SK11262002A3 - Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov, dibenzo[b,f]azepínové deriváty a medziprodukty - Google Patents
Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov, dibenzo[b,f]azepínové deriváty a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK11262002A3 SK11262002A3 SK1126-2002A SK11262002A SK11262002A3 SK 11262002 A3 SK11262002 A3 SK 11262002A3 SK 11262002 A SK11262002 A SK 11262002A SK 11262002 A3 SK11262002 A3 SK 11262002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- same
- dibenzo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
Description
Vynález sa týka nových derivátov dibenzo[b,f]azepínu a ich prípravy. Zlúčeniny podlá vynálezu sa používajú ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Vynález sa predovšetkým týka zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodným východiskovým materiálom na výrobu liečiva oxkarbazepín (Trileptal®) vzorca IV (pozri nižšie), ktorý sa používa proti kŕčom, napríklad pri liečení epilepsie.
Oxkarbazepín sa môže pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
karbamoylácia
III hydrolýza
O
Reakcie a, b, c je možné uskutočňovať známymi postupmi, napríklad tak, ako je to opísané v príklade uskutočnenia, stupne f až h.
Pri ďalšom možnom uskutočnení sa vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde zlúčenina všeobecného vzorca V v ktorom R2 znamená to isté ako je tu už uvedené, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca RXOH alebo (R^^CH, kde R1 znamená to isté ako je tu už uvedené. Reakcia sa môže uskutočňovať známym spôsobom, napríklad tak, ako je to opísané v príklade uskutočnenia, stupne d, d'a ď'.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V neboli doteraz v literatúre opísané a sú teda aj súčasťou tohto vynálezu, vrátane spôsobu ich prípravy.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca V môžu rovnako pripravovať uzatvorením kruhu v zlúčeninách všeobecného vzorca VI alebo VII
R3 R4
v ktorých R2 znamená to isté, ako je to už. tu uvedené a R3 a R4, nezávisle na sebe, znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Uzatvorenie kruhu v zlúčeninách všeobecného vzorca VI sa výhodne uskutočňuje v kyslých podmienkach, ako je to napríklad opisané v príklade uskutočnenia, stupeň c2. Keď sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca V používa na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, tak sa výhodne neizoluje, ale uskutočňuje sa in situ v zlúčenine všeobecného I, tak ako je to opísané v príklade uskutočnenia, stupeň e.
Neočakávane zistilo, že spomínaná cyklizácia vedie ku vzniku zlúčenín všeobecného vzorca V a nie k vzniku päťčlenného laktámu vzorca VIII
(VI
s odštiepením skupiny -COOR2, ako by sa dalo predpokladať (pozri J.W.Schulenberg a spol., J.Am.Chem.Soc.82, 2035, 1960) s ohľadom na vlastnosti skupiny -COOR2, ktorou je schopnosť odoberať elektróny.
Cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca VII sa výhodne uskutočňuje v silne alkalických podmienkach, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň cl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI a rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R2 nie je terc-butylová skupina, ak R3 a R4 znamená izopropylovú skupinu, sú tiež nové a sú teda súčasťou tohto vynálezu a tiež spôsobov prípravy.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca VI môžu pripravovať reakciou zlúčeniny vzorca VIII v silne zásaditých podmienkach so zlúčeninou všeobecného vzorca X-COOR2, v ktorom R2 znamená to isté, ako je to už tu uvedené a X znamená atóm chlóru alebo metoxylovú .skupinu. Reakciu je možné uskutočniť v bežných podmienkach, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň a2.
Podľa tohto vynálezu je možné tiež pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca VII, a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX
R3 R4
v ktorom R3 a R4 znamená to isté, ako je to tu už uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca Cl-COOR2, v ktorom R2 znamená to isté, ako je to už tu uvedené, ale nie je to terc-butylová skupina, ak R3 a R4 znamená izopropylovú skupinu. Reakciu je možné uskutočňovať obvyklým spôsobom, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň b.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú tiež nové a sú súčasťou tohto vynálezu. Je možné ich pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca
X
so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-NH-R4, v ktorom R3 a R4 znamenajú to isté, ako je to už tu uvedené, ako je to napríklad opísané v príklade uskutočnenia, stupeň al. Východiskové zlúčeniny 'vzorcov VIII a X sú známe.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka zlepšeného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca III karbamoyláciou zlúčenín všeobecného vzorca II. Karbamoylácia’ zlúčenín všeobecného vzorca II, kde R je metylová skupina, je opísaná vo WO 96/21649. Na základe tohto poznatku sa používajú kyanáty kovov v prítomnosti minerálnych kyselín alebo relatívne silných karboxylových kyselín a rozpúšťadiel.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že spomínanú karbamoyláciu je možné tiež dosiahnuť v miernych podmienkach, a to s použitím kyseliny octovej. Prítomnosť silnej kyseliny a ďalšieho'rozpúšťadla nie je potrebná. S prihliadnutím na pomerne nízku stabilitu zlúčenín všeobecného vzorca II, je neprítomnosť silnej kyseliny predovšetkým výhodná. Dôsledkom toho je významne lepší výťažok.
Nasledujúci príklad uskutočnenia tento vynález bližšie ilustruje, ale nijako neobmedzuje.
Príklady uskutočnenia vynálezu al) N,N-dimetyl-2-o-tolylaminobenzamid
V 800 ml toluénu sa rozsuspenduj e 101 g (0, 444 mol) kyseliny
2-o-tolylaminobenzoovej a suspenzia sa zahrieva na teplotu 58 ’C. V priebehu 20 minút sa pridá roztok 57,6 g (0,484 mol, 1,1 ekv.) tionylchloridu v 100 ml toluénu. Zmes sa pomaly zahrieva počas 1 hodiny na teplotu 82 ’C a odparí sa za vákua. K zvyšku po odparení sa pridá 800 ml toluénu a roztok sa odparí za vákua. Surový chlorid kyseliny sa rozpustí v 500 ml toluénu a roztok sa ochladí na teplotu 3 °C. V priebehu 45 minút sa pridá 61,3 ml vodného 40% roztoku dimetylamínu (1,1 ekv.), 77 g 30% vodného roztoku hydroxidu sodného (1,3 ekv.) a 240 ml vody. Získaná suspenzia sa mieša počas 30 minút pri teplote 3 ’C.a potom sa ohreje na teplotu 30 ,’C. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje so 100 ml toluénu. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú s 200 ml vody, odparia sa do sucha a odplyňujú asi 1 hodinu pri tlaku 3 kPa a pri teplote 60 ’C. Získa sa produkt vo forme oleja, ktorý státím vytuhne. Výťažok 104,7 g, t.j. 93,5%. Takto získanú zlúčeninu uvedenú v názve je možné prípadne ešte prekryštalizovať z cyklohexánu.
b) Metylester kyseliny (2-dimetylkarbamoylfenyl)-o-tolylkarbámove j
V 800 ml toluénu sa rozpustí 104,7 g (0,412 mol, 1 ekv.) N,N-dimetyl-2-o-tolylaminobenzamidu a roztok sa ochladí na teplotu -8 ’C. Pridáva sa 257 ml roztoku n-butyllitia (1,6 M, 1 ekv.) v hexáne tak pomaly, aby sa teplota udržala pod 0 ’C (1 hodina) . Takto získaná oranžová suspenzia sa mieša počas 30 minút pri teplote -8 ’C a v priebehu 30 minút sa pridá 42,8 g (1,1 ekv.) metylchlórformiátu. Suspenzia sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 5 ’C, potom sa pridá 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje s 200 ml toluénu. Spojené organické fázy sa premyjú 2x s 200 ml vody, odparia sa do sucha a odplynia za vákua (3 kPa) počas 1 hodiny pri teplote 60 “C.
133,8 g surového produktu sa rozpusti v 240 ml etylacetátu pri teplote 50 ’C a pridá sa 990 ml hexánu. Roztok sa počas 30 minút nechá vychladnúť na teplotu 25 ’C, keď už začína kryštalizácia. Suspenzia sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 25 ’C, och ladí sa na teplotu 3 ’C a mieša sa ďalšie 4 hodiny pri tejto teplote. Po filtrácii sa pevná látka premyje studeným hexánom a suší sa za vákua (5 kPa) počas 16 hodín pri teplote 50 ’C. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme svetložltej pevnej látky s výťažkom 98,0 g, t.j. 70,5%, vzhladom na kyselinu
2-o-tolylaminobenzoovú.
cl) Metylester kyseliny 10-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
11,66 g (0,115 mol, 1,2 ekv.) diizopropylamínu sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na teplotu -10 ‘C. Počas 40 minút sa pomaly pridáva 72 ml 1,6 M (1,2 ekv.) roztoku n-butyllítia v hexáne tak, aby sa teplota udržala pod 0 ’C. K získanému roztoku sa v priebehu 45 min pridáva roztok 30,2 g (0,096 mol, 1 ekv.) metylesteru kysliny(2-dimetylkarbamoylfenyl)-o-tolylkarbámovej v 80 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -5 ’C a potom sa pridá 30 ml vody. Zmes sa zahustí za vákua a k olejovitému odparku sa pridá 200 ml vody a 220 ml etylacetátu. Zmes sa pred oddelením fáz rýchlo mieša. Organická fáza sa premyje s 300 ml vodného roztoku kyseliny sírovej (IM) a 2x s 300 ml. vody. Organická fáza sa odparí dosucha a získa sa 23,0 g (výťažok 89,5%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oranžového oleja, ktorý státím vytuhne.
a2) Kyselina [2-(metoxykarbonylfenylamino)-fenyl]-octová
Zmes 80 g (382 mmol) 1-fenyl-1,3-dihydroindol-2-ónu, 16,06 g (402 mmol) hydroxidu sodného a 113 ml tetrahydrofuránu sa zahrieva pod spätným chladičom na teplotu 67 ’C počas 5 hodín. Roztok sa zriedi prídavkom 169 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu -10 ’C. Pridá sa 20% roztok 122,3 g (382 mmol) butyllítia v cyklohexáne pri uvedenej teplote a ďalej 51,7 g (573 mmol) dimetylkarbonátu. Potom sa roztok mieša pri teplote -10 ’C počas 2 hodín. Pridá sa 38 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 124 ml vody a organické rozpúšťadlá sa oddestilujú za znížené ho tlaku.
K suspenzii sa. pridá 345 ml toluénu a pH vodnej fázy sa nastaví na hodnotu 1,5 prídavkom 34 ml kyseliny chlorovodíkovej. Po oddelení fáz pri teplote 75 ’C sa organická fáza premyje so 120 ml vody, zahustí sa za zníženého tlaku a nechá sa kryštalizovať pri teplote 0 ’C. Získa sa 81,2 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 75%).
d) Metylester kyseliny 10-metoxydibenzo[b, f ] azepín-5-karboxylove j .22,3 g (0,083 mol, 1 ekv.) surového metylesteru kyseliny lO-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej sa rozpustí v 112 ml metanolu pri teplote 50 ’C. Pridá sa katalytické množstvo (0,445 mg) kyseliny p-toluénsulfdnovej a ešte 11,5 ml (1,25 ekv.) trimetylortoformiátu. Zmes sa nechá reagovať počas 5 hodín, kým sa môže aj metanol oddestilovať. Pridáva sa čerstvý metanol, ktorý nahradí destilát. Keď sa oddestiluje 100 ml metanolu, reakčná zmes sa nechá počas 1 hodiny vychladnúť na teplotu 25 ’C. Suspenzia sa ďalej chladí počas 20 minút na teplotu 3 ’C, pri tejto teplote sa mieša počas 1 hodiny a prefiltruje sa. Pevná látka sa premyje studeným metanolom a suší sa pri tejto teplote 50 ’C za vákua (5 kPa) počas 15 hodín. Čistá zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme svetložltého prášku v množstve 18,02 g (výťažok 80,8%).
c2) Metylester· kyseliny 10-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
Zmes 16 g (55,5 mmol) kyseliny [2-(metoxykarbonylfenylamino)-fenyl]octovéj a 29 g (ako 167 mmol oxidu fosforečného) kyseliny polyfosforečnej sa zahrieva na teplotu 100 ’C počas 4 hodín. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá pri teplote 85 až 100 ’C 41 ml vody za stáleho miešania a chladenia. Pri teplote 65 ’C sa pridá 41 ml toluénu a zmes sa mieša počas 30 minút. Fázy sa oddelia a premyjú. Organické fázy sa odparia a nechajú kryštalizovať pri teplote 0 ’C. Získa sa 12 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 80%) .
d') Metylester kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
Suspenzia 15 g (56 mmol) metylesteru kyseliny 10-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-karboxylovej v 75 ml metanolu sa zahreje na teplotu 60 ’C a pridá sa katalytické množstvo (0,213 g, 1,1 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej. Po prídavku
6,25 g (58,9 .mrnol) trimetylortoformiátu sa roztok mieša pri teplote 60 až 70 °C počas 4 hodín. V priebehu reakcie sa produkt vylučuje ako biele kryštály. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a vysuší sa na výťažok 15,5 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (98%).
d'') Metylester kyseliny 10-etoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylove j
Suspenzia 15 g (56 mmol) metylesteru kyseliny 10-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej v 75 ml etanolu sa zahreje na teplotu 60 ‘C a pridá sa katalytické množstvo (0,213 g, 1,1 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej . Po prídavku 8,73 g (58,9 mmol) trimetylortoformiátu sa roztok mieša pri teplote 60 až 70 °C počas 4 hodín. V priebehu tejto reakcie sa produkt vylučuje ako biele kryštály. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a vysuší sa na výťažok 16,0 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (97%).
e) Metylester kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylove j
Suspenzia 16 g (55,5 mmol) kyseliny [2-(metoxykarbonylfenylamino)-fenyl]octovej sa s 29 g kyseliny polyfosforečnej (167 mmol ako oxid fosforečný) sa zahrieva na teplotu 100 ’C počas 4 hodín. K reakčnej zmesi sa za stáleho miešania po kvapkách pridá pri teplote 65 ’C 50 ml metanolu. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a premyje so 40 ml metanolu. Biele kryštály sa sušia a získa sa 12,2 g čistej zlúčeniny uvedenej v názve (80%).
f) 10-metoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin
Zmes 19 g (67,5 mmol) metylesteru kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f]azepin-5-karboxylovej , 20 ml polyetylénglykolu, 200 a 13 ml 50% roztoku hydroxidu sodného (246 mmol), sa zahrieva počas 4 hodín na teplotu 100 ’C. Pridá sa 30 ml vody a suspenzia sa ochladí na teplotu 20 ’C a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje s vodou a vysuší sa pri teplote 60 ’C a tlaku 3 kPa. Získa sa
14,7 g (98%) čistej zlúčeniny uvedenej v názve.
g) Amid kyseliny 10-metoxydibenzo[b,f]azepín-5-karboxylovej
K zmesi 25,0 g (112 mmol) 10-metoxy-5H-dibenzo[b,f]azepinu a
9,25 g (142 mmol) kyanatanu sodného sa za miešania v atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti po kvapkách pridá 150 ml kyseliny, octovej. Zmes sa mieša 7 hodín, pričom vznikne žltá suspenzia zlúčeniny uvedenej v názve (>95% plocha zlúčeniny pri HPLC), ktorá sa použije na syntézu amidu kyseliny 10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]azepin-5-karboxylovej. Zlúčenina uvedená v názve sa môže izolovať prídavkom IM hydroxidu sodného na pH ž 8 a následnou extrakciou toluénom. Sušením zmesi organických vrstiev a odparením za vákua sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej pevnej látky (výťažok á 75%).
h) Amid kyseliny 10-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b, f ] azepin-5-karboxylovej
Ku zmesi kyseliny octovej ako v g sa pridá 12,5 ml (694 mmol) vody a asi 7,5 ml (140 mmol) 100% kyseliny sírovej až do dosiahnutia pH í 1. Zmes sa mieša 17 hodín, potom sa pridá 275 ml vody. Vyzrážaná zlúčenina uvedená v názve sa odfiltruje a vysuší za vákua. Celkový výťažok, vztiahnutý na východiskový 10-metoxy-5H-dibenzo[b,f]azepín, je ú 78%.
Priemyselná využiteľnosť l
Vynález zvyšuje hospodárnosť výroby liečiva oxkarbazepínu a to viacerými spôsobmi, s použitím nových východiskových zlúčenín .
Claims (9)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca III v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa karbamoyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) v ktorom R1 znamená to isté, ako je to tu už uvedené, kyanátom kovu, pričom reakcia sa uskutočňuje s použitím kyseliny s podstatným octovej, nadbytkom kyanátu kovu a bez ďalšieho rozpúšťadla.
2. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 .atómami uhlíka alebo fenyl, vyznačujúci sa tým, že sa uzatvára kruh v zlúčenine všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom R2 znamená to isté, ako je to už tu uvedené.
3. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca V podlá nároku
2, vyznačujúci sa tým, že sa uzatvára kruh v zlú- čenine všeobecného vzorca VII
R3 R4 (VII) v ktorom R2 znamená to isté, ako je definované v nároku 2 a R3 a R4, nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 ató mami uhlíka.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca V, tak ako je definovaná v nároku 2.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) v ktorom R1 znamená to isté, ako je definované v nároku 1 a R2 znamená to isté, ako je definované v nároku 2.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca VI
6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je definovaná v nároku 5, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca V, ako je definovaná v nároku
2 so zlúčeninou všeobecného vzorca R1OH alebo (R1O)3CH, v ktorom
R1 znamená to isté, ako je definované v nároku 1.
v ktorom R2
8. Spôsob definovaná znamená to isté, prípravy v nároku čenina vzorca VIII zlúčeniny
7, v je definované všeobecného čujúci s v nároku 2.
vzorca reaguje v silne zásaditých podmienkach so zlúčeninou vzorca X-COOR2, v ktorom R2 znamená to isté, ako nároku 2 a
X znamená atóm chlóru alebo metoxylovú
9.
Zlúčeninu
VII ktorom R2
R4 znamená
VI ako je že zlúvšeobecného je definované s kupinu.
znamená to ako je definované v nároku 2 a R3 to isté, ako je definované v nároku 3, skupina, ak R3 a že R2 je iná ako terc-butylová s podmienkou,
R4 znamenajú izopropylovú s kupinu.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
VII ako je definovaná v nároku 9, vyznač ujúci sa tý m , že zlúčenina všeobecného vzorca IX v ktorom R3 a R4 sú definované v nároku 9, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca C1COOR2, v ktorom R2 je definované v nároku 2, ale s tým rozdielom, .že R2 je iná ako . terc-butylová skupina, ak R3 a R4 znamená izopropylovú skupinu.
(IX) v ktorom R3 a R4 znamená to isté ako je definované v nároku 9.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IX ako je definovaná v· nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca X reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-NH-R4, v ktorom R3 a R4 znamenajú to isté ako je definované v nároku 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0002740.9A GB0002740D0 (en) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/001330 WO2001056992A2 (en) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | Dibenzo (b,f) azepine intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11262002A3 true SK11262002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| SK287217B6 SK287217B6 (sk) | 2010-03-08 |
Family
ID=9885081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1126-2002A SK287217B6 (sk) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | Spôsoby prípravy dibenzo[b,f]azepínových derivátov |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7112673B2 (sk) |
| EP (2) | EP2067772B1 (sk) |
| JP (1) | JP4859322B2 (sk) |
| KR (5) | KR100931753B1 (sk) |
| CN (2) | CN1244563C (sk) |
| AR (2) | AR029442A1 (sk) |
| AT (2) | ATE427938T1 (sk) |
| AU (1) | AU767724B2 (sk) |
| BR (1) | BR0107922A (sk) |
| CA (3) | CA2395601C (sk) |
| CO (1) | CO5271705A1 (sk) |
| CY (1) | CY1111567T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301572B6 (sk) |
| DE (2) | DE60144456D1 (sk) |
| DK (1) | DK2067772T3 (sk) |
| ES (2) | ES2324900T3 (sk) |
| GB (1) | GB0002740D0 (sk) |
| HK (1) | HK1052501A1 (sk) |
| HU (1) | HU229420B1 (sk) |
| IL (3) | IL150613A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02007629A (sk) |
| MY (1) | MY136474A (sk) |
| NO (1) | NO324949B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ520329A (sk) |
| PE (1) | PE20011078A1 (sk) |
| PL (2) | PL217225B1 (sk) |
| PT (2) | PT2067772E (sk) |
| RU (1) | RU2303591C2 (sk) |
| SI (1) | SI2067772T1 (sk) |
| SK (1) | SK287217B6 (sk) |
| TR (1) | TR200201655T2 (sk) |
| TW (1) | TWI284638B (sk) |
| WO (1) | WO2001056992A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200206219B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1302464A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-16 | Max India Limited | Process for preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| CA2407173C (en) | 2001-10-09 | 2009-09-29 | Max India Limited | Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| AU2003240009A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method of preparing a 5h-dibenz(b,f)azepine-5-carboxamide |
| ITMI20040452A1 (it) | 2004-03-09 | 2004-06-09 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di oxcarbazepina |
| RS53599B1 (en) | 2005-05-10 | 2015-02-27 | Intermune, Inc. | PIRIDON DERIVATIVES FOR STRESS MODULATION OF ACTIVATED PROTEIN KINASE SYSTEMS |
| CA2597740C (en) * | 2006-04-26 | 2012-10-16 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof |
| US20090082335A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxcarbazepine |
| ES2567283T3 (es) | 2008-06-03 | 2016-04-21 | Intermune, Inc. | Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos |
| WO2014049550A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| WO2015038743A1 (en) * | 2013-09-11 | 2015-03-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Novel anthranilic amides and the use thereof |
| CN110452216B (zh) | 2014-04-02 | 2022-08-26 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847374A (en) * | 1987-01-27 | 1989-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of N,N-(Dibenzohexatrienylene)ureas |
| IT1272897B (it) * | 1995-01-13 | 1997-07-01 | I F C Iniziative Finanziaarie | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide |
| US6355680B1 (en) | 1996-02-20 | 2002-03-12 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
| IT1283594B1 (it) * | 1996-04-12 | 1998-04-22 | Trifarma Srl | Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale |
| DE69836378T2 (de) * | 1997-07-01 | 2007-10-11 | Warner-Lambert Co. Llc | Benzoesäure- und Benzamid-Derivate von Anthranilsäure und ihre Anwendung als MEK-Inhibitoren |
| US6048856A (en) | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
-
2000
- 2000-02-07 GB GBGB0002740.9A patent/GB0002740D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-05 AR ARP010100515A patent/AR029442A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 PE PE2001000121A patent/PE20011078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-06 MY MYPI20010513A patent/MY136474A/en unknown
- 2001-02-06 CO CO01008602A patent/CO5271705A1/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 TR TR2002/01655T patent/TR200201655T2/xx unknown
- 2001-02-07 CZ CZ20022676A patent/CZ301572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 DE DE60144456T patent/DE60144456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CA CA002395601A patent/CA2395601C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 PL PL392476A patent/PL217225B1/pl unknown
- 2001-02-07 ES ES01915203T patent/ES2324900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 SK SK1126-2002A patent/SK287217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 KR KR1020077029687A patent/KR100931753B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 PL PL356404A patent/PL214039B1/pl unknown
- 2001-02-07 KR KR1020087027467A patent/KR20080103608A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 US US10/182,980 patent/US7112673B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 RU RU2002123334/04A patent/RU2303591C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 EP EP09153375A patent/EP2067772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CA CA2724295A patent/CA2724295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 HU HU0300243A patent/HU229420B1/hu unknown
- 2001-02-07 MX MXPA02007629A patent/MXPA02007629A/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 KR KR1020107000738A patent/KR101216285B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 EP EP01915203A patent/EP1265868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CN CNB018035302A patent/CN1244563C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 AU AU42373/01A patent/AU767724B2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 KR KR1020097019039A patent/KR100966209B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-07 IL IL15061301A patent/IL150613A0/xx unknown
- 2001-02-07 WO PCT/EP2001/001330 patent/WO2001056992A2/en active Application Filing
- 2001-02-07 NZ NZ520329A patent/NZ520329A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 DK DK09153375.2T patent/DK2067772T3/da active
- 2001-02-07 JP JP2001556842A patent/JP4859322B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 AT AT01915203T patent/ATE427938T1/de active
- 2001-02-07 KR KR1020027010123A patent/KR20020071033A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 DE DE60138271T patent/DE60138271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 BR BR0107922-0A patent/BR0107922A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 SI SI200130996T patent/SI2067772T1/sl unknown
- 2001-02-07 AT AT09153375T patent/ATE505459T1/de active
- 2001-02-07 PT PT09153375T patent/PT2067772E/pt unknown
- 2001-02-07 CN CNB2005100853024A patent/CN100455572C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CA CA2639210A patent/CA2639210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 PT PT01915203T patent/PT1265868E/pt unknown
- 2001-02-07 ES ES09153375T patent/ES2363490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 TW TW090102908A patent/TWI284638B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-04 IL IL150613A patent/IL150613A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 NO NO20023575A patent/NO324949B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 ZA ZA200206219A patent/ZA200206219B/en unknown
-
2003
- 2003-05-13 HK HK03103369.4A patent/HK1052501A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-17 IL IL188183A patent/IL188183A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-01 AR ARP100104442A patent/AR079237A2/es unknown
-
2011
- 2011-06-16 CY CY20111100572T patent/CY1111567T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL188183A (en) | Intermediates of Dibenzo (F, B) Azpine | |
| EP2241554B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| US20110269962A1 (en) | Process for preparing statins | |
| US6172238B1 (en) | Process for manufacturing 1-[3-cyclopentyl-2(R)-[1(R)-hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidine | |
| CA2268775C (en) | Process for the preparation of phtalide | |
| US7091382B2 (en) | Synthesis of N-methyl-N-phenylaminoacrolein | |
| HU219707B (hu) | 2-es Helyzetben szubsztituált 2-imidazolin-5-on származékok és eljárás az előállításukra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190207 |