CN102936220B - 一种氨基吡啶boc保护的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨基吡啶BOC保护的方法,其包括以下步骤:以氨基吡啶和(BOC)2O在EDCI、HOBT和碱存在下溶于溶剂进行反应,得到BOC保护的氨基吡啶,所述氨基吡啶中的氨基处在吡啶环上任意一个碳原子上,所述R为吡啶环上的供电子取代基,所述溶剂为四氢呋喃,二氯甲烷,甲醇或1,4-二氧六环中的一种。本发明主要解决目前合成反应中难于发生反应,选择性不好,收率低等技术问题,高收率、高选择性的得到BOC保护的氨基吡啶。本发明获得的BOC保护的氨基吡啶在有机合成中具有广泛应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基吡啶BOC保护的方法。
背景技术
BOC保护的氨基吡啶在有机合成中具有广泛应用。一般这类化合物的合成大多数是通过氨基吡啶与(BOC)2O或氨基吡啶与(BOC)2O、DMAP在碱性条件下反应。但现有工艺存在如下缺陷:部分氨基吡啶不发生反应或反应收率很低或有双BOC取代的产物。
发明内容
本发明的目的是开发一种工艺简便、收率高、反应选择性好的方法。
技术方案:
氨基吡啶BOC保护的方法包括以下步骤:以氨基吡啶和(BOC)2O在EDCI、HOBT和碱存在下溶于溶剂进行反应,得到BOC保护的氨基吡啶,反应式如下:
上述反应式中,所述氨基吡啶中的氨基处在吡啶环上任意一个碳原子上,所述R为吡啶环上的供电子取代基,所述溶剂为四氢呋喃,二氯甲烷,甲醇或1,4-二氧六环中的一种。
本发明优选的技术方案为:
所述氨基吡啶︰(BOC)2O︰EDCI︰HOBT︰碱的摩尔比为1︰1.5-2︰1.5-3︰0.05-0.1︰1.5-3。
所述碱为三乙胺。
所述BOC保护反应在室温、搅拌状态下反应至终点,后处理制得纯产品。
所述反应终点以TLC跟踪,至原料消失为终点。
所述后处理工艺为:反应液经水洗,有机层干燥,过滤浓缩,柱层析得纯产品。
所述反应时间为0.5-2小时。
所述R为甲基。
本发明的反应温度为室温,收率可稳定达到80-90%。
本发明的有益效果:本发明解决了目前现有的合成方法存在的反应困难、反应收率低和选择性差等缺点。以氨基吡啶和(BOC)2O在EDCI、HOBT和碱存在下反应制备BOC保护的氨基吡啶。该工艺易于操作、收率高、选择性好。
具体实施方式
实施例1
2-(叔丁氧羰基氨基)吡啶的合成
在室温下,将2-氨基吡啶(1g,10.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,搅拌状态下分别加入EDCI(3g,16mmol),HOBT(0.07g,0.5mmol),TEA(1.6g,16mmol)和(BOC)2O(3.5g,16mmol)。室温继续搅拌2h。TLC跟踪,原料消失,反应液水洗(20mL×2),有机层干燥,过滤浓缩,柱层析得纯产品1.85g,1HNMR DMSO δ:1.52(s,9H),7.18-7.19(m,1H),7.24(m,1H),7.52(m,1H),8.18-8.19(m,1H);收率:90%。单双BOC化合物比例为20:1。
实施例2
3-(叔丁氧羰基氨基)吡啶的合成
在室温下,将3-氨基吡啶(1g,10.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,搅拌状态下分别加入EDCI(6.1g,31.8mmol),HOBT(0.14g,1.0mmol),TEA(3.2g,31.8mmol)和(BOC)2O(4.6g,21.2mmol)。室温继续搅拌1h。TLC跟踪,原料消失,反应液水洗(20mL×2),有机层干燥,过滤浓缩,柱层析得纯产品1.75g,1HNMR DMSO δ:1.53(s,9H),7.26-7.27(m,1H),7.40(m,1H),8.23(m,1H),8.53(m,1H);收率:85%。单双BOC化合物比例为50:1。。
实例3
4-(叔丁氧羰基氨基)吡啶的合成
在室温下,将4-氨基吡啶(1g,10.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,搅拌状态下分别加入EDCI(4.6g,23.8mmol),HOBT(0.1g,0.8mmol),TEA(2.4g,23.8mmol)和(BOC)2O(4.0g,18.5mmol)。室温继续搅拌0.5h。TLC跟踪,原料消失,反应液水洗(20mL×2),有机层干燥,过滤浓缩,柱层析得纯产品1.85g,1HNMR DMSO δ:1.53(s,9H),7.34-7.35(m,2H),8.42-8.44(m,2H);收率:90%。单双BOC化合物比例为20:1。
实例4
4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶的合成
在室温下,将4-氨基-3甲基吡啶(1g,9mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中,搅拌状态下分别加入EDCI(2.6g,13.5mmol),HOBT(0.06g,0.45mmol),TEA(1.87mL,13.5mmol)和(BOC)2O(2.9g,13.5mmol)。室温继续搅拌2h。TLC跟踪,原料消失,反应液加水(30mL),乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机层干燥,过滤浓缩,柱层析得纯产品1.5g,1HNMR DMSO δ:1.53(s,9H),2.21(s,3H),7.98-7.99(m,1H),8.26(m,1H),8.33-8.35(m,1H);收率:80%。单双BOC化合物比例为10:1。
实施例5
3-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基吡啶的合成
在室温下,将3-氨基-4甲基吡啶(1g,9mmol),溶于四氢呋喃(15mL)中,搅拌状态下分别加入EDCI(5.2g,27mmol),HOBT(0.12g,0.9mmol),TEA(2.7g,27mmol)和(BOC)2O(3.9g,18mmol)。室温继续搅拌2h。TLC跟踪,原料消失,反应液加水(30mL),乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机层干燥,过滤浓缩,柱层析得纯产品1.6g,1HNMRDMSO δ:1.45(s,9H),2.20(s,3H),7.02(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.79(m,1H);收率:85%。单双BOC化合物比例为20:1。
对比实施例1
2-(叔丁氧羰基氨基)吡啶的合成
在室温下,将2-氨基吡啶(1g,10.6mmol),溶于二氯甲烷(10mL)中,搅拌状态下分别加入DMAP(0.01g),TEA(2.2mL,16mmol)和(BOC)2O(3.5g,16mmol)。室温继续搅拌8h。TLC跟踪,仍有原料,反应液水洗(20mL×2),有机层干燥,过滤浓缩,柱层析得纯产品1.2g,1HNMR DMSO δ:1.52(s,9H),7.18-7.19(m,1H),7.24(m,1H),7.52(m,1H),8.18-8.19(m,1H);收率:60%。单双BOC化合物比例为4:1。
对比实施例1-5的实测数据如下表所示,其中比较实施例2-4的工艺步骤同比较实施例1。
Claims (8)
1.一种氨基吡啶BOC保护的方法,其特征是包括以下步骤:以氨基吡啶和(BOC)2O在EDCI、HOBT和碱存在下溶于溶剂进行反应,得到BOC保护的氨基吡啶,反应式如下:
上述反应式中,所述氨基吡啶中的氨基处在吡啶环上任意一个碳原子上,所述R为吡啶环上的供电子取代基,所述溶剂为四氢呋喃,二氯甲烷,甲醇或1,4-二氧六环中的一种。
2.根据权利要求1所述的氨基吡啶BOC保护的方法,其特征是,所述氨基吡啶︰(BOC)2O︰EDCI︰HOBT︰碱的摩尔比为1︰1.5-2︰1.5-3︰0.05-0.1︰1.5-3。
3.根据权利要求1或2所述的氨基吡啶BOC保护的方法,其特征是,所述碱为三乙胺。
4.根据权利要求1的氨基吡啶BOC保护的方法,其特征是,所述BOC保护反应在室温、搅拌状态下反应至终点,后处理制得纯产品。
5.根据权利要求4述的氨基吡啶BOC保护的方法,其特征是,所述反应终点以TLC跟踪,至原料消失为终点。
6.根据权利要求4述的氨基吡啶BOC保护的方法,其特征是,所述后处理工艺为:反应液经水洗,有机层干燥,过滤浓缩,柱层析得纯产品。
7.根据权利要求4述的氨基吡啶BOC保护的方法,其特征是,所述反应时间为0.5-2小时。
8.根据权利要求1的氨基吡啶BOC保护的方法,其特征是,所述R为甲基。
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JP2003500402A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-07 | アボット・ラボラトリーズ | 中枢神経系薬として有用なアミノアザ環のヘテロ環置換体 |
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