CZ20014127A3 - Heterocyklické substituované aminoazacykly uľitečné jako prostředky ovlivňující centrální nervový systém - Google Patents
Heterocyklické substituované aminoazacykly uľitečné jako prostředky ovlivňující centrální nervový systém Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014127A3 CZ20014127A3 CZ20014127A CZ20014127A CZ20014127A3 CZ 20014127 A3 CZ20014127 A3 CZ 20014127A3 CZ 20014127 A CZ20014127 A CZ 20014127A CZ 20014127 A CZ20014127 A CZ 20014127A CZ 20014127 A3 CZ20014127 A3 CZ 20014127A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridinyl
- methylamine
- chloro
- bromo
- azepanyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 58
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 269
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 403
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 144
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 26
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 21
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 12
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 12
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- LWZQYNZUCNDZBJ-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-2-ylazepan-1-amine Chemical compound N1=CC=CC=C1NN1CCCCCC1 LWZQYNZUCNDZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- UOGOJOZHAGKBBY-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCN1NC1=CC=CC=N1 UOGOJOZHAGKBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMJWUKHNHWYFQC-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1CCCN1NC1=CC=CC=N1 LMJWUKHNHWYFQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- LFFLOZPDSMXQOY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 LFFLOZPDSMXQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTNZHFUESIHCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)-n,3-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)(C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 PTNZHFUESIHCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMBZJODWNAOALQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)azetidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CN1C1=CC=C(Cl)N=C1 DMBZJODWNAOALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIRXNWZUECJYOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 FIRXNWZUECJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTSFOSFDVPVKLL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)piperidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 CTSFOSFDVPVKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYSFJUFTXKBIBL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 XYSFJUFTXKBIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOWSWGNVBDHQDY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CCN1C1=CC=CN=C1 BOWSWGNVBDHQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVGMMVAWLISWJD-UHFFFAOYSA-N abt-202 Chemical compound C1C(N)CCN1C1=CC=CN=C1 LVGMMVAWLISWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRFGNJKQJRQIFG-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethyl-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)(C)CCN1C1=CC=CN=C1 HRFGNJKQJRQIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000047 product Substances 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 53
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 14
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=N1 QWLGCWXSNYKKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 150000001537 azepanes Chemical class 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 4
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 4
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKQOAAKGDWEZEW-KXNXZCPBSA-N (3s,4s)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpiperidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N)[C@@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 RKQOAAKGDWEZEW-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 2
- IXYOZGPZWPDQKP-UHFFFAOYSA-N (6-bromofuro[3,2-b]pyridin-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC([Si](C)(C)C)=CC2=N1 IXYOZGPZWPDQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- XSHFSZAXOOQKQS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC(I)=CN=C1Cl XSHFSZAXOOQKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKRUYZVVYJIPRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(I)=CN=C1Cl RKRUYZVVYJIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INXPRWIQPCLWQD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-iodo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(I)=CN=C1F INXPRWIQPCLWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxypyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=N1 JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OMRCXTBFBBWTDL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(Cl)=C1 OMRCXTBFBBWTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUTXEQVAHJCPSL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC(Cl)=C1 MUTXEQVAHJCPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYKCQFLONIEXBQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1I TYKCQFLONIEXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFXSVJDCAIQJE-UHFFFAOYSA-N 6-bromofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2C=COC2=C1 JGFXSVJDCAIQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101100477360 Arabidopsis thaliana IPSP gene Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RKQOAAKGDWEZEW-GHXDPTCOSA-N Cl.C1[C@@H](N)[C@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 Chemical compound Cl.C1[C@@H](N)[C@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 RKQOAAKGDWEZEW-GHXDPTCOSA-N 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- YCEMQEOVBUUXAV-VXGBXAGGSA-N (1r,5r)-7-benzyl-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound N1([C@@H]2CCN[C@@H]2C1)CC1=CC=CC=C1 YCEMQEOVBUUXAV-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- VDOXRBLYDANEKT-HZPDHXFCSA-N (1r,5r)-7-benzyl-4-(6-chloropyridin-3-yl)-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1N1[C@H](CN2CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2CC1 VDOXRBLYDANEKT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)[C@H]1C(O)=O JLDHXHPQMBNKMC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGJUZOGEVLONCY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)pyrrolidin-3-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C(N)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 SGJUZOGEVLONCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YSHKYZAWTWKQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNRJMGYBKMDGI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O JLNRJMGYBKMDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIHCXOIRQXCUHU-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C(N)CCN1C1=CC=CN=C1 OIHCXOIRQXCUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBKMZYWDWWIWEL-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=NC=C1N IBKMZYWDWWIWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 1
- KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1Cl KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLGGRWUEVCNPY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1N KBLGGRWUEVCNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101000768857 Arabidopsis thaliana 3-phosphoshikimate 1-carboxyvinyltransferase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- KOTOUBGHZHWCCJ-UHFFFAOYSA-N IPSP Chemical compound CCS(=O)CSP(=S)(OC(C)C)OC(C)C KOTOUBGHZHWCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KTVYGDJRKCXTRA-UHFFFAOYSA-N hydron;pyrrolidin-1-amine;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCC1 KTVYGDJRKCXTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- DCZMZLSWJXRLMH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)CCN1C1=CC=CN=C1 DCZMZLSWJXRLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940124637 non-opioid analgesic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical group NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QYAYEQNJXBSCAW-HUUCEWRRSA-N tert-butyl (1r,5r)-7-benzyl-4,7-diazabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)N2CC1=CC=CC=C1 QYAYEQNJXBSCAW-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- GIIDZEBNRLNGMS-SFYZADRCSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](O)[C@H]1CO GIIDZEBNRLNGMS-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- WMXHNFWMCHVXMV-ZJUUUORDSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-methylsulfonyloxy-2-(methylsulfonyloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H]1COS(C)(=O)=O WMXHNFWMCHVXMV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- IRVZNMBQLNPQFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CN=C1 IRVZNMBQLNPQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHCQPPXAIYZOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC1=CC=NC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DIHCQPPXAIYZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJTWRSLEYGZIL-DGCLKSJQSA-N tert-butyl n-[(3s,4r)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 BGJTWRSLEYGZIL-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- SBAAVGHNGCRJNY-RKDXNWHRSA-N tert-butyl n-[(3s,4r)-4-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H]1CCNC[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C SBAAVGHNGCRJNY-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- BGJTWRSLEYGZIL-WCQYABFASA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-1-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 BGJTWRSLEYGZIL-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- SBAAVGHNGCRJNY-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-4-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1CCNC[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C SBAAVGHNGCRJNY-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- AEBFWZGMJUEZKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(6-chloropyridin-3-yl)azetidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CN1C1=CC=C(Cl)N=C1 AEBFWZGMJUEZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSBSMJPBJXLVOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(6-chloropyridin-3-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=C1 GSBSMJPBJXLVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
HETEROCYKLICKÉ SUBSTITUOVANÉ AMINOAZACYKLY UŽITEČNÉ JAKO
PROSTŘEDKY OVLIVŇUJÍCÍ CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM
Oblast techniky
Tento vynález je zaměřen na skupinu heterocyklických substituovaných aminoazacyklů a způsobu selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savců pomocí těchto sloučenin a farmaceutických kompozic, které obsahují tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které selektivně regulují chemický synaptický přenos mají terapeutické účinky při léčbě poruch, které jsou spojené s disfunkcí synaptického přenosu. Tyto účinky mohou nastat při řízení jak presynaptického tak postsynaptického chemického přenosu. Regulace synaptického chemického přenosu je v podstatě přímý důsledek modulace dráždivosti synaptické membrány. Presynaptické řízení membránové dráždivosti je následkem přímého účinku aktivní sloučeniny na organely a enzymy přítomné v nervovém zakončení a na syntézu, skladování a uvolňování neurotransmiterů, stejně tak jako na proces aktivní reabsorbce. Postsynaptické regulování dráždivosti membrány je ovlivňováno vlivem aktivní sloučeniny na cytoplazmatické organely, které jsou odpovědné za činnost neurotransmiteru.
Vysvětlení procesu ovlivňujícího chemický synaptický přenos pomůže lepší a úplnější ilustraci použitelnosti tohoto vynálezu. (Úplnější vysvětlení chemického synaptického přenosu je popsáno v Hoffman et al., „Neuro-transmission: The autonomie and somatic motor nervous systems.“ V: Goodman and Gilmaris, Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, a A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105-139).
Chemický synaptický přenos obvykle začíná stimulací, která depolarizuje transmembránový potenciál synaptického spojení nad hodnotu, která je nutná pro vyvolání veškerého nebo žádného akčního potenciálu v nervovém axonu. Akční potenciál se šíří k nervovému zakončení, kde proudící ionty aktivují proces vedoucí k sekreci neurotransmiteru a „přenosu“ na postsynaptickou buňku. Tyto buňky, které přijímají zprávy z centrálního a periferního nervového systému, a to ve formě neurotransmiterů se • · nazývají „dráždivě buňky“. Dráždivě buňky jsou buňky jako nervy, buňky hladkého svalstva, srdeční buňky a žlázy. Účinek neurotransmiteru na dráždivě buňky může být zapříčiněn jak excitací tak inhibicí postsynaptického potenciálu (EPSP nebo IPSP, resp.), který závisí na přirozeném postsynaptickém receptoru pro jednotlivé neurotransmitery a na rozsahu, ve kterém jsou přítomné další neurotransmitery. Jednotlivé neurotransmitery jsou příčinou excitace nebo inhibice závislé hlavně na iontových kanálech, které jsou v postsynaptické membráně (tzn. v dráždivých buňkách) otevřené.
EPSP jsou obvykle výsledkem lokální depolarizace membrány díky obecnému zvýšení permeability kationtů (obzvláště Na+ a K+), zatímco IPSP jsou výsledkem stabilizace nebo hyperpolarizace membránové dráždivosti díky zvýšení permeability hlavně menších iontů (včetně K+ a Cl'). Např. neurotransmiter acetylcholin působí ve spojeních kosterního svalstva otvíráním kanálů pro Na+ a K+. V dalších synapsích, jako jsou srdeční buňky, může mít acetylcholin tlumivý účinek, a to hlavně díky zvýšení K+ vodivosti.
Biologický efekt sloučenin tohoto vynálezu je založen na modulaci jednotlivých dílčích typů acetylcholinového receptoru. Je tedy důležité si uvědomit rozdíl mezi dvěma dílčími typy receptoru. Dva odlišné druhy acetylcholinových receptorů jsou definované jako nikotinové acetylcholinové receptory a muskarinové acetylcholinové receptory. (Viz. Goodman and Gilman's, Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.).
Reakce receptorů obou dílčích typů jsou řízeny dvěma zcela odlišnými třídami sekundárního přenašečového systému. Když je nikotinový acetylcholinový receptor aktivován, odpovědí je zvýšení toku specifických extracelulámích iontů (např. Na+, K+ a Ca++) přes neuronovou membránu. Zatímco aktivace muskarinového acetylcholinového receptoru vede ke změnám v intracelulámích systémech, které obsahují komplexy molekul jako jsou G-proteiny a inositolfosfáty. A tak biologické důsledky aktivace nikotinového acetylcholinového receptoru jsou odlišné od důsledků aktivace muskarinového receptoru. Podobným způsobem má inhibice nikotinového acetylcholinového receptoru za následek biologický efekt, který je odlišný od biologického efektu, který je zapříčiněn inhibicí muskarinového receptoru.
Jak je naznačeno výše, jsou dvě hlavní místa, na které léčivo, které působí na chemický synaptický přenos může působit, a ta místa jsou presynaptická membrána a postsynaptická membrána. Aktivita léčiv zaměřených na presynaptickou membránu může být zprostředkována pomocí presynaptických receptorů, které reagují na neurotransmiter • · · · · · uvolňující stejnou strukturu (tzn. přes autoreceptor), nebo přes presynaptický receptor, který reaguje na jiný neurotransmiter (tzn. přes heteroreceptor). Léčiva zaměřená na postsynaptickou membránu stimulují aktivitu endogeního neurotransmiteru nebo inhibují interakci endogeního neurotransmiteru s postsynaptickým receptorem.
Klasickým příkladem léčiva, které ovlivňuje dráždivost postsynaptické membrány jsou neuromuskulámí blokovací činidla, která interagují s nikotinovým acetylcholinovým kanálem receptorů kosterního svalstva, např. kompetitivní (stabilizační) činidla jako je kurare nebo depolarizační činidla jako je sukcinylcholin.
V centrálním nervovém systému (CNS) mohou mít postsynaptické buňky mnoho neurotransmiterů, které s nimi interagují. Je tedy velice obtížné zjistit přesný rovnovážný stav chemického synaptického přenosu nutného pro regulaci dané buňky. Nicméně navržením sloučeniny, která selektivně působí pouze na pre- nebo postsynaptický receptor, je možné modulovat rovnováhu všech dalších vstupů. Samozřejmě, čím více bude porozuměno chemickému synaptickému přenosu při poruchách CNS, tím snadnější bude navrhnout léčiva pro léčbu takovýchto poruch.
Jestliže víme jak fungují specifické neurotransmitery v CNS je možné předpovědět, které poruchy budou léčitelné aktivními CNS léčivy. Např. dopamin je velice důležitý neurotransmiter centrálního nervového systému u lidí a zvířat. Mnoho aspektů týkajících se farmakologie dopaminu je poodhaleno v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamin Neurons“, v: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pp 227-243). Pacienti trpící Parkinsonovou nemocí v první řadě ztrácejí dopamin obsažený v neuronech nigrostriatálních můstků, což má za následek těžké ztráty motorické kontroly. Terapeutickou strategií je nahradit dopamin dopaminovými mimetiky, stejně tak jako aplikací farmakologických činidel, která zapříčiní uvolňování dopaminu a dalších neurotransmiterů, které jsou v tomto směru užitečné („Parkinson's Disease“, v: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp 1479-1484).
Nová a selektivní agens kontrolující neurotransmitery jsou stále hledána a věří se, že jedno nebo více agens bude účinných při léčbě zatím nedostatečně kontrolovaných stavů nemocí a modelů chování. Např. demence, tak jak ji známe ve spojení s Alzheimerovou nemocí nebo Parkinsonismem, zůstává stále neléčitelná. Symptomy chronického alkoholismu a nedostatek nikotinu vyvolávají odezvy centrálního nervového systému, stejně tak jako porucha chování - Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD).
Specifických činidel pro léčbu těchto a podobných poruch je pouze několik nebo neexistují.
Kompletnější diskuze o možnostech jakými jsou např. CNS aktivní činidla sloučenin majících aktivitu jakožto cholinergických ligandů selektivních pro neuronální nikotinové receptory, (tzn. pro kontrolu chemického synaptického přenosu ) lze nalézt v americkém patentu US 5 472 958, od Gunn et al., vydaném 5. prosince 1995, jenž je zde zahrnut ve formě odkazu.
Existující acetylcholinové agonistické sloučeniny používané při léčbě podmínek diskutovaných výše nejsou terapeuticky nejvhodnější. Jsou to např. sloučeniny s nepříznivou farmakokinetikou (např. arekolin a nikotin), slabou účinností a malou selektivitou (např. nikotin), slabou CNS penetrací (např. karbachol) nebo nedostatečnou orální biologickou dostupností (např. nikotin). Dále pak další činidla mají mnoho nechtěných centrálních agonistických účinků, včetně snížení teploty těla, snížené pohyblivosti a chvění, a periferních postraních účinků, včetně miózy, slzení, defekace a tachykardie (Benowitz et al., in: Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112-157; and
M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333-336).
Williams et al. popisuje použití cholinergických kanálových modulátorů pro léčbu Parkinsonovy a Alzheimerovy nemoci (M. Williams et a/.,“Beyond the Tobacco Debate: Dissekting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035-1045 (1996). Salin-Pascual et al. popisuje krátkodobé zlepšení deprese u nekouřících pacientů pomocí nikotinových náplastí (R. J. Salin-Pascual et a/.,“Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J.Clin. Psychiatry, v. 57 pp. 387-389 (1996).
Různé 2-pyridiny substituované 4-aminopiperidinem jsou popsány v patentu (US 5,604,245) jako serotoninergická činidla. Určité pyridaziny substituované azacyklem jsou popsány v (EP 156 433 Bl) jako antivirová činidla. Azacyklické pyridaziny tohoto vynálezu jsou odlišné tím, že azacykl je substituován aikylamino nebo dialkylamino substituentem. Pyrrolidin a azetidin azacykl substituovaný v poloze 3- je popsán (srovnej americké patenty US 4 592 866 od A. D. Cale; US 4 705 853 od A. D. Cale; US 4 956 359 od Taylor et al.', a US 5 037 841 od Schoehe et al. a v evropské patentové přihlášce EP 296 560 A2, od Sugimoto et al.).
• ·
Určité sloučeniny příbuzné nikotinu s vylepšenými kognitivními funkcemi jsou popsány Lin v americkém patentu US 5 278 176, vydaném 11. ledna, 1994. Také 2-(nitrofenoxymethyl)heterocyklické sloučeniny s podobnými vlastnostmi jsou popsány Gunn et al., americký patent US 5 472 958, vydaném 5. prosince 1995.
Určité (pyrid-3-yloxymethyl)heterocyklické sloučeniny použitelné pro kontrolu chemického synaptického přenos jsou popsány - Lin et al. v americkém patentu US 5 629 325, vydaném 13. května 1997.
Přihláška WO 94/08922 popisuje pyridyletherové sloučeniny, které mají vylepšené kognitivní vlastnosti. Americké patentové přihlášky 08/474,873 a 08/485,537 popisují substituované pyridyletherové sloučeniny a také další sloučeniny, které působí na nikotinový acetylcholinový receptor a stimulují nebo inhibují uvolnění neurotransmiteru. Přihláška WO 96/31475 popisuje určité 3-substituované pyridin deriváty, které jsou popsány jako účinné při léčbě různých nemocí jakožto modulátory acetylcholinových receptorů. Zatímco některé tyto odkazy naráží na regulaci bolesti jakožto potenciálního využití sloučenin nebo analog v nich uvedených, přihlašovatelé objevili, že sloučeniny o vzorci I uvedené níže mají překvapivý a neočekávaný analgetický účinek.
Kromě toho mohou být modulátory cholinergických kanálů užitečné při léčbě bolesti. Nalezení účinnějších a efektivnějších regulátorů bolesti nebo analgetik by byl veliký úspěch lékařství. Podstatné množství lékařských poruch a stavů vyvolává bolest jako součást této poruchy nebo stavu. Zmírnění této bolesti je hlavní snahou zlepšení nebo léčby daných nemocí nebo stavů. Bolest a její případné zmírnění je také přisuzováno individuálnímu mentálnímu a fyzickému stavu jednotlivých pacientů. Jeden z prostředků zmírňující bolest, nebo jejich třída, nemusí být účinný pro všechny jednotlivé pacienty, nebo skupinu pacientů, což vede k nutnosti nalézt další sloučeniny nebo farmaceutika, které budou účinnými analgetiky. Opiátová a neopiátová léčiva jsou dvě hlavní skupiny analgetik (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280, 1996). Opiáty jako je morfm, působí na opiátových receptorech v mozku a blokují přenos signálů bolesti v mozku a míše (Chemey, N. I., Drug, 51: 713-737, 1996). Opiáty jako je morfm jsou zneužívány a jsou náchylné k návykovosti. Neopiáty jako jsou nesteroidní a protizánětlivá činidla (NSAID) obvykle, ale ne pouze, blokují produkci prostaglandinů, čímž zabraňují senzibilizaci nervových zakončení, která přenáší signál bolesti do mozku (Dray, et al, Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190-197, 1994.; Carty, T. J. and Marfat, A.,“COX-2 Inhibitors. Potential pro reducing NSAID side-effects in treating inflammatory • · diseases“, v: Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines.(W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391411). Účinky nejběžněji předepisovaných (OTC)NSAID jsou obvykle doprovázeny alespoň jedním nebo více postraními efekty jako jsou žaludeční nevolnost nebo bolest. Např. u NSAID jako je aspirin je také známé, že zapříčiňují podráždění a nevolnosti žaludku a dvanáctníku.
Určité sloučeniny, které mají primární terapeutický účinek jiný než analgetický, byly prokázány jako účinné při léčbě některých typů regulace bolesti. Ty jsou klasifikovány jako pomocná analgetika a zahrnují tricyklické antidepresanty (TCA) a některé antikonvulzíva jako je gabapentin (Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500). Přesný mechanismus aktivity těchto léčiv není zcela pochopen, ale jsou čím dál více používána pro léčbu, specielně bolesti, která je následkem nervového šoku vyvolaného traumatem, radiací nebo nemocí.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou nové a měly by najít využití při léčbě nemocí a zde uvedených léčených stavů. Sloučeniny tohoto vynálezu by mohly být také využity a aplikovány v kombinaci s opiáty jako jsou morfin nebo nesteroidní protizánětlivá činidla jako jsou aspirin nebo tricyklické antidepresanty nebo antikonvulzíva jako je gabapentin nebo pregabalin, pro léčbu nemocí a léčených stavů uvedených v této patentové přihlášce.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález popisuje heterocyklické substituované aminoazacyklické sloučeniny a způsoby selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savců pomocí těchto sloučenin a farmaceutických kompozic, které zahrnují tyto sloučeniny. Zvláště pak je tento vynález zaměřen na sloučeniny o vzorci I
Z-R3
I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli aproléčiva,
Z je vybráno ze skupiny sestávající se z
NR.,R2
nr-,r2 AA-C-B v
I 9
substituenty Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a alkylu;
substituenty A a B nezávisle nejsou ve vzorci obsaženy nebo jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkynylu, karboxy skupiny, halogenalkyl, halogenu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;
substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z •Re 'όρτ*’ Υγ1’’ 'όρΝ dÁX n/kAp, nz
I n'iAr5 r/^n^Rs r/XX flAi/Xs 'R5
N
Ka substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu a halogenu;
substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxy skupiny, alkylu, halogenu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty R10 a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a nižšího alkylu;
substituent Ró je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkynylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a -S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se atomu vodíku a alkylu;
s podmínkou, když substituent R3 je pyridazin, potom substituent R] je alkyl.
Podrobný popis vynálezu
V jednom provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci Π
NR-1R2 <? \ NXB Rs
II, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde A, B, Rb R2 a R3 jsou definovány již pro vzorec I.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci II, kde A je jak bylo definováno pro vzorec I; B ve vzorci není; substituenty Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a nižšího alkylu, přičemž atom vodíku a methyl jsou preferované skupiny; substituent R3 je
R4
N^R5.
substituent R4 je atom vodíku; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižšího alkylu; a substituent Re je vybrán z atomu vodíku, kyano skupiny, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, nižší alkoxy skupiny, nižšího alkylu, nižšího alkynylu a nitro skupiny.
Příkladem sloučenin o vzorci lije, kromě jiných: l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-azetidinylamin.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci III
NF^FL,
B r3
III, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž A, B, Rb R2 a R3 jsou jak bylo definováno pro vzorec I.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci III, přičemž A je jak bylo definováno pro vzorec I; B ve vzorci není; substituenty Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a nižšího alkylu, kde preferované jsou atom vodíku a methyl; substituent R3 je
Re
R5.
substituent R4 je atom vodíku; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižšího alkylu; a substituent R^ je vybrán z atomu vodíku, kyano skupiny, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, nižší alkoxy skupiny, nižšího alkylu, nižšího alkynylu a nitro skupiny.
Příkladem sloučenin o vzorci ΠΙ jsou, kromě jiných:
N-[(3S)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrroIidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin;
(3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
• · « · I • ♦< * ♦
N-[(3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin;
l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin;
(3S)-l-(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-methyl-N-[(3S)-1 -(3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin;
-(3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin;
(3R)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin;
N-methyl-N-{(3R)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin;
(3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin;
N-methyl-N-{(3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin;
(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-1 -(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylatnin;
(3S)-1 -(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pynOlidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-methyl-N-[(3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin;
(3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-methyl-N-[(3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin; a (2S,3R)-2-(chlormethyl)-l-(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin.
Následující další sloučeniny, reprezentující sloučeniny o vzorci III, mohou být připraveny metodami chemické syntézy, které jsou odborníkům známé nebo použitím metod chemické syntézy, které jsou popsané ve schématech a příkladech obsažených v této patentové přihlášce.
·· ··· · * ···· (3R)-1 -(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-methyl-N-[(3R)-1 -(3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin;
(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamín;
(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-1 -(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-1 -(6-brom-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl] -N-methylamin;
(3S)-l-(5 -fluor-3 -pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-1 -(5-fluor-3-pyridinyI)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-chIor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyI]-N-inethylamin;
(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyI]-N-methylarnin;
(3R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3 S)-1 -(6-brom-5 -chlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrroIidinyl]-N-methyIamin;
(3R)-1 -(6-brom-5 -chlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-1 -(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)pynOlidinyI]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pynOlidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pynOlidinylamin;
N-[(3S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;
N-[(3S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)pynOlidinylamin;
N-[(3R)-1 -(5-ethynyl-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinylamÍn;
N-[(3S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinylamin;
N-[(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinyl]-N-methylamin;
l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinylamin;
N-[l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinyl]-N-methylamin;
-(3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinylamin; a
N-[ 1 -(3-pyridmyl)-3-pynOlidinyl]-N-methylamin;
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci IV /\^NRiR2
A— —R k >
N i
r3 iv, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž A, B, Rj, R2 a R3 jsou jak bylo definováno pro vzorec I.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci IV, přičemž A je jak bylo definováno pro vzorec I; B ve vzorci není; substituenty Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a nižšího alkylu, kde preferované jsou atom vodíku a methyl; substituent R3 je
substituent R4 je atom vodíku; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižšího alkylu; a substituent Ró je vybrán z atomu vodíku, kyano skupiny, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, nižší alkoxy skupiny, nižšího alkylu, nižšího alkynylu a nitro skupiny.
Příkladem sloučenin o vzorci IV jsou, kromě jiných:
-(6-chlor-3 -pyridinyl)-3-piperidinylamin;
(3R,4R)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)-4-methylpiperidinylamin; (3R,4S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methylpiperidinylamin;
(3 S)-1 -(3 -pyridinyl)piperidinylamin;
N-methyl-N-[(3 S)-1 -(3-pyridinyl)piperidinyl] amin;
(3R)-1 -(3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-methyl-N-[(3R)-1 -(3-pyridinyl)piperidinyl]amin;
(3 S)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3 S)-1-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin; (3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyIamin;
N-[(3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin; a N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin.
Následující další sloučeniny, reprezentující sloučeniny o vzorci IV, mohou být připraveny metodami chemické syntézy, které jsou odborníkům známé nebo použitím metod chemické syntézy, které jsou popsané ve schématech a příkladech obsažených v této patentové přihlášce.
(3 S)-1 -(5,6-dichlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(5,6-dichlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-chIor-5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
9· « · ··· ·» · · · (3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinylamin;
(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3 S)-1 -(5 -methoxy-3 -pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3S)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3R)-l-(6-brom-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(5 -fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)piperídinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3 S)-1 -(6-brom-5 -chlor-3 -pyridinyl)piperidinyl] -N-methylamin;
(3R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
I · · · · 1 (3R)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3 S)-1 -(5 -kyano-3 -pyrídinyl)piperidinylamin; N-[(3S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin; (3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)plperidinylamin; N-[(3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)piperidinylamin;
N-[(3R)-l-(5-ethylnyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;
(3S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinylamin;
N-[(3S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinyl]-N-methylamin;
(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinylamin; a
N-[(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinyl]-N-methylamm.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci V
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž A, B, Rj, R2 a R3 jsou jak bylo definováno pro vzorec I.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci V, přičemž A je jak bylo definováno pro vzorec I; B ve vzorci není; substituenty Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a nižšího alkylu, kde preferované jsou atom vodíku a methyl; substituent R3 je
substituent R4 je atom vodíku; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižšího alkylu; a substituent Ró je vybrán z atomu vodíku, kyano skupiny, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, nižší alkoxy skupiny, nižšího alkylu, nižšího alkynylu a nitro skupiny.
Příkladem sloučeniny o vzorci V je, kromě jiných:
-(6-chlor-3 -pyridinyl)-4-piperidinylamin.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci VI
r3
VI, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž A, B, Rj, R2 a R3 jsou jak bylo definováno pro vzorec I.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci VI, přičemž A je jak bylo definováno pro vzorec I; B ve vzorci není; substituenty Rj a R2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a nižšího alkylu, kde preferované jsou atom vodíku a methyl; substituent R3 je
substituent R4 je atom vodíku; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižšího alkylu; a substituent R^ je vybrán z atomu vodíku, kyano skupiny, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, nižší alkoxy skupiny, nižšího alkylu, nižšího alkynylu a nitro skupiny.
Následující další sloučeniny, reprezentující sloučeniny o vzorci VI, mohou být připraveny metodami chemické syntézy, které jsou odborníkům známé nebo použitím metod chemické syntézy, které jsou popsané ve schématech a příkladech obsažených v této patentové přihlášce.
(3S)-l-(3-pyridinyl)azepanylamin;
N-methyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)azepanyl]amin;
• · · • · · · « (3R)-1 -(3-pyridinyl)azepanylamin;
N-methyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)azepanyl]amin;
(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(5, 6-dichlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3 S)-1 -(6-chlor-5-methoxy-3 -pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3 S)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(6-brom-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(6-brom-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-1 -(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-1 -(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylaniin;
N-[(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(6-brom-5-íluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-1-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-1 -(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanyIamin;
N-[(3R)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3 S)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3 S)-1 -(5-ethynyl-3 -pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3R)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(3R)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(3S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanylamin;
N-[(3S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanyl]-N-methylamin;
(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanylamin; a
N-[(3R)-1-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanyl]-N-methylamin.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci VII
ι r3
VII, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž A, B, Ri, R2 a R3 jsou jak bylo definováno pro vzorec I.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci VII, přičemž A je jak bylo definováno pro vzorec I; B ve vzorci není; substituenty Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a nižšího alkylu, kde preferované jsou atom vodíku a methyl; substituent R3 je
substituent R4 je atom vodíku; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižšího alkylu; a substituent R$ je vybrán z atomu vodíku, kyano skupiny, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, nižší alkoxy skupiny, nižšího alkylu, nižšího alkynylu a nitro skupiny.
Následující další sloučeniny, reprezentující sloučeniny o vzorci VII, mohou být připraveny metodami chemické syntézy, které jsou odborníkům známé nebo použitím metod chemické syntézy, které jsou popsané ve schématech a příkladech obsažených v této patentové přihlášce.
(4S)-1-(3-pyridinyl)azepanylamin;
N-methyl-N-[(4S)-l-(3-pyridinyl)azepanyl]amin;
(4R)-l-(3-pyridinyl)azepanylamin; -*
N-methyl-N-[(4R)-l -(3-pyridinyl)azepanyl]amin;
(4 S)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin; (4R)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-1 -(6-chlor-5 -methyl-3 -pyridinyl)azepanyl] -N-methylamin; (4S)-1 -(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-1 -(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(5 -methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(4R)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(4S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(4R)-l-(6-brom-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(4S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(6-brom-5-fluor-3 -pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-1 -(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-1 -(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-1 -(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-1-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4S)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanylamin;
N-[(4R)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;
(4S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanylamin;
N-[(4S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanyl]-N-methylamin;
(4R)-1 -furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanylamin; a
N-[(4R)-l“furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanyl]-N-methylamin.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savců zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I u savce při potřebě takovéto léčby.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody léčby poruch jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, dysfunkce paměti, Tourettův syndrom, poruchy spánku, porucha pozornosti a hyperaktivita, neurodegenerace, inflamace, neuroprotekce, úzkost, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další podobné poruchy,
AIDS-indukovaná demence, epilepsie, neschopnost udržet moč, Crohnova porucha, migrény, předmenstruační syndrom, erektilní dysfunkce, špatné použití látek, skončení s kouřením, syndrom zánětlivého střeva a bolest, u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody regulování bolesti u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I v kombinaci s opiáty a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody regulování bolesti u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I v kombinaci s nesteroidními a protizánětlivými činidly a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody regulování bolesti u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I v kombinaci s tricyklickými antidepresanty a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody regulování bolesti u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I v kombinaci s antikonvulzívem jako je gabapentin nebo pregabalin a farmaceuticky přijatelným nosičem.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popsány sloučeniny o vzorci VIII
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z
• · « ·
I 1 »»WW «Λ/W .
» I * substituent Ri je alkyl, výhodně methyl; substituent R2 je vybrán z atomu vodíku a alkylu, výhodně vybraného z atomu vodíku a methylu; a substituenty R5, R^, A a B jsou jak bylo definováno pro vzorec I.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny o vzorci VIH nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody selektivního regulovaného uvolňování neurotransmiteru u savců při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci VIII.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody léčby poruch jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, dysfunkce paměti, Touretteův syndrom, poruchy spánku, porucha pozornosti a hyperaktivita, neurodegenerace, inflamace, neuroprotekce, úzkost, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další podobné poruchy, AIDS-indukovaná demence, epilepsie, neschopnost udržet moč, Crohnova porucha, migrény, předmenstruační syndrom, erektilní dysfunkce, špatné použití látek, skončení s kouřením, syndrom zánětlivého střeva a bolest, u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci VIH.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody regulování bolesti u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci Vlil v kombinaci s opiáty a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody regulování bolesti u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o
vzorci VIII v kombinaci s nesteroidními a protizánětlivými činidly a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody regulování bolesti u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci VIII v kombinaci s tricyklickými antidepresanty a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje na metody regulování bolesti u savců, při potřebě takovéto léčby zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci VIH v kombinaci s antikonvulzívem jako je gabapentin nebo pregabalin a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Definice termínů
Termíny používané v celém popisu a patentových nárocích mají následující význam.
Zde používaný termín „alkenyl” se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, přičemž výhodně obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, a obsahuje nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která vznikne odstraněním dvou atomů vodíku.
Reprezentativní příklady alkenylů zahrnují, kromě jiných, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-l-heptenyl a 3-decenyl.
Zde používaný termín „alkoxy skupina” se vztahuje na alkyl, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes oxy skupinu, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady alkoxy skupin zahrnují, kromě jiných, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, terc-butoxy, pentyloxy a hexyloxy.
Zde používaný termín „alkoxyalkoxy skupina“ se vztahuje na alkoxy skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes další alkoxy skupinu, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady alkoxyalkoxy skupin zahrnují, kromě jiných, tercbutoxymethoxy, 2-ethoxyethoxy, 2-methoxyethoxy a methoxymethoxy.
Zde používaný termín „alkoxyalkyl“ se vztahuje na alkoxy skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno.
·« * ·· ftt • * · » · · « • · · « ·
Reprezentativní příklady alkoxyalkylu zahrnují, kromě jiných, terc-butoxymethyl,
2- ethoxyethyl, 2-methoxyethyl a methoxymethyl.
Zde používaný termín „alkoxykarbonyl“ se vztahuje na alkoxy skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes karbonyl, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady alkoxykarbonylů zahrnují, kromě jiných, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl.
Zde používaný termín „alkoxykarbonylalkyl“ se vztahuje na alkoxykarbonyl, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady alkoxykarbonylalkylů zahrnují, kromě jiných,
3- methoxykarbonylpropyl, 4-ethoxykarbonylbutyl a 2-terc-butoxykarbonylethyl.
Zde používaný termín „alkyl“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž výhodně obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Reprezentativní příklady alkylů zahrnují, kromě jiných, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, iso-butyl, terc-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl a n-decyl.
Zde používaný termín „alkylkarbonyl“ se vztahuje na alkyl, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes karbonyl, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady alkylkarbonylů zahrnují, kromě jiných, acetyl, 1-oxopropyl,
2,2-dimethyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.
Zde používaný termín „alkylkarbonyloxy skupina“ se vztahuje na alkylkarbonyl, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes oxy skupinu, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady alkylkarbonyloxy skupin zahrnují, kromě jiných, acetyloxy, ethylkarbonyloxy a terc-butylkarbonyloxy skupiny.
Zde používaný termín „alkylthio skupina“ se vztahuje na alkyl, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes thio skupinu, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady alkylthio skupin zahrnují, kromě jiných, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, terc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.
Zde používaný termín „alkynyl“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, přičemž výhodně obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, a obsahuje nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
··· ·· · ·· ··· · · ··· · ······ ·
Reprezentativní příklady alkynylů zahrnují, kromě jiných, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl a 1-butynyl.
Zde používaný termín „amino skupina“ se vztahuje na -NR20R21 skupinu, kde substituent R2o a R2i jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu a alkylkarbonylu, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady amino skupin zahrnují, kromě jiných, amino skupinu, methylaminó skupinu, dimethylamino skupinu, ethylamino skupinu a methylkarbonylamino skupinu.
Zde používaný termín „aminoalkyl“ se vztahuje na amino skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady aminoalkylů zahrnují, kromě jiných, aminomethyl, (methylamino)methyl, 2-aminoethyl a (dimethylamino)methyl.
Zde používaný termín „aminokarbonyl“ se vztahuje na amino skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes karbonyl, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady aminokarbonylů zahrnují, kromě jiných, aminokarbonyl, dimethylaminokaibonyl, methylaminokarbonyl a ethylaminokarbonyl.
Zde používaný termín „aminokarbonylalkyl“ se vztahuje na aminokarbonyl, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady aminokarbonylalkylů zahrnují, kromě jiných, 2-amino-2oxoethyl, 2-(methylamino)-2-oxoethyl, 4-amino-4-oxobutyl a 4-(dimethylamino)-4oxobutyl.
Zde používaný termín „aminosulfonyl“ se vztahuje na amino skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes sulfonyl skupinu, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady aminosulfonylů zahrnují, kromě jiných, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl a ethylaminosulfonyl.
Zde používaný termín „aryl“ se vztahuje na monocyklický kruhový systém nebo kondenzovaný bicyklický kruhový systém, kde jeden nebo dva kondenzované kruhy jsou aromatické.
Reprezentativní příklady arylů zahrnují, kromě jiných, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl a tetrahydronaftyl.
Aryly tohoto vynálezu mohou být substituované 1, 2, 3 substituenty nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkynylu, amino skupiny, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny a nitro skupiny.
Zde používaný termín „karbonyl“ se vztahuje na -C(O)- skupinu.
Zde používaný termín „karboxy skupina“ se vztahuje -CO2H skupinu.
Zde používaný termín „karboxyalkyl“ se vztahuje na karboxy skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes alkylovou skupinu, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady karboxyalkylů zahrnují, kromě jiných, karboxymethyl, 2-karboxyethyl a 3-karboxypropyl.
Zde používaný termín „kyano skupina“ se vztahuje na -CN skupinu.
Zde používaný termín „kyanoalkyl“ se vztahuje na kyano skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady kyanoalkylů zahrnují, kromě jiných, kyanomethyl, 2-kyanoethyl a 3-kyanopropyl.
Zde používaný termín „formyl“ se vztahuje na -C(O)H skupinu.
Zde používaný termín „formylalkyl,“ se vztahuje na formyl skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady formylalkylů zahrnují, kromě jiných, formylmethyl a 2-formylethyl.
Zde používaný termín „halo“ nebo „halogen“ se vztahuje na -Cl, -Br, -I nebo -F.
Zde používaný termín „halogenalkoxy skupina“ se vztahuje na nejméně jeden halogen, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes alkoxy skupinu, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady halogenalkoxy skupin zahrnují, kromě jiných, chlormethoxy, 2-fluorethoxy, trifluormethoxy a pentafluorethoxy.
Zde používaný termín „halogenalkyl“ se vztahuje na nejméně jeden halogen, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady halogenalkylů zahrnují, kromě jiných, chlormethyl, 2-fluorethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl a 2-chlor-3-fluorpentyl.
Zde používaný termín „heterocykl“ nebo „heterocyklický“ se vztahuje na monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy jsou jakékoli 3- nebo 4-členné kruhy obsahující heteroatom nezávisle vybraný z atomu kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou nezávisle vybrány z atomu dusíku, kyslíku, a síry.
5-členné kruhy mají 0-2 dvojné vazby a 6- a 7-členné kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Reprezentativní příklady monocyklických kruhových systémů zahrnují, kromě jiných, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolinyl, isothiazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxyzolyl, oxazolinyl, oxazolinidyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimindinyl, pyridazynyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienyl, thiomorfolinyl, 1,1-dioxidothiomorfolinyl (thiomorfolin sulfon), thiopyranyl, triazinyl, triazolyl a trithianyl. Bicyklické kruhové systémy jsou jakýkoliv výše uvedený monocyklický kruhový systém kondenzovaný s arylem, jak je definováno, cykloalkylem, jak je definováno, nebo jiným monocyklickým kruhovým systémem. Reprezentativní příklady bicyklických kruhových systémů zahrnují, kromě jiných, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzoíuranyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl, isoindolyl, isoindolinyl, isochinolinyl, ftalazinyl, pyranopyridyl, chinolinyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, a thiopyranopyridyl. Tricyklické kruhové systémy jsou jakýkoliv výše uvedený bicyklický kruhový systém kondenzovaný s arylem, jak je zde definováno, a cykloalkylem, jak je zde definováno, nebo monocyklickým kruhovým systémem. Reprezentativní příklady tricyklických kruhových systémů zahrnují, kromě jiného, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl, naftofuranyl, naftothiofenyl, oxanthrenyl, fenazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, thianthrenyl, thioxantenyl a xantenyl.
Heterocykly tohoto vynálezu mohou být substituovány 1, 2, 3 substituenty nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkynylu, amino skupiny, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny a nitro skupiny.
Zde používaný termín „hydroxy“ se vztahuje na -OH skupinu.
Zde používaný termín „hydroxyalkyl“ se vztahuje na hydroxy skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady hydroxyalkylů zahrnují, kromě jiných, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 2-ethyl-4-hydroxyheptyl.
Zde používaný termín „nižší alkoxy skupina“ je podmnožinou alkoxy skupiny, jak je zde definováno, a vztahuje se na nižší alkyl, jak je zde definováno, vázaný na hlavní molekulu přes oxy skupinu, jak je zde definováno. Reprezentativní příklady nižších alkoxy skupin zahrnují, kromě jiného, methoxy skupinu, ethoxy skupinu, propoxy skupinu, 2-propoxy skupinu, butoxy skupinu a terc-butoxy skupinu.
Zde používaný termín „nižší alkyl“ je podmnožinou alkylu, jak je zde definováno, a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Příklady nižších alkylů jsou methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl a terc-butyl.
Zde používaný termín „nižší alkynyl“ je podmnožinou alkynylu, jak je zde definováno, a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Reprezentativní příklady nižších alkynylů zahrnují, kromě jiných, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl a 3-butynyl.
Zde používaný termín „merkapto skupina“ se vztahuje na -SH skupinu.
Zde používaný termín „merkaptoalkyl“ se vztahuje na merkapto skupinu, jak je zde definováno, vázanou na hlavní molekulu přes alkyl, jak je zde definováno.
Reprezentativní příklady merkaptoalkylů zahrnují, kromě jiných, sulfanylmethyl, 2-sulfanylethyl a 3-sulfanylpropyl.
Zde používaný termín „skupina chránící dusík” nebo „N-chránící skupina“ se vztahuje na skupiny, které se používají na ochránění amino skupiny proti nežádoucím reakcím během syntézy. Skupiny chránící dusík zahrnují karbamáty, amidy, N-benzyl deriváty a imin deriváty. Preferované skupiny chránící dusík jsou acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, terc-butoxykarbonyl (Boc), trifluoracetyl a trifenylmethyl (trityl). Běžně používané N-chránící skupiny jsou popsané v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999).
Zde používaný termín „nitro skupina“ se vztahuje na -NO2 skupinu.
Zde používaný termín „oxo skupina“ se vztahuje na =0 skupinu.
Zde používaný termín „oxy skupina“ se vztahuje na -O- skupinu.
Zde používaný termín „sulfonyl“ se vztahuje na -SCh-skupinu.
Zde používaný termín „thio skupina“ se vztahuje na -S- skupinu.
Sloučeniny tohoto vynálezu se mohou vyskytovat jako stereoizomery, které mají asymetrické nebo chirální centrum. Stereoizomery se vyskytují ve formě „R“ nebo „S“, což záleží na konfiguraci substituentů okolo chirálního atomu uhlíku. Zde používané označení „R“ a „S“ jsou konfigurace definované v (IUPAC 1974 Recommendations pro Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30). Zvláště pak stereochemie na uhlíkovém atomu, který je v kruhu a je vázaný s -NR1R2 dusíkem, jak znázorňuje vzorec I, se může vyskytovat jak v (R) tak v (S) konfiguraci, pokud není specifikováno jinak.
Tento vynález se vztahuje na různé stereoizomery a jejich směsi, které jsou specifikované v rámci tohoto vynálezu. Stereoizomery zahrnují enantiomery, diastereomery a směsi enantiomerů nebo diastereomerů. Jednotlivé stereoisomery sloučenin tohoto vynálezu mohou být syntetizovány z komerčně dostupných výchozích sloučenin, které mohou obsahovat asymetrické nebo chirální centra nebo připravením racemické směsi a následnými postupy, které jsou odborníkům v oboru dobře známé. Tyto následné postupy jsou např. (1) navázání směsi enantiomerů na pomocnou látku, separace výsledné směsi diastereomerů rekrystalizací nebo chromatografii a uvolnění opticky čistého produktu z pomocné látky nebo (2) přímá separace směsi optických enantiomerů na chirální chromatografické koloně.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických a organických kyselin. Fráze „farmaceuticky přijatelná sůl“ znamená takovou sůl, která je plně v souladu s lékařskými předpisy, vhodná pro použití pro kontakt s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů, aniž by zapříčinila jakoukoli toxicitu, podráždění, alergickou odpověď atd., a která má odpovídající poměr užitek/riziko.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé. Např., S. M. Berge et al. podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq). Soli mohou být připraveny in šitu během finální izolace a přečištění sloučenin podle tohoto vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentativní příklady těchto solí zahrnují, kromě jiných acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzenesulfonát, bisulfát, butyrát, kafran, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (isothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát,
2- naftalensulfonát, oxalát, palmitát, pektinát, persulfát,
3- fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vínan, thiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenuhličitan, p-toluensulfonát a undekanoát. Stejně tak bazické dusík obsahující skupiny mohou být kvartérizovány s agens jako jsou nižší alkylhalogenidy jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy jako benzyl a fenethylbromidy a další. V tomto vynálezu jsou také zahrnuty produkty dispergované nebo rozpustné ve vodě nebo oleji. Příklady kyselin, které se používají při potřebě tvorby framaceuticky přijatelných solí zahrnují anorganické kyseliny jako chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina a fosforečná kyselina a organické kyseliny jako octová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina,
4- methylbenzensulfonová kyselina, jantarová kyselina a citrónová kyselina.
Bazické soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a přečištění sloučenin tohoto vynálezu reakcí karboxylové kyseliny s vhodnou bází jako jsou hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany farmaceuticky přijatelných kationtů kovů nebo s amoniem nebo organickými primárními, sekundárními nebo terciárními aminy.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, kromě jiných, kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako jsou lithium, sodík, draslík, vápník, hořčík a hliník a tak podobně a netoxické kvartémí amonium a amin kationty zahrnující amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, diethylamin, ethylamin atd. Další reprezentativní organické aminy použitelné pro utvoření solí zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin atd.
Údaje in vitro
Určení vazebné účinnosti nikotinového acetylcholinového receptorů Sloučeniny tohoto vynálezu byly podrobeny testům in vitro na nikotinový acetylcholinový receptor jak je popsáno mže, a bylo zjištěno, že tyto sloučeniny se účinnně vážou na receptor. Protokoly in vitro k určení vazebné účinnosti ligandů na nikotinový acetylcholinový kanálový receptor byly určeny následovně.
Vazba [3H]-cytisin ([3H]-CYT) na neuronální nikotinové acetylcholinové receptory byla provedena za použití přípravků surové synaptické membrány z mozku potkanů (Pabreza et. al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9). Omyté membrány byly skladovány při teplotě -80°C do použití. Zmražené části byly pomalu rozmraženy a resuspendovány v 20 objemech pufru (obsahující: 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCE, 2 mM CaCE a 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @4°C). Po centrifugaci při 20,000x g po dobu 15 minut byly kuličky resuspendovány v 30 objemech pufru.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě, čímž byly připraveny 10 mM zásobní roztoky. Každý roztok byl poté zředěn (1:100) pufrem (viz. výše) a dále byla provedena série sedmi log ředění tak, aby byly připraveny testovací roztoky od 10’5 do 10’11 M.
Homogenát (obsahující 125-150 pg proteinu) byl přidán do trojitých zkumavek obsahujících sérii koncentrací testovaných sloučenin popsaných výše a [3H]-CYT (1,25 nM) ve finálním objemu 500 pl. Vzorky byly inkubovány po dobu 60 minut při teplotě 4°C a poté rychle zfiltrovány přes Whatman GF/B filtry namočené v 0,5% polyethyleniminu pomocí 3 x 4 ml ledově studeného pufru. Filtry byly počítány ve 4 ml Ecolume® (ICN). Nespecifická vazba byla určena za přítomnosti 10 pM(-)-nikotinu a hodnoty byly vyjádřeny v procentech totální vazby. Hodnoty IC50 byly určeny pomocí programu RS-l(BBN) nelineární konstrukcí křivky nejmenších čtverců a hodnoty IC5o byly převedeny na hodnoty Ki pomocí Cheng a Prusoff korekce (Kj=IC5o/(l+[ligand]/Kd ligandu).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1 Hodnoty vazby
Číslo příkladu | Průměrná Ki (nM) |
1 | 44 |
2 | 0,10 |
3 | 61 |
• · · ·
4 | 0,22 |
5 | 5,5 |
6 | 100 |
7 | 0,12 |
8 | 0,23 |
9 | 2,0 |
10 | 0,15 |
11 | 3,0 |
12 | 114 |
13 | 1,0 |
14 | 6,3 |
15 | 0,03 |
16 | 5,1 |
17 | 0,03 |
18 | 0,58 |
19 | 0,05 |
20 | 0,59 |
21 | 0,13 |
22 | 13 |
23 | 0,13 |
24 | 4,1 |
25 | 0,34 |
26 | 1,50 |
27 | 0,44 |
28 | 39 |
29 | 0,70 |
30 | 12 |
31 | 3,5 |
32 | 195 |
37 | 92 |
38 | 0,51 |
39 | 85 |
40 | 5,4 |
41 | 0,89 |
42 | 83 |
43 | 1,1 |
44 | 205 |
45 | 0,35 |
46 | 60 |
47 | 0,38 |
48 | 166 |
49 | 4,8 |
50 | 174 |
51 | 714 |
Údaje in vivo
Určení účinnosti ligandů nikotinového acetylcholinového receptoru jako analgetických činidel u příkladu myši na horké plotýnce.
Protokol in vivo byl využit pro určení účinnosti ligandů nikotinového acetylcholinového receptoru jako analgetických činidel u příkladu myši na horké plotýnce.
Oddělené skupiny myší (n = 8/skupinu) byly využity pro každou skupinu dávek. Všechny léčiva byla aplikována intraperitoneální cestou. Testovaná léčiva byla rozpuštěna ve vodě a byl vytvořen 6,2 mM zásobní roztok. Zvířatům byl aplikován tento roztok (10 ml/kg tělesné hmotnosti) při hodnotě 62 mikromolů/kg dávky. Nižší dávky byly aplikovány podobně, následovalo ředění zásobního roztoku v polovičním log navyšování. Dávka byla aplikována zvířatům 30 minut před testováním na horké plotýnce. Zařízení horké plotýnky byl automatický analgetický monitor (Model#AHP16AN, Omnitech Electronics, lne. of Columbus, Ohio). Teplota horké plotýnky byla udržována na teplotě 55°C a čas měření byl nastaven na 180 sekund. Byla měřena latence do desátého výskoku. Nárůst latence desátého výskoku v poměru ke kontrole byl považován za účinný.
Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku (MED) testovaných dávek, při které byl pozorován efekt, jak je definováno výše, pro sloučeniny tohoto vynálezu. Údaje ukazují, že vybrané sloučeniny tohoto vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek v dávkách pohybujících se v rozmezí 0,62 až 62 pmol/kg.
Tabulka 2
Hodnoty měření na horké plotýnce
Číslo příkladu | (MED) μιηοΐ/kg |
1 | 62 |
2 | 6,2 |
3 | 62 |
4 | 1,9 |
5 | 62 |
7 | 6,2 |
8 | 19 |
9 | 62 |
15 | 6,2 |
16 | 1,9 |
17 | 6,2 |
18 | 6,2 |
19 | 6,2 |
20 | 19 |
21 | 6,2 |
22 | 19 |
23 | 62 |
24 | 62 |
25 | 6,2 |
29 | 19 |
31 | 6,2 |
38 | 6,2 |
41 | 19 |
42 | 62 |
43 | 0,62 |
45 | 0,62 |
46 | 62 |
47 | 1,9 |
49 | 62 |
Formy místní aplikace sloučenin tohoto vynálezu zahrnují prášky, spreje, mastě a inhalační prostředky. Aktivní sloučeniny jsou za sterilních podmínek smíchány s farmaceuticky přijatelným nosičem a potřebným konzervačním prostředkem, pufřy nebo požadovanými pohonnými látkami. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu.
Jednotlivá množství dávky aktivních ingredientů ve farmaceutické kompozici tohoto vynálezu se mohou lišit, stejně tak jako množství aktivní(ch) sloučenin(y), které je účinné pro dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivých pacientů, kompozic a způsobu aplikace. Vybrané množství dávky záleží na aktivitě jednotlivých sloučenin, způsobu aplikace, vážnosti léčeného stavu a na podmínkách a hlavně předcházející léčbě, kterou pacient podstoupil. Ovšem je plně na odbornících v oboru začnou-li léčbu po dávkách, které jsou nižší než je požadované pro dosažení terapeutických účinků a postupně zvyšovat dávku, dokud se nedostaví tyto požadované účinky.
Při použití sloučenin na výše uvedenou nebo jinou léčbu, mohou být terapeutická množství sloučenin tohoto vynálezu přítomna v čisté formě nebo v dalších formách, jako jsou farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo proléčivo. Alternativně mohou být sloučeniny aplikovány jako farmaceutické kompozice obsahující dané sloučeniny v kombinaci s jedním nebo více farmaceutickými vehikuly. Fráze „terapeuticky účinné množství“ sloučenin tohoto vynálezu znamená množství, které je dostačující pro léčbu v odpovídajícím poměru užitek/riziko aplikovatelnou na jakoukoli léčbu. To však znamená, že celková denní dávka sloučenin a kompozic tohoto vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem, a to plně v souladu s lékařskými předpisy. Množství specifické terapeuticky účinné dávky pro jednotlivé pacienty bude záviset na různých faktorech jako jsou typ léčené nemoci a její závažnost; aktivita použité specifické sloučeniny; použité specifické kompozice; věk, hmotnost, stav zdraví, pohlaví a dieta pacienta; doba užívání, forma aplikace a průměrná rychlost vyloučení specifické použité sloučeniny; trvání léčby;
léčiva použitá v kombinaci nebo koincidentálně s použitou specifickou sloučeninou a další faktory, které jsou v lékařství dobře známé. Např. je plně v souladu s tímto vynálezem, když odborník začne podávat sloučeninu v nižším množství než je doporučeno pro dosažení požadovaného účinku a postupně bude dávky zvyšovat až do dosažení těchto účinků.
Celková denní dávka sloučeniny tohoto vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším živočichům může být v rozmezí od okolo 0,001 do okolo 1000 mg/kg/den. Pro účely orální aplikace je lépe použít dávky v rozmezí od okolo 0,001 do okolo 5 mg/kg/den. Je-li to požadováno, může být účinná denní dávka rozdělena při potřebě aplikace do několika menších dávek; a tedy jednotlivé kompozice mohou obsahovat taková množství nebo jejich dávky, které dohromady zaručí přísun denní dávky.
Tento vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice, které zahrnují sloučeniny tohoto vynálezu vytvořené spolu s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické kompozice mohou být vytvořeny specielně pro orální aplikaci v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekci nebo rektální aplikaci.
Farmaceutické kompozice tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem a dalším savcům orálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (jako prášky, mast nebo kapky), bukálně nebo jako ústní nebo nosní sprej. Zde používaný termín „parenterálně“ se vztahuje na způsob aplikace, který zahrnuje intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulámí injekci a infuzi.
Farmaceutické kompozice tohoto vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, stejně tak jako sterilní prášky pro přeměnu ve sterilní injektovatelné roztoky nebo disperze vhodné pro přímé použití. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosičů, ředících roztoků, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako jsou glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol atd.), rostlinné oleje (jako jsou olivový olej), injektovatelné organické estery (jako jsou ethyloleáty) a jejich vhodné směsi. Vlastní tekutost může být udržována např. použitím různých látek jako lecitin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperze a použitím povrchově aktivních látek.
Tyto kompozice mohou také obsahovat pomocné látky jako jsou konzervační láky, zvlhčující činidla, emulzifikátory a dispergační činidla. Prevence proti mikroorganismům může být zajištěna přidáním různých antibakteriálních a antiplísňových činidel, např.
parabenu, chlorbutanolu, fenolsorbové kyseliny atd. Může být také žádoucí přidat izotonická činidla jako cukry, chlorid sodný a tak podobně. Prodloužení absorpce injektované farmaceutické formy může být zajištěno přidáním činidel prodlužujících prodlení absorpce jako jsou monostearát hlinitý a želatina.
V některých případech je při potřebě prodloužení účinku léčiva žádoucí zpomalit absorpci léčiva podaného podkožně nebo intramuskulámě. Toho může být dosaženo použitím vodných suspenzí krystalických nebo amorfních látek, které mají slabou rozpustnost ve vodě. Poměr absorpce léčiva poté závisí na poměru rozpustnosti, která je závislá na velikosti krystalů a jejich formě. Alternativně může být prodloužení absorpce parenterálně aplikovaného léčiva provedeno rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém vehikulu.
Injektovatelné depotní formy jsou vyrobeny ve formě matricí mikrokapslí léčiva v biololgicky odbouratelných polymerech jako jsou polylaktid-polyglykolid. V závislosti na poměru léčiva a polymeru a druhu jednotlivých použitých polymerů může být kontrolováno uvolňování léčiva. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injektovatelné formulace jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozomech nebo mikroemulzích, které jsou slučitelné s tělními tkáněmi.
Injektovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes filtry zadržující bakterie nebo inkorporací sterilizačních činidel ve formě sterilních kompozicí pevný látek, které mohou být před použitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo ve sterilním injektovatelné médiu.
Pevné formy dávek pro orální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných dávkách může být aktivní sloučenina smísena s nejméně jedním inertním, farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo nosičem, jako jsou citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidla nebo nastavovadla jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá; b) pojidla jako jsou karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina; c) smáčedla jako jsou glycerol; d) dezintegrační činidla jako jsou agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový a manihotový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) roztoky retardačních činidel jako jsou parafin; f) urychlovače absorpce jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny; g) zvlhčující činidla jako jsou cetylalkohol a glycerolmonostearát; h) absorbenty jako jsou kaolin a bentonitový jíl a i) lubrikanty jako jsou talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávky také obsahovat pufrovací činidla.
Pevné kompozice podobného typu mohou být také obsaženy jako plnidla v měkkých nebo tvrdých želatinových kapslích použitím vehikul jako jsou laktóza nebo mléčný cukr, stejně tak jako vysokomolekulámí polyethylenglykoly atd.
Pevné dávky ve formě tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s ochrannými látkami jako jsou enterosolventní a další ochrany dobře známé ve farmaceutické praxi. Mohou popřípadě obsahovat zakalující činidla a mohou být součástí kompozic a uvolňovat aktivní ingredient(y) pouze nebo přednostně, v určitých částech intestinálního traktu, popřípadě např. způsobem opožděného účinku. Příklady zalitých kompozic, jež mohou být použity obsahují polymerické sloučeniny a vosky.
Aktivní sloučeniny mohou také být ve formě mikrokapslí a je-li to vhodné obsahují jedno nebo více výše uvedených vehikul.
Tekuté dávky pro orální aplikaci obsahují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Dále pak kromě aktivních sloučenin tekuté formy dávkování obsahují inertní ředící roztoky běžně používané jako jsou např. voda nebo další rozpouštědla, rozpouštěcí činidla a emulzifikátory jako jsou ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zvláště pak bavlníkové, podzemnicové, kukuřičné, kličkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.
Kromě inertních ředících roztoků mohou orální kompozice také obsahovat pomocné látky jako jsou zvlhčovači činidla, emulzifikátory a suspendační činidla, sladidla, ochucovadla a vonné látky.
Suspenze mohou kromě aktivní sloučeniny obsahovat suspendační činidla jako jsou např. ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a sorbitan estery, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar, tragant a jejich směsi.
Kompozice pro rektální a vaginální aplikaci jsou nejčastěji ve formě čípků, které mohou být připraveny smísením sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými vehikuly nebo nosiči jako jsou kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, který je v pevném stavu při pokojové teplotě, ale tekutý při teplotě těla a tedy roztaje v rektálním nebo vaginálním prostoru a uvolní aktivní sloučeninu.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozomů. Jak je známo v oboru, lipozomy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo dalších lipidových látek. Lipozomy jsou tvořeny mono- nebo multi-lamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergované ve vodném médiu. Může být použit jakýkoli netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný tvořit lipozomy. Tyto kompozice ve formě lipozomů mohou kromě sloučeniny tohoto vynálezu obsahovat stabilizátory, konzervační látky, vehikula atd. Preferované lipidy jsou přírodní nebo syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny) použité jednotlivě nebo zároveň.
Metody tvorby lipozomů jsou v oboru známé. Např. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y.(1976), p. 33 et seq.
Sloučeniny tohoto vynálezu, které jsou utvořeny in vivo přetvořením odlišných sloučenin, které byly aplikovány do savců, jsou zahrnuty v rámci tohoto vynálezu.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou existovat v nesolvatované stejně tak jako v solvatované formě, zahrnující hydratované formy jako jsou hemihydráty. Obecně pro účely tohoto vynálezu jsou solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako voda nebo ethanol a další, ekvivalentní s nesolvatovanými formami.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou vykazovat aktivitu proti poruchám, které jsou řízeny přes centrální nervový systém. Následující odkazy popisují různé poruchy související s nikotinovými acetylcholinovými receptory: 1) Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting uot the therápeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996), 5, (8): 1035-1045; 2) Americ, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. In:· Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95109; 3) Americ, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therápeutic stratégy for Alzheimeťs disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996), 5, (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997), 15: 193-222; a 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, Μ M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washbum, M S; Vemier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therápeutic agents. Life Sciences (1998), 62, (17/18): 1601-1606.
Tyto poruchy zahrnují, kromě jiných, následující: bolest (odkaz 1 a 2), Alzheimerovu nemoc (odkaz 1-5), Parkinsonovu nemoc (odkaz 1,4 a 5), dysfunkci paměti, Tourettův syndrom (odkazy 1, 2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), poruchu pozornosti a hyperaktivitu (odkaz 1 a 3), neurodegeneraci, inflamaci, neuroprotekci (odkaz 2 a 3), amotrofní atrální sklerózu, úzkost (odkazy 1, 2 a 3), deprese (odkaz 2), mánii, schizofrenii (odkazy 1, 2 a 4), anorexii a další poruchy spojené s jídlem, AIDS-indukovanou demenci, epilepsii (odkazy 1, 2 a 4), neschopnost udržet moč (odkaz 1), Crohnovu poruchu, migrény, PMS, poruchu erekce, špatné použití látek, skončení s kouřením (odkazy 1 a 2) a syndrom zánětu střeva (odkazy 1 a 4) a další.
Zkratky
Zkratky použité v popisech schémat a následujících příkladech jsou: Ac pro acetyl; AcOH pro octovou kyselinu; BINAP pro 2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,r-binaftyl; Boc pro terc-butoxykarbonyl; (Boc)2O pro di-tercbutyldikarbonát; dba pro dibenzylidenaceton; DMF pro Ν,Ν-dimethylformamid; dppf pro l,l'-bis(difenylfosfino)ferocen; EtOAc pro ethylacetát; Et2O pro diethylether; EtOH pro ethanol; ekv pro ekvivalenty; formalin pro roztok formaldehydu (37% hmotn.) ve vodě; HPLC pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii; LAH pro lithiumaluminiumhydrid; MeOH pro methanol; Ms pro mesylát (SO2CH3); Tf pro triflát (SO2CF3); TFA pro trifluoroctovou kyselinu; THF pro tetrahydro furan; TMS pro trimethylsilyl; Ts pro tosylát a TsOH pro para-toluensulfonovou kyselinu.
Příprava sloučenin tohoto vynálezu
Sloučeniny a postupy tohoto vynálezu budou lépe pochopeny ve spojení s následujícími schématy syntéz a metod, které znázorňují způsoby, kterými mohou být sloučeniny tohoto vynálezu připraveny.
Schéma 1
NR-,R2
NHBoc
NHBoc
NHBoc (D
Q
H (2)
N
H (3)
N
H (4) óNHBoc /x. NHBoc ^N^
H (5)
N
H (6)
N
H (7) oNHBoc NHBoc
N'
H (8)
(9) (10) (11)
Azetidiny o obecném vzorci (1), kde substituenty Ri a R2 jsou vybrány z atomu vodíku, alkylu a dusík chránící skupiny jako jsou Boc nebo Cbz, mohou být připraveny jak je popsáno v (Okada, T. et al, Chem. Pharm. Bull.(1993), 41, (1), 126-131). Pyrrolidiny (2) a (3) mohou být zakoupeny (TCI) nebo připraveny podle postupu popsaného v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Piperidiny (4) a (5) mohou být připraveny postupem popsaným v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Piperidin (6) může být zakoupen (Astatech) nebo připraven z aminu a 4-piperidinonu za podmínek reduktivní aminace.
Azepany (7) a (8) mohou být připraveny postupem popsaným v (Moon S. H and Lee S., Syn. Comm., (1998), 28, (21), 3919-3926). Alternativně, azepany (9) a (10) mohou být připraveny z racemátu (11), který může být připraven podle postupu popsaného v (DeRuiter, J. et al, J. Heterocyclic Chem., (1992), 779-786). Racemát (11) může být separován na jednotlivé enantiomery (9) a (10) technikami, které jsou v oboru organické chemie dobře známé, jako jsou chirální sloupcová chromatografie nebo použitím pomocných chirálních látek.
Schéma 2
Η,Ν co2h (13) NH2 n = 1,2 * = R,S
HCI, ROH Η2Ν^)Γγ R=„i«íalkyl <14> NH2 co2r
(15)
N
H (5)
NHBoc
NHBoc
N
H (8)
Alternativní syntézy piperidinů (4) a (5) a azepanů (7) a (8) mohou být provedeny podle postupu ve schématu 2. Chirální aminokyseliny o obecném vzorci (13), které jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny metodami, které jsou odborníky v organické chemii dobře známé, se nechají reagovat s kyselinou v alkoholickém rozpouštědle jako jsou methanol, čímž vzniknou estery o obecném vzorci (14). Estery o obecném vzorci (14) se mohou nechat reagovat s alkoxidem jako je methoxid, což zapříčiní tvorbu kruhové struktury a poté se nechá reagovat di-terc-butyldikarbonát a vzniknou laktamy o obecném vzorci (15). Laktamy o obecném vzorci (15) se mohou nechat reagovat s redukčním činidlem jako je boran-methylsulfidový komplex nebo borantetrahydrofuranový komplex, čímž vzniknou monochráněné diaminy o obecném vzorci (4), (5), (7) nebo (8). Jestliže je při této syntéze udržována stereochemie, z opticky čistých aminokyselin o obecném vzorci (13) vzniknou jednotlivé enantiomery o obecném vzorci (4), (5), (7) nebo (8).
9 9« * Μ «9 ·· 9 9 · 9 · * 9 9 ·*·«· · » » • 99 99 9·9 «9 9 t, · 9
Schéma 3
XR3 | ||||
NHBoc | (20) X = 1, Br.Clor OTf | NHBoc | NH, | |
s | odchránění | reduktivní aminace | ||
N H | Et3N, PhMe, reflux | N 1 | N I | |
or | r3 | r3 | ||
Pd(O), BINAP, NaOtBu | ||||
NHBoc Λ | 1) NaH, 2) odchránění | NHR-i X NaH, R2X | NRiR2 Λ | |
N 1 | X=l, Br, oř Cl | V X=l, Br.orCI | \ z N | |
r3 | r3 | ř3 |
NR^
N i
r3
Spojení heterocyklických halogenidů nebo heterocyklických triflátů s mono chráněnými diaminy může být provedeno podle postupu naznačeného ve schématu 3. Diaminy o obecném vzorci (1-11) ze schématu 1, kde terc-butyl 3-azetidinylkarbamát ze schématu 3 je reprezentativní mono chráněný diamin, se může nechat reagovat s heterocyklickými halogenidy/trifláty o obecném vzorci (20), kde substituent R3 je jak bylo definováno ve vzorci I a X je výbráno z I, Br, Cl, nebo OTf a bází jako je triethylamin, čímž vznikne Boc chráněný heterocyklický diamin. Alternativně, méně reaktivní heterocykly mohou být spojeny použitím palladiem podporovaným postupem popsaným v (Wagaw and Buchwald, JOC (1996), 61, 7240-7241). Diaminy o obecném vzorci (1-11) se mohou nechat reagovat s heterocyklickými halogenidy o obecném vzorci (20) a palladiovým katalyzátorem jako je Pd2(dba)3, bází jako je terc-butoxid sodný nebo uhličitan česný nebo fosforečnan draselný a také s BINAP, CyMAP, nebo MOP, čímž vzniknou Boc chráněné heterocyklické diaminy.
Boc chráněné heterocyklické diaminy se mohou nechat reagovat s kyselinou jako je trifluoroctová kyselina nebo 4,5N HCI v 1,4-dioxanu, čímž vzniknou heterocyklické diaminy tohoto vynálezu. Volný amin může být dále zpracován za podmínek reduktivní aminace, která je odborníkům v organické chemii dobře známá, na jak mono, tak di N-alkyl heterocyklické diaminy. Alternativně, Boc chráněné heterocyklické diaminy se mohou nechat reagovat s hydridem sodným a alkylačním činidlem jako je jodmethan nebo ethylbromid, a poté se sejme chránící skupina pomocí kyseliny, čímž vzniknou mono N• « alkyl heterocyklické diaminy tohoto vynálezu. Tento postup se může opakovat (hydrid sodný a alkylační činidlo), čímž vzniknou di N-alkyl heterocyklické diaminy tohoto vynálezu.
Může být výhodné učinit přeměnu R4, R5 a Rď substituentů R3, kde substituenty R3,
R4, R5 a R$ jsou jak bylo definováno pro vzorec I, poté co se substituent R3 spojí s diaminem o obecném vzorci (1-11) ze schématu 1. A také sloučeniny tohoto vynálezu mohou být dále přeměněny na další odlišné sloučeniny tohoto vynálezu. Tyto přeměny zahrnují Stille, Suzuki, Heck a Negishi reakce, které jsou dobře známé odborníkům v organické chemii. Následující schémata 4-6 jsou reprezentativní metody takovýchto přeměn sloučenin tohoto vynálezu na další sloučeniny tohoto vynálezu.
Schéma 4 (23) (23)
Sloučeniny o obecném vzorci (23), (25), a (27), kde substituenty R4 a R5 jsou jak bylo definováno pro vzorec I, R je alkyl a R'je aryl nebo heterocykl, mohou být připraveny podle postupu naznačeného ve schématu 4. Diaminy o obecném vzorci (1-11) ze schématu 1, kde terc-butyl 3-azetidinylkarbamát uvedený ve schématu 4 je reprezentativní monochránéný diamin, se mohou nechat reagovat s BINAP, palladiovým kytalyzátorem, terc-butoxidem sodným a dibromheterocyklem jako je sloučenina o obecném vzorci (22), čímž vzniknou bromidy o obecném vzorci (23). Bromidy o obecném vzorci (23) se mohou nechat reagovat s organolithným reagentem a trialkylcín chloridem, čímž vzniknou cínany o obecném vzorci (24). Cínany o obecném vzorci (24) se mohou nechat reagovat s palladiovým katalyzátorem a arylem nebo heterocykl halogenidem (nebo triflátem), čímž vzniknou sloučeniny obecném vzorci (25).
Bromidy o obecném vzorci (23), mohou také reagovat s organolithným katalyzátorem, trialkoxyboranem a vodou, čímž vznikne boronové kyseliny o obecném vzorci (26). Boronové kyseliny o obecném vzorci (26) se mohou nechat reagovat s palladiovým katalyzátorem a arylem nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž vzniknou sloučeniny o obecném vzorci (25).
Bromidy o obecném vzorci (23) mohou také reagovat s palladiovým katalyzátorem a arylem nebo heterocyklickou boronovou kyselinou (nebo arylem nebo heterocyklickým derivátem cínu), čímž vzniknou sloučeniny o obecném vzorci (25).
Bromidy o obecném vzorci (23) mohou také reagovat s palladiovým katalyzátorem a alkeny nebo alkyny, čímž vzniknou sloučeniny o obecném vzorci (27).
Alternativní metody funkcionalizace heterocyklů, ve vzorci I definovaných jako R3, které se spojují s diaminy (1-11) ze schématu 1, zahrnují metalace do polohy ortho jak je popsáno v (Gribble et al., Tetrahedron Lett.(1980), 21, 4137). Metalační činidla mohou být vázané s různými elektrofily, čímž vzniknou intermediáty, které mohou být dále přeměněny podle postupu pospaného ve schématech 4-6.
Schéma 5
Pd(Ph3P)4
Zn(CN)2 (23) 1) RLi (23) -2) DMF R = alkyl
Bromidy o obecném vzorci (23) ze schématu 4, mohou být dále přeměněny na nitrily o obecném vzorci (28). Nitrily o obecném vzorci (28) mohou být dále podrobeny podmínkám, které jsou odborníkům v organické chemii dobře známé, a vzniknou karboxylové kyseliny, estery, amidy a aminomethyl sloučeniny o obecném vzorci (29). Aminomethyl sloučeniny o obecném vzorci (29) se mohou nechat reagovat s trimethylsilylazidem jak je popsáno v (Wittenberger and Donner, JOC (1993), 58, 4139), čímž vzniknou tetrazoly o obecném vzorci (29).
Bromidy o obecném vzorci (23) ze schématu 4, mohou být dále přeměněny na aldehydy o obecném vzorci (30). Aldehydy o obecném vzorci (30) se mohou nechat reagovat s tetrabrommethanem, trifenylfosfinem a butyllithiem jak je popsáno v (Tetrahedron Lett. (1972), 3769-3772), čímž vzniknou konečné alkyny o obecném vzorci (31). Aldehydy o obecném vzorci (30) mohou být dále přeměněny způsoby, které jsou dobře známé odborníkům v organické chemii na oximy, hydrazony, olefiny a mono a disubstituované amino sloučeniny. K aldehydům o obecném vzorci (30) mohou být také přidána Grignardova činidla, čímž vzniknou sekundární alkoholy, které mohou být oxidovány na ketony.
Schéma 6
Pd(O), BINAP NaOtBu (23)-(Ph)2C=NH
BocHN
kyselina BocHN
NH2
-Ο-γ,ρ (34) Rj
Bromidy o obecném vzorci (23) ze schématu (4) se mohou nechat reagovat s difenylmethaniminem, a poté s kyselinou nebo palladiovým katalyzátorem pod atmosférou vodíku, čímž vzniknou aminy o obecném vzorci (34). Aminy o obecném vzorci (34) mohou být součástí acylačních, sulfonylačních a/nebo alkylačních procesů, které jsou dobře známé odborníkům v organické chemii. Kombinacemi alkylací, sufonylací a acylací se mohou připravit další sloučeniny tohoto vynálezu .
Schéma 7
BnN TMS TpA oX +
OtBu (35)
R CO2tBu
K (36) xr3 (20)
X = I, Br.CI or OTf
Et3N, PhMe, reflux oř
Pd(0), BINAP, NaOtBu
R CO2tBu $
I r3 (37) (37) „ r C kyselina N
R, zCO2H
R. NHBoc r3 (38) (PhO)2P(O)N3 token, zahřívání tBuOH
O
I r3 (39) kyselina
R^NR^ ΰ
N i
r3 (40)
Pyrrolidiny o obecném vzorci (40), kde substituenty Rb R2 a R3 jsou jak bylo definováno pro vzorec I a R je alkyl, mohou být připraveny podle schématu 7. α,β-nenasycené terc-butyl estery o obecném vzorci (35) se nechají reagovat s N-benzyl-N(methoxymethyl)-N-[(trimethylsilyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je trifluoroctová kyselina, čímž vzniknou pyrrolidiny o obecném vzorci (36). Pyrrolidiny o obecném vzorci (36) se nechají reagovat s heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem) o obecném vzorci (20) a bází jako je terc-butoxid sodný nebo triethylamin a palladiovým katalyzátorem a BINAP, čímž vzniknou pyrrolidiny o obecném vzorci (37). Pyrrolidiny o obecném vzorci (37) se nechají reagovat s kyselinou jako je trifluoroctová kyselina a poté s difenylfosforyl azidem v toluenu za tepla, následně se přidá terc-butanol, čímž vzniknou N-Boc pyrrolidiny o obecném vzorci (39). N-Boc pyrrolidiny o obecném • · vzorci (39) mohou být podrobeny standardním podmínkám, čímž vzniknou amino nebo alkylamino nebo dialkylaminopyrrolidiny o obecném vzorci (40).
Schéma 8
(42)
6-substituované-furo[3,2-b]pyridiny o obecném vzorci (42), kde Z je jak bylo definováno pro vzorec I, mohou být připraveny podle postupu popsaného ve schématu 8.
5-brom-3-hydroxypyridin se nechá reagovat s jodem a bází jako je uhličitan sodný, čímž vznikne 5-brom-3-hydroxy-2-jodpyridin. 5-brom-3-hydroxy-2-jodopyridin se nechá reagovat s ethynyl(trimethyl)silanem a palladiovým katalyzátorem a jodidem měďným, čímž vznikne 6-brom-2(trimethylsilyl)furo[3,2-b]pyridin. 6-brom-2-(trimethylsilyl)furo [3,2-b]pyridin se nechá reagovat s bází jako je uhličitan draselný, čímž vznikne 6-bromfuro[3,2-b]pyridin. 6-brom-furo[3,2-b]pyridin může být podroben postupům popsaným v předchozích schématech, zvláště pak ve schématu 4, čímž vzniknou 6-substituovanéfuro[3,2-b]pyridiny o obecném vzorci (42).
Sloučeniny a postupy tohoto vynálezu budou lépe pochopeny ve spojení s následujícími příklady, které jsou zde pouze jako ilustrativní a nikterak neomezují obsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin hydrochlorid « « · * * · · * i · ♦
I · ·
Příklad ΙΑ terc-butyl-(3 S)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát terc-butyl-(3S)-pyrrolidinylkarbamát (1,86 g, 10 mmol; TCI) v toluenu (100 ml) se zahřívá pod refluxem pod Dean-Stark odlučovačem, dokud se neoddestiluje 25 ml rozpouštědla. Roztok se zchladí na teplotu okolí a následně se přidá tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3, 0,92 g, 1 mmol; Alfa Aesar), 2,2'-bis (difenylfosfmo)-l,l'-binaftyl (BINAP, 1,25 g, 2 mmol; Strem), 2-chlor-5-jodpyridin (2,39 g, 10 mmol; Aldrich) a terc-butoxid sodný (1,25 g, 13 mmol). Směs se ohřívá na teplotu 70°C pod atmosférou dusíku dokud reakce neskončí (16 hodin). Reakční směs se zředí etherem (150 ml) a filtruje se skrz podložku křemeliny, a proplachuje se diethyletherem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci S1O2 (ethylacetát/hexany, 25% až 100%), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,4 g, 47%). MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+.
Příklad 1B terc-butyl(3 S)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)karbamát
Produkt z příkladu IA (0,49 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml) se nechá reagovat s NaH (60% disperze, 0,069 g, 1,7 mmol) při teplotě -32°C. Po 20 minutách se přidá jodmethan (0,11 ml, 1,7 mmol) a směs se ponechá ohřát na teplotu okolí dokud reakce neskončí (2 hodiny). Reakční směs se přelije do ledové vody a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSCL) a koncentrují se. Zbytek se přefiltruje přes tenkou vrstvu silikagelu diethyletherem a koncentruje se, čímž se získá požadovaná sloučenina jako olej (0,45 g, 88%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
Příklad 1C
N-[(3S)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl] -N-methylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 1B (0,46 g, 1,47 mmol) v dichloromethanu (5 ml) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) v dichloromethanu (2 ml). Roztok se ponechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodiny. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci S1O2 (dichloromethan/methanol/NFLOH, 90:10:1). Volná báze se zpracuje v ethylacetátu • » · · ♦ *· · · < · ···» · · · * J « · · · · · a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní zbytkový amoniak. Tento postup se opakuje ještě dvakrát pomocí toluenu, který nahradí ethylacetát. Nakonec se volná báze zpracuje ve směsi ethanol-ethylacetát (1:1) a nechá se reagovat s HC1 (1 M v etheru, 1 ekvivalent). Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,364 g, 99%). Teplota tání > 250°C ; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,38 (td, J = 9,6 Hz, 1H), 3,53 - 3,68 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; 229/231 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro Ci0H,4N3C1 HC1: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Nalezeno: C, 48,35; H, 5,97; N, 17,02.
Příklad 2 (3 S)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 1A (0,90 g, 3,0 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s 4M Cl/l,4-dioxanem (10 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 8 hodin. Přidá se ethylacetát (100 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 10 minut, filtruje se a filtrační koláč se promyje přebytkem ethylacetátu. Pevná látka se rekrystalizuje ze směsi ethanol/ethylacetát, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,73 g, 90%). Teplota tání > 250°C; *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H),
7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3: m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CgH^ClNa-ŽHCl: C, 39,95; H, 5,22; N, 15,53. Nalezeno: C, 39,89; H, 5,48; N, 15,27.
Příklad 3
N-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N, N-dimethylamin-4-methylbenzensulfonát Produkt z příkladu 2 (0,19 g, 0,96 mmol) v kyselině mravenčí (4 ml) a 37% formaldehydu ve vodě (7 ml) se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 8 hodin. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje ve vodě (5 ml), přelije do 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje dichloromethanem. Extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO4) a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na deaktivovaném SÍO2 [pomocí směsi ethylacetát/hexan/diethylamin a » « · (50:48:2)], mobilní fází ethylacetátem a poté směsí ethanobdichlormethan (10:90)]. Volné báze se zpracují v ethylacetátu a koncentrují se za sníženého tlaku, čímž se odstraní zbytkový diethylamin. Tento postup se opakuje ještě dvakrát za použití toluenu namísto ethylacetátu. Nakonec se volná báze zpracuje ve směsi ethanol:ethylacetát (1:1) a nechá se reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (0,118 g, 0,60 mmol). Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,152 g, 55%). Teplota tání 190-191,5°C; 'h NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,28 (d, J - 9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4Č; anal. vypočteno pro CnHióClNs-CyHgChS: C, 54,33; H, 6,08; N, 10,56. Nalezeno: C, 54,01; H, 6,18; N, 10,41.
Příklad 4 (3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin 4-methylbenzensulfonát
Příklad 4A terc-butyl (3R)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl (3R)-pyrrolidinylkarbamátem (1,86 g, 10 mmol; TCI) a 2-chlor-5-jodopyridinem (2,39 g, 10 mmol) se postupuje podle příkladu 1A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,30 g, 44%). MS (CI/NH3): m/z 298 (M+H)+.
Příklad 4B (3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin 4-methylbenzenesulfonát
Produkt z příkladu 4A (0,86 g, 2,9 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s trifluoroctovou kyselinou (3 ml) v dichloromethanu (3 ml). Roztok se ponechá ohřát na teplotu okolí míchá se po dobu 4 hodin. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografii na S1O2 (dichloromethan:methanol:NH4OH 89:10:1). Volná báze se zpracuje v ethylacetátu a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní zbytkový amoniak. Tento postup se .1 opakuje ještě dvakrát za použití toluenu namísto ethylacetátu. Nakonec se volné báze zpracují ve směsi ethanohethylacetát (1:1) a nechají se reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (1 ekvivalent). Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,13 g, 22%). Teplota tání
224,5-225,5°C; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/z 198/200 (M+H)+, 215/217 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro C9Hi2C1N3 C7H8O3S: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36. Nalezeno: C, 51,97; H, 5,54; N, 11,21.
Příklad 5
N-[(3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin hydrochlorid
Příklad 5A terc-butyl (3R-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)karbamát
Produkt z příkladu 4A (0,31 g, 1,0 mmol) v DMF (10 ml) se nechá reagovat s NaH (60% disperze, 0,060 g, 1,5 mmol) a jodmethanem (0,065 ml, 1,05 mmol) podle postupu v příkladu 1B, čímž se získá požadovaná sloučenina jako olej (0,31 g, 98%). MS (CI/NH3) m/z 312/314.
Příklad 5B
N-[(3R)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyjpyrrolidinyl] -N-methylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 5 A (0,31 g, 1,00 mmol) ve 8 ml směsi ethylacetát:ethanol (1:1) se zchladí na teplotu 0°C a se nechá reagovat s 4M HCl/l,4-dioxan (4 ml). Roztok se zahřívá pod reíluxem po dobu 8 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a pevná látka se promyje přebytkem ethylacetátu. Pevná látka se rekrystalizuje ze směsi ethanol/ethylacetát a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,14 g, 69%). Teplota tání 265°C (dec); *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+, 229/231 (M+NH4)+; anal.
vypočteno pro CioHi4ClN3-HCl: C, 48,40; H, 6,09; N, 16,93. Nalezeno: C, 48,28; H, 6,20; N, 16,83.
Příklad 6
N-(3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N,N-dimethylamin-4-methylbenzensulfbnát Produkt z příkladu 4B (0,32, 1,6 mmol) v kyselině mravenčí (6 ml) a 37% formaldehydu ve vodě (10 ml) se převede na požadovanou sloučeninu (0,13 g, 50%) podle postupu z příkladu 3. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (CI/NH3): m/z 226/228 (M+H)+, 243/245 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro ChHi6C1N3 -CvHgCbS 0,5 H2O: C, 53,13; H, 6,19; N, 10,33. Nalezeno: C, 52, 91; H, 6,21; N, 10,17.
Příklad 7 l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin-4-methylbenzensulfonát
Příklad 7a
Terc-butyl l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylkarbainát
Se sloučeninami terc-butyl 3-pyrrolidinylkarbamát (0,377 g, 2,03 mmol; TCI) a 2-chlor-5-jodpyridinem (0,484 g, 2,03 mmol; Aldrich) se postupuje podle příkladu 1A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,29 g, 48%). MS (CI/NH3) m/z 298/300 (M+H)+.
Příklad 7B l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin-4-methylbenzensulfonát
Produkt z příkladu 7A (0,209 g, 0,976 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml). Po míchání po dobu 18 hodin při teplotě okolí se reakční směs koncentruje a zbytek se přečistí chromatografii na S1O2 (dichlormethan : methanol: NH4OH, 95:5:0,5 až 90:10:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny jako olej (0,157 g, 82%). Volná báze v methanolu se nechá reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (0,155 g, 0,816 mmol) a výsledná pevná látka se shromáždí filtrací a rekrystalizuje se z ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,132 g, 37%). ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 3,40 (m, 2H),
3,49 (m, 2H), 4,05, (m, 1H), 7,10 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H); MS (CI/NH3) m/e 198/200, 215/217 (M+NH4); anal. vypočteno pro CgH^ClNs-CvHsCbS: C, 51,96; H, 5,45; N, 11,36. Nalezeno: C, 52,05; H, 5,64; N, 11,42.
Příklad 8 (3S)-l-(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin-4-methylbenzensulfonát
Produkt z příkladu 2 (0,17 g, 0,86 mmol) v methanolu (4 ml) a triethylamin (0,24 ml, 1,73 mmol) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0.01 g) a vodíkem (4 atm). Po míchání po dobu 12 hodin při teplotě okolí se reakční směs filtruje a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Volné báze se zpracují v toluenu a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se odstraní zbytkový triethylamin. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Nakonec se volné báze zpracují ve směsi ethanol:ethylacetát (1:1) a nechají se reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (0,0816 g, 0,43 mmol). Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,140 g, 71%). ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,12 (ddd, J = 9,3, 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 4,2 Hz, 2H), 7,95 (d, J - 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CgHn^-CyHsCbS (0,25 H2O): C, 56,53; H, 6,38; N, 12,36. Nalezeno: C, 56,68; H, 6,30; N, 12,11.
Příklad 9
N-methyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 1C (0,15 g, 0,71 mmol) v methanolu (4 ml) a triethylamin (0,20 ml, 1,44 mmol) se nechají reagovat s 10% Pd/C (0,0112 g) a vodíkem (4 atm). Směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se filtruje a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Volné báze se zpracují v toluenu a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se odstraní zbytkový triethylamin. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Nakonec se volné
báze zpracují ve směsi ethanobethylacetát (1:1) a nechají se reagovat s HC1 (1M v diethyletheru , 2 ekvivalenty). Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,120 mg, 91 %). ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,38 (m, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 178 (M+H)+, 195 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro C1OH15N3-2HC1 1,5 H2O: C, 43,33; H, 7,27; N, 15,16. Nalezeno: C, 43,12; H, 6,86; N, 14,92.
Příklad 10 l-(3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Příklad 10A terc-butyl 1 -(3-pyridinvl)-3-pyrrolidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl 3-pyrrolidinylkarbamát (0,099 g, 0,53 mmol; TCI) a 3-brompyridin (0,050 ml, 0,52 mmol; Aldrich) se postupuje podle podle postupu z příkladu 1 A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,092 g, 66%). MS (CI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Příklad 10B
-(3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Produkt z příklad 10A (0,092 g, 0,30 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,021 g, 14%) podle postupu z příklad 7B. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3 Hz); MS (CI/NH3) m/z 164 (M+H)+ ; anal. vypočteno pro C9Hi3N3-2C7H8O3S: C, 54,42; H, 5,76; N, 8,28. Nalezeno: C, 54,30; H, 5,76; N, 8,23.
Příklad 11 (3R)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pynOlidinylamin dihydrochlorid
Příklad 11A
Terc-butyl (3R)-1 -[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl (3R)-pyrrolidinylkarbamát (0,37 g, 2 mmol; TCI),
3-chlor-5-trifluormethylpyridin (0,50 g, 2,8 mmol; Maybridge), 2-dicyklohexylfosfino-2'dimethylamino-1,1'-bifenyl (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmol; Strem) a fosforečnan draselný (0,63 g, 3,0 mmol) se postupuje podle postupu z příkladu IA, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,37 g, 56%). MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
Příklad 11B (3R)-1 -[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Produkt z příklad 11A (0,20 g, 0,60 mmol) ve směsi ethylacetáť.ethanol (6 ml, 1:1) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s 4M HCl/l,4-dioxan (0,6 ml) podle postupu z příklad 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,15 g, 85%). Teplota tání 234-235°C ; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NELtf; anal. vypočteno pro C,oHi5N3-2HCl 0,25 H2O: C, 38,92; H, 4,74; N, 13,61. Nalezeno: C, 39,20; H, 4,67; N, 13,46.
Příklad 12
N-methyl-N-{(3R)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pynOlidinyl}amin hydrochlorid
Příklad 12A terc-butyl methyl{(3R)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}karbamát
Produkt z příklad 11A (0,26 g, 0,78 mmol) v DMF (10 ml) se nechá reagovat s
NaH (60% disperze, 0,045 g, 1,5 mmol) a jodmethanem (0,051 ml, 0,82 mmol) podle postupu z příkladu 1B, čímž se získá požadovaná sloučenina jako olej (0,21 g, 98%).
Příklad 12B
N-methyl-N- {(3R)-1 -[5-(trifluormethyl)-3-pyridinvl]pyrrolidinyl} amin hydrochlorid
Produkt z příklad 12A (0,20 g, 0,60 mmol) ve směsi ethylacetát:ethanol (6 ml, 1:1) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s 4M HCl/l,4-dioxan (0,6 ml) podle postupu z příklad 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,14 g, 69%). Teplota tání 265°C (dec); ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,80 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 7,34 (bs, 1H), 8,23 (bs, 2H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+; anal. vypočteno pro CioHi5N3-HCI 0,25 H2O: C, 46,16; H, 5,46; N, 14,68. Nalezeno C, 46,14; H, 5,37; N, 14,68.
Příklad 13 (3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamindihydrochlorid
Příklad 13A
Terc-butyl (3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pynOlidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl (3S)-pyrrolidinylkarbamát (0,37 g, 2 mmol; TCI),
3-chlor-5-trifluormethylpyridin (0,50 g, 2,8 mmol; Maybridge), 2-dicyklohexylfosfmo-2'dimethylamino-1,1'-bifenyl (CyMAP; 0,031 g, 0,08 mmol; Strem) a fosforečnan draselný (0,63 g, 3,0 mmol) se postupuje podle postupu z příkladu 1A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,47 g, 71%). MS (CI/NH3) m/z 332 (M+H)+.
Příklad 13B (3S)-l-[5-(trifluonnethyl)-3-pyridinvl]pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 13 A (0,22 g, 0,66 mmol) ve směsi ethylacetát:ethanol (6 ml,
1:1) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s 4M HC1/1,4-dioxan (1,0 ml) podle postupu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,13 g, 65%). Teplota tání 235-236°C; ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,48 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232 (M+H)+, 249 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro • 00 « « * « 0 0 ·
C1OH,5N3-2HC1: C, 39,49; H, 4,64; N,
13,82. Nalezeno: C, 39,41; H, 4,68; N, 13,56.
Příklad 14
N-methyl-N-{(3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}amin hydrochlorid
Příklad 14A
Terc-butyl methyl{(3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl}karbamát
Produkt z příkladu 13A (0,46 g, 1,42 mmol) v DMF (10 ml) se nechá reagovat s
NaH (60% disperze, 0,060 g, 1,5 mmol) a jodomethanem (0,093 ml, 0,1,49 mmol) podle postupu z příkladu 1B, čímž se získá požadovaná sloučenina jako olej (0,48 g, 77%).
Příklad 14B
N-methyl-N-{(3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pynOlidinyl}amin hydrochlorid
Produkt z příkladu 14A (0,48 g, 1,39 mmol) ve směsi ethylacetáf.ethanol (10 ml,
1:1) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s 4M HCl/l,4-dioxan (3 ml) podle postupu z příklad 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,15 g, 65%). Teplota tání 240-243°C (dec); *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,37 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,36 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,42 (bs, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro Ci0Hi5N3-1,75 HC1: C, 42,75; H, 5,14; N, 13,60. Nalezeno: C, 42,61; H, 5,21; N, 13,53.
Příklad 15 (3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin hydrochlorid
Příklad 15A
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát v * · · · ·
Se sloučeninami terc-butyl (3R)-pyrrolidinylkarbamát (0,90 g, 4,8 mmol; TCI), 2-chlor-3-methyl-5-jodpyridin (1,22 g, 5,2 mmol) připravenými postupem popsaným v (patentu US 5 733 912), a CS2CO3 (2,45 g, 13 mmol) se postupuje podle postupu v příkladu 1A, čímž se získá požadovaná sloučenina jako olej (0,362 g, 24%). MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Příklad 15B (3R)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 15A (0,198 g 0,64 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,122 g, 77%) podle postupu v příkladu 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,40-3.46 (m, 2H), 3,55-3.67 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočteno pro CioHuNsCl-HCl-^O: C, 44,79; H, 5,909; N, 15,67. Nalezeno: C, 44,97; H,5,74;N, 15,32.
Příklad 16
N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid
Příklad 16A
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)karbamát
Produkt z příkladu 15A (0,230 g, 0,7 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,193 g, 80%) podle postupu v příklad 1B. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Příklad 16B
N-[(3R)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidin]-N-methylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 16 A (0,186 g 0,6 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,147 g, 98%) podle postupu z příkladu 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 (m, 1H),
2,39 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,57-3,71 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; anal.
vypočteno pro 0ιιΗι6Ν3Ο·1,6 HC1: C, 46,51; H, 6,25; N, 14,79. Nalezeno: C, 46,52; H, 5,86; N, 14,60.
Příklad 17 (3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Příklad 17A
Terc-butyl (3 S)-1 -(6-chlor-5 -methyl-3 -pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát
Terc-butyl (3S)-pyrrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3, 0,09 g, 0,1 mmol; Alfa Aesar), (R)-(+)-2(difenylfosfin)-2'-methoxy-l,T-binaftyl [(R)-MOP, 0,15 g, 3 mmol; Strem], 2-chlor-3methyl-5-jodpyridin (0,562 g, 2,2 mmol), připravené podle postupu v (patentu US 5 733 912) a Cs2CO3 (1,16 g, 0,36 mmol) v toluenu (50 ml) se zahřívají při teplotě 80°C pod atmosférou dusíku po dobu 8 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (50 ml) a filtruje se přes vrstvu křemeliny a promývá se ethylacetátem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci S1O2 (ethylacetát/hexan, 10% až 30%), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,254 g, 35%). MS (CI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Příklad 17B (3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 17A (0,351 g 1,1 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,309 g, 98%) podle postupu v příkladu 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H),
2,45 (s, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,52 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,82 (dr J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+;-anal. vypočteno pro CioHuNsCl^HCl: C, 42,20; H, 5,97; N, 14,76. Nalezeno: C, 42,37; H, 5,59; N, 14,54.
Příklad 18
N-[(3S)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid * « «
Příklad 18A
Terc-butyl (3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)karbamát
Produkt z příkladu 17A (0,355 g 1,1 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,268 g, 72%) podle postupu v příkladu 1B. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Příklad 18B
N- [(3 S)-1 -(6-chlor-5 -methyl)-3-pyridinyl)pyrrolidinyl] -N-methylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 18A (0,255 g, 0,8 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,122 g, 77%) podle postupu v příkladu 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 (m, 1H),
2,40 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,57-3,72 (m, 3H), 4,00 (m, 1H),
7,32 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočteno pro CnHiólSbCl^lHCl : C, 43,19; H, 6,00; N, 13,74. Nalezeno: C, 43,33; H, 6,02; N, 13,49.
Příklad 19 (3 S)-1 -(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Příklad 19A
Terc-butyl (3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl (3S)-pyrrolidinylkarbamát (0,23 g, 1,2 mmol; TCI) a 2,3-dichlor-5-jodpyridin (0,230 g, 1,0 mmol) připravenými podle postupu v (patentu US 5 733 912), se postupuje podle postupu z příkladu 17A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,248 g, 68%). MS (CI/NH3) m/z 332/334/336 (M+H)+.
Příklad 19B (3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 19A (0,312 g, 0,94 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,242 g, 96%) podle postupu z příkladu 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,26 • · (d, J = 3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+, 249/251 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro C9H1 iN3Cl2-HC10,3 H20: C, 39,46; H, 4,64; N, 15,34. Nalezeno: C, 39,70; H, 4,48; N, 14,98.
Příklad 20
N- [(3 S)-1 -(5,6-dichlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin hydrochlorid
Příklad 20A
Terc-butyl (3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)karbamát
Produkt z příkladu 19A (0,355 g 1,1 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,268 g, 72%) podle postupu v příkladu 1B. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Příklad 20B
N-[(3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinvl]-N-methylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 20A (0,201 g 0,6 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,135 g, 81%) podle postupu v příkladu 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H),
2,40 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4/; anal. vypočteno pro CioHuNsCk-lHCl-O,! C2H6O: C, 42,66; H, 5,12; N, 14,65. Nalezeno: C, 42,76; H, 4,78; N, 14,37.
Příklad 21 (3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Příklad 21A
Terc-butyl (3R)-1 -(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl (3R)-pyrrolidinylkarbamát (0,43 g, 2,3 mmol; TCI) a 2,3-dichlor-5-jodopyridin (0,600 g, 2,2 mmol), připravenými podle postupu »* · • · · · · · v (patentu US 5 733 912), se postupuje podle postupu v příkladu 17A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,353 g, 52%). MS (CI/NH3): m/z 332/334/336 (M+H)+.
Příklad 21 B (3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 21A (0,340 g, 1,0 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,187 g, 68%) podle postupu v příkladu 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 7,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 232/234 (M+H)+; 249/251 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CgHn^Ck-HCl: C, 40,25; H, 4,50; N, 15,65. Nalezeno: C, 40,47; H, 4,63; N, 15,40.
Příklad 22
N-[(3R)-1 -(5,6-dichlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl] -N-methylamin hydrochlorid
Příklad 22A
Terc-butyl (3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl (methyl)karbamát
Produkt z příkladu 21A (0,500 g 1,5 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,480 g, 92%) podle postupu v příkladu 1B. MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Příklad 22B
N-[(3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 22A (0,460 g, 1,3 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,278 g, 74%) podle postupu v příkladu 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,26 (m, 1H),
2,40 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 246/248 (M+H)+, 263/267 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro Ci0H13N3Cl2lHCl: C, 42,50; H, 4,99; N, 14,87. Nalezeno: C, 42,52; H, 4,76; N, 14,61.
Příklad 23 (3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Příklad 23A
3-brom-5-hydroxypyridin
3-benzyloxy-5-brompyridin (15,0 g, 56,8 mmol), připravený podle postupu popsaného v (patentu US 5 733 912) a 30% HBr/octová kyselina (200 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakce se zředí diethyletherem (500 ml) a výsledná bílá pevná látka (12,9 g) se izoluje filtrací. Pevná látka se zpracuje v methanolu (300 ml) a přidá se koncentrovaný NH4OH (50 ml). Po míchání při teplotě okolí po dobu 12 hodin se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (9,8 g, 89%). MS (DCI/NH3) m/z 174/176 (M+H)+.
Příklad 23B
5-brom-2-chlor-3-hydroxypyridin
Produkt z příkladu 23A (9,8 g, 56,3 mmol) a NaOH (2,40 g, 100 mmol) ve vodě (100 ml) se nechá reagovat s vodným NaOCl (35 ml 10% roztok). Po míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin se směs zalije kyselinou octovou (5 ml), a poté se extrahuje ethylacetátem (500 ml). Organické fáze se suší (MgSCU) a koncentrují. Zbytek se přečistí na SiO2 (dichloromethammethanol, 97:3), čímž se získá požadovaná sloučenina jako žlutá pevná látka (11,20 g, 96%). MS (DCI/NH3) m/z 208/210 (M+H)+.
Příklad 23C
-brom-2-chlor-3 -methoxypyridin
Suspenze NaH (0,181 g, 7,5 mmol) v suchém DMF (30 ml) a diethylether (6 ml) se nechají reagovat s produktem z příkladu 23B (1,2 g, 5,8 mmol) v diethyletheru (5 ml). Po míchání při teplotě okolí po dobu 30 minut se směs nechá reagovat s roztokem jodmethanu (1,06 g, 7,5 mmol) v diethyletheru (3 ml). Po míchání po dobu 30 minut se směs zalije vodou (20 ml), extrahuje diethyletherem (100 ml), suší se (MgSCfi) a koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se přečistí na SiO2 (ethylacetát:hexan, 1:4), čímž se získá
··· ·» ·· »·· ·· ···· požadovaná sloučenina jako bezbarvý olej (0,32 g, 25%). MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
Příklad 23D
Terč-butyl (3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát
Terč-butyl (3S)-pyrrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) a produkt z příkladu
23C se zpracují podle postupu z příkladu 17A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,487 g, 72%). MS (CI/NH3): m/z 328/330 (M+H)+.
Příklad 23E (3 S)-1 -(6-chlor-5-methoxy-3 -pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 23D (0,110 g, 0,34 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,061 g, 69%) podle postupu v příkladu 1C. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 6,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 228/230 (M+H)+; anal. vypočteno pro Ci0Hi4N3ClO-l,8 HCl-0,4 CH4O: C, 40,80; H, 5,73; N, 13,73. Nalezeno: C, 40,83; H, 5,63; N, 13,41.
Příklad 24
N-[(3S)-1 -(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid
Příklad 24A
Terc-butyl (3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)karbamát
Produkt z příkladu 23D (0,340 g, 1,0 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,311 g, 88%) podle postupu v příkladu 1B. MS (CI/NH3) m/z 342/344 (M+H)+.
Příklad 24B
N-[(3S)-1 -(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 24A (0,295 g, 0,85 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,188 g, 79%) podle postupu v příkladu 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,30 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,58-3,74 (m, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,85 (d, J - 2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 242/244 (M+H)+; anal. vypočteno pro CnHi6N3C10-l,7 HC1: C, 43,50; H, 5,87; N, 13,84. Nalezeno: C, 43,71; H, 5,73; N, 13,61.
Příklad 25 (3S)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin hydrochlorid
Příklad 25A
Terc-butyl (3S)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl (3S)-pyrrolidinylkarbamát (0,45 g, 2,4 mmol; TCI) a 2-fluor-3-methyl-5-jodpyridin (0,525 g, 2,3 mmol), připravenými podle postupu, který je popsaný v (patentu US 5 733 912), se postupuje podle postupu z příkladu 17A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,258 g, 38%). MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
Příklad 25B (3S)-l-(6-fluor-5-methyl)-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 25A (351 mg, 1,1 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,309 g, 98%) podle postupu v příkladu 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,20 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro Ci0Hi4N3F-l,4 HC1: C, 48,77; H, 6,30; N, 17,06. Nalezeno: C, 48,87; H, 6,09; N, 16,96.
Příklad 26
N-[(3S)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid • ·· ·« · »· ·· ··* · · ··· a ·« a ·»· ·« «· a·· ·· ··>·
Příklad 26A
Terc-butyl (3S)-1 -(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)karbamát
Produkt z příkladu 25 A (0,300 g, 1,0 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,271 g, 86%) podle postupu v příkladu 1B. MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Příklad 26B
N-[(3S)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidiny]-N-methylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 26A (0,271 g 0,9 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,13 lg, 61%) podle postupu v příkladu 1C. ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,13(dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 3 Hz, 1H; MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+> 227 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CnH16N3F-l,6 HCI: C, 49,37; H, 6,63; N, 15,70. Nalezeno: C, 49,61; H, 6,57; N, 15,65.
Příklad 27 (3R)-1 -(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pynOlidinylamin hydrochlorid
Příklad 27A
Terc-butyl (3R)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl kyrbamát
Se sloučeninami (3R)-pyrrolidinylkarbamát (0,45g, 2,4 mmol;TCI) a 2-fluor-3methyl-5-jodpyridin (0,525 g, 2,2 mmol), připravenými podle postupu, který je popsaný v (patentu US 5 733 912), se postupuje podle postupu v přikladu 17A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,257 g, 39%). MS (CI/NH3) m/z 296 (M+H)+.
Příklad 27B (3R)-1 -(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 27A (0,255 g, 0,9 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,127 g, 63%) podle postupu z příkladu 1C. ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,49 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,15 •a ·a * ·» · · a* · · · · · · · a ··«·· · 4 <
·** ·· «a ·· ···· (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 196 (M+H)+, 213 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CioHi4N3F-1HC1: C, 51,84; H, 6,53; N, 18,14. Nalezeno: C, 51,60; H, 6,28; N, 18,12.
Příklad 28
N-[(3R)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid
Příklad 28A
Terc-butyl (3R)-1 -(6-fluor-5-methyl-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl(methyl)karbamát
Produkt z příkladu 27A (0,300 g, 1,0 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,203 g, 65%) podle postupu v příkladu 1B. MS (CI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Příklad 28B
N-[(3R)-l-(6-fluor-5-methyI-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 28A (0,271 g, 0,9 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu (0,131 g, 61 %) podle postupu v příkladu 1C. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,24 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 7,34 (t J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 210 (M+H)+, 227 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro ChHi6N3F1,5 HCl-0,1 CH4O: C, 49,90; H, 6,75; N, 15,73. Nalezeno: C, 49,99; H, 6,39; N, 15,47.
Příklad 29 (3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin fumarát
Příklad 29A
Terc-butyl (3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl (3S)-pyrrolidinylkarbamát (0,44 g, 2,3 mmol; TCI) a 3-chlor-5-nitropyridin (0,40 g, 2,0 mmol) připravenými podle postupu, který je popsaný v (Batkowski, Tadeusz. Rocz. Chem. (1967) 41 (4), 729-741), se postupuje podle postupu ·· *·* · z příkladu 1 A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,60 g, 94%). MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
Příklad 29B (3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin fumarát
Produkt z příkladu 29A (0,40 g, 1,3 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) v dichloromethanu (2 ml) podle postupu z příkladu 1C. Volná báze se rozpustí ve směsi methanohdiethylether (1:9) a nechá se reagovat s filmařovou kyselinou (1 ekvivalent ve směsi methanohdiethylether (1:9)). Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,25 g, 92%). Teplota tání 213-214°C; ]H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CjoH^-CzIW C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Nalezeno: C, 49,64; H, 5,27; N, 21,07.
Příklad 30
N-methyl-N-[(3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin fumarát
Příklad 30A
Terc-butyl methyl[(3S)-l-(5-nitro-3-pyridmyl)pyrrolidinyl]karbamát
Produkt z příkladu 29A (0,16 g, 0,52 mmol) v DMF (5 ml) se nechá reagovat s
NaH (60% suspenze, 44 mg, 1,08 mmol) podle postupu z příkladu 1B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,16 g, 95%). MS (CI/NH3) m/z 323 (M+H)+.
Příklad 30B
N-methyl-N-[(3S)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin fumarát
S produktem z příkladu 30A (0,16 g, 0,50 mmol) v dichloromethanu (4 ml) se postupuje podle postupu z příkladu 29B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,10 g, 91%). Teplota tání 183-185°C ; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,55
4» ·· ·« * ·· ·· • β to · · » · · · ·» · ····«· · e · *· · · ·· « ta» ··· ·· ·* ··· · ···· (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,65 (s, 4H), 7,72 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CioHi 5^^4^()4 0,75 H2O: C, 47,79; H, 5,59; N, 15,92. Nalezeno: C, 47,47; H, 5,19; N, 15,76.
Příklad 31 (3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pynOlidinylamin fumarát
Příklad 31A
Terc-butyl (3R)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl (3R)-pyrrolidinylkarbamát (0,70 g, 3,75 mmol, TCI), a 3-chloro-5-nitropyridin (0,61 g, 3,0 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu v příkladu 1 A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,94 g, 97%). MS (CI/NH3) m/z 309 (M+H)+.
Příklad 31B (3R)-1 -(5 -nitro-3 -pyridinyl)pyrrolidinylamin fumarát
U produktu z příkladu 31A (0,42 g, 1,36 mmol) se postupuje podle postupu z
Příkladu 29B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0.26 g, 92%). teplota tání 212-213 C; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,68 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3): m/z 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CioHi5N3-C2H202: C, 49,62; H, 5,30; N, 21,04. Nalezeno: C, 49,59; H, 5,22; N, 21,11.
Příklad 32
N-methyl-N-[(3R)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin fumarát terc-butyl methyl[(3R)-1 -(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]karbamát
Příklad 32A • · · · · • 9 Λ · · • · ·
Produkt z příkladu 31A (0,42 g, 1,36 mmol) v DMF (10 ml) se nechá reagovat s NaH (60% suspenze, 0,11 g, 2,72 mmol) podle postupu z příkladu 1B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,45 g, 96%). MS (CI/NH3): m/z 323 (M+H)+.
Příklad 32B
N-methyl-N-[(3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin fumarát
S produktem z příkladu 32A (0,45 g, 1,4 mmol) v dichloromethanu (10 ml) se postupuje podle postupu z příkladu 29B, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,24 g, 78%). Teplota tání 184-185°C ; *Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,64 (s, 4H), 7,71 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro CI0Hi5N3-C^: C, 49,70; H, 5,36; N, 16,59. Nalezeno: C, 49,55; H, 5,33; N, 16,60.
Příklad 37
-(6-chlor-3-pyridinvl)-4-piperidinylamin 4-methylbenzensulfonát
Příklad 37A
Terc-butyl 1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)-4-piperidinylkarbamát
Se sloučeninami terc-butyl 4-piperidinylkarbamát (0,30 g, 1,50 mmol; Astatech) a 2-chlor-5-jodpyridin (0,287 g, 1,50 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu v příkladu 1A, čímž se získá požadovaná sloučenina jako žlutý olej (0,202 g, 43%). (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+.
Příklad 37B
-(6-chlor-3-pyridinyl)-4-piperidinylamin 4-methylbenzensulfonát
Produkt z příkladu 37A (0,60 mmol, 0,202 g) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (10 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě okolí se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií SiO2 (CH2CI2: MeOH: NH4OH, 90:10:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny jako bezbarvý • ·· ·· I · · ·· ··· · · « ·1 · ·· · • · ·«· ·· ···· • olej (0,045 g, 36%). Získaná volná báze se nechá reagovat s p-toluensulfonovou kyselinou podle postupu z příkladu 4B, čímž se získá požadovaná sloučenina. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,62-1,80 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 2H), 3,79-3,90 (m, 3H), 7,28 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 10,3 Hz, 1H), 8 03 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+; anal. vypočteno pro C17H22N3O3SCI: C, 53,19; H, 5,78; N, 10,95. Nalezeno C, 53,59; H, 5,75; N, 10,73.
Příklad 38
-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-piperidinylamin 4-methylbenzensulfonát
Se sloučeninami 3-piperidinylamin dihydrochlorid (0,50 g, 2,90 mmol; Aldrich) a 2-chlor-5-jodpyridin (0,650 g, 2,90 mmol) se postupuje podle postupu z příkladu 1A, čímž se získá volná báze požadované sloučeniny jako žlutý olej (9%, 0,054 g). Získaná volná báze se nechá reagovat s p-toluensulfonovou kyselinou podle postupu z příkladu 4B, čímž se získá požadovaná sloučenina jako lepkavá pevná látka. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,20-1,35 (m, 1H), 1,60-1,78 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 1 H), 2,60 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,65-2,78 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 8,01 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212,00 (M+H)+.
Příklad 39 (cis) l-(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methyl-3-piperidinylamin hydrochlorid
Příklad 39A
-amino-4-methylpyridin
4-methyl-3-nitropyridin (3,642 g, 26,37 mmol; Lancaster) v ethylacetátu (36 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíku (60 psi) po dobu 30 minut. Katalyzátor se odstraní filtrací a roztok se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (2,92 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+.
Příklad 39B
Terc-butyl 4-methyl-3 -pyridinylkarbamát • · · » · • a · ·· a a·
3-amino-4-methylpyridin (2,9 g, 27 mmol) v bezvodém THF (50 ml) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s roztokem hexamethyldisilazidu sodného (27 ml, 2M v THF; Fluka). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 5 minut, a poté se znovu zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s roztokem di-terc-butyldikarbonátu (5,4 g, 24,8 mmol; Aldrich) v THF. Po míchání po dobu 3 hodiny při teplotě okolí se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a O,1N HC1. Vodná fáze se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a reextrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší síranem sodným a zbytek se přečistí chromatografií na S1O2 (ethylacetát/hexany, 5% až 50%), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,6 g, 70%). MS (CI/NH3) m/z 209 (M+H)+.
Příklad 39C
Terc-butyl (trans)-4-methyl-3-piperidinylkarbamát
Terc-butyl (cis)-4-methyl-3-piperidinylkarbamát
Produkt z příkladu 39B (3,59 g, 17,3 mmol) v methanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% Rh/C (3,74 g) pod atmosférou vodíku (60 psi) při teplotě 50°C po dobu 25 hodin. Reakční směs se filtruje, čímž se odstraní katalyzátor a koncentruje se. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na S1O2 (dichloromethan : ethanol: NH4OH, 95:5:0,5 až 90:10:1), čímž se získá čistý cis izomer (2,76 g, 75%) a čistý trans izomer (0,165 g, 4%).
Cis izomer (Rf 0,46, dichlormethan : methanol: ΝΉ4ΟΗ, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214 (M+H)+.
Trans izomer (Rf 0,25, dichloromethan : methanol: NH4OH, 90:10:1); MS (CI/NH3) m/z 214(M+H)+
Příklad 39D
Terc-butyl (cis)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methyl-3-piperidinylkarbamát
S cis produktem z příkladu 39C (0,428 g, 2,00 mmol) a 2-chloro-5-jodpyridinem (0,523 g, 2,19 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu v příkladu 1A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,13 g, 20%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Příklad 39E (cis) 1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methyl-3-piperidinylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 39D (0,103 g, 0,317 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu podle postupu z příkladu 1C (0,043 mg, 51%). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,84 (td, J = 12,4 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,2 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,69 (m, 1H) 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,49 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J - 3 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočteno pro ChHi6C1N3-HC1: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Nalezeno: C, 50,29; H, 6,52; N, 16,13.
Příklad 40 (trans) 1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methyl-3-piperidinylamin hydrochlorid
Příklad 40A
Terc-butyl (trans)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methyl-3-piperidinylkarbamát
S trans produktem z příkladu 39C (0,146 g, 0,68 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridinem (0,21 g, 0,88 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu v příkladu 1A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,054 g, 24%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Příklad 40B (trans) 1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methyl-3-piperidinylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 40A (0,051 g, 0,157 mmol) se převede na požadovanou sloučeninu podle postupu z příkladu 1C (0,028 g, 68%). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,52 (tdd, J = 14, 11, 4 Hz, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (dq, J = 14,3 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2,91 (td, J = 11,3 Hz, 1H), 3,06 (td, J = 9,4 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 11,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3 Hz, 1H); anal. vypočteno pro ChHi6C1N3-HC1: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Nalezeno: C, 50,22; H, 6,57; N, 15,87.
Příklad 41 (3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Příklad 41A
T erc-butyl (3 S)-2-oxopiperidinylkarbamát
Slabý proud HCI (plyn) se nechá probublávat roztokem (L)-omithin hydrochloridu (20,2 g, 120 mmol; Aldrich) v methanolu (400 ml) po dobu 45 minut při teplotě okolí. Po míchání po dobu dalších 4 hodin se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž vznikne hnědý olej. Hnědý olej se rozpustí v methanolu (300 ml) a nechá se reagovat s roztokem NaOCH3 (připravený z 6,9 g Na a 100 ml methanolu). Po míchání při teplotě okolí po dobu 4 hodiny se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá hnědá, téměř pevná látka. Tato sloučenina se rozpustí v dichloromethanu (300 ml) a nechá se reagovat s triethylaminem (50,1 g, 360 mmol) a di-terc-butyldikarbonátem (38,7 g, 180 mmol; Aldrich). Po míchání po dobu 60 hodin při teplotě 20-25°C se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje v dichlormethanu (200 ml), promyje se postupně vodou (100 ml) a solankou (100 ml), suší se (MgSO^ a koncentruje se. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (dichloromethan : methanol; NH4OH, 95:5:0.5), čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (20,1 g, 78%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Příklad 41B
Terc-butyl (3S)-piperidinylkarbamát
Produkt z příkladu 41A (20,1 g, 94 mmol) v THF (250 ml) se nechá reagovat s boran-THF komplexem (162 ml, 1M v THF, 162 mmol; Aldrich), který se přidává po kapkách více jak 45 minut při teplotě 0°C. Po 1 hodině se odstraní ledová lázeň a roztok se míchá při teplotě 20-25°C po dobu 6 hodin. Reakční směs se opatrně zalije přídavkem methanolu (100 ml) a 5% NaHCO3 (300 ml). Směs se intenzivně míchá po dobu 16 hodin, a poté se redukuje množství za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s methanolem (200 ml), ohřívá se pod refluxem po dobu 30 minut a koncentruje se za sníženého tlaku. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Zbytek se suspenduje v 20% K2CO3 (200 ml) a extrahuje diethyletherem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se suší (MgSCL) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (dichloromethan : methanol: NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (5,64 g, 30%). MS (CI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
• ♦» ·· « ·· ··· · · » · · · • · · · · · · • · ♦·« · » ·· «· · ·· ·· « · · ·
Příklad 41 C
Terc-butyl (3 S)-1 -(3 -pyridinyl)piperidinylkarbamát
Produkt z příkladu 41B (2,16 g, 10,8 mmol) v toluenu (120 ml) se zahřívá pod refluxem pod Dean-Stark odlučovačem, dokud se neoddestiluje 30 ml rozpouštědla. Roztok se zchladí na teplotu okolí a přidá se tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3, 0,198 g, 0,22 mmol; Alfa Aesar) a (dl)-2,2,-bis(difenylfosfíno)-l,l'-binaftyl (BINAP, 0,27 g, 0,43 mmol; Strem). Směs se ohřívá na teplotu 85°C pod atmosférou N2 po dobu 15 minut a poté se zchladí na teplotu okolí. Postupně se přidá 3-brompyridin (2,05 g, 13 mmol; Aldrich) a K3PO4 (3,44 g, 16 mmol). Směs se ohřívá pod refluxem pod atmosférou dusíku. Přidají se tři další dávky katalyzátoru (0,198 g Pd2(dba)3 a 270 mg BINAP), a to v 5-8 hodinových intervalech. Po 30 hodinách se směs zchladí na okolní teplotu, zředí se ethylacetátem (200 ml) a filtruje se přes vrstvu křemeliny. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (dichlormethan : methanol : NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,382 g, 13%). MS (Ο/ΝΉ3) m/z 278 (M+H)+.
Příklad 41D (3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Produkt z příkladu 41C (0,142 g, 0,51 mmol) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,205 g, 1,1 mmol) v dichloromethanu (10 ml) se refluxují po dobu 16 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina jako červenožlutá pevná látka (0,267 g, 99%). Teplota tání 64-66 °C; ’H NMR (500 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 12,7 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J - 7 Hz, 4H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,78 (dd, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+; anal. vypočteno pro CioHi5N3-2,5 CyHgCbS-O^ H2O: C, 53,72; H, 5,87; N, 6,85. Nalezeno: C, 53,84; H, 5,87; N, 6,55.
Příklad 42
N-methyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amin bis(4-methylbenzensulfonát)
Příklad 42A
Terc-butyl (3S)-l-(trifluoracetyl)piperidinylkarbamát
Produkt z příkladu 41B (1,39 g, 6,9 mmol) a triethylamin (0,91 g, 9 mmol) v THF (20 ml) se nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (1,18 ml, 8,3 mmol) při teplotě 0°C. Po míchání při teplotě 20-25°C po dobu 2 hodiny se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a výsledný roztok se promyje nasycenou solankou (30 ml), suší se (MgSCfl) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (hexany/ethylacetát, 4:1), čímž se získá požadovaná sloučenina jako světle žlutá pevná látka (1,78 g, 87%). MS (CI/NH3) m/z 314(M+NH4)+.
Příklad 42B
Terc-butyl methyl[(3S)-piperidinyl]karbamát
Produkt z příkladu 42A (1,78 g, 6.0 mmol) v THF (30 ml) se nechá reagovat s NaH (0,360 g 60% disperze, 9,0 mmol) při teplotě 0°C. Po 20 minutách se směs nechá reagovat s methyljodidem (1,12 ml, 18 mmol) a ponechá k ohřátí na teplotu okolí. Po míchání po dobu 4 hodin se pomalu přidá methanol (5 ml) a výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje v čerstvém methanolu (50 ml) a přidá se 20% K2CO3 (5 ml). Po míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a solankou (20 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (dichlormethan : methanol : NH4OH, 95:5:0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina jako hygroskopická žlutá pevná látka (1,14 g, 93%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Příklad 42C
Terc-butyl methyl[(3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]karbamát
S produktem z příkladu 42B (200 mg, 0,93 mmol) a 3-brompyridinem (182 mg,
1,15 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu z příkladu IA. Surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (hexany : ethylacetát, 3:2), čímž se získá požadovaná sloučenina jako žlutý olej (0,108 g, 40%). MS (CI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
• ·
Příklad 42D
N-methyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinyI]aminbis(4-methylbenzensulfonát)
Produkt z příkladu 42C (0,103 g, 0,35 mmol) se nechá reagovat s p-toluensulfonovou kyselinou podle postupu z příkladu 4ID, čímž se získá požadovaná sloučenina jako světle žlutá pevná látka (0,85 g, 45%). Teplota tání 89-91°C; ’H NMR (300 MHz, D2O) δ 1,72-1,95 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,43 (m, 3H), 3,76 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,78 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (br d, J = 4 Hz, 1H), 8,28 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+; anal. vypočteno pro CiiHi7N3-2,4 C7H8O3S· 1,9 H2O: C, 52,29; H, 6,32; N, 6,60. Nalezeno: C, 52,69; H, 6,12; N, 6,18.
Příklad 43 (3R)-1 -(3 -pyridinyljpiperidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Příklad 43A
T erc-butyl (3R)-2-oxopiperidinylkarbamát
S (D)-omithin hydrochloridem (7,30 g, 43 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu v příkladu 41 A, čímž se získá požadovaná sloučenina (8,11 g, 87%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Příklad 43B
Terc-butyl (3R)-piperidinylkarbamát
S produktem z příkladu 43A (8,11 g, 38 mmol) se postupuje podle postupu z příkladu 41B, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (2,26 g, 28%). MS (CI/NH3) m/z 201 (M+H)+.
Příklad 43C
Terc-butyl (3R)-1- (3-pyridinyl) piperidinylkarbamát ··» · · «· · · » «· ··*·
S produktem z příkladu 43B (1,12 g, 5,6 mmol) a 3-brompyridinem (1,07 g, 6,7 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu z příkladu 41C, čímž se získá požadovaná sloučenina jako olej (0,068 g, 4%). MS (CI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Příklad 43D (3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinylamin bis(4-methylbenzenysulfonát)
Produkt z příkladu 43 C (0,064 mg, 0,23 mmol) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,088 g, 0,46 mmol) v dichloromethanu (10 ml) se refluxují po dobu 16 hodin. Precipitát se filtruje, promyje se diethyletherem a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina jako červenožlutá pevná látka (0,060 g, 50%). 'H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,27 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 12, 7 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,66 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,79 (dd, J - 9,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+; anal. vypočteno pro CioHi5N3-2,O C7H8O3S-2,5 H2O: C, 50,93; H, 6,40; N, 7,42. Nalezeno: C, 51,33; H, 6,03; N, 7,02.
Příklad 44
N-methyl-N-(3R)-(3-pyridinyl)piperiďmyllamin dihydrochlorid
Příklad 44A
Terc-butyl (3R)-1 -(trifluoracetyl)piperidinylkarbamát
S produktem z příkladu 43B (1,42 g, 7,1 mmol) se postupuje podle postupu popsaného v příkladu 42A, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (1,61 g, 77%). MS (CI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+.
Příklad 44B
T erc-butyl methyl[(3R)-piperidinyl]karbamát ·
• * · · · · · · ·«· · · ♦·· · · ««···· * · • a · · * · · ««*> · ·
S produktem z příkladu 44A (1,61 g, 5,4 mmol) se postupuje podle postupu popsaného v příkladu 42B, čímž se získá požadovaná sloučenina jako světle žlutý olej (0,768 g, 88%). MS (CI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Příklad 44C
Terc-butyl (3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl) piperidinyl (methyl)karbamát
S produktem z příkladu 44B (0,760 g, 3,55 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridinem (1,02 g, 4,26 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu v příkladu 1A. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexany : ethylacetát, 4:1), čímž se získá požadovaná sloučenina jako hnědý olej (0,821 g, 71%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Příklad 44D
T erc-butyl methyl[(3R)-1 -(3 -pýridinyl)piperidinyl]karbamát
Produkt z příkladu 44C (0,560 g, 1,72 mmol) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (0,6 ml, 4,3 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (0,056 g). Směs se míchá pod atmosférou H2 (4 atm) při teplotě 50°C po dobu 30 minut. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexany: ethylacetát, 3:1), čímž se získá požadovaná sloučenina světle žlutý olej (0,404 g, 81%). MS (CI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Příklad 44E
N-methyl-N-(3R)-l-(3-pyridinyl)piperidinyllamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 44D (0,396 g, 1,36 mmol) v diethyletheru (2 ml) se nechá reagovat s HCl/diethylether (IM, 4,5 ml, 4,5 mmol). Po míchání při teplotě 20-25°C po dobu 2 hodin se precipitát filtruje a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina jako světle žlutá pevná látka (0,328 g, 92%). Teplota tání 79-81°C ; 'H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,72-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,33 (m, 1H),
3,45 (m, 3H), 3,74 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 192 (M+H)+; anal.
vypočteno pro CnHi7N3-2HClO,l H2O: C, 49,67; H, 7,78; N, 12,65. Nalezeno: C, 49,69; H, 7,95; N, 12,93.
Příklad 45 (3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Příklad 45A
Terc-butyl (3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylkarbamát
S produktem z příkladu 41B (1,0 g, 5,0 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridinem (1,43 g, 6,0 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu v příkladu 1 A. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexany : ethylacetát, 4:1), čímž se získá požadovaná sloučenina jako červenožlutá pevná látka (0,070 g, 4,5%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
Příklad 45B (3 S)-1 -(6-chlor-3 -pyridmyl)piperidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Produkt z příkladu 45A (0,097 g, 0,31 mmol) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,062 g, 0,33 mmol) v dichloromethanu (8 ml) se refluxují po dobu 16 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina jako červenožlutá pevná látka (0,064 g, 54%). Teplota tání 182-184°C; ’H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,75 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,13 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 12,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 4H), 8,07 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočteno pro CioH^Cl-ŽJ C7H8O3S1,6 H2O: C, 49,20; H, 5,54; N, 5,96. Nalezeno: C, 49,39; H, 5,57; N, 5,70.
Příklad 46
N-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid
S produktem z příkladu 42B (1,24 g, 5,8 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridinem (1,52 g, 6,4 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu z příkladu 1A. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexany : ethylacetát, 4:1), čímž se získá požadovaná sloučenina jako hnědý olej (0,629 g, 33%). MS (CI/NH3) m/z 326/328 (M+H)+.
Příklad 46B
N-[(3 S)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid
S produktem z příkladu 46A (0,140 g, 0,43 mmol) se postupuje podle postupu popsaného v příkladu 44E, čímž se získá požadovaná sloučenina jako světležlutá pevná látka (0,097 g, 76%). Teplota tání 120-122°C; *H NMR (500 MHz, D2O) δ 1,82 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočteno pro CnHióNsCl^HCl-O,! H2O: C, 43,98; H, 6,11; N, 13,99. Nalezeno: C, 44,38; H, 6,16; N, 13,58.
Příklad 47 (3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Příklad 47A
Terc-butyl (3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylkarbamát
S produktem z příkladu 43B (1,1 g, 5,5 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridinem (1,45 g, 6,0 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu v příkladu 41C. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (dichloromethan : methanol : NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,075 g, 4,4%). MS (CI/NH3) m/z 312/314 (M+H)+.
Příklad 47B (3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin bis(4-methylbenzensulfonát)
Produkt z příkladu 47A (0,070 g, 0,22 mmol) v dichloromethanu (4 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Po míchání při teplotě 20-25°C po dobu 2 hodiny se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (dichlormethan : methanol: NH4OH, 95:5:0,5), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny jako světle žlutý olej (0,020 g, 0,096 mol). Výsledná volná báze se spojí s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (0,038 g, 0,199 mmol) ve směsi ethylacetát/diethylether, čímž se získá požadovaná sloučenina jako žlutá pevná látka (0,020 g, 34%). 'H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,74 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 4H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 4H), 8,06 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočteno pro <2,οΗ,4Ν3α·2,4 C7H8O3S-1,5 H2O: C, 49,37; H, 5,60; N, 6,44. Nalezeno: C, 49,43; H, 5,59; N, 6,38.
Příklad 48
N-[(3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 44C (0,252 g, 0,77 mmol) v diethyletheru (3 ml) se nechá reagovat s HCl/diethylether (1 M, 2,3 ml, 2,3 mmol). Směs se promíchá v ultrazvukové lázni o dobu 1 hodiny a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka se rozmělní s diethyletherem (20 ml) a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina jako žlutá pevná látka (0,110 g, 43%). Teplota tání 103-105°C; *H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,79 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+; anal. vypočteno pro CnH^NsCl-lJ HCl-0,4 H2O: C, 44;80; H, 6,32; N, 12,25. Nalezeno: C, 44,72; H, 6,58; N, 12,35.
Příklad 49
N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin hydrochlorid
Příklad 49A
-brom-2-hydroxy-3 -methylpyridin
Dusitan sodný (5,0 g, 72,5 mmol) ve vodě (10 ml) se po kapkách přidá do vychlazené (0°C) směsi 2-amino-5-brom-3-methylpyridinu (5,0 g, 26,7 mmol; Lancaster) v 2,6 M kyselině sírové (70 ml). Směs se ponechá ohřát na teplotu okolí, míchá se po dobu • · · ·
1,5 hodiny, filtruje se a filtrační koláč se promyje studenou vodou a suší se. Precipitát se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), suší se (MgSCU) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina jako pevná látka (4,2 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Příklad 49B
-brom-2-chlor-3 -methylpyridin
Produkt z příkladu 49A (4,1 g, 221,8 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat s oxychloridem fosforečným (10 g, 65,4 mmol), který se přidává po kapkách při teplotě 0°C. Výsledný roztok se zahřívá při teplotě 120°C po dobu 2 hodin, zchladí se a přilije se do směsi led/HíO. Směs se provede bazickým přídavkem NH4OH. Precipitát se filtruje, promyje se ledovou vodou, rozpustí se v dichlormethanu (100 ml), promyje se solankou a suší se (MgSCU). Roztok se filtruje přes vrstvu oxidu křemičitého (dichlormethan) a koncentruje se, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (3,48 g, 78%). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Příklad 49C
Terc-butyl (3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinyl(methyl)karbamát
S produktem z příkladu 42B (0,518 g, 2,4 mmol) a produktem z příkladu 49B (0,500 g, 2,4 mmol) se postupuje podle postupu popsaného v příkladu 1 A. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexany : ethylacetát, 4:1), čímž se získá požadovaná sloučenina jako hnědý olej (0,252 g, 31 %). MS (CI/NH3) m/z 340/342 (M+H)+.
Příklad 49D
N-[(3 S)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin hydrochlorid
Produkt z příkladu 49C (0,245 g, 0,72 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml). Po míchání při teplotě 20-25°C po dobu 12 hodin se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (dichlormethan : methan : NH4OH, 95:5:0,5), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny jako hnědý olej (0,154 g). Výsledná volná báze se rozpustí v diethyletheru (2 ml) a nechá se reagovat se směsí HCl/diethylether (1M, 5 ml). Směs se koncentruje a zbytková pevná látka se rozmělní s diethyletherem (10 ml) a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina jako špinavě bílá pevná látka (0,150 g, 67%). Teplota tání 75-77°C; ]H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,80 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 12,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 240/242 (M+H)+; anal. vypočteno pro C^HisNaCl-HCl-O^ H2O: C, 45,31; H, 6,53; N, 13,21. Nalezeno: C, 45,31; H, 6,86; N, 12,86.
Příklad 50
-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-azetidinylamin 4-methylbenzensulfonát
Příklad 50A
Terc-butyl 1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-3-azetidinylkarbamát
S terc-butyl 3-azetidinylkarbamátem (0,70 g, 4.0 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridinem (1,46 g, 6,0 mmol; Aldrich) se postupuje podle postupu popsaného v příkladu 1 A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,53 g, 47%). MS (CI/NH3) m/z 284/286.
Příklad 50B
-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-azetidinylamin 4-methylbenzensulfonát
Produkt z příkladu 50A (0,26 g, 0,90 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se zchladí na teplotu 0°C a nechá se reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml) v dichlormethanu (1 ml). Roztok se ponechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodin. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografii na SiO2 (dichlormethan : methanol: NH4OH, 89:10:1). Volná báze se zpracuje a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní zbytkový amoniak. Postup se opakuje ještě dvakrát, a to s použitím toluenu na místo ethylacetátu. Nakonec se volné báze zpracují ve směsi ethanol: ethylacetát (1:1) a nechá se reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (0,10 g, 0,53 mmol). Precipitát se izoluje filtrací a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,180 g, 65%). Teplota tání 194-195,5°C ; 'H NMR (300 MHz,
CD3OD) δ 2,36 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7 Hz, 2H); MS (CI/NH3) m/z 184/186 (M+H)+, 201/203 (M+NH4)+; anal. vypočteno pro
CgHKjCWCyHsCbS: C, 50,63; H, 5,10; N, 11,81. Nalezeno: C, 50,65; H, 5,18; N, 11,65.
Příklad 51 (2S,3R)-2-(chlormethyl)-l-(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Příklad 51A (2S ,3 S)-1 -(terc-butoxykarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina
Trans-3-hydroxy-(L)-prolin (10,0 g, 76,3 mmol) v THF (50 ml) se nechá reagovat s hydroxidem sodným (3,36 g, 84 mmol) ve H2O (34 ml), a poté se nechá po dávkách reagovat s di-terc-butyldikarbonátem (16,63 g, 76,3 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 10 hodin se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní THF. Zbytek se okyselí na pH 2-3 pomocí nasyceného KHSO4 a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou (2 x 30 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (12,3 g, 70%). Teplota tání 156-157°C.
Příklad 51B
T erc-butyl (2R,3 S)-3 -hydroxy-2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinkarboxylát
Produkt z příkladu 51A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchém THF (100 ml) se nechá reagovat s boran-methyl sulfidovým komplexem (10 M v THF, 7,4 ml, 74 mmol), který se přidává po kapkách přes 10 minut. Roztok se refluxuje po dobu 1 hodiny, zchladí se na teplotu 10-20°C a methanol průběžně přidává do té doby, až se přestane uvolňovat vodík. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a bílý zbytek se míchá s vodou (50 ml) po dobu 10 minut, a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (2x10 ml), suší se (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (7,24 g, 99%). MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Příklad 51C
Terc-butyl (2R,3S)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-lpyrrolidinkarboxylát
Produkt z příkladu 51B (4,6 g, 21.2 mmol) a triethylamin (9,0 g, 89,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (4,9 ml, 63,5 mmol) přes 20 minut při teplotě 0°C. Po míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin se směs zalije nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší se (Na2SO4) a koncentrují. Zbytkový hnědý olej se přečistí chromatografií (SiO2, hexany : ethylacetát, 3:2), čímž se získá požadovaná sloučenina jako světle žlutá pevná látka (4,6 g, 58%). MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+NH4)+, 374 (M+H)+.
Příklad 51D
Terc-butyl (lR,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát
Produkt z příkladu 51C (4,5 g, 12 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (7,7 g, 36 mmol) a roztok se refluxuje po dobu 20 hodin. Směs se zchladí na teplotu 25°C a filtruje se. Filtrát se koncentruje a zbytek se přečistí chromatografií (SiO2, hexany : ethylacetát, 2:3), čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (2,4 g, 70%). MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Příklad 51E (lR,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt z příkladu 5ID (1,00 g, 3,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s koncentrovanou HCI (1 ml). Směs se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny, zchladí se a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje v isopropylacetátu a koncentruje se, čímž se odstraní ethanol a voda. Požadovaná sloučenina se přečistí rekrystalizací ze směsi i-isopropylacetát/heptan (1:1), čímž se získá bílá pevná látka (0,74 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
• · · ·
Příklad 51F (lR,5R)-6-benzyl-2-(6-chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
S produktem z příkladu 51E (0,26 g, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridinem se postupuje podle postupu popsaného v příkladu 1A, kromě toho, že se použije větší množství terc-butoxid sodného (0,384 g, 4,0 mmol). Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci S1O2 (dichlormethan : methanol, 95:5), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,25 g, 84%). MS (DCI/NH3) m/z 300/302 (M+H)+.
Příklad 51G
N-benzyl-N-[(2S,3R)-2-(chlormethyl)-(6-chlor-3-pyridin)pyrrolidinyl]amin hydrochlorid
Produkt z příkladu 51F (0,25 g, 0,83 mmol) v 1,2-dichlorethan (10 ml) se nechá reagovat s 1-chlorethylchlorformiátem (ACE-C1; 0,13 g, 0,91 mmol; Aldrich) při teplotě okolí. Po míchání po dobu 30 minut se směs koncentruje a zbytek se míchá s methanolem po dobu 16 hodin, poté se odstraní rozpouštědlo, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,34 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 336/338/340 (M+H)+.
Příklad 51H (2S,3R)-2-(chlormethyl)-1 -(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin dihydrochlorid
Produkt z příkladu 51G (0,15 g, 0,4 4mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,10 g) pod atmosférou H2 (1 atm) při teplotě 50°C po dobu 16 hodin. Směs se zchladí a katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu křemeliny promýváním ethanolem (2 x 10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek se rozpustí v isopropanolu (5 ml) a nechá se reagovat s HC1 (1 ml, 4M v 1,4-dioxan). Krystaly se shromáždí a rekrystalizují ze směsi isopropylalkohol/isopropylacetát, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,070 g, 56%). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z 212/214 (M+H)+; anal. vypočteno pro <2ι0Ηΐ3Ν3·2Ηα·(0,5 H2O): C, 40,91; H, 5,84. Nalezeno: C, 40,95; H, 5,85.
Předcházející popis je pouze ilustrativní a nikterak neomezuje tento vynález na popsané sloučeniny. Varianty a obměny, které jsou odborníkům v organické a/nebo «
·· ·· • · · · · lékařské chemii známé jsou zcela v souladu s vynálezem, který je definován v následujících patentových nárocích.
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce IZ-R3I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, kde Z je vybráno ze skupiny sestávající se zI 9 nr3r2JJ 9 substituenty R] a R2 jsou nazávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a alkylu;substituenty A a B nezávisle nejsou ve vzorci obsaženy nebo jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkynylu, karboxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu a halogenu;substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxy skupiny, alkylu, halogenu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty R10 a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a nižšího alkylu;substituent R$ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkenylů, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkynylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, . hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a -S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a alkylu;
- 2.Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R3 je n^r5.r «φ *φ · ·* ··Φ· » 9 · · ·· · · » · «»···« ·· « * · · · · » ··* «·· ·· ·· ·ί· «· ····
- 3. Sloučenina podle nároku 1, vzorce IINR!R2 <? \Ν B r3II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde substituent R3 je xcR4 N R5.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde touto sloučeninou je l-(6-chlor-3-pyridÍnyl)-3-azetidinylamin.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, vzorce ΙΠNR^BIII, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde substituent R3 jeReR5.R4 N • · · · · ·
- 8. Sloučenina podle nároku 7, kde tato sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající se zN-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3 S)-l-(6-chlor-3-pyridinyljpyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N, N-dimethylamin;(3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;N-[(3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N, N-dimethylamin;1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-3 -pyrrolidinylamin;(3 S)-1 -(3 -pyridinyljpyrrolidinylamin;N-methyl-N-[(3 S)-1 -(3 -pyridinyl)pyrrolidinyl] amin;1 -(3-pyridinyl)-3-pyrrolidinylamin;(3R)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin;N-methyl-N-{(3R)-1 -[5-(trifluormethyl)-3-pyridmyl]pyrrolidinyl} amin;(3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinylamin;N-methyl-N-{(3S)-l-[5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]pyrrolidinyl} amin;(3R)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridmyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(5, 6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-l-(5, 6-dichlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3 S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyljpyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-l-(6-fluor-5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(5 -nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-methyl -N-[(3 S)-1 -(5 -nitro-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl] amin;(3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-methyl-N-[(3R)-l-(5-nitro-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin; a (2S,3R)-2-(chlormethyl)-1 -(3-pyridinyl)pyrrolidinylamin.
- 9. Sloučenina podle nároku 1, vzorce IVNR,R2 ΑΖ~ΎΒVI r3 iv, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Sloučenina podle nároku 9, kde substituent R3 je
- 11. Sloučenina podle nároku 10, kde tato sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající se z l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-piperidinylamin;(3R,4R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methylpiperidinylamin;(3R,4S)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-4-methylpiperidinylamin;(3 S)-1-(3-pyridinyl)piperidinylamin;N-methyl-N-[(3S)-l-(3-pyridinyl)piperidinyl]amin;(3R)-1 -(3-pyridinyl)piperidinylamin;N-methyl-N-[(3R)-1 -(3 -pyridinyl)piperidinyl] amin;(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin; aN-[(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin.
- 12. Sloučenina podle nároku 1, vzorce V nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, kde substituent R3 je 'VvReR4 n^r5.
- 14. Sloučenina podle nároku 13, kde touto sloučeninou je 1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-4- piperidinylamin.
- 15. S loučenina podle nároku 1, vzorce VINR1R2NI r3VI, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 16. Sloučenina podle nároku 15, kde substituent R3 jeR4ReR5.• · · · · « · · · · ·
- 17. Sloučenina podle nároku 1, vzorce VII ir3VII, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 18. Sloučenina podle nároku 15, kde substituent R3 jeReR5.
- 19. Sloučenina podle nároku 1, kde tato sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající se z (3R)-1 -(3 -pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-methyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)pyrrolidinyl]amin;(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-1 -(5 -methoxy-3 -pyridinyljpyrrolidinyl] -N-methylamin;(3S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)pynOlidinylamin;N-[(3S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-brom-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-l-(6-brom-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(5 -fluor-3 -pyridinyljpyrrolidinyl amin;N-[(3S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N- [(3R)-1 -(5 -fluor-3 -pyridinyljpyrrolidinyl] -N-methylamin;• · (3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(6-brom-5 -fluor-3 -pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-1 -(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N- [(3R)-1 -(6-brom-5 -chlor-3 -pyridinyl)pyrrolidinyl] -N-methylamin;(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pynOlidinylamin;N-[(3R)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(5-kyano-3“pyridinyl)pynOlidinylamin;N-[(3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)pynOlidinylamin;N-[(3S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-1-(5-ethynyl-3-pyridinyl)pyrrolidinylamin;N-[(3R)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinylamin;N-[(3S-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpynOlidinylamin;N-[(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpyrrolidinyl]-N-methylamin;l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinylamin;• ·N-[l-(6-chlor-3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinyl]-N-methylamin;l-(3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinylamin;N-[ 1 -(3-pyridinyl)-3-methyl-3-pyrrolidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(5,6-dichlor-3 -pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin; (3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinylamin;(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(5 -methoxy-3 -pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(5 -methoxy-3 -pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-1 -(5-methoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-brom-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-1 -(6-brom-3 -pyridinyl)piperidinyl] -N-methylamin;(3S)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl)pÍperidinylamin;N-[(3S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin;N- [(3R)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl] -N-methylamin; (3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin; (3R)-1 -(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-1 -(6-chlor-5-fluor-3-pyridmyl)piperidinyl]-N-methylamin; (3S)-l-(6-brom-5-fuor-3-pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin; (3R)-1 -(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinylamin;• · · ·100N-[(3R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(5-brom-6-chlor-3 -pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin; (3R)-1 -(5-brom-6-chlor-3-pyridinyI)piperidinylamin;N-[(3R)-1 -(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)piperidmyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3S)-l-(6'brom-5-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)piperidiny]-N-methylamin;(3R)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3S)-l-(5 -kyano-3 -pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3 S)-1 -(5 -kyano-3 -pyridinyl)piperidinyl] -N-methylamin;(3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinylamin;N-[(3R)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(5 -ethynyl-3 -pyridinyl)piperidinylamin;N-[( S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)piperidinylamin; N-[(3R)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)piperidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinylamin; N-[(3S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinyl]-N-methylamin; (3R)-l-furo[3,2-b]pyridinr6-ylpiperidinylamin; N-[(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylpiperidinyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(3-pyridinyl)azepanylamin;N-methyl-N-[(3S)-1 -(3-pyridinyl)azepanyl]amin;(3R)-1 -(3-pyridinyl)azepanylamin;N-methyl-N-[(3R)-l-(3-pyridinyl)azepanyl]amin;(3 S)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)azepanylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;• · · ·101 (3 S)-1 -(5,6-dichlor-3 -pyridinyl)azepanylamin;N-[(3S)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-1 -(5-methoxy-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(3S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(3R)-l-(6-brom-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin;(3S)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl) azepanylamin; N-[(3S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylatnin;(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin;(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;102N-[(3S)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-1 -(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(3R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3 S)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3 -pyridinyl)azepanylamin;N-[(3 S)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3 -pyridinyl)azepanyl] -N-methylamin; (3R)-1-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(3R)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin; (3 S)-1 -(5-kyano-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(3S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(5-kyano-3 -pyridinyl)azepanylamin; N-[(3R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin; (3S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl) azepanylamin; N-[(3S)-l-(5-ethynyI-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3R)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(3R)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(3S)-1 -furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanylamin;N-[(3 S)-1 -furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanyl] -N-methylamin; (3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanylamin; N-[(3R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanyl]-N-methylamin; (4S)-l-(3-pyridinyl)azepanylamin;N-methyl-N- [(4S)-1 -(3 -pyridinyl)azepanyl] amin;(4R)-1 -(3 -pyridinyl)azepanylamin;N-methyl-N-[(4R)-l-(3-pyridinyl)azepanyl]amin;(4S)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(4R)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin; (4S)-l-(5, 6-dichlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-1 -(5, 6-dichlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;103 (4R)-1 -(5, 6-dichlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4R)-l-(5, 6-dichlor-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin;(4S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4R)-l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4R)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-1 -(5-methoxy-3 -pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-1 -(5-methoxy-3 -pyridinyl)azepanylamin; N-[(4R)-l-(5-methoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(4S)-l-(6-brom-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4R)-1 -(6-brom-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-1 -(5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(4S)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin; (4R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin; N-[(4R)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-1 -(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4R)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4R)-l-(6-brom-5-fluor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-1 -(5-brom-6-chlor-3-pyridmyl)azepanylamin;N-[(4S)-1 -(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin; (4R)-1 -(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;• · ·104N-[(4R)-l-(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-1 -(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4R)-l-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4S)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl)azepanylamin;N-[(4R)-1 -(6-brom-5-ethoxy-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin; (4S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl) azepanylamin; N-[(4S)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)azepanyl]-N-methylamin;(4R)-1 -(5 -kyano-3 -pyridinyl) azepanylamin; N-[(4R)-l-(5-kyano-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin; (4S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl) azepanylamin; N-[(4S)-l-(5-ethynyl-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin; (4R)-l-(5-ethynyl-3 -pyridinyl) azepanylamin;N-[(4R)-1 -(5-ethynyl-3-pyridinyl) azepanyl]-N-methylamin;(4S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanylamin;N-[(4S)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanyl]-N-methylamin;(4R)-1 -furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanylamin; and N-[(4R)-l-furo[3,2-b]pyridin-6-ylazepanyl]-N-methylamin.
- 20. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeutické množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 21. Způsob selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce I u savců při potřebě takového léčení.
- 22. Způsob léčení poruchy, vyznačující se tím, že tato porucha je zmírněna regulací uvolňování neurotransmiteru u hostitele savce, zahrnující aplikaci účinného množství sloučeniny o vzorci I při potřebě takového léčení.105
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že porucha je vybrána ze skupiny sestávající se z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, poruchy pozornosti a hyperaktivity, deprese, syndromu nedostatku nikotinu, Touretteova syndromu a schizofrenie.
- 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že danou poruchou je bolest.
- 25. Způsob léčení bolesti u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem u savce při potřebě takového léčení.
- 26. Způsob léčení bolesti u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s nesteroidním protizánětlivým činidlem a farmaceuticky přijatelným nosičem u savce při potřebě takového léčení.
- 27. Způsob léčení bolesti u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s tricyklickým antidepresantem a farmaceuticky přijatelným nosičem u savce při potřebě takového léčení.
- 28. Způsob léčení bolesti u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s antikonvulzívem a farmaceuticky přijatelným nosičem u savce při potřebě takového léčení.
- 29. Sloučenina vzorce VHI nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, kde substituent Říje vybrán ze skupiny sestávající se z • · • ·106NR-|R2NR-iR?NR1R0NR-,R2NRiR2 substituetnt Ri je alkyl;substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a alkylu, substituenty A a B nezávisle nejsou ve vzorci obsaženy nebo jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkynylu, karboxy skupiny, halogenalkyl, halogenu, hydroxy skupiny a hydroxyalkylu;substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxy skupiny, alkylu, halogenu, nitro skupiny a -NR10R11, kde substituenty R10 a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a nižšího alkylu;substituent Ré je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkynylu, amino skupiny, aminoalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, aminosulfonylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyano skupiny, kyanoalkylu, formylu, formylalkylu, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, merkapto skupiny, merkaptoalkylu, nitro skupiny, 5-tetrazolylu, -NR7SO2R8, -C(NR7)NR8R9, -CH2C(NR7)NR8R9, -C(NOR7)R8, -C(NCN)R7,-C(NNR7R8)R9,-S(O)2OR7 a -S(O)2R7; a substituenty R7, R8 a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se atomu vodíku a alkylu.
- 30. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce VIII v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.107
- 31. Způsob selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce VIII u savců při potřebě takového léčení.
- 32. Způsob léčení poruchy, vyznačující se tím, že tato porucha je zmírněna regulováním uvolňování neurotransmiteru u hostitele savce, zahrnující aplikaci účinného množství sloučeniny o vzorci VIII při potřebě takového léčení.
- 33. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že léčená porucha je vybrána ze skupiny sestávající se z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, poruchy pozornosti a hyperaktivity, deprese, syndromu nedostatku nikotinu, Touretteova syndromu a schizofrenie.
- 34. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že danou poruchou je bolest.
- 35. Způsob léčení bolesti u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce VEH v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem u savce při potřebě takového léčení.
- 36. Způsob léčení bolesti u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce VHI v kombinaci s nesteroidním protizánětlivým činidlem a farmaceuticky přijatelným nosičem u savce při potřebě takového léčení.
- 37. Způsob léčení bolesti u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce VIII v kombinaci s tricyklickým antidepresantem a farmaceuticky přijatelným nosičem u savce při potřebě takového léčení.
- 38. Způsob léčení bolesti u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce VIII v kombinaci s antikonvulzívem a farmaceuticky přijatelným nosičem u savce při potřebě takového léčení.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31670799A | 1999-05-21 | 1999-05-21 | |
US09/559,881 US6833370B1 (en) | 1999-05-21 | 2000-04-26 | Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014127A3 true CZ20014127A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=26980553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014127A CZ20014127A3 (cs) | 1999-05-21 | 2000-05-15 | Heterocyklické substituované aminoazacykly uľitečné jako prostředky ovlivňující centrální nervový systém |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1428824A1 (cs) |
JP (1) | JP2003500402A (cs) |
KR (2) | KR100714121B1 (cs) |
CN (2) | CN1192028C (cs) |
AT (1) | ATE270288T1 (cs) |
AU (1) | AU781241B2 (cs) |
BG (1) | BG106192A (cs) |
BR (1) | BR0007229A (cs) |
CA (1) | CA2373793A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20014127A3 (cs) |
DE (1) | DE60011895T2 (cs) |
DK (1) | DK1178982T3 (cs) |
ES (1) | ES2226844T3 (cs) |
HK (1) | HK1045305B (cs) |
HU (1) | HU225894B1 (cs) |
IL (2) | IL146476A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01011897A (cs) |
NO (1) | NO20015669L (cs) |
NZ (1) | NZ515207A (cs) |
PL (1) | PL200427B1 (cs) |
PT (1) | PT1178982E (cs) |
SI (1) | SI1178982T1 (cs) |
SK (1) | SK16812001A3 (cs) |
WO (1) | WO2000071534A1 (cs) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
MY137020A (en) * | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
US6809105B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-10-26 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic central nervous system active agents |
HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
US20040242641A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Buckley Michael J. | (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent |
US7399765B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Substituted diazabicycloalkane derivatives |
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
BRPI0820668A2 (pt) | 2007-12-07 | 2017-08-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina |
WO2010009775A1 (de) | 2007-12-07 | 2010-01-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
US8703775B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses |
CN102026995B (zh) | 2007-12-07 | 2014-10-29 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 5,6-二取代的羟吲哚衍生物和其用途 |
US8383657B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
CN101952252A (zh) * | 2008-02-27 | 2011-01-19 | 住友化学株式会社 | 哌啶-3-基氨基甲酸烷基酯的光学拆分方法及其中间体 |
JP2009256298A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-11-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペリジン−3−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体 |
JP2011516489A (ja) | 2008-03-31 | 2011-05-26 | ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ | 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法 |
WO2009149135A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Bis (hetero ) aryl substituted isoxazoles for use as neuronal nicotinic receptor modulators |
TW201022233A (en) * | 2008-11-04 | 2010-06-16 | Organon Nv | (Pyrrolidin-2-yl)phenyl derivatives |
US9040568B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
WO2010151815A2 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Abbott Laboratories | 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof |
UY32826A (es) | 2009-08-04 | 2011-02-28 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos heterocíclicos |
CN102936220B (zh) * | 2012-11-15 | 2014-07-02 | 河北桑迪亚医药技术有限责任公司 | 一种氨基吡啶boc保护的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4302456A (en) | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
FR2459240A1 (fr) | 1979-06-21 | 1981-01-09 | Cm Ind | Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent |
US4302455A (en) * | 1980-04-14 | 1981-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines |
EP0647639A1 (fr) * | 1993-10-11 | 1995-04-12 | Sanofi | Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
CA2133855A1 (en) * | 1993-10-11 | 1995-04-12 | Marco Baroni | Heteroarylpiperidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
-
2000
- 2000-05-15 JP JP2000619791A patent/JP2003500402A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-15 EP EP04005194A patent/EP1428824A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-15 IL IL14647600A patent/IL146476A0/xx unknown
- 2000-05-15 AU AU50166/00A patent/AU781241B2/en not_active Ceased
- 2000-05-15 BR BR0007229-0A patent/BR0007229A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 DK DK00932445T patent/DK1178982T3/da active
- 2000-05-15 WO PCT/US2000/013339 patent/WO2000071534A1/en active Application Filing
- 2000-05-15 NZ NZ515207A patent/NZ515207A/en unknown
- 2000-05-15 CA CA002373793A patent/CA2373793A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-15 CN CNB00810672XA patent/CN1192028C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-15 CN CNA2004100855612A patent/CN1636990A/zh active Pending
- 2000-05-15 KR KR1020067020954A patent/KR100714121B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 PT PT00932445T patent/PT1178982E/pt unknown
- 2000-05-15 DE DE60011895T patent/DE60011895T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 EP EP00932445A patent/EP1178982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 CZ CZ20014127A patent/CZ20014127A3/cs unknown
- 2000-05-15 AT AT00932445T patent/ATE270288T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 SK SK1681-2001A patent/SK16812001A3/sk unknown
- 2000-05-15 KR KR1020067020961A patent/KR100714122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 ES ES00932445T patent/ES2226844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 MX MXPA01011897A patent/MXPA01011897A/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 SI SI200030480T patent/SI1178982T1/xx unknown
- 2000-05-15 PL PL352066A patent/PL200427B1/pl unknown
- 2000-05-15 HU HU0202034A patent/HU225894B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-20 NO NO20015669A patent/NO20015669L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 BG BG106192A patent/BG106192A/bg unknown
-
2002
- 2002-07-17 HK HK02105306.6A patent/HK1045305B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-10 IL IL190780A patent/IL190780A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20014127A3 (cs) | Heterocyklické substituované aminoazacykly uľitečné jako prostředky ovlivňující centrální nervový systém | |
US20080090798A1 (en) | Heterocyclic Substituted Aminoazacycles Useful as Central Nervous System Agents | |
SK287658B6 (sk) | N-substituované diazabicyklické zlúčeniny, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
US7598236B2 (en) | Diazabicyclic central nervous system active agents | |
WO2000044755A1 (en) | Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
AU2001266559A1 (en) | Diazabicyclic central nervous system active agents | |
ZA200109162B (en) | Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents. | |
US6656958B2 (en) | Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission | |
EP1257535B1 (en) | Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission |