JPH04506818A - 造血細胞の成熟 - Google Patents
造血細胞の成熟Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
造血細胞の成熟
本発明は、インターロイキン−1(IL−1)との関連において骨髄前駆細胞の
成熟、即ち分化および増殖の刺激のためのIgE−結合因子(IgE−bf)の
用途に関する。本発明は更に、骨髄前駆細胞の成熟を刺激することによる病気の
治療または予防のだめの、単独でまたは比−1と組み合わせてigE−bfを含
んで成る医薬製剤に関する。
発明の背景
血液は、異なる系統、即ち骨髄系とリンパ系の細胞に分けることができる細胞の
不均質集団を含む。リンパ系集団はB−およびT−リンパ球並びにそれらの前駆
体から成り、一方骨髄系集団は単球、マクロファージ、赤血球、血小板および種
々の型の顆粒球並びにそれらの始原体を含んで成る。
血液細胞の全不均質集団は、骨髄中の多分化能性幹細胞の共通セラ1〜から発す
る。血液細胞の生産、即ち造血は、強力に制御された複雑な過程である。血液細
胞の発生経路は分岐している。多分化能性幹細胞から出発して、段階的過程にお
いて次第に分化した始原細胞および最後には完全に発達した血液細胞が生じる。
始原細胞の段階的分化は、種々の細胞型に特異的である表面マーカーの成るパタ
ーンの発生によりモニタリングすることかできる。細胞の複製および分化は、造
血の調節因子として作用する特定のタンパク質因子の連続供給に依存する(概説
についてはS、 C,C1arkおよびR,Kamen。
5cience 236: 1229−37.1987を参照のこと)。
試験管内培養系で同定される全骨髄系統の始原細胞はいわゆるrFIl−r:p
−!M(コロニー形成単位顆粒球−赤血球一単球一巨核球)である。それは骨髄
前駆体BFυ−E (バースト形成単位赤血球)、CFU−MEG (コロニー
形成単位巨核球) 、CFU−Eo (コロニー形成単位好酸球)およびCFU
−GM (コロニー形成単位顆粒球−単球)のもとである。CFU−GEMMの
分化は、IL−3(インターロイキン−3、マルチコロニー刺激因子またはマル
チ−CSFとも呼ばれる)と(IJJ−C3F (顆粒球−マクロファージコロ
ニー刺激因子)により触発される。
骨髄前駆体BFU−Eは更にCFU−E (、コロニー形成単位赤血球)に分化
し、そして最後に赤血球に分化する。それらの分化段階に必要なタンパク質因子
は[L−3、GM−CSFおよびエリトロボイエチンである。
CFU−MEGは、IL−3、GM−C3Fおよびエリトロボイエチンの存在下
で血小板産生巨核球を生じる。
CFtJ−GMはIL−3、GM−C3FおよびM−C3F (マクロファージ
コロニー刺激因子)の存在下では単球および/またはマクロファージに発達し、
一方IL−3、GM−C3FおよびG−C3F (顆粒球コロニー刺激因子)の
存在下では顆粒球を生成する。
G−、M−、GM−C3FおよびIt、−3Cマルチ−C3F)は初めにマウス
系において検出された。一方で対応するヒト因子も記載されている。マウスとヒ
トの因子の性質は同様である(概説にっいてはS、 C,C1arkおよびR,
Kamen、 5cience 236: 1229−37゜1987を参照の
こと)。
造血の適切な調節の不全により引き起こされる病気が知られており、重要である
。そのような病気の例は、赤血球生成不全、難治性貧血または造血不全といった
造血機能不全である。造血に関連する別の問題は、骨髄移植後の形成不全におけ
る遅い回復である。主に血液中の顆粒球の発生は移植後数週間を要する。骨髄系
の細胞は腫瘍を引き起こすこともある。
それらの腫瘍は未分化骨髄細胞の白血病、例えば骨髄単球性白血病または骨髄性
急性白血病である。
発明の目的
本発明の目的は、造血機能不全を有する個体における造血の調節のための手段を
提供することである。他の目的は、未分化骨髄細胞を非悪性状態に分化せしめる
ことによる未分化骨髄細胞の腫瘍の治療のための手段を提供することである。
驚くべきことに、可溶性CD23 (SCD23)とも呼ばれる周知の25kD
IgB−結合因子(25kD IgE−bf)は、IL−1で前処理された骨
髄前駆細胞の成熟を誘導する。
発明の詳細な説明
本発明は、−緒に使用され混合物としてまたは連続使用のための別々な形で、配
列表に示される配列番号(SEQ ID No、)■のアミノ酸配列を有する2
5kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体
、およびIt、−1または薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体の
有効量を含む医薬製剤に関する。前記医薬製剤は、以後本発明の医薬製剤とも呼
称される。
他に特記しない限り、25kD [gE−bfなる用語は、配列表に示される配
列番号(SEQ ID No、) 1のアミノ酸配列を有する25kD [gE
−bfを意味する。
25kD rgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導
体は既知であり、既知の方法に従って調製することができる。25kD [gE
−bf 、その変異体、断片および誘導体並びにそれらの生産方法は、例えばE
P−A−0254249およびEP−A−0205405に開示されている。I
L−1およびその生産方法は、例えばBP−A−0162901およびBP−A
−0165654に開示されている。
25kD IgE−bfの変異体は、配列番号1のアミノ酸配列に比較して変更
されたアミノ酸配列を有するタンパク質である。
変異体は、天然に存在する変異体、例えばヒト対立遺伝子変異体または非ヒト哺
乳動物種例えばマウスもしくはサルから単離された変異体を包含する。変異体は
人工的に作られた変異体も包含する。
25kD IgE−bfまたはその変異体は、好ましくは組換えDNA技術を使
って生産され、例えば異種宿主細胞中での発現により生産される。NまたはC末
端に1または複数のアミノ酸をイ4加することもできる。特に発現産物が大腸菌
(Escherichia coli)から得られる時、N末端にメチオニン、
N−ホルミルメチオニンまたはN−アセチルメチオニンが付加され得る。本発明
の人工的に作られたIgE−bf変異体または天然の変異体としては、本発明の
rgE−bfのまたは天然変異体の人工的に作られた変異体としては、1または
複数、約10までのアミノ酸を1または複数の別のアミノ酸で置換することによ
り特徴付けられるタンパク質が挙げられる。
25kD IgE−bfまたはその変異体の断片は、本発明に相当する配列また
はその変異体の配列中の少なくとも10個であって且つ373個までの連続アミ
ノ酸を有するアミノ酸鎖である。
異なる断片または同一断片をペプチド結合により共有結合せしめてもよい。
25kD IgE−bfの断片は、特に、配列番号1のアミノ酸配列のアミノ酸
2もしくは3で始まりそしてアミノ酸174で終わるか、またはアミノ酸14で
始まりそしてアミノ酸140で終わるポリペプチドから成る群のものである。最
も好ましい断片は、それがアミノ酸3〜174から成ることを特徴とするもので
ある。この断片は、RPMI8866細胞の上清において本発明の25kD [
gE−bfに加えて見つけることかでき、よって天然の断片に相当する。それは
25kD IgE−bfと同じ活性を有する。
25kD rgE−bfの断片の意味の範囲内には、25K IgB−bfの変
異体の断片も含まれる。
25kD IgE−bfまたはその変異体の誘導体は、官能基、例えばアミン、
ヒドロキシル、メルカプトまたはカルボシキル基が誘導化、例えばそれぞれグリ
コジル化、アシル化、アミド化またはエステル化されているものである。グリコ
ジル化誘導体では、オリゴ糖が通常はアスパラギン、セリン、スレオニンおよび
/またはリジンに結合する。アシル化誘導体は、特に天然の有機または無機酸、
例えば酢酸、リン酸または硫酸によりアシル化される。通常はN末端アミン基ま
たはヒドロキシ基、特にチロシンもしくはセリンのヒドロキシ基がアシル化され
る。エステルは、天然のアルコール、例えばメタ7ノールまたはボタノールのエ
ステルである。25kD IgE−bf マたはその変異体の別の誘導体は、メ
チオニン、N−ホルミルメチオニンまたはN−アセチルメチオニンによってN末
端が延長されたものである。そのような誘導体は、組換え25kDIgE−bf
またはその変異体が原核生物中で発現される場合に得ることができる。
その他の誘導体は、塩、特に医薬上許容される塩、例えば金属塩、例えばアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
、カルシウムもしくは亜鉛塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、例
えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキル
アミン、例えば2−ヒドロキシエチルアミン等とで形成されたアンモニウム塩で
ある。
本発明の誘導体という用語には、25kD IgE−bfの変異体または断片の
誘導体も含まれる。
25kD [gE−bfの薬理学的に活性な変異体、断片または誘導体は、IL
−1または薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体により前処理また
は同時に処理された骨髄前駆体の成熟に対して、測定可能な刺激作用を有するも
のである。
rL−1なる用語は、天然にIL−1を生産する哺乳動物細胞の上清から、例え
ば単球から、所望によりそのような細胞におけるIL−1生産を刺激した後に、
精製された[L−1を包含する。【L−1は、種々の種、例えばヒト、サルまた
はマウス、優先的にはヒトに由来することができる。IC−1は組換えIL−1
、例えば大腸菌(E、 coli )または哺乳動物細胞中で生産された、組換
えrL−1αまたは組換えrL−1βも含む。
[L−1の変異体は、天然の変異体、例えばヒト対立遺伝子変異体または非ヒト
哺乳動物種、例えばマウスもしくはサルから単離された変異体を包含する。変異
体には人工的に作られた変異体も含まれる。
rt、−iの誘導体の意味は、上記に与えた25kD rgE−bfの変異体の
意味に準じる。IL−1の変異体または断片の誘導体も本発明の範囲内に含まれ
る。
rL−1の薬理学的に活性な変異体、断片または誘導体は、試験管内では25k
D IgE−bfまたはそれの変異体、断片もしくは誘導体により前処理または
同時に処理された骨髄前駆体の成熟、即ち増殖および分化、に対する測定可能な
刺激作用により定義される。
本発明の医薬製剤は、骨髄前駆体の成熟に対する測定可能な刺激作用を有する。
それは、25kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片もし
くは誘導体、好ましくは配列番号lの配列の25kD IgE−bfまたはアミ
ノ酸3〜174に及ぶ断片、およびIL−1または薬理学的に活性なその変異体
、断片もしくは誘導体の有効量を含有する。
本発明の医薬製剤の活性成分の有効量は、骨髄前駆体の成熟を刺激するのに適当
な量である。本発明の医薬製剤は、1L−1または当量の薬理学的に活性なその
変異体、断片もしくは誘導体、および25kD IgE−bfまたは当量の薬理
学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体、好ましくは配列番号1の配列を
有する25kD IgE−bfまたはアミノ酸3〜174に及ぶ断片を、それぞ
れ約50〜約100単位対約0.25〜約125 ng、好ましくは約25〜約
100 ngの割合において含んで成る。それらの活性成分は混合されるかまた
は別々の形であることができる。
本発明は、本発明の医薬製剤の適用を含んで成る骨髄前駆体の成熟の刺激方法に
も関する。
骨髄前駆体は、適当な分化因子による刺激後に、別の骨髄前駆体にまたは骨髄系
の成熟細胞、例えば赤血球、巨核球、血小板、単球、マクロファージ、好酸性、
好中性および好塩基性顆粒球に成熟することができる造血細胞である。骨髄前駆
体はそれらがCD2表面マーカーを欠くことにより特徴づけられ、そして更に骨
髄前駆体のサブセットはCD34細胞表面マーカーの発生により特徴づけられる
。細胞表面マーカー、例えばCD2または34の決定方法は当業界で周知であり
、例えば間接免疫蛍光法である。本発明に従って刺激することができる骨髄前駆
体は、例えば、哺乳動物、例えばマウス、サルまたは好ましくはヒトに由来する
ことができる。
骨髄前駆体の例はCFU−GEMM (コロニー形成単位顆粒球−赤血球一単球
一巨核球)である。それは、IL−1または薬理学的に活性なその変異体、断片
もしくは誘導体と25kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、
断片もしくは誘導体とでの刺激後に、別の骨髄前駆体を生じる。前記の別の骨髄
前駆体は、例えばBFU−E (バースト形成単位赤血球> 、CFU−MEG
(コロニー形成単位巨核球) 、CFU−Eo (コロニー形成単位好酸球)お
よびCFU−GM (コロニー形成単位顆粒球−単球)である。
BFU−Eは、エリトロポイエチン、IL−1または薬理学的に活性なその変異
体、断片もしくは誘導体および25kD rgE−bfまたは薬理学的に活性な
その変異体、断片もしくは誘導体の存在下で、骨髄前駆体CFU−E (コロニ
ー形成単位赤血球)におよび更に赤血球に分化する。
CFLI−GMは、IL−1または薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは
誘導体および25kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片
もしくは誘導体の存在下で、単球/マクロファージに分化する。
あるいはCFU−GMは、IL−1または薬理学的に活性なその変異体、断片も
しくは誘導体および25kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体
、断片もしくは誘導体の存在下で、顆粒球にも分化する。
CFLI−MEGは、エリトロポイエヂン、IL−1#よび25kD IgE−
bfの存在下で血小板産生巨核球に成熟する。
CFLI−Eoは、IL−1および25kD IgE−bfの存在下で顆粒球に
分化する。
いずれの場合でも、25kD IgE−bfとIf−1とが同時に存在するかま
たは細胞をIL−1で前処理し次いで25kD IgE−bfで処理したならば
、分化が起こる。
骨髄前駆体の成熟の刺激は、試験管内で、例えば骨髄前駆体を含む細胞培養物へ
の本発明の医薬製剤の適用により、行われる。
骨髄前駆体を含む細胞培養物は、前記細胞を含む組織、例えば骨髄、胚組織また
は血液から得られる。前記組織は生検により得ることができ、そして前記細胞培
養物は該組織の破砕、例えば密度勾配中での遠心による骨髄前駆細胞の単離、お
よび適当な培地中での骨髄細胞の培養により得ることができる。リンパ系細胞の
単離および培養方法は当業界において既知である。
骨髄前駆細胞は、常法に従って、例えば細胞をプラスチック表面上でまたは細胞
選別器上で選別する(ここで粘着細胞集団が付着する)ことにより、更に精製す
ることができる。
次いで粘着細胞集団を、前胸腺細胞に対しては向けられないが粘着細胞中のその
他の細胞の細胞表面マーカーに対して向けられる特異的な細胞毒性抗体の組合せ
と補体とで処理することができる。
医薬製剤は、約0.25 ng/mj 〜約125 ng/rnl、好ましくは
約25 ng/yd〜約100 ng/ydの最終濃度の25kD IgE−b
fまたは当量、即ち同じ活性を存する量の薬理学的に活性なその変異体、断片も
しくは誘導体、および約50〜約1000/mj’の最終濃度の[L−1または
薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体が達成されるような量におい
て適用される。活性成分が別々の形で存在する場合、約50〜約100 U/d
のrL−1または薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体と共に細胞
をブレインキュベートし、常法、例えば遠心により洗浄し、次いで約0.25
ng/me 〜約125 ng/mj、好ましくは約25 ng/ynA’ 〜
約100 ng/mlの25kD IgE−bfまたは当量の薬理学的に活性な
その変異体、断片もしくは誘導体、好ましくは配列番号lの配列を有する25k
D IgE−bfまたはアミノ酸3〜174に及ぶその断片で処理することがで
きる。
しかしながら、生体、例えばマウス、サルまたは好ましくはヒトへの本発明の医
薬製剤の適用により生体内で骨髄前駆体の成熟の刺激を行うこともできる。
このためには、本発明の医薬製剤は、通常は一回量形、例えばアンプルまたはバ
イアルにおいて、非経口、例えば筋向、皮下、静内、または骨髄前駆体の成熟が
起こる組織、例えば骨髄中に直接投与することができる。投与すべきポリペプチ
ドの量は、それらの比活性、年齢、体重および患者の一般状態、病気の種類およ
び重度並びに投与の形式に依存し、そして医者の判断に基づかなければならない
。一般に、体重1 kgおよび1日あたり、約lOμg〜約5000μgの25
kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体、
好ましくは配列番号1の配列を有する25kD IgE−bfまたはアミノ酸3
〜174に及ぶ断片、および約2〜4M1oLIのIL−1または薬理学的に活
性なその変異体、断片もしくは誘導体の各用量が投与される。
骨髄前駆体の成熟の刺激は、細胞培養物もしくは生体において成熟骨髄細胞プー
ルの増大および/または骨髄前駆体プールの減少をもたらすことができる。従っ
て、本発明は、成熟骨髄細胞プールの増大のだめの、例えば骨髄造血の機能不全
により引き起こされる病気の治療または予防のための、骨髄前駆体の成熟の刺激
用の本発明の医薬製剤の用途に関する。
骨髄造血の機能不全により引き起こされる病気の範囲内には、赤血球生成不全、
難治性貧血および造血不全が含まれる。本発明は、骨髄移植後の形成不全の回復
の促進のだめの骨髄前駆体の成熟の刺激用の本発明の医薬製剤の用途にも関する
。
本発明は更に、骨髄前駆体プールの減少のための、例えば未分化骨髄細胞の腫瘍
、例えば骨髄単球性白血病または骨髄性急性白血病、好ましくは腫瘍細胞がCD
34表面マーカーを含む未分化の骨髄細胞の白血病の治療または予防のための、
骨髄前駆体の成熟の刺激用の本発明の医薬製剤の用途にも関する。
本発明の医薬製剤では、活性成分は混合物の形または別々の形で存在する。活性
成分が別々の形で医薬製剤に含まれる場合、それらは別々の経路により投与して
もよい。
本発明の医薬製剤は、特に骨髄細胞の発達の不全または骨髄前駆体の白血病の治
療もしくは予防に使用される場合、非経口、例えば静内、筋向、皮■または腹腔
内投与に適当であり且つ活性成分と存害に相互作用しない常用の医薬上許容され
る担体を含んで成る。
固体粉末を含有するバイアル、または注入液、好ましくは水溶液もしくは懸濁液
を含有するバイアル、アンプル等が適当である。それらは、例えば活性成分を単
独でまたは担体、例えばマンニトール、ラクトース、グルコース、デキストロー
ス、アルブミン等と一緒に含有する凍結乾燥製剤から使用前に調製することがで
きる。医薬製剤は滅菌することができ、そして所望であれば、補助剤、例えば保
存剤、安定剤、乳化剤、可溶化剤、緩衝剤および/または浸透圧を調節するため
の塩、例えば0.9%塩化ナトリウムと混合することができる。
滅菌は、小さいポアサイズのフィルターを通した滅菌濾過により達成することが
でき、その後、所望であれば製剤を凍結乾燥することができる。無菌を維持する
のを助けるために抗生物質を添加することもできる。
本発明の医薬製剤は、1回量あたり約1〜約2000 mgの医薬上許容される
担体と1回量あたり約0.001〜約1.00 mg、好ましくは約0.1〜約
50 mgの各活性成分とを含んで成る1同量形態、例えばアンプル中に分配さ
れる。
本発明は、試験管内、例えば細胞培養物中、または生体内、例えばマウス、サル
もしくは好ましくはヒトといった生物体中の骨髄前駆体の成熟の刺激用の医薬製
剤の製造のだめの、単独で或いはIL−1または薬理学的に活性なその変異体、
断片もしくは誘導体との組み合わせにおける、25kD IgE−bfまたは薬
理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体、好ましくは配列番号1の配列
を有する25kD fgE−bfまたはアミノ酸3〜174に及ぶ断片の用途に
も関する。活性成分は常法により処理される。
本発明は更に、活性成分が常法により処理される本発明の医薬製剤の製造方法に
も関する。面記方法は、25kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なその変
異体、断片もしくは誘導体、好ましくは配列番号1の配列を有する25kD I
gE−bfまたはアミノ酸3〜174に及ぶ断片、および所望によりrL−1ま
たは薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体を、医薬上許容される担
体と混合し、または活性成分か医薬製剤中別々の形で存在する場合にはそれらを
別々に医薬上許容される担体と混合することを特徴とする。
本発明の医薬製剤は、それ自体既知の方法に従って、例えば常用の混合、溶解、
凍結乾燥等の方法により製造され、そして約0.1%〜約100%、特に約1%
〜約50%の活性物質を含有する。
本発明は、更に、所望により使用説明書と共に本発明の医薬製剤を含ん、で成る
包装品にも関する。
十分なIL−1を有するかまたはIL−1で前処理されている生物体または細胞
培養物では、骨髄前駆体の成熟を刺激するのに25kD IgE−bfまたは薬
理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体、好ましくは配列番号1の配列
を有する25kD rgE−bfまたはアミノ酸3〜174に及ぶ断片のみを投
与する必要がある。同様に、十分な25kD IgE−bfを有する生物体また
は細胞培養物では、骨髄前駆体の成熟を刺激するのにIL−1または薬理学的に
活性なその変異体、断片もしくは誘導体のみを投与する必要がある。更に、骨髄
前駆体、特に腫瘍細胞が活性化前の状態であって25kD IgE−bfに応答
するrt−iを必要としない場合にも、骨髄前駆体の成熟を刺激するのに25k
D IgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体、好
ましくは配列番号lの配列を有する25kD IgE−bfまた従って、本発明
の主題は、IL−1の投与が不要である細胞培養物または生物体、例えばマウス
、サルもしくは好ましくはヒト、例えば十分な量のIし−1を有するかあるいは
IL−1または薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体で前処理され
ている場合における骨髄前駆体の成熟の刺激方法であって、上記に示したものと
同じやり方および量において、25kD[gE−bfまたは薬理学的に活性なそ
の変異体、断片もしくは誘導体、好ましくは配列番号1の配列を有する25kD
1.gE−bfまたはアミノ酸3〜174に及ぶその断片を投与することを含
んで成る方法である。
本発明の他の主題は、十分な25kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なそ
の変異体、断片もしくは誘導体を有する細胞培養物または生物体、例えばマウス
、サルもしくは好ましくはヒトにおける骨髄前駆体の成熟の刺激方法であって、
上記に示したものと同じやり方および量において、IL−1または薬理学的に活
性なその変異体、断片もしくは誘導体を投与することを含んで成る方法である。
しかしながら、この場合、IL−1が投与される時と同時に25kD IgE−
bfが存在しなければならない。IL−1の意味および好ましい形態は上記に記
載したものと同じである。
既に上述したように、骨髄前駆体の成熟の刺激は、細胞培養物または生物体中の
成熟骨髄細胞プールの増大および/または骨髄前駆体プールの減少をもたらすこ
とができる。
従って、本発明は、IL−1の投与が不要である細胞培養物または生物体、例え
ばマウス、サルもしくは好ましくはヒト、例えば十分な量のIL−1を有するか
あるいはIL−1または薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体で前
処理されているものにおける、例えば骨髄細胞プールの増大のための、例えば骨
髄細胞の発達の不全の治療もしくは予防のための、または骨髄前駆体プール、特
に白血病性骨髄前駆体プールの減少のための、例えば骨髄前駆体の白血病の治療
もしくは予防のための、骨髄前駆体の成熟の刺激方法であって、上記に示したも
のと同じやり方および量において、25kD IgE−bfまたは薬理学的に活
性なその変異体、断片もしくは誘導体、好ましくは配列番号1の配列を有する2
5kD IgE−bfまたはアミノ酸3〜174に及ぶその断片を投与すること
を含んで成る方法にも関する。
同様に、本発明は、十分な25kD IgE−bfまたは薬理学的に活性なその
変異体、断片もしくは誘導体を有する細胞培養物または生物体、例えばマウス、
サルもしくは好ましくはヒトにおける、例えば骨髄細胞プールの増大のための、
例えば骨髄細胞の発達の不全の治療もしくは予防のための、または骨髄前駆体プ
ール、特に白血病性骨髄前駆体プールの減少のための、例えば骨髄前駆体の白血
病の治療もしくは予防のための、骨髄前駆体の成熟の刺激方法であって、上記に
示したものと同じやり方および量において、IL−1または薬理学的に活性なそ
の変異体、断片もしくは誘導体を投与することを含んで成る方法に関する。
本発明は、骨髄前駆体の成熟の刺激用の医薬製剤の製造のための、25kD r
gE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体および/ま
たはIL−1または薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体の用途に
関する。
下記の実施例は本発明を説明するためのものであるが、それらは本発明を限定す
るものではない。
実施例
次の実施例において、配列番号1のアミノ酸配列を有する組換え25kD rg
E−bfをrsCD23と称する。
1、骨髄分画の単離
股間接部置換を受けた患者の転子骨髄断片からまたは同種異系移植提供者の骨髄
試料から骨髄細胞を得る。
常法に従ったFicoll−Hypaque’勾配中での骨髄細胞の懸濁液の遠
心により、単核細胞を単離する。
プラスチック表面上への粘着により粘着細胞を除去する。
次いてMo5solayi ら、J、 Immunol、 134: 2400
(1985)に記載されたようにして臭化2−アミノエチルイソチオウロニウ
ム臭化水素塩で処理したヒツジ赤血球を使って非粘着細胞からCD2+サブセツ
トを除去する。得られた非粘着性CD2−集団を実施例2と3に使用する。
精製CD34”細胞の調製のためには、非粘着性CD2−サブセットを間接免疫
蛍光法により抗−CD34モノクローナル抗体(抗−IPCI、 Beckto
r+ Dickinson)およびFITC接合ヤギ抗−マウス抗体で標識する
。次いでBatら、Blood 71: 1609 (1988)に従って、F
AC3tar (Beckton Dickinson)を使って蛍光陽性細胞
を選別する。
2、刺激された非粘着CD2=細胞の増殖能半固体培地中ての50細胞より多い
コロニーの形成を測定することにより増殖能を測定する。
実施例1に従って非粘着CD2−骨髄細胞を調製する。ウェルあたり4Xlfl
’細胞を、37°Cにて7%CO□/空気中で1%メチルセルロースを含むイス
コツ改良ダルベツコ培地(Ludinら、EMBOJ、 6: 109.198
7) 200μ!中に接種する。
ウェル中の細胞培養物に下記のものを補足する:なし、
rlL−1β (100IJ/ml ; Glaxo、Geneva)、rlL
−1β (100Ll/mj) +rlL−3(10U/ rd ; Boeh
ringerMannheim)、
rlL−]β (1001J/m1)−t−+tL−3(10U/ ml)十抗
−IL=3モシクローナル抗体(マウス抗−ヒトIL−3モノクローナル抗体B
L−3M、 1150最終希釈度; Tebu、Paris、France )
、rsCD23 (25ng/ ml)、rsCD23 (25mg/ ml)
+ rlL−1β(100υ/ml’)、rscI123 (25mg/ 7
71ρ) + rIL−1β (100(J/ml’)十抗−IL−3モノクロ
ーナル抗体、または
rsCD23 (25mg/ m#) + r[L−1β (100tJ/ml
)+抗−CD23モノクローナル抗体(IOB6 ; 251tg/ml ;
!mmunotech、Marseille、 France)。
培養を開始し、そして誘導した後、10日1にウェル中のコロニーを記録する。
コロニーは典型的な多系統形態を有する。
50細胞より多いコロニーの数を表1に与える。
表1=
Eppendorf Rマイクロピペットを使って幾つかのコロニーを収得し、
遠心し、そしてギムザ染色する。この細胞学分析は、rsCD23+rIL−1
βでおよびrrL−3+ rIL−1βで誘導した培養物は共に同じ割合(23
%〜29%、 P<0.01)の好塩基球含有コロニーを含むことを示す。
実施例Iに従って非粘着CD2−骨髄細胞を調製する。培地にrsCD23 (
25μg/y++A’)またはrIL−]β(50[J/yd) (“前インキ
ュベーション”)のいずれかを補足し、1%メチルセルロースを含む・イスコツ
改良ダルベツコ培地中で37°Cにて7%CO□下で細胞を24時間培養し、遠
心により洗浄し、次いで他方の因子(“後インキュベーション”)が補足されて
いる同培地中で24時間培養する。実施例2と同様にして増殖能を測定し、その
結果を表2に与える。
表2:
非粘着CD2−骨髄細胞によるコロニー形成に対するrsCD23およびrlL
−1の連続適用の効果
使用する因子
前インキコベーノヨン 後インキ1ベーン3ン コロニー/4 XIO’ 細胞
rL、I−1β rsCD23 2 6 ± 3rsCD23 rsCD23
6 ± 1rsCD23 rLf−1β 7土 2″2つの異なる実験からの平
均上標準偏差4、刺激されたCD34′細胞の増殖能実施例1に従って調製した
CD34″″細胞を使用する以外は実施例2と同様にして増殖能を測定する。結
果を表31与える。
表3=
実施例1に従って調製しまたCD34“細胞のヂミジ:ノ取込みを液体培地中で
測定する。10’細胞を100fJffiのイスコツ改良ダルベツコ培地中で3
7°Cにて7%CO□/空気下で培養する。実施例4と同様にして細胞培養物に
因子を補足する。因子の添加の24時間後、3H−チミジン(比活性XCi、/
B:りそル:CEA、Gif−sur−Yvette、 France)を1
μCi/100 μl! C=37kBq /100μ!2)の最終希釈度にお
いて添加する。24時間のインキプベーション後に常法に従って放射能の取込み
を測定する1、結果を表4に与える。
表4=
上記のデータは、IL−1の存在下または比−1で前処理した後の骨髄前駆体の
成熟、即ち増殖および分化を促進するrsCD23の能力を明白に証明する。そ
のようなrscD23の効果は、非粘着CD2−細胞と高度に富化されたCD3
4+細胞の両方において観察される。この結果は、rlL−1かrSCD23に
応答する骨髄前駆細胞の能力を誘導することも示している。rsCD23が直接
的に且つIL−3誘導を介さずに骨髄前駆細胞を触発させることは、抗−【L−
3抗体か該細胞の成熟を阻害することができなかったことにより立証される。
配列表
配列番号1
配列の型:ポリペプチド
されたCHO細胞の上滑
特徴: rsCD23とも称する組換え25 kD IgE−bfLeu Ar
g Met Glu Leu Gin Val Ser Ser Gly Ph
e Val Cys A、sn ThrCys Pro Glu Lys Tr
p工le Asn Phe Gln Arg Lys Cys Tyr Tyr
PheGly Lys Gly Thr Lys Gln Trp Val
His Ala Arg Tyr Ala Cys Asp3540 ・ 45
Asp Met Glu Gly Gln Leu Val、 Ser Ile
Hls Ser Pro にlu Glu G1nAsp Phe Leu
Thr Lys Hls Ala Ser His Thr Gly Ser
Trp工le G3.yLeu Arg Asn Leu Asp Leu L
ys Gly Glu Phe工le Trp Val Asp GlySer
His Val Asp Tyr Ser Asn Trp Ala Pro
Gly Glu Pro Thr 5er5Ar Ser Gln Gly
Glu Asp Cys Val Met Met Arg Gly Ser
Gly Argllo 115 120
Trp Asn Asp Ala Phe Cys Asp Arg Lys
Leu Gly Ala Trp Val (二ysAsp Arg Leu
Ala Thr Cys Thr Pro Pro Ala Ser Glu
Gly Ser A、1a140 145、 1.50
Glu Ser Met Gly Pro 入sp Ser Arg Pro
Asp Pro Asp Gly Arg Leu要 約 書
造血細胞の成熟
本発明は、インターロイキン−1(IL−1)との関連において骨髄前駆細胞の
成熟、即ち分化および増殖の刺激のためのIgE−結合因子(IgE−bf)の
用途に関する。本発明は更に、骨髄前駆細胞の成熟を刺激することによる病気の
治療または予防のための、単独でまたはIL−1と組み合わせてIgE−bfを
含んで成る医薬製剤に関する。
国際調査報告
国際調査報告
Claims (49)
- 1.一緒に使用される混合物としてまたは連続使用のための別々の形で、配列表 に示される配列番号1のアミノ酸配列を有する25kDIgE−bfまたは薬理 学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体、およびIL−1または薬理学的 に活性なその変異体、断片もしくは誘導体の有効量を含んで成る医薬製剤。
- 2.配列表に示される配列番号1のアミノ酸配列を有する25kDIgE−bf または前記アミノ酸配列のアミノ酸3〜174から成る断片の有効量を含んで成 る、請求項1に記載の医薬製剤。
- 3.IL−1を含んで成る、請求項1に記載の医薬製剤。
- 4.IL−1βを含んで成る、請求項1に記載の医薬製剤。
- 5.ヒトIL−1を含んで成る、請求項1に記載の医薬製剤。
- 6.組換えIL−1を含んで成る、請求項1に記載の医薬製剤。
- 7.組換えヒトIL−1βを含んで成る、請求項1に記載の医薬製剤。
- 8.約0.25〜約250mgの配列番号1のアミノ酸配列を有する25kDI gE−bfまたは当量の薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体に対 して約50単位の割合のIL−1または当量の薬理学的に活性なその変異体、断 片もしくは誘導体を含んで成る、請求項1に記載の医薬製剤。
- 9.約25〜約100mgの配列番号1のアミノ酸配列を有する25kDIgE −bfまたは当量の薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体に対して 約50単位の割合のIL−1または当量の薬理学的に活性なその変異体、断片も しくは誘導体を含んで成る、請求項1に記載の医薬製剤。
- 10.前記活性成分が混合物の形で存在する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 11.前記活性成分が別々の形で存在する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 12.1回量形である請求項1に記載の医薬製剤。
- 13.非経口適用のための請求項1に記載の医薬製剤。
- 14.静内適用のための請求項13に記載の医薬製剤。
- 15.骨髄前駆体の成熟の刺激のための請求項1に記載の医薬製剤の用途。
- 16.試験管内での請求項15に記載の用途。
- 17.生体内での請求項15に記載の用途。
- 18.哺乳動物の骨髄前駆体の成熟の刺激のための請求項15に記載の用途。
- 19.ヒト骨髄前駆体の成熟の刺激のための請求項18に記載の用途。
- 20.CD34+表現型を有する骨髄前駆体の成熟の刺激のための請求項18に 記載の用途。
- 21.配列番号1のアミノ酸配列を有する25KIgE−bfまたは薬理学的に 活性なその変異体、断片もしくは誘導体を約0.25ng/ml〜約125ng /mlの最終濃度で適用し、そしてIL−1または薬理学的に活性なその変異体 、断片もしくは誘導体を約50U/mlの最終濃度で適用することを特徴とする 、請求項15に記載の用途。
- 22.配列番号1のアミノ酸配列を有する25KIgE−bfまたは薬理学的に 活性なその変異体、断片もしくは誘導体を約25ng/ml〜約100ng/m lの最終濃度で適用し、そしてIL−1または薬理学的に活性なその変異体、断 片もしくは誘導体を約50U/mlの最終濃度で適用することを特徴とする、請 求項21に記載の用途。
- 23.成熟骨髄細胞プールの増大のための請求項15に記載の用途。
- 24.骨髄造血の不全の治療または予防のための請求項23に記載の用途。
- 25.赤血球生成不全の治療または予防のための請求項23に記載の用途。
- 26.難治性貧血の治療または予防のための請求項23に記載の用途。
- 27.造血不全の治療または予防のための請求項23に記載の用途。
- 28.骨髄移植後の形成不全の回復の促進のための請求項23に記載の用途。
- 29.骨髄前駆体プールの減少のための請求項15に記載の用途。
- 30.未分化骨髄細胞の腫瘍の治療または予防のための請求項29に記載の用途 。
- 31.骨髄単球性白血病または骨髄性急性白血病の治療または予防のための請求 項30に記載の用途。
- 32.前記腫瘍細胞がCD34+表現型を有する請求項30に記載の用途。
- 33.成分が常法に従って処理される、請求項1に記載の医薬製剤の製造方法。
- 34.所望により使用説明書と一緒に請求項1に記載の医薬製剤を含んで成る包 装品。
- 35.十分なIL−1を含む細胞培養物または生物体における骨髄前駆体の成熟 の刺激のための、配列番号1のアミノ酸配列を有する25KIgE−bfまたは 薬理学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体の用途。
- 36.成熟骨髄細胞プールの増大のための請求項35に記載の用途。
- 37.骨髄前駆体プールの減少のための請求項35に記載の用途。
- 38.十分な25KIgE−bfを含む細胞培養物または生物体における骨髄前 駆体の成熟の刺激のための、IL−1または薬理学的に活性なその変異体、断片 もしくは誘導体の用途。
- 39.成熟骨髄細胞プールの増大のための請求項38に記載の用途。
- 40.骨髄前駆体プールの減少のための請求項38に記載の用途。
- 41.骨髄前駆体の成熟の刺激用の医薬製剤の製造のための、配列番号1のアミ ノ酸配列を有する25KIgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片 もしくは誘導体の用途。
- 42.骨髄前駆体の成熟の刺激用の医薬製剤の製造のための、IL−1または生 物学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体の用途。
- 43.前記医薬製剤が試験管内で使用される、請求項41または42に記載の用 途。
- 44.前記医薬製剤が生体内で使用される、請求項41または42に記載の用途 。
- 45.請求項1〜4に記載の医薬製剤の適用を含んで成る、骨髄前駆体の成熟の 刺激方法。
- 46.特に実施例と関連して本明細書中に記載されるような医薬製剤。
- 47.特に実施例と関連して本明細書中に記載されるような、骨髄前駆体の成熟 の刺激のための請求項1に記載の医薬製剤の用途。
- 48.特に実施例と関連して本明細書中に記載されるような、配列番号1のアミ ノ酸配列を有する25KIgE−bfまたは薬理学的に活性なその変異体、断片 もしくは誘導体の用途。
- 49.特に実施例と関連して本明細書中に記載されるようなIL−1または薬理 学的に活性なその変異体、断片もしくは誘導体の用途。
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