JP2007518769A - 内皮前駆細胞の刺激並びに臓器の再生及び内臓障害の進行の抑制のための低用量エリスロポエチンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明に基づきエリスロポエチンは本教示のすべての使用、方法及び組成物で、腎性貧血の治療のための周知の使用量より低い僅かな量で使用することが好ましい。その場合本学説の意味でin vivo即ち患者当りの僅かな又は低い投与量(dose)又は用量(dosage)とは、障害の重度及び腎機能に応じて1〜2000、好ましくは20〜2000単位(IU:国際単位)/週のEPO用量、好ましくは20〜1500IU/週の用量、特に20〜1000IU/週の用量、特に20〜950IU/週の用量、特に20〜900IU/週の用量、特に20〜850IU/週の用量、特に20〜800IU/週の用量、特に20〜750IU/週の用量、特に20〜700IU/週の用量、特に20〜650IU/週の用量、特に20〜600IU/週の用量、特に20〜550IU/週の用量、特に20〜500IU/週の用量、特に20〜450IU/週の用量、特に20〜400IU/週の用量、特に20〜350IU/週の用量、特に20〜300IU/週の用量、特に20〜250IU/週の用量、特に20〜200IU/週の用量、特に20〜150IU/週の用量を意味する。また本発明に基づき1〜450、好ましくは1〜9IU/週の用量を使用することも考えられる。本発明に基づき定められる上記のすべての用量、例えば1〜2000単位(IU)/週、患者当り、特に例えば500〜2000IU/週、患者当りの用量は赤血球増加以下量、即ちヘマトクリット値の増加を生じない、特にEPOによる治療の前のヘマトクリット値と比較して10%、特に5%、好ましくは2%以上のヘマトクリット値の上昇を生じない用量である。本発明に基づき定められる赤血球増加以下量は1〜90単位(IU)EPO/体重kg、特に1〜45、特に1〜30単位(IU)EPO/体重kg、特に1〜20単位EPO(IU)/体重kg、特に1〜15単位(IU)EPO/体重kg、特に1〜10単位(IU)EPO/体重kg、特に1〜4単位(IU)EPO/体重kgの週量、又は0.001〜0.4μg/体重kg、0.001〜0.3μg/体重kg、0.001〜0.25μg/体重kg、0.001〜0.2μg/体重kg、0.001〜0.15μg/体重kg、0.001〜0.1μg/体重kg、0.001〜0.09μg/体重kg、0.001〜0.08μg/体重kg、0.001〜0.07μg/体重kg、0.001〜0.06μg/体重kg、0.001〜0.05μg/体重kg、0.001〜0.04μg/体重kg、0.001〜0.03μg/体重kg、0.001〜0.02μg/体重kg、0.001〜0.01μg/体重kg、0.001〜0.009μg/体重kg、0.001〜0.008μg/体重kg、0.001〜0.007μg/体重kg、0.001〜0.006μg/体重kg、0.001〜0.005μg/体重kg、0.001〜0.004μg/体重kg、0.001〜0.003μg/体重kg、0.001〜0.002μg/体重kgの比較可能なAranesp週量に相当する。Aranespは二重ポリエチレングリコール化EPOである。
a)密度勾配遠心分離法により内皮前駆細胞を含む細胞集団を血液から単離し、
b)単離され、内皮前駆細胞を含む細胞集団を細胞培地で培養し、
c)低用量エリスロポエチンの存在下で細胞集団を培養する。
a)密度勾配遠心分離法により内皮前駆細胞を含む細胞集団を血液から単離し、
b)内皮前駆細胞を含む細胞集団を細胞培地で培養し、
c)内皮前駆細胞の増殖及び/又は内皮細胞への分化を刺激するために、低用量エリスロポエチンの存在下で、内皮前駆細胞を含む細胞集団を培養し、
d)分化した内皮細胞を単離及び精製し、
e)内皮前駆細胞の機能異常に関連する疾患を有する身体に、分化した内皮細胞を移植する。
a)密度勾配遠心分離法により内皮前駆細胞を含む細胞集団を血液から単離し、
b)内皮前駆細胞を含む細胞集団を細胞培地で培養し、
c)内皮前駆細胞の増殖及び/又は内皮細胞への分化を刺激するために、エリスロポエチンの存在下で、内皮前駆細胞を含む細胞集団を培養し、
d)分化した内皮細胞を分離及び精製し、
e)血管障害を有する身体に内皮細胞を移植する。
末期の腎臓病(終末前腎不全、クレアチニン・クリアランス<35ml/min)の結果、腎性貧血(Hb[ヘモグロビン]<10.5g/dl)を有する患者でのエリスロポエチンの効果を調べた。11人の患者を少なくとも8週の期間にわたって平均5000IU・rhEPO(組換えヒト・エリスロポエチン)の週量のエリスロポエチンで脈管内又は皮下投与により治療した。エリスロポエチン治療の後に患者の血液中の内皮前駆細胞を20週の期間にわたって調べ、0、2、4、6及び8週後に内皮前駆細胞の数及び分化状態をフローサイトメトリー及び培養テストにより分析した。
Asahara, Science, 275(1997), 964-967に記載された方法によりヒト血液試料からフィコールの密度勾配遠心分離法で単核末梢血球(PBMC)を単離した。細胞を培養板にフィブロネクチンと共に塗抹し、EC基礎培地に保持した。EC基礎培地はEBM−2基礎培地(Clonetics社)及びEGM−2 Quots(hEGF;GA−1000(ゲンタマイシン、アムホテリシン−B)FBS、VEGF、hFGF−B(w/ヘパリン)、R3−IGF−1、アスコルビン酸、ヘパリン)からなる。4日間の培養の後に板を洗浄して非付着細胞を除去した。残る付着細胞をトリプシンで処理し、再び播種した。続いてこれをさらに3日間培養した。内皮表現型を有する細胞を単離後第7日にポジティブ染色により2つの異なる内皮マーカーに関して同定した。ここで取り上げられるのはDil標識を付したアセチル化低密度リポタンパク質(acLOL−Dil)及びハリエニシダ・アグルチニン−1(UEA−1)である。この研究の結果を図3に示す。
FVB/Nマウスをイソフロランの吸入麻酔により麻酔した。両方の後足の毛を脱毛液で除去し、70%アルコールで消毒した。無菌の4mm一方向生検用組織パンチでマウスの右側腹部にそれぞれ1つの皮膚創傷を付けた。反対側は内部対照として保存した。ペニシリンG(20000単位/kg)で術後抗生剤遮蔽を1回行った。全研究期間にわたり組換えヒト・エリスロポエチン類似体Aranesp(0.1μg/体重kg)の全研究期間中毎週1回の皮下注射を行った。治療は組織パンチの取り外しの7日前に開始した。結果を図8に示す。図はEPOの投与が創傷治癒過程を著しく速めることを示している。
8週齢のスプレーグ・ドーリーラットをケタミン(120mg/kg)及びロンパン(10mg/kg)で麻酔した。第0日にラットから右腎を摘出し、摘出後直ちに組織検査のためにホルマリンで固定した。左腎では、上下の腎極に供給する区域動脈を結紮した。それによって当該の腎区域の腎梗塞が起こり、中央の3分の1の腎臓だけが機能を維持する。毎週1回0.1μg/体重kgの用量のエリスロポエチン類似体Aranesp又は対照のためにNaClをラットに皮下(s.c.)注射した。
この研究には体重250〜300gのスプレーグ・ドーリーラットを使用した。試験群の1つに急性腎不全の誘導の前日に0.1μg/kgの用量のAranespを1回与えた。ラットをケタミン(120mg/体重kg)及びロンパン(10mg/kg)で麻酔した。同時に生理食塩水を皮下注射した試験動物群を対照として使用した。動脈鉗子を右腎動脈に取り付けることによって、腎臓の血流を45分間中断した。この時間の間に左側で腎摘除を行った。別の対照群では偽手術を行った。この場合は開腹して、左腎動脈を露出させたが、血液供給は中断せず、対側の右腎を摘出した。すべての動物を60分の期間のあいだ麻酔し、手術の24時間後に殺した。
46人の***患者と、年齢及び性別が一致する46人の健康な対照被験者で、内皮前駆細胞の分化状態を培養テストにより分析した。その際意外なことに、この分化アッセイで***患者の内皮前駆細胞の数が健康な対照被験者に比して著しく減少していることが認められた(図7)。健康な被験者の単核細胞を単離して、糖尿病患者の血清の存在下でこれを培養すると、この細胞の内皮前駆細胞への分化能力が同様に減少する(図6)。
4人の健康な若年男子を8週の期間にわたり体重kg当り30IUのエポエチンβで週1回治療した。その際内皮前駆細胞の分化能力を被験者のrhEPO治療の前に、また被験者のrhEPO治療の1、2、3、4、5、6及び7週後に毎週培養アッセイで、その接着能力及び2つのマーカーacLDL及びUEAに基づいて決定した。その場合EPCの50%以上の相対的増加が観察された。
Claims (56)
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量を含む、疾患の予防又は治療用の医薬組成物の調製のためのエリスロポエチン及び/又は誘導体の使用であって、この用量のエリスロポエチンがa)内皮前駆細胞の少なくとも1つの機能異常、b)少なくとも1つの心血管危険因子、例えば高血圧症、高コレステロール血症、高い不斉ジメチルアルギニン(ADMA)値、高インスリン抵抗性又は高ホモシステイン血症及びc)少なくとも1つの内臓障害、例えば左心室肥大、微量アルブミン尿症、認知機能異常、頚動脈の動脈内膜中膜厚さの増加、タンパク尿又は80ml/minより小さい、好ましくは30〜80ml/minの糸球体濾過率を有するヒト又は動物患者の予防又は治療のために適し、かつ設計されている使用。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量を含む医薬組成物の調製のためのエリスロポエチン及び/又は誘導体の使用であって、この用量のエリスロポエチンがヒト又は動物の身体の美容治療、特にしわ形成の治療、結合組織の強化、皮膚の保護及び緊張、有害な環境作用に対する保護、老年性色素斑の治療、再上皮化の促進、毛髪成長の促進のために及び/又はメイクアップのファウンデーションとして適し、かつ設計されている使用。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量を含む医薬組成物の調製、特に局所適用に用いる美容剤の調製のためのエリスロポエチン及び/又は誘導体の使用であって、この用量のエリスロポエチンがヒト又は動物の身体の美容治療、特にしわ形成の治療、結合組織の強化、皮膚の保護及び緊張、有害な環境作用に対する保護、老年性色素斑の治療、再上皮化の促進、毛髪成長の促進のために及び/又はメイクアップのファウンデーションとして適し、かつ設計されている使用。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量及び/又は内皮前駆細胞と少なくとも1つの細胞治療用細胞集団の混合物を含む医薬組成物の調製のためのエリスロポエチン及び/又は誘導体の使用であって、この用量のエリスロポエチンがヒト又は動物の身体の組織及び血管の再生のために適し、かつ設計されており、混合物を適用の前にin vitroでエリスロポエチンと接触させる使用。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量及び/又は内皮前駆細胞と少なくとも1つの細胞治療用細胞集団の混合物を含む医薬組成物の調製のためのエリスロポエチン及び/又は誘導体の使用であって、この用量のエリスロポエチンがヒト又は動物の身体の組織及び血管の再生のために適し、かつ設計されており、混合物の適用の前又は後又は同時に混合物を投与する使用。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量を含む疾患の予防又は治療用の医薬組成物又はキットの調製のためのエリスロポエチン及びその誘導体の使用並びに/又はもしくはこの用量のエリスロポエチンと少なくとも1つの化学的、熱的、機械的又は生物学的因子とを含む疾患の予防又は治療用の医薬組成物又はキットの調製のための少なくとも1つの化学的、熱的、機械的又は生物学的因子、特に薬理学的活性成分の使用であって、この用量のエリスロポエチンが、エリスロポエチンと少なくとも1つの化学的、熱的、機械的又は生物学的因子の逐次の又は時間的に連続する又は同時の適用のために適し、かつ設計されている使用。
- 機械的因子が体内プロテーゼ、好ましくは歯、骨又は靭帯/腱代替物のための内植体である請求項6に記載のエリスロポエチンの使用。
- 生物学的因子が固形臓器、例えば肝臓、腎臓、心臓、膵臓、皮膚又は毛髪インプラントである請求項6に記載の使用。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量を含む医薬組成物の調製のためのエリスロポエチン及び/又は誘導体の使用であって、この用量のエリスロポエチンが疾患の予防又は治療のために適し、かつ設計されており、疾患が高コレステロール血症、糖尿病、インスリン抵抗性、内皮仲介性慢性炎症障害、細網内皮増殖症を含む内皮増殖症、アテローム動脈硬化症、老人性心臓循環障害、四肢の虚血性障害、子癇前症、レイノー病、肝障害例えば肝炎、肝硬変、急性又は慢性肝不全、骨及び軟骨障害又は損傷、粘膜障害又は損傷特に胃腸管の粘膜障害又は損傷、クローン病、潰瘍性大腸炎、妊娠高血圧、慢性又は急性腎不全、特に末期腎不全、糸球体濾過率30〜80ml/minの腎機能減退、微量アルブミン尿、タンパク尿又は創傷及びその後遺症である使用。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量を含む医薬組成物の調製のためのエリスロポエチン及び/又は誘導体の、エリスロポエチン、内皮前駆細胞及び少なくとも1つの細胞治療用細胞集団を含むキットの調製のための使用であって、エリスロポエチンが低用量で存在している使用。
- 医薬組成物が内皮前駆細胞の生理的動員、内皮前駆細胞の増殖、内皮前駆細胞の内皮細胞への分化及び/又は内皮前駆細胞の血管新生又は脈管形成刺激の方向への移動を刺激するために使用される請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用。
- 分化する内皮前駆細胞の接着能力を高める請求項1〜11に記載の使用。
- 内皮前駆細胞の刺激が内皮組織の形成をもたらす請求項1〜12に記載の使用。
- 内皮前駆細胞の刺激が新しい血管の形成をもたらす請求項1〜13のいずれか1つに記載の使用。
- 内皮前駆細胞の機能異常に関連するヒト又は動物の身体の病理学的状態又は疾患の治療のための、0.001〜90IU/体重kg/週の少用量のエリスロポエチンの使用。
- 内皮前駆細胞の機能異常がその増殖能力の障害、内皮細胞への分化能力の障害、接着能力の障害及び/又は脈管形成又は血管新生刺激の方向への移動能力の障害である請求項15に記載の使用。
- 内皮前駆細胞の機能異常が内皮組織及び/又は血管の形成を阻害し又は妨げる請求項15又は16に記載の使用。
- 内皮前駆細胞の機能異常が病原性の原因を有する請求項15〜17のいずれか1つに記載の使用。
- 内皮前駆細胞の機能異常に関連する病理学的状態又は疾患が高コレステロール血症、糖尿病、インスリン抵抗性、内皮仲介性慢性炎症障害、細網内皮増殖症を含む内皮増殖症、アテローム動脈硬化症、老人性心臓循環障害、四肢の虚血性障害、子癇前症、レイノー病、肝障害例えば肝炎、肝硬変、急性又は慢性肝不全、骨及び軟骨障害又は損傷、粘膜障害又は損傷特に胃腸管の粘膜障害又は損傷、クローン病、潰瘍性大腸炎、妊娠高血圧、慢性又は急性腎不全、特に末期腎不全、糸球体濾過率30〜80ml/minの腎機能減退、微量アルブミン尿、タンパク尿、高いADMA値又は創傷及び/又はその後遺症である請求項15〜18のいずれか1つに記載の使用。
- 高コレステロール血症、糖尿病、インスリン抵抗性、内皮仲介性慢性炎症障害、細網内皮増殖症を含む内皮増殖症、アテローム動脈硬化症、老人性心臓循環障害、四肢の虚血性障害、子癇前症、レイノー病、肝障害例えば肝炎、肝硬変、急性又は慢性肝不全、骨及び軟骨障害又は損傷、粘膜障害又は損傷特に胃腸管の粘膜障害又は損傷、クローン病、潰瘍性大腸炎、妊娠高血圧、慢性又は急性腎不全、特に末期腎不全、糸球体濾過率30〜80ml/minの腎機能減退、微量アルブミン尿、タンパク尿、高いADMA値又は創傷及び/又はその後遺症の治療のための、特に0.001〜90IU/体重kg/週の低用量のエリスロポエチンの使用。
- 患者当り0.001〜90単位/体重kg/週の用量のエリスロポエチンを投与する請求項1〜20のいずれか1つに記載の使用。
- 患者当り0.05〜50単位/体重kg/週の用量のエリスロポエチンを投与する請求項21に記載の使用。
- 医薬組成物が非経口、特に脈管内、筋肉内、皮内又は皮下投与にも、局所的投与にも適している請求項1〜22のいずれか1つに記載の使用。
- 医薬組成物が注射薬又は輸液である請求項23に記載の使用。
- 医薬組成物が肺投与に適している請求項1〜22のいずれか1つに記載の使用。
- 医薬組成物が水溶液、非水溶液又は粉末である請求項25に記載の使用。
- 医薬組成物がエーロゾル製剤の形である請求項25又は26に記載の使用。
- 医薬組成物が経口投与に適している請求項1〜22のいずれか1つに記載の使用。
- 医薬組成物が溶液、懸濁液、乳剤又は錠剤である請求項28に記載の使用。
- 医薬組成物が内皮前駆細胞の刺激のための少なくとも1つの別の活性成分を含む請求項1〜29のいずれか1つに記載の使用。
- 別の活性成分がVEGF(血管内皮成長因子)、PIGF(胎盤成長因子)、GM−CSF(顆粒体マクロファージコロニー刺激因子)、ACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、AT−1遮断薬、HMG−CoA(ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA)還元酵素阻害剤及び/又はNO供与体である請求項30に記載の使用。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤がスタチン、例えばシンバスタチン、メバスタチン又はアトルバスタチンであり、ACE阻害剤が、例えばエナラプリル、ラミプリル又はトランドラプリルなどの活性成分であり、及び/又はAT−1遮断薬が、例えばイルベサルタン、ロルサルタン又はオルメサラタンなどの活性成分である請求項31に記載の使用。
- 移植可能な内皮細胞製剤の調製のためのエリスロポエチンの使用。
- 少量の、即ち0.001〜90IU/kg/週のエリスロポエチンの存在下で内皮前駆細胞を培養することにより内皮細胞をin vitroで調製する請求項33に記載の使用。
- VEGF、PIGF、GM−CSF、ACE阻害剤、例えばエナラプリル、ラミプリル又はトランドラプリル、AT−1遮断薬、例えばイルベサルタン、ロルサルタン又はオルメサラタン、HMG−CoA還元酵素阻害剤、特にシンバスタチン、メバスタチン又はアトルバスタチン及びNO供与体、特にL−アルギニンからなるグループから選ばれた少なくとも1つの別の活性成分の存在下で内皮前駆細胞の培養を行う請求項33又は34に記載の使用。
- 組織又は臓器移植体の前処理及び/又はさらなる処理のための低用量、即ち0.001〜90IU/kg/週のエリスロポエチンの使用。
- 分離した内皮前駆細胞を使用して組織又は臓器移植体の前処理を行う請求項36に記載の使用。
- 脈管形成及び/又は内皮細胞形成の誘導のために、in vitro臓器又は組織系を移植又は内植の前にエリスロポエチンで処理する、内植可能又は移植可能な細胞含有in vitro臓器又は組織系の調製のためのエリスロポエチンの使用。
- in vitro臓器又は組織系が内皮前駆細胞を含む請求項38に記載の使用。
- 血管プロテーゼ又は心臓弁をエリスロポエチンで被覆する、血管プロテーゼ又は心臓弁の調製のためのエリスロポエチンの使用。
- 血管プロテーゼ又は心臓弁の被覆が内皮前駆細胞を含む請求項40に記載の使用。
- エリスロポエチンがヒト又は動物のエリスロポエチンである請求項1〜41のいずれか1つに記載の使用。
- エリスロポエチンがエリスロポエチンの誘導体、類似体、修飾体又はムテインである請求項42に記載の使用。
- ヒトの尿、再生不良性貧血患者の尿又は血漿、ヒト腎癌細胞の組織培養、ヒト・エリスロポエチンの形成能力を有するヒト・リンパ球細胞もしくはヒト又は動物の細胞ラインの細胞融合によって得たハイブリドーマ培養からエリスロポエチンを分離する請求項42又は43に記載の使用。
- エリスロポエチンがDNA組換え技術により調製したエリスロポエチンである請求項42又は43に記載の使用。
- 活性成分としてエリスロポエチン及び/又はその誘導体、類似体、修飾体又はムテイン並びにVEGF、PIGF、GM−CSF、ACE阻害剤、例えばエナラプリル、ラミプリル又はトランドラプリル、AT−1遮断薬、例えばイルベサルタン、ロルサルタン又はオルメサラタン、HMG−CoA還元酵素阻害剤及びNO供与体からなるグループから選ばれた少なくとも1つの別の活性成分を好ましくは小容量で、特に0.001〜90IU/体重kg/週で含む、内皮前駆細胞の刺激、内皮組織の形成の刺激、脈管形成の刺激及び/又は内皮前駆細胞の機能異常に関連する疾患又は病理学的状態の治療のための医薬組成物。
- 活性成分としてエリスロポエチン及び/又はその誘導体、類似体、修飾体若しくはムテインを好ましくは好ましくは小容量で、特に0.001〜90IU/体重kg/週の容量で含む、高コレステロール血症、糖尿病、インスリン抵抗性、内皮仲介性慢性炎症障害、細網内皮増殖症を含む内皮増殖症、アテローム動脈硬化症、老人性心臓循環障害、四肢の虚血性障害、子癇前症、レイノー病、肝障害例えば肝炎、肝硬変、急性又は慢性肝不全、骨及び軟骨障害又は損傷、靭帯及び腱障害又は損傷、特に胃腸管の粘膜障害又は損傷、クローン病、潰瘍性大腸炎、妊娠高血圧、慢性又は急性腎不全、特に末期腎不全、糸球体濾過率30〜80ml/minの腎機能減退、微量アルブミン尿、タンパク尿又は創傷及びその後遺症の予防及び/又は治療のための医薬組成物。
- VEGF、PIGF、GM−CSF、ACE阻害剤、例えばエナラプリル、ラミプリル又はトランドラプリル、AT−1遮断薬、例えばイルベサルタン、ロルサルタン又はオルメサラタン、HMG−CoA還元酵素阻害剤及びNO供与体からなるグループから選ばれた少なくとも1つの別の活性成分をさらに含む請求項47に記載の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤がシンバスタチン、メバスタチン若しくはアトルバスタチンなどのスタチンであり、ACE阻害剤がエナラプリル、ラミプリル若しくはトランドラプリルなどの活性成分であり、及び/又はAT−1遮断薬がイルベサルタン、ロルサルタン若しくはオルメサラタンなどの活性成分である請求項46又は47に記載の医薬組成物。
- NO供与体がLアルギニンである請求項46又は47に記載の医薬組成物。
- 疾患の予防又は治療用の医薬組成物の調製のための請求項1〜50に記載のエリスロポエチンの使用であって、エリスロポエチン及び/又は医薬組成物がヒト又は動物の身体への6時〜10時の期間の午前適用のために適し、かつ設計されている使用。
- エリスロポエチン、内皮前駆細胞及び少なくとも1つの細胞治療用細胞集団を含むキットであって、エリスロポエチンが好ましくは低用量であるキット。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量を含むヒト又は動物の身体の疾患の予防又は治療用の医薬組成物又はキットの調製のためのエリスロポエチン及び/又は誘導体の使用であって、機械的又は生物学的因子、特に体内プロテーゼ、特にインプラント、例えばインプラント義歯、義歯、骨インプラント、骨代替物、特に関節プロテーゼ、靭帯/腱代替物、例えば十字靭帯又は固形臓器の、インプラント又は体内プロテーゼを取り囲む身体構造への統合を改善し、特に促進し及び/又は速めるために、上記の低用量のエリスロポエチンが適し、かつ設計されている使用。
- 薬剤又はキットがさらに組織及び血管の再生のための細胞治療剤、特に内皮前駆細胞及び/又はその他の細胞治療用細胞集団を含む請求項53に記載の使用。
- 体内プロテーゼが鋼、セラミック、プラスチック又はその他の基質材料で形成されている請求項53又は54のいずれか1つに記載の使用。
- 0.001〜90IU/体重kg/週、好ましくは0.05〜50IU/体重kg/週の用量のエリスロポエチン、体内プロテーゼ及び場合によっては細胞治療剤、好ましくは内皮前駆細胞又はその他の細胞治療用細胞集団を含むキット。
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