CN102936220B

CN102936220B - 一种氨基吡啶boc保护的方法

Info

Publication number: CN102936220B
Application number: CN201210464133.5A
Authority: CN
Inventors: 王力强; 王永国; 刘海涛; 梁建军
Original assignee: HEBEI SUNDIA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HEBEI SUNDIA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2032-11-15
Also published as: CN102936220A

Abstract

本发明公开了一种氨基吡啶BOC保护的方法，其包括以下步骤：以氨基吡啶和（BOC）₂O在EDCI、HOBT和碱存在下溶于溶剂进行反应，得到BOC保护的氨基吡啶，所述氨基吡啶中的氨基处在吡啶环上任意一个碳原子上，所述R为吡啶环上的供电子取代基，所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇或1,4-二氧六环中的一种。本发明主要解决目前合成反应中难于发生反应，选择性不好，收率低等技术问题，高收率、高选择性的得到BOC保护的氨基吡啶。本发明获得的BOC保护的氨基吡啶在有机合成中具有广泛应用。

Description

一种氨基吡啶BOC保护的方法

技术领域

本发明涉及一种氨基吡啶BOC保护的方法。

背景技术

BOC保护的氨基吡啶在有机合成中具有广泛应用。一般这类化合物的合成大多数是通过氨基吡啶与（BOC）2O或氨基吡啶与（BOC）2O、DMAP在碱性条件下反应。但现有工艺存在如下缺陷：部分氨基吡啶不发生反应或反应收率很低或有双BOC取代的产物。

发明内容

本发明的目的是开发一种工艺简便、收率高、反应选择性好的方法。

技术方案：

氨基吡啶BOC保护的方法包括以下步骤：以氨基吡啶和（BOC）2O在EDCI、HOBT和碱存在下溶于溶剂进行反应，得到BOC保护的氨基吡啶，反应式如下：

上述反应式中，所述氨基吡啶中的氨基处在吡啶环上任意一个碳原子上，所述R为吡啶环上的供电子取代基，所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇或1,4-二氧六环中的一种。

本发明优选的技术方案为：

所述氨基吡啶︰（BOC）2O︰EDCI︰HOBT︰碱的摩尔比为1︰1.5-2︰1.5-3︰0.05-0.1︰1.5-3。

所述碱为三乙胺。

所述BOC保护反应在室温、搅拌状态下反应至终点，后处理制得纯产品。

所述反应终点以TLC跟踪，至原料消失为终点。

所述后处理工艺为：反应液经水洗，有机层干燥，过滤浓缩，柱层析得纯产品。

所述反应时间为0.5-2小时。

所述R为甲基。

本发明的反应温度为室温，收率可稳定达到80-90%。

本发明的有益效果：本发明解决了目前现有的合成方法存在的反应困难、反应收率低和选择性差等缺点。以氨基吡啶和（BOC）2O在EDCI、HOBT和碱存在下反应制备BOC保护的氨基吡啶。该工艺易于操作、收率高、选择性好。

具体实施方式

实施例1

2-（叔丁氧羰基氨基）吡啶的合成

在室温下，将2-氨基吡啶（1g，10.6mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，搅拌状态下分别加入EDCI（3g，16mmol），HOBT（0.07g，0.5mmol），TEA（1.6g，16mmol）和（BOC）2O（3.5g，16mmol）。室温继续搅拌2h。TLC跟踪，原料消失，反应液水洗（20mL×2），有机层干燥，过滤浓缩，柱层析得纯产品1.85g，1HNMR DMSO δ:1.52(s,9H),7.18-7.19(m,1H),7.24(m,1H),7.52(m,1H),8.18-8.19(m,1H);收率：90%。单双BOC化合物比例为20:1。

实施例2

3-（叔丁氧羰基氨基）吡啶的合成

在室温下，将3-氨基吡啶（1g，10.6mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，搅拌状态下分别加入EDCI（6.1g，31.8mmol），HOBT（0.14g，1.0mmol），TEA（3.2g，31.8mmol）和（BOC）2O（4.6g，21.2mmol）。室温继续搅拌1h。TLC跟踪，原料消失，反应液水洗（20mL×2），有机层干燥，过滤浓缩，柱层析得纯产品1.75g，1HNMR DMSO δ:1.53(s,9H),7.26-7.27(m,1H),7.40(m,1H),8.23(m,1H),8.53(m,1H)；收率：85%。单双BOC化合物比例为50:1。。

实例3

4-（叔丁氧羰基氨基）吡啶的合成

在室温下，将4-氨基吡啶（1g，10.6mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，搅拌状态下分别加入EDCI（4.6g，23.8mmol），HOBT（0.1g，0.8mmol），TEA（2.4g，23.8mmol）和（BOC）2O（4.0g，18.5mmol）。室温继续搅拌0.5h。TLC跟踪，原料消失，反应液水洗（20mL×2），有机层干燥，过滤浓缩，柱层析得纯产品1.85g，1HNMR DMSO δ:1.53(s,9H),7.34-7.35(m,2H),8.42-8.44(m,2H)；收率：90%。单双BOC化合物比例为20:1。

实例4

4-（叔丁氧羰基氨基）-3-甲基吡啶的合成

在室温下，将4-氨基-3甲基吡啶（1g，9mmol）溶于四氢呋喃（15mL）中，搅拌状态下分别加入EDCI（2.6g，13.5mmol），HOBT（0.06g，0.45mmol），TEA（1.87mL，13.5mmol）和（BOC）2O（2.9g，13.5mmol）。室温继续搅拌2h。TLC跟踪，原料消失，反应液加水（30mL），乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层干燥，过滤浓缩，柱层析得纯产品1.5g，1HNMR DMSO δ:1.53(s,9H),2.21(s,3H),7.98-7.99(m,1H),8.26(m,1H),8.33-8.35(m,1H)；收率：80%。单双BOC化合物比例为10:1。

实施例5

3-（叔丁氧羰基氨基）-4-甲基吡啶的合成

在室温下，将3-氨基-4甲基吡啶（1g，9mmol），溶于四氢呋喃（15mL）中，搅拌状态下分别加入EDCI（5.2g，27mmol），HOBT（0.12g，0.9mmol），TEA（2.7g，27mmol）和（BOC）2O（3.9g，18mmol）。室温继续搅拌2h。TLC跟踪，原料消失，反应液加水（30mL），乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层干燥，过滤浓缩，柱层析得纯产品1.6g，1HNMRDMSO δ:1.45(s,9H),2.20(s,3H),7.02(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.79(m,1H)；收率：85%。单双BOC化合物比例为20:1。

对比实施例1

2-（叔丁氧羰基氨基）吡啶的合成

在室温下，将2-氨基吡啶（1g，10.6mmol），溶于二氯甲烷（10mL）中，搅拌状态下分别加入DMAP(0.01g)，TEA（2.2mL，16mmol）和（BOC）2O（3.5g，16mmol）。室温继续搅拌8h。TLC跟踪，仍有原料，反应液水洗（20mL×2），有机层干燥，过滤浓缩，柱层析得纯产品1.2g，1HNMR DMSO δ:1.52(s,9H),7.18-7.19(m,1H),7.24(m,1H),7.52(m,1H),8.18-8.19(m,1H)；收率：60%。单双BOC化合物比例为4:1。

对比实施例1-5的实测数据如下表所示，其中比较实施例2-4的工艺步骤同比较实施例1。

Claims

1.一种氨基吡啶BOC保护的方法，其特征是包括以下步骤：以氨基吡啶和（BOC）₂O在EDCI、HOBT和碱存在下溶于溶剂进行反应，得到BOC保护的氨基吡啶，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的氨基吡啶BOC保护的方法，其特征是，所述氨基吡啶︰（BOC）₂O︰EDCI︰HOBT︰碱的摩尔比为1︰1.5-2︰1.5-3︰0.05-0.1︰1.5-3。

3.根据权利要求1或2所述的氨基吡啶BOC保护的方法，其特征是，所述碱为三乙胺。

4.根据权利要求1的氨基吡啶BOC保护的方法，其特征是，所述BOC保护反应在室温、搅拌状态下反应至终点，后处理制得纯产品。

5.根据权利要求4述的氨基吡啶BOC保护的方法，其特征是，所述反应终点以TLC跟踪，至原料消失为终点。

6.根据权利要求4述的氨基吡啶BOC保护的方法，其特征是，所述后处理工艺为：反应液经水洗，有机层干燥，过滤浓缩，柱层析得纯产品。

7.根据权利要求4述的氨基吡啶BOC保护的方法，其特征是，所述反应时间为0.5-2小时。

8.根据权利要求1的氨基吡啶BOC保护的方法，其特征是，所述R为甲基。