記載は単に説明するもので、開示した化合物に対して本発明を限定する
ことを意図するものではない。変法および変更は有機化学および／または薬化学
の分野で当業者に明らかであり、添付の請求の範囲で定義する本発明の範囲およ
び特性内に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シピー，ケビン・ビー アメリカ合衆国、イリノイ・60002、アン テイオツク、ウツド・クリーク・ドライ ブ・633 (72)発明者 ダーネン，ジエローム・エフ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53405、 ラシーン、ナンタケツト・プレイス・4137 (72)発明者 ライザー，キース・ビー アメリカ合衆国、イリノイ・60073、ラウ ンド・レイク・パーク、ウオータービユ ー・ドライブ・862 (72)発明者 チー，チヤンクオ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、スパロウ・コート・1973 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB07 CC16 EE01 FF02 GG04 HH04 4C063 AA01 BB02 CC12 CC14 CC19 CC31 CC34 CC51 CC61 DD02 DD03 DD10 EE01 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD12 DD15 EE13 FF06 GG01 HH17 JJ05 LL01 4C084 AA19 MA02 MA52 MA55 NA05 NA14 ZA081 ZA121 ZB111 ZC611 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC31 BC42 BC48 BC67 BC79 CB22 CB26 GA07 MA01 MA02 MA52 MA55 NA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZB11

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： Ｚ−Ｒ_３ Ｉ， ［式中、 Ｚは： 【化１】 からなる群から選択され； Ｒ_１およびＲ_２は別個に水素、およびアルキルからなる群から選択され； ＡおよびＢは別個に、存在しないかまたはアルケニル、アルコキシ、アルコキ
   シカルボニル、アルキル、アルキニル、カルボキシ、ハロアルキル、ハロゲン、
   ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され； Ｒ_３は： 【化２】 からなる群から選択され； Ｒ_４は水素、アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され； Ｒ_５は水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、および−ＮＲ_１０Ｒ _１１ からなる群から選択され、ここでＲ_１０およびＲ_１１は別個に水素および低
   級アルキルからなる群から選択され； Ｒ_６は水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
   ルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ア
   ルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、ア
   ミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノ
   スルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホル
   ミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テト
   ラゾリル、−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、−Ｃ（ＮＲ_７）ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＨ_２Ｃ（ＮＲ _７ ）ＮＲ_８Ｒ_９、−Ｃ（ＮＯＲ_７）Ｒ_８、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ_７、−Ｃ（ＮＮＲ_７ Ｒ_８）Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_７、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７からなる群から選択
   され；並びに Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は別個に水素およびアルキルからなる群から選択される
   。］ の化合物または医薬上許容されるその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ_３が 【化３】 である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式ＩＩ 【化４】 または医薬上許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_３が 【化５】 である請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−アゼチジニルア
   ミンである請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 式ＩＩＩ 【化６】 または医薬上許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_３が 【化７】 である請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロ
   リジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ，
   Ｎ−ジメチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
   メチルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ，
   Ｎ−ジメチルアミン； １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピロリジニルアミン； （３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニル］アミン
   ； １−（３−ピリジニル）−３−ピロリジニルアミン； （３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニ
   ルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリ
   ジニル］ピロリジニル｝アミン； （３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ピロリジニ
   ルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリ
   ジニル］ピロリジニル｝アミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルア
   ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
   ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニルア
   ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジ
   ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］
   −Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］
   −Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
   アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
   ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル
   アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリ
   ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリジニル
   アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピロリ
   ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジ
   ニル］アミン； （３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ニトロ−３−ピリジニル）ピロリジ
   ニル］アミン；および （２Ｓ，３Ｒ）−２−（クロロメチル）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニ
   ルアミン； からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 式ＩＶ 【化８】 または医薬上許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_３が 【化９】 である請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピペリジニル
    アミン； （３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチルピペリジ
    ニルアミン； （３Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−メチルピペリジ
    ニルアミン； （３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニル］アミン
    ； （３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピペリジニル］アミン
    ； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン；および Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 式Ｖ 【化１０】 または医薬上許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ_３が 【化１１】 である請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル
    アミンである請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 式ＶＩ 【化１２】 または医薬上許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ_３が 【化１３】 である請求項１５に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 式ＶＩＩ 【化１４】 または医薬上許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ_３が 【化１５】 である請求項１５に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 （３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）ピロリジニル］アミン
    ； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピロリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピロリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピロリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピロリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピロリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジニル］
    −Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジニル］
    −Ｎ−メチルアミン； １−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−３−ピロリジニルアミン
    ； Ｎ−［１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−３−ピロリジニル
    ］−Ｎ−メチルアミン； １−（３−ピリジニル）−３−メチル−３−ピロリジニルアミン； Ｎ−［１−（３−ピリジニル）−３−メチル−３−ピロリジニル］−Ｎ−メチ
    ルアミン； （３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］
    −Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］
    −Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジニルア
    ミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ピペリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）ピペリジ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピペリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピペリジニル
    アミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）ピペリ
    ジニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）ピペリジニル］−Ｎ
    −メチルアミン； （３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピペリジニル］
    −Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピペリジニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルピペリジニル］
    −Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニル］アミン； （３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニル］アミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−
    Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−
    Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニル］−
    Ｎ−メチルアミン； （３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニルアミン； Ｎ−［（３Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニル］−
    Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（４Ｓ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニル］アミン； （４Ｒ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−メチル−Ｎ−［（４Ｒ）−１−（３−ピリジニル）アゼパニル］アミン； （４Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （４Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （４Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−
    Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−
    Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （４Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （４Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−フルオロ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニルアミ
    ン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）アゼパニ
    ル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパニルア
    ミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（６−ブロモ−５−エトキシ−３−ピリジニル）アゼパ
    ニル］−Ｎ−メチルアミン； （４Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （４Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−メ
    チルアミン； （４Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （４Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−（５−エチニル−３−ピリジニル）アゼパニル］−Ｎ−
    メチルアミン； （４Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｓ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニル］−
    Ｎ−メチルアミン； （４Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニルアミン； Ｎ−［（４Ｒ）−１−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアゼパニル］−
    Ｎ−メチルアミン、 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 治療上有効量の式Ｉの化合物を医薬上許容される担体と組
    み合わせて含む医薬用粗製物。
21. 【請求項２１】 神経伝達物質の放出を選択的に調節する処置を必要とする
    哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物におい
    て神経伝達物質の放出を選択的に調節する方法。
22. 【請求項２２】 治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、神経
    伝達物質の放出を調節することにより改善される障害の処置を必要とする宿主哺
    乳動物において、神経伝達物質の放出を調節することにより改善される障害を処
    置する方法。
23. 【請求項２３】 障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、活動亢進性注
    意欠陥障害、抑うつ、ニコチン離脱症候群、トゥーレット症候群、および精神分
    裂病からなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 障害が疼痛である請求項２２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 治療上有効量の式Ｉの化合物をオピオイドおよび医薬上許
    容される担体と組み合わせて疼痛を処置する必要のある哺乳動物に投与すること
    を含む哺乳動物において疼痛を処置する方法。
26. 【請求項２６】 治療上有効量の式Ｉの化合物を非ステロイド抗炎症剤およ
    び医薬上許容される担体と組み合わせて疼痛を処置する必要のある哺乳動物に投
    与することを含む哺乳動物において疼痛を処置する方法。
27. 【請求項２７】 治療上有効量の式Ｉの化合物を三環式抗抑うつ剤および医
    薬上許容される担体と組み合わせて疼痛を処置する必要のある哺乳動物に投与す
    ることを含む哺乳動物において疼痛を処置する方法。
28. 【請求項２８】 治療上有効量の式Ｉの化合物を抗痙攣剤および医薬上許容
    される担体と組み合わせて疼痛を処置する必要のある哺乳動物に投与することを
    含む哺乳動物において疼痛を処置する方法。
29. 【請求項２９】 式ＶＩＩＩ： 【化１６】 ［式中、 Ｒ_３は： 【化１７】 からなる群から選択され； Ｒ_１はアルキルであり； Ｒ_２は水素およびアルキルからなる群から選択され； ＡおよびＢは別個に存在しないか、または別個にアルケニル、アルコキシ、ア
    ルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、カルボキシ、ハロアルキル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され； Ｒ_５は水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、および−ＮＲ_１０Ｒ _１１ からなる群から選択され、ここでＲ_１０およびＲ_１１は別個に水素および低
    級アルキルからなる群から選択され； Ｒ_６は水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシア
    ルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ア
    ルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、ア
    ミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノ
    スルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホル
    ミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テト
    ラゾリル、−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、−Ｃ（ＮＲ_７）ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＨ_２Ｃ（ＮＲ _７ ）ＮＲ_８Ｒ_９、−Ｃ（ＮＯＲ_７）Ｒ_８、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ_７、−Ｃ（ＮＮＲ_７ Ｒ_８）Ｒ_９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_７、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７からなる群から選択
    され；並びに Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は別個に水素およびアルキルからなる群から選択される
    。］ の化合物または医薬上許容されるその塩。
30. 【請求項３０】 治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を医薬上許容される担
    体と組み合わせて含む医薬用粗製物。
31. 【請求項３１】 哺乳動物における神経伝達物質の放出を選択的に調節する
    方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式ＶＩＩＩの
    化合物を投与することを含む方法。
32. 【請求項３２】 障害の処置方法であって、該障害が、神経伝達物質の放出
    を調節することによりかかる処置を必要とする宿主哺乳動物において改善される
    ものであり、治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を投与することを含む方法。
33. 【請求項３３】 障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、活動亢進性注
    意欠陥障害、抑うつ、ニコチン禁断症候群、トゥーレット症候群、精神***病か
    らなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
34. 【請求項３４】 障害が疼痛である請求項２８に記載の方法。
35. 【請求項３５】 哺乳動物における疼痛を処置する方法であって、かかる処
    置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物をオピオイドおよ
    び医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む方法。
36. 【請求項３６】 哺乳動物における疼痛を処置する方法であって、かかる処
    置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を非ステロイド抗
    炎症剤および医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む方法。
37. 【請求項３７】 哺乳動物における疼痛を処置する方法であって、かかる処
    置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を三環式抗抑うつ
    剤および医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む方法。
38. 【請求項３８】 哺乳動物における疼痛を処置する方法であって、かかる処
    置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式ＶＩＩＩの化合物を抗痙攣剤および
    医薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む方法。