SK14892002A3 - Prípravok majúci mobilizačbú aktivitu - Google Patents
Prípravok majúci mobilizačbú aktivitu Download PDFInfo
- Publication number
- SK14892002A3 SK14892002A3 SK1489-2002A SK14892002A SK14892002A3 SK 14892002 A3 SK14892002 A3 SK 14892002A3 SK 14892002 A SK14892002 A SK 14892002A SK 14892002 A3 SK14892002 A3 SK 14892002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- defibrotide
- csf
- hematopoietic
- capacity
- progenitors
- Prior art date
Links
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 title claims abstract description 51
- JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propan-2-ylphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(=O)NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960004120 defibrotide Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 34
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 14
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002960 bfu-e Anatomy 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 101100388551 Caenorhabditis elegans glt-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu zvýšenia množstva kmeňových buniek a progenitorových buniek v cirkulácii v periférnej krvi cicavca; prípravok je charakterizovaný podaním defibrotidu v kombinácii alebo časovej súvislosti s aspoň jedným hematopoetickým faktorom majúcim kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory, prednostne G-CSF.
Doterajší stav techniky
Možnosť získania zvýšeného množstva kmeňových buniek a progenitorových buniek v cirkulácii v periférnej krvi cicavca a obzvlášť ľudského jedinca bolo veľa rokov predmetom intenzívneho výskumu; dostupnosť kmeňových buniek a/alebo hematopoetických progenitorov je predovšetkým dôležitá v sektoroch, ako sú napríklad autológne transplantácie cirkulujúcich hematopoetických progenitorov, alotransplantácie cirkulujúcich hematopoetických progenitorov a program génovej terapie cirkulujúcich hematopoetických buniek.
Aj keď sú po narodení kmeňové bunky a progenitorové bunky lokalizované takmer výhradne v kostnej dreni, vykazujú jednako migračné vlastnosti, čo znamená, že za fyziologických podmienok migrujú cez dutiny kostnej drene a prechádzajú do cirkulácie. Tento postup bežne známy ako „mobilizácia môže byť cicavcom amplifikovaný rôznymi spôsobmi, ako sú napríklad podanie cytokínov a obzvlášť rastových faktorov granulocytovych kolónií (G-CSF); obrátený proces, známy ako „navrátenie, sa vyskytuje napríklad pri ožiarených pacientoch po transplantácii hematopoetických buniek; mechanizmy, podľa ktorých mobilizácia a navrátenie prebiehajú, sú ale stále nejasné (C.F. Craddock et al., „Antibodies to VLA4 Integrín Mobilize in Primates and Mice, Blood, zv. 90, č.12, 1997, str. 4779-4788; F Prosper et al., „Mobilization and Homing of Peripheral Blood Progenitors is Related to Reversible Downregulation od α4β1 Integrín Expression and Function J.Clin. Invest., zv. 101, č.11, 1998, str. 2456-2467; M. Vermuelen et. al., „Role of Adhesion Molecules in the Homing and Mobilization of Murine Hematopoetic Stem and Progenitor Cells, Blood, zv. 92, č. 3, 1998, str. 894-900).
G-CSF (CAS registračné číslo 143011-2-7/Merck Index, .1996, str. 4558) je hematopoetický rastový faktor, ktorý je nepostrádateľný v proliferácii a diferenciácii progenitorových buniek granulocytov; je to 18-22 kDa glykoproteín normálne produkovaný v odpovedi na špecifickú stimuláciu celým radom buniek zahŕňajúcich monocyty, fibroblasty a endoteliálne bunky. Termín defibrotid (CAS registračné číslo 83712-60-1) normálne identifikuje polydeoxyribonukleotid získaný extrakciou (US 3770720 a US 3899481) zo živočíšneho a/alebo rastlinného tkaniva; tento polydeoxyribonukleotid je normálne použitý vo forme soli alkalického kovu, všeobecne sodíka. Defibrotid je používaný hlavne pre jeho antitrombotickú aktivitu (US 3829567) , aj keď sa môže použiť, v rôznych aplikáciách, ako sú napríklad liečba akútnej renálnej insuficiencie (US 4694134) a liečba akútnej ischémie myokardu (US 4693995). Patenty Spojených štátov US 4985552 a US 5223609 konečne opisujú postup výroby defibrotidu, ktorý umožňuje produktu, ktorý je získavaný, konštantné a dobre definované fyzikálno chemické charakteristiky a je tiež bez akýchkoľvek nežiadúcich vedľajších účinkov.
Pre účely predkladaného vynálezu by sme mali teda pod termínom defibrotid rozumieť, že znamená akýkoľvek oligonukleotid a/alebo polynukleotid získaný extrakciou zo živočíšneho a/alebo rastlinného tkaniva, obzvlášť z cicavčích orgánov. Defibrotid je prednostne produkovaný v zhode so spôsobmi opísanými v patentoch uvedených hore, ktoré by mali byť teda považované za integrálnu časť predkladaného opisu; dokonca prednostnejšie je produkovaný v zhode so spôsobom opísaným v patentoch Spojených štátov US 4985552 a US 5223609.
Opis vynálezu
Prekvapivo sa teraz zistilo, že je možné zvýšiť mobilizáciu kmeňových buniek a hematopoetických progenitorov podaním defibrotidu v kombinácii a/alebo v tesnej časovej súvislosti s hematopoetickým faktorom majúcim kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory.
Ako bude ocenené z Príkladov uskutočnenia vynálezu, umožňuje podanie defibrotidu v kombinácii a/alebo tesnej časovej súvislosti s hematopoetickým faktorom majúcim kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory dosiahnutie hladín mobilizácie oveľa väčších, ako sú hladiny dosiahnuteľné podaním samotného hematopoetického faktora.
Cieľ predkladaného vynálezu je preto reprezentovaný prípravkom obsahujúcim ako „aktívne látky defibrotid v kombinácii s aspoň jedným hematopoetickým faktorom majúcim kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory, prednostne GCSF. Vo svojej prednostnej forme je tento prípravok zložený z injekčného vodného roztoku; alternatívne môže byl tento prípravok zložený z dvoch rôznych prípravkov, jedného obsahujúceho defibrotid a druhého obsahujúceho hematopoetický faktor majúci kapacitu mobilizoval hematopoetické progenitory. Prípravok podľa predkladaného vynálezu je preto vytvorený ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne, alebo sekvenčné použitie hore zmienených aktívnych zložiek za účelom zvýšenia množstva kmeňových buniek a/alebo hematopoetických progenitorov v cirkulácii v periférnej krvi cicavca.
Druhý cieľ predkladaného vynálezu je reprezentovaný použitím defibrotidu v kombinácii s aspoň jedným hematopoetickým faktorom majúcim kapacitu mobilizoval hematopoetické progenitory na prípravu prípravkov schopných zvýšil množstvo kmeňových buniek a/alebo hematopoetických progenitorov v cirkulácii v periférnej krvi cicavca, prednostne ľudského jedinca.
Konečne ďalší ciel predkladaného vynálezu je reprezentovaný spôsobom zvýšenia množstva kmeňových buniek a/alebo progenitorov v periférnej krvi cicavca, kde tento spôsob je charakterizovaný podaním defibrotidu cicavcovi v kombinácii alebo časovej súvislosti s aspoň jedným hematopoetickým faktorom majúcicm kapacitu moblizoval hematopoetické progenitory.
Hematopoetický faktor použitý na uskutočnenie experimentov, ktoré vedú k predkladanému vynálezu, je G-CSF; avšak, nemalo by sa vylúčil, že podobné výsledky môžu byl získané s hematopoetickými faktormi, ktoré sú iné ako G-CSF, ale predovšetkým majú kapacitu mobilizoval hematopoetické progenitory, ako sú napríklad rastový fator granulocytových a makrofágových kolónií (GM-CSF), „Glt3 ligand (FL) , „faktor kmeňových buniek (SCF), trombopoetín (TPO), interleukín 8 (IL-8) a ďalšie, ktoré budú známe osobám pohybujúcim sa v odbore.
Defibrotid použitý v kombinácii s G-CSF v prvej experimentálnej fáze bol defibrotid v súčasnosti ponúkaný na trhu spoločnosťou Crinos Spa pod názvom Prociclide™ a produkovaný v zhode s postupom opísaným v patentoch Spojených štátov US 4985552 a US 5223609.
Čo sa týka spôsobu podania dvoch aktívnych zložiek, tieto nie sú obmedzujúce pre účely vynálezu. Môžeme povedať, že defibrotid a hematopoetický faktor majúci kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory sa môžu podávať cicavcom (a obzvlášť ľudským jedincom) v zhode so spôsobmi a posológiou známymi v. odbore; všeobecne sa môžu podávať perorálne, intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intravenózne, kde posledný menovaný spôsob je spôsobom prednostným.
Dve aktívne zložky sa môžu tiež podávať súčasne alebo postupne. Mali by sme povedať, že v prvom prípade sú podávané prostredníctvom jedného prípravku, ktorý obsahuje obidve aktívne zložky, a do ktorého boli voliteľne pridané obvyklé excipientné a/alebo koadjuvantné látky známe v odbore; alternatívne môžu byť dve aktívne zložky podané sekvenčne, predovšetkým pomocou dvoch rôznych prípravkov, jedného obsahujúceho hematopoetický faktor majúci kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory, prednostne G-CSF, a druhého obsahujúceho defibrotid.
G-CSF sa všeobecne podáva subkutánne v dávke 5 až 24 ug/kg, zatiaľ čo DEF sa podáva kontinuálnou infúziou v dávke 5 až 15 mg/kg/hodinu po dobu 2-7 dní.
Ako bude ocenené z Príkladov uskutočnenia vynálezu, ktoré sú zamýšľané len ako neobmdezujúca ilustrácia vynálezu, umožňuje kombinované podanie G-CSF a defibrotidu myšiam, ako najbežnejšiemu experimentálnemu myšaciemu modelu, a opiciam dosiahnutie hladín mobilizácie oveľa vyšších, ako sú hladiny dosiahnuteľné podaním G-CSF samotného s jasnými výhodami pre všetky terapeutické sektory, pre ktoré sú vysoké hladiny mobilizácie žiadúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Experiment sa uskutočnil za účelom vyhodnotenia účinku podávania G-CSF a/alebo defibrotidu (DEF) na množstvo bielych krviniek (WBC) prítomných v krvi myší. Myši BALB/c staré 6 až 8 týždňov a majúce váhu od 2 0 do 2 5 g boli podrobené intraperitoneálnym (IP) injekciám G-CSF (5 ug/myš/deň), DEF (1 mg/myš/deň) alebo kombinácii G-CSF (5 ug/myš/deň) a zvyšujúcim sa dávkam DEF (1, 10, 15 mg/myš/deň). Roztok soli pufrovaný na 0,1% myšacieho sérového albumínu (PBS/MSA) sa podával IP injekciou na kontrolu myší, ktorým sa nepodával G-CSF a/alebo DEF. Myši sa liečili 5 dni a usmrtili po 3 alebo 5 dňoch liečby, alebo 3 dni po ukončení liečby. Výsledky tohto experimentu sú uvedené na Obrázku 1. Použili sa nasledujúce symboly na reprezentáciu každej skupiny myší ·. G-CSF ( ) (n = 24), DEF 1 (0) (n = 3), G-CSF+DEF 1 (♦) (n = 13), G-CSF + DEF 10 (a) (n = 6) , G-CSF + DEF 15 (·) (n = 23) . Priemerný počet bielych krviniek v PBS/MSA v kontrolovaných myšiach bol 2,87 + 0,2 x 106/ml krvi; údaje sú vyjadrené ako priemer + štandardná chyba priemeru (SEM).
Príklad 2
Mobilizačné kinetiky buniek tvoriace celkové kolónie (CFC) na mililiter krvi myší z Príkladu 1. Priemerný počet CFC v PBS/MSA kontrolných myší bol 39 ± na ml krvi; údaje sú uvedené na Obrázku 2 a sú vyjadrené ako priemer + SEM odvodený z dubletov kultúr so vzorkami od každého zvieraťa v každom časovom bode.
Príklad 3
Zmeny vo frekvencii celkových CFC (CFU-GM + BFU-E + CFUMix + HPP-CFC) na 105 buniek periférnej krvi myší zmienených v Príklade uskutočnenia vynálezu 1. Priemerný počet CFC v PBS/MSA kontrolólnych myší bol 3,5 + 1; údaje sú vyjadrené ako priemer + SEM odvodený z dubletov kultúr so vzorkami od každého zvieraúa v každom časovom bode.
Príklad 4
Celkové CFC (CFU-GM + BFU-E + CFU-Mix + HPP-CFC) na mililiter krvi 5 po dňovej liečbe myší z Príkladu uskutočnenia vynálezu 1; údaje sú uvedené na Obrázku 4 a sú vyjadrené ako priemer + SEM odvodený z dubletov kultúr so vzorkami od každého zvieraťa v každom časovom bode.
Príklad 5
Frekvencia celkových CFC (CFU-GM + BFU-E + CFU-Mix + HPPCFC na 105 buniek periférnej krvi myší zmienených v Príklade uskutočnenia vynálezu 1. Údaje sú uvedené na obrázku 5 a sú vyjadrené ako priemer ± SEM odvodený z dubletov kultúr so vzorkami od každého zvieraúa v každom časovom bode.
Príklad 6
Experiment sa uskutočnil za účelom vyhodnotenia účinku podávania G-CSF a/alebo defibrotidu (DEF) na množstvo hematopoetických progenitorov/kmeňových buniek (HighProliferative Potentia-Colony Stimulating Cells, alebo HPPCFC) v cirkulácii v periférnej krvi opíc. Štúdia bola uskutočnená na makakoch (Macaca Mulatta) starých 4 -6 rokov v dobrom zdravotnom stave, a ktoré mali normálne hodnoty hematologických aj biochemických testov. G-CSF sa dávkoval subkutánne, 100 ug/kg, 5 dní na dva cykly; DEF sa dávkoval 15 mg/kg/hodinu kontinuálnym infúznym systémom po dobu 5 dní v druhom cykle. Zvieratá boli po krvácaní, podávanie G-CSF a výmena liekového vrecka podrobená anestézii. Výsledky tohto experimentu sú uvedené na Obrázku 6, z ktorého je vidieť, že kombinované podávanie G-CSF a defibrotidu umožňuje mobilizáciu HPP-CFC opíc, ktorá je zhruba 8 krát vyššia ako mobilizácia dosiahnutá podávaním G-CSF samého.
Závery
Ako je veľmi dobre vidieť z údajov na Obrázku 1, vedie kombinované podávanie G-CSF a defibrotidu na významné zvýšenie množstva bielych krviniek v krvnej cirkulácii myší. Zvlášť, musíme poznamenať, že podávanie defibrotidu samotného nemá pozitnívny vplyv na množstvo bielych krviniek v cirkulácii; kombinácia G-CSF a defibrotidu preto produkuje prekvapivý na dávke závislý efekt zvýšenia počtu bielych krviniek, ktorý nie je čistým súčtom dvoch účinkov, ktoré sú na sebe nezávislé.
Obrázky 2 až 5 jasne ukazujú, že kombinované podávanie GCSF a defibrotidu umožňuje hladiny mobilizácie dosiahnuteľné u myší, ktoré sú 10 až 100 krát vyššie ako mobilizácie dosiahnuteľné podávaním G-CSF samotného. Konečne Obrázok 6 potvrdzuje, že kombinované podávanie G-CSF a defibrotidu umožňuje mobilizáciu kmeňových buniek opíc, ktorá je zhruba 8 krát vyššia ako mobilizácia dosiahnuteľná podaním G-CSF samotného.
Kombinovaný efekt dvoch aktívnych zložiek je závislý na dávke, pretože hladiny mobilizácie sa zvyšujú proporcionálne s množstvom podávaného defibrotidu; najvyšší mobilizačný vrchol je dosiahnutý vo všetkých prípadoch približne piaty deň po podaní.
Claims (13)
1. Prípravok obsahujúci ako aktívne látky defibrotid a aspoň jeden hematopoetický faktor majúci kapacitu mobilizovať: hematopoetické progenitory.
2. Prípravok podľa patentového nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hematopoetický faktor majúci kapacitu mobilizoval hematopoetické progenitory je G-CSF.
3 . Prípravok podl'a patentového nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa jedná o vodný roztok.
4. Prípravok podľa patentového nároku 1 zložený z dvoch odlišných separátne podávaných prípravkov, jedného obsahujúceho hematopoetický faktor majúci kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory, a druhého obsahujúceho defibrotid.
5. Prípravok obsahujúci defibrotid a aspoň jeden hematopoetický faktor majúci kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne, alebo sekvenčné použitie za účelom zvýšenia množstva kmeňových buniek a/alebo hematopoetických progenitorov v cirkulácii v periférnej krvi cicavca.
6. Prípravok podľa patentových nárokov 1-5 ďalej obsahujúci bežné excipientné a/alebo koadjuvantné látky.
7. Použitie defibrotidu v kombinácii s aspoň jedným hematopoetickým faktorom majúcim kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory na prípravu prípravkov schopných zvýšiť množstvo kmeňových buniek a/alebo hematopoetických progenitorov v periférnej krvi cicavca.
8. Použitie podľa patentového nároku 7, vyznačujúce sa tým, že hematopoetický faktor majúci kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory je G-CSF.
9. Spôsob zvýšenia kmeňových buniek a hematopoetických progenitorov v cirkulácii v periférnej krvi cicavca vyznačujúci sa tým, že defibrotid je podávaný cicavcovi v kombinácii alebo časovej súvislosti s aspoň jedným hematopoetickým faktorom majúcim kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory.
10 . Spôsob podľa patentového nároku 9, vyznačuj ú c i s a tým, že hematopoet ický faktor majúci kapacitu mobilizovať hematopoetické progenitory je G-CSF.
11. Spôsob podľa patentového nároku 10, vyznačujúci sa tým, že G-CSF je podávaný v dávke 5 až 24 ug/kg a defibrotid je podávaný v dávke 5 až 15 mg/kg/hodinu.
12. Spôsob podľa patentového nároku 11,' vyznačujúci sa tým, že G-CSF a defibrotid sú podávané po dobu 2-7 dní.
13. Spôsob podľa patentového nároku 9, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je ľudský jedinec.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00830293A EP1147777A1 (en) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Combination of defibrotide and G-CSF and its use to activate haematopoietic progenitors |
| PCT/EP2001/004105 WO2001078761A2 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-10 | Mixture of defibrotide and g-csf ant its use for activating haematopoietic progenitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14892002A3 true SK14892002A3 (sk) | 2003-06-03 |
Family
ID=8175292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1489-2002A SK14892002A3 (sk) | 2000-04-18 | 2001-04-10 | Prípravok majúci mobilizačbú aktivitu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040131588A1 (sk) |
| EP (3) | EP1147777A1 (sk) |
| JP (1) | JP5205668B2 (sk) |
| KR (1) | KR100849491B1 (sk) |
| CN (1) | CN1183962C (sk) |
| AT (2) | ATE310532T1 (sk) |
| AU (2) | AU5832201A (sk) |
| BG (1) | BG107203A (sk) |
| CA (1) | CA2406179C (sk) |
| CY (1) | CY1104971T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20023426A3 (sk) |
| DE (2) | DE60140015D1 (sk) |
| DK (2) | DK1276497T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200596A (sk) |
| ES (2) | ES2252227T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20020835A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300560A3 (sk) |
| IL (1) | IL152328A (sk) |
| IS (1) | IS2171B (sk) |
| MX (1) | MXPA02010346A (sk) |
| NO (1) | NO20024988L (sk) |
| NZ (1) | NZ522016A (sk) |
| PL (1) | PL358100A1 (sk) |
| PT (1) | PT1621207E (sk) |
| RO (1) | RO121006B1 (sk) |
| RU (1) | RU2248216C2 (sk) |
| SI (1) | SI21079B (sk) |
| SK (1) | SK14892002A3 (sk) |
| UA (1) | UA73566C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001078761A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200208413B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8771663B2 (en) | 2000-04-18 | 2014-07-08 | Gentium Spa | Formulation having mobilising activity |
| EP1656156A2 (en) * | 2003-08-13 | 2006-05-17 | Children's Hospital Medical Center | Mobilization of hematopoietic cells |
| EP1656451A2 (en) | 2003-08-13 | 2006-05-17 | Children's Hospital Medical Center | Chimeric peptides for the regulation of gtpases |
| EP2103689A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | Gentium S.p.A. | Synthetic phosphodiester oligonucleotides and therapeutical uses thereof |
| RU2376985C1 (ru) * | 2008-07-17 | 2009-12-27 | Владислав Николаевич Ласкавый | Средство для активации стволовых клеток |
| AU2010363814B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-05-19 | Gentium S.R.L. | Defibrotide for use in prophylaxis and/or treatment of Graft versus Host Disease (GVHD). |
| AU2012383169B2 (en) | 2012-06-22 | 2017-12-21 | Gentium S.R.L. | Euglobulin-based method for determining the biological activity of defibrotide |
| EP3026122A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-01 | Gentium S.p.A. | Cellular-based method for determining the potency of defibrotide |
| CN106567694A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-04-19 | 北京国泰通源技术有限公司 | 智能控水短节 |
| CN110352246A (zh) * | 2018-01-12 | 2019-10-18 | 赛尔美格公司 | 产生细胞囊和细胞囊管的方法 |
| KR20220071274A (ko) | 2019-11-13 | 2022-05-31 | 후지필름 가부시키가이샤 | 가식 필름, 성형물, 및 전자 디바이스 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2154279A1 (de) * | 1970-11-03 | 1972-05-25 | Crinos Industria Farmaco | Medikamente für das fibrinolytische System |
| US3899481A (en) | 1970-11-03 | 1975-08-12 | Crinos Industria Farmaco | Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs |
| IT1043823B (it) * | 1970-11-03 | 1980-02-29 | Prephar | Procedimento per l estrazione di acidi nucleici da organi animali |
| IT1206341B (it) | 1984-02-16 | 1989-04-14 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio. |
| US4694134A (en) | 1985-05-28 | 1987-09-15 | Ajax Magnethermic Corporation | Apparatus for overheating edges of skelp for the production of compression welded pipe |
| US5223609A (en) | 1986-04-17 | 1993-06-29 | Crinos Industria Farmacobiologica S.P.A. | Process for obtaining chemically defined and reproducible polydeoxyribonucleotides |
| IT1190313B (it) | 1986-04-17 | 1988-02-16 | Crinos Industria Farmaco | Procedimento per l'ottenimento di polidesossiribonucleotidi chimicamente definiti e riproducibili e prodotto farmacologicamente attivo risultante |
| IT1223322B (it) * | 1987-10-23 | 1990-09-19 | Crinos Industria Farmaco | Metodo per prevenire la formazione di coaguli sanguigni nel circuito extracorporeo di apparecchi di dialisi a composizione utile per esso |
| JP2907447B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1999-06-21 | 中外製薬株式会社 | 抗血栓剤 |
| IT1231509B (it) * | 1989-09-07 | 1991-12-07 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmceutica ad uso topico per la terapia della fragilita' capillare. |
| US5199942A (en) * | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
| US5977083A (en) * | 1991-08-21 | 1999-11-02 | Burcoglu; Arsinur | Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states |
| JP3021906B2 (ja) * | 1992-01-28 | 2000-03-15 | 松下電器産業株式会社 | 電動調理機 |
| JPH08127539A (ja) * | 1994-10-31 | 1996-05-21 | Ajinomoto Co Inc | ヒトｉｌ−１１を含有する末梢血幹細胞増加剤 |
| US5856444A (en) * | 1994-11-30 | 1999-01-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Thrombocytopoiesis stimulating factor |
| CA2260014A1 (en) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Meiji Milk Products Co., Ltd. | Novel use of mk family as hematopoietic factor |
| AU1705599A (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-15 | Allegheny University Of The Health Sciences | Methods for mobilizing hematopoietic facilitating cells and hematopoietic stem cells into the peripheral blood |
| US6573372B2 (en) * | 1999-01-07 | 2003-06-03 | Heska Corporation | Feline immunoglobulin E molecules and compositions there of |
-
2000
- 2000-04-18 EP EP00830293A patent/EP1147777A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-10 AT AT01931582T patent/ATE310532T1/de active
- 2001-04-10 AT AT05108424T patent/ATE443524T1/de active
- 2001-04-10 JP JP2001576061A patent/JP5205668B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 DK DK01931582T patent/DK1276497T3/da active
- 2001-04-10 KR KR1020027013967A patent/KR100849491B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 SK SK1489-2002A patent/SK14892002A3/sk unknown
- 2001-04-10 HU HU0300560A patent/HUP0300560A3/hu unknown
- 2001-04-10 DK DK05108424.2T patent/DK1621207T3/da active
- 2001-04-10 ES ES01931582T patent/ES2252227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 DE DE60140015T patent/DE60140015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 SI SI200120022A patent/SI21079B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 US US10/432,741 patent/US20040131588A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 EP EP01931582A patent/EP1276497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 PT PT05108424T patent/PT1621207E/pt unknown
- 2001-04-10 MX MXPA02010346A patent/MXPA02010346A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 WO PCT/EP2001/004105 patent/WO2001078761A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-10 CN CNB018082025A patent/CN1183962C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 RU RU2002130719/15A patent/RU2248216C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 ES ES05108424T patent/ES2335776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 EE EEP200200596A patent/EE200200596A/xx unknown
- 2001-04-10 NZ NZ522016A patent/NZ522016A/en unknown
- 2001-04-10 RO ROA200201305A patent/RO121006B1/ro unknown
- 2001-04-10 CA CA2406179A patent/CA2406179C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 EP EP05108424A patent/EP1621207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 PL PL01358100A patent/PL358100A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 IL IL152328A patent/IL152328A/en active IP Right Grant
- 2001-04-10 CZ CZ20023426A patent/CZ20023426A3/cs unknown
- 2001-04-10 AU AU5832201A patent/AU5832201A/xx active Pending
- 2001-04-10 AU AU2001258322A patent/AU2001258322B2/en not_active Ceased
- 2001-04-10 DE DE60115222T patent/DE60115222T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-04 UA UA2002119177A patent/UA73566C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-14 IS IS6581A patent/IS2171B/is unknown
- 2002-10-16 NO NO20024988A patent/NO20024988L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 ZA ZA200208413A patent/ZA200208413B/en unknown
- 2002-10-17 BG BG107203A patent/BG107203A/bg unknown
- 2002-10-18 HR HR20020835A patent/HRP20020835A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-08 CY CY20061100179T patent/CY1104971T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8771663B2 (en) | Formulation having mobilising activity | |
| JP4727988B2 (ja) | エリスロポエチンの使用 | |
| DE60103052T2 (de) | Verwendung von cxcr4 antagonisten zur behandlung von krebs und autoimmunkrankheiten | |
| Steward et al. | Recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF) given as daily short infusions–a phase I dose-toxicity study | |
| US20070258945A1 (en) | G-GSF therapy as an adjunct to reperfusion therapy in the treatment of acute myocardial infarction | |
| JP2007518769A (ja) | 内皮前駆細胞の刺激並びに臓器の再生及び内臓障害の進行の抑制のための低用量エリスロポエチンの使用 | |
| SK14892002A3 (sk) | Prípravok majúci mobilizačbú aktivitu | |
| KR101192136B1 (ko) | 혈액 줄기 세포의 동원에 유효한 ｇ-ｃｓｆ와 ｐｌｇｆ의조합 약제 | |
| AU2001258322A1 (en) | Formulation having mobilising activity | |
| US20110076247A1 (en) | Agent comprising g-csf for prevention and treatment of diabetic peripheral neuropathy | |
| JPH11512747A (ja) | 造血幹細胞の動員方法 | |
| JPH04506818A (ja) | 造血細胞の成熟 | |
| KR101144687B1 (ko) | Ｇ－ｃｓｆ 를 함유하는 선유아세포 동원제 및 창상 치료제 | |
| DE69829992T2 (de) | Methode zur mobilisierung hematopoietischer stammzellen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |