JP2003521536A - ジベンゾ（ｂ，ｆ）アゼピン誘導体およびその製法 - Google Patents

ジベンゾ（ｂ，ｆ）アゼピン誘導体およびその製法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬オキシカルバゼピンの新しい製造方法、その方法によって製造される、または使用される新規の中間体（Ｉ）、（Ｖ）、（VII）、（IX）と、これらの中間体の製造に関する。図中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４＝Ｃ（１−４）アルキルであり、Ｒ２＝Ｃ（１−４）アルキルまたはフェニルである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規のジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン誘導体と、その製法に関する。本
発明の化合物は、医薬の製造のための中間体として有用である。
【０００２】 さらに特定すれば、本発明は、式Ｉ：
【化１３】 [式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルであり、かつＲ２は（Ｃ１−４）アルキル
またはフェニルである]の化合物を提供する。
【０００３】 式Ｉの化合物は、例えば癲癇の処置などにおいて、抗痙攣薬として有用である
医薬の、式 IV のオキシカルバゼピン（Trileptal：登録商標）の有用な出発物
質である（下記参照）。
【０００４】 オキシカルバゼピンは、式Ｉの化合物から、例えば以下の反応スキーム：
【化１４】 に従って、製造し得る。 反応ａ、ｂ、ｃは、既知の製法に従って、例えば実施例の段階ｆからｈに記載
したように実行しうる。
【０００５】 さらなる態様において、本発明は、式Ｖ：
【化１５】 [式中、Ｒ２は上記で定義した通りである]の化合物を、式 Ｒ１ＯＨまたは（Ｒ
１Ｏ）３ＣＨ [式中、Ｒ１は上記で定義した通りである]と、反応させることに
よる、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０００６】 反応は、既知の方法、例えば実施例の段階ｄ、ｄ'、ｄ”に記載したように行
い得る。 式Ｖの化合物とその製造方法は、今まで文献にも記載されておらず、また本発
明の一部である。
【０００７】 本発明によると、式Ｖの化合物は、式 VI または式 VII：
【化１６】 [式中、Ｒ２は、上記で定義した通りであり、かつＲ３とＲ４は、独立に（Ｃ１
−４）アルキルである]の化合物の閉環によって製造し得る。
【０００８】 式 VI の化合物の閉環は、例えば実施例の段階ｃ２に記載したように、酸性条
件下で、適切に行い得る。得られた式Ｖの化合物は、式Ｉの化合物を製造するた
めに製造するならば、例えば実施例の段階ｅに記載したように単離するのではな
く、そのまま式Ｉの化合物へ反応させるのが望ましい。
【０００９】 驚くべきことに、この環化反応は、−ＣＯＯＲ２の電子吸引性の性質を考慮し
、J.W. Schulenberg ら、 J. Amer. Chem. Soc. 82, 2035 (1960) から予期され
るように、−ＣＯＯＲ２が開裂し、式 VIII：
【化１７】 の５員環ラクタムに誘導されるのではなく、式Ｖの化合物に誘導されることが見
出された。
【００１０】 式 VII の化合物の閉環は、例えば実施例の段階ｃ１に記載されるように、強
いアルカリ性条件下で、適切に行われる。 式 VI と式 VII [式中、Ｒ３とＲ４が共にイソプロピルである場合、Ｒ２はｔ
ｅｒｔ−ブチルではない]の化合物とその製法もまた、新規であり、本発明の一
部である。
【００１１】 本発明によると、式 VI の化合物は、強塩基性条件下で、式 VIII の化合物を
、式 Ｘ−ＣＯＯＲ２[式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり、かつＸは塩素ま
たはメトキシである]の化合物と、反応させることによって製造し得る。反応は
、常法で、例えば実施例の段階ａ２に記載したように、行い得る。
【００１２】 また、本発明によると、式 VII の化合物は、式 IX：
【化１８】 [式中、Ｒ３とＲ４は上記で定義した通りである]の化合物を、式Ｃｌ−ＣＯＯＲ ２ [式中、Ｒ２は、上記で定義した通りであるが、Ｒ３とＲ４が共にイソプロピ
ルである場合、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルではない]の化合物と反応させることに
よって製造し得る。反応は、常法で、例えば実施例の段階ｂに記載したように行
い得る。
【００１３】 式 IX の化合物はまた、新規であり、本発明の一部である。これは、式Ｘ：
【化１９】 の化合物を、式 Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４ [式中、Ｒ３とＲ４は上記で定義した通りで
ある]の化合物と、常法で、例えば実施例の段階ａ１に記載したように、反応さ
せることによって、製造し得る。
【００１４】 式 VIII と式Ｘの出発物質は、既知である。 さらなる態様において、本発明は、式 II の化合物のカルバモイル化によって
、式 III の化合物を製造するための、改良した工程を提供する。式 II [式中、
Ｒはメチルである]の化合物のカルバモイル化は、WO 96/21649に記載されている
。この開示によると、無機酸または比較的強いカルボン酸、および溶媒の存在下
で、シアン酸金属を用いている。
【００１５】 驚くべきことに、また、今回このカルバモイル化は、酢酸を用いて穏やかな条
件下で行い得ることが見出された。強酸の存在や追加の溶媒は必要ではない。式
IIの化合物の安定性が比較的低いことを考慮すると、強酸が存在しないことは、
特に都合がよい。その結果、収率は著しく改善される。
【００１６】 それゆえに、本発明は、実質的に過剰なシアン酸金属の存在下、他の溶媒が存
在しない状態で、酢酸を用いて反応を実施することによって、式 II の化合物を
シアン酸金属でカルバモイル化することによる、式 III の化合物の製造方法を
提供する。
【００１７】 シアン酸金属は、シアン酸ナトリウム、またはシアン酸カリウムが望ましい。
“実質的に過剰な”シアン酸金属とは、少なくとも０．２当量、好ましくは０．
２から０．５当量を意味する。この過剰分は、既知のカルバモイル化の工程と比
較して改善された収率で、反応を進行させるための必須条件である。反応は、例
えば実施例の段階ｇに記載したように行い得る。 下記の実施例は、本発明を表す。
【００１８】実施例 ａ１）Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンズアミド ２−ｏ−トリルアミノ−安息香酸（１０１g，０.４４４mol）を、トルエン（
８００ml）に懸濁し、５８℃に加熱する。トルエン（１００ml）中の塩化チオニ
ル（５７.６g，０.４８４mol，１.１当量）を、２０分以内に加える。混合物を
ゆっくり８２℃に加熱し（１時間）、真空下で濃縮する。トルエン（８００ml）
を残さに加え、溶液を真空下で濃縮する。粗製の酸塩化物をトルエン（５００ml
）に溶解し、溶液を３℃に冷却する。ジメチルアミンの溶液（４０％水溶液６１
.３ml，１.１当量）と、水酸化ナトリウム（３０％水溶液７７g，１.３当量）と
、水（２４０ml）を、４５分にわたって加える。得られた懸濁液を３℃で３０分
攪拌し、次いで３０℃に温める。相を分離し、水相を分離し、水相をトルエン（
１００ml）で抽出する。合わせた有機相を、水（２００ml）で２回洗浄し、蒸留
して乾固し、真空下で１時間脱気する（３０mbar，６０℃）。生成物を放置によ
って固化する油状物として得られる（１０４.７g，収率９３.５％）。最後に、
得られた表題化合物をシクロヘキサンで再結晶し得る。
【００１９】 ｂ）(２−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ｏ−トリル−カルバミン酸 メチ
ルエステル Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンズアミド（１０４.７g，０.４
１２mol，１当量）を、トルエン（８００ml）に溶解し、−８℃に冷却する。ｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６Ｍ溶液２５７ml，１当量）を、温度を
０℃以下に保つためにゆっくりと加える（１時間）。得られたオレンジ色の懸濁
液を３０分間−８℃で攪拌し、メチルクロロ蟻酸エステル（４２.８g，１.１当
量）を３０分にわたって加える。懸濁液を１時間５℃で攪拌した後、炭酸水素ナ
トリウム（飽和水溶液５００ml）でクエンチする。相を分離し、水相をトルエン
（２００ml）で抽出する。合わせた有機相を水（２００ml）で２回洗浄し、蒸留
して乾固し、真空下で１時間脱気する（３０mbar，６０℃）。粗化合物（１３３
.８g）を、酢酸エチル（２４０ml）に５０℃で溶解し、ヘキサン（９９０ml）を
加える。溶液を２５℃に冷却する（３０分）ことによって、結晶化を始める。懸
濁液を１時間２５℃で攪拌し、３℃に冷却し、さらに４時間この温度で攪拌する
。ろ過後、冷却したヘキサンで固体を洗浄し、真空下で１６時間乾燥する（５０
℃，５０mbar）。表題化合物を、わずかに黄色の固体として得る。（９８.０g，
２−ｏ−トリルアミノ−安息香酸からの全収率７０.５％）
【００２０】 ｃｌ）１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カ ルボン酸 メチルエステル ジイソプロピルアミン（１１.６６g，０.１１５mol，１.２当量）を、ＴＨＦ
（１５０ml）に溶解し、溶液を−１０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（１.６Ｍ溶液７２ml，１.２当量）を、温度を０℃以下に保つために、
ゆっくりと加える（４０分）。ＴＨＦ（８０ml）中の(２−ジメチルカルバモイ
ル−フェニル)−ｏ−トリル−カルバミン酸 メチルエステル（３０.２g，０.０
９６mol，１当量）を、得られた溶液に４５分にわたって加える。反応混合物を
−５℃で１時間攪拌した後、水（３０ml）を加えることによってクエンチする。
混合物を真空下で濃縮し、水（２２０ml）と酢酸エチル（２２０ml）を、油状の
残さに加える。相を分離する前に素早く攪拌する。有機層を硫酸（１−Ｍ溶液３
００ml）でと、水（３００ml）で２回洗浄する。有機相を蒸留して乾固し、放置
すると固化するオレンジ色の油状物として、表題化合物２３.０g（収率８９.５
％）を得る。
【００２１】 ａ２）[２−(メトキシカルボニル−フェニル−アミノ)−フェニル]−酢酸 １−フェニル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０g，３８２mmol
）と、水酸化ナトリウム（１６.０６g，４０２mmol）と、テトラヒドロフラン（
１１３ml）の混合物を、５時間還流（６７℃）する。溶液をさらなるテトラヒド
ロフラン（１６９ml）で希釈し、−１０℃に冷却する。２０％のブチルリチウム
のシクロヘキサン溶液（１２２.３g，３８２mmol）をこの温度で加え、次にジメ
チル炭酸（５１.７g，５７３mmol）を加える。その後、溶液を−１０℃で２時間
攪拌する。濃塩酸（３８ml）と、水（１２５ml）を加え、有機溶媒を減圧下で蒸
留して除く。トルエン（３４５ml）を懸濁液に加え、塩酸（３４ml）を用いて水
相のｐＨを１.５に調整する。相を７５℃で分離した後、有機相をさらに水（１
２０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮し、０℃で結晶化して、純粋な表体化合物８１
.２g を得る（７５％）。
【００２２】 ｄ）１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステ ル ５０℃で、粗１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン
−５−カルボン酸 メチルエステル（２２.３g，０.０８３mol，１当量）を、メ
タノール（１１２ml）に溶解する。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０.４４
５mg）を、次にトリメチル オルト蟻酸エステル（１１.５ml，１.２５当量）を
加える。混合物を５時間反応させた後、メタノールを蒸留する。続いて、蒸留液
に置き換えて新しいメタノールを加える。１００ml のメタノールを蒸留し、混
合物を１時間で２５℃に冷却する。さらに、懸濁液を２０分間で３℃に冷却し、
この温度で１時間攪拌し、ろ過する。固体を冷却したメタノールで洗浄し、１５
時間真空下で乾燥する（５０℃，５０mbar）。純粋な表題化合物を淡黄色の粉末
として得る（１８.０２g，収率８０.８％）
【００２３】 ｃ２）１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カ ルボン酸 メチルエステル [２−(メトキシカルボニル−フェニル−アミノ)−フェニル−酢酸（１６g，５
５.５mmol）と、ポリリン酸（２９g，Ｐ２Ｏ５に置き換えて１６７mmol）の混合
物を、１００℃で４時間加熱する。８５−１００℃で、反応混合物に水（４１ｍ
１）を攪拌しながら滴下し、冷却する。６５℃で、トルエン（４１ml）を加え、
混合物を３０分間攪拌する。２相を分離し、洗浄する。有機相を濃縮し、０℃で
結晶化し、純粋な表題化合物を１２g 得る（８０％）。
【００２４】 ｄ'）１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエス
テル メタノール（７５ml）中の、１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[
ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル（１５g，５６mmol）を、６０
℃に加熱し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０.２１３g，１.１mmol）を加
える。トリメチル オルト蟻酸エステル（６.２５g，５８.９mmol）を加えた後、
溶液を６０−７０℃で４時間攪拌する。反応の間に、生成物は白色結晶として沈
殿する。混合物を室温に冷却し、ろ過し、乾燥し、純粋な表題化合物を１５.５g
得る（９８％）
【００２５】 ｄ”）１０−エトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエス テル エタノール（７５ml）中の、１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[
ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル（１５g，５６mmol）を、６０
℃に加熱し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０.２１３g，１.１mmol）を加
える。トリエチル オルト蟻酸エステル（８.７３g，５８.９mmol）を加えた後、
溶液を６０−７０℃で４時間攪拌する。この反応の間に、生成物は白色結晶とし
て沈殿する。混合物を室温に冷却し、ろ過し、乾燥し、純粋な表題化合物を１６
.０g 得た（９７％）。
【００２６】 ｅ）１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステ ル [２−(メトキシカルボニル−フェニル−アミノ)−フェニル]−酢酸（１６g，
５５.５mmol）と、ポリリン酸（２９g，Ｐ２Ｏ５に置き換えて１６７mmol）の混
合物を、１００℃で４時間加熱する。６５℃で、反応混合物にメタノール（５０
ml）を、攪拌しながら滴下する。得られた懸濁液を室温に冷却し、ろ過し、メタ
ノール（４０ml）で洗浄する。白色結晶を乾燥し、純粋な表題化合物１２.２g
を得る（８０％）。
【００２７】 ｆ）１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン １０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸 メチルエステル
（１９g，６７.５mmol）と、ポリ（エチレングリコール）２００（２０ml）と、
水酸化ナトリウム溶液 ５０％（１３ml，２４６mmol）の混合物を、１００℃で
４時間加熱する。水（３０ml）を加え、懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過する。フ
ィルター・ケーキを水で洗浄し、６０℃／３０mbar で乾燥し、純粋な表題化合
物１４.７g を得る（９８％）
【００２８】 ｇ）１０−メトキシ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド 窒素雰囲気下、室温で、１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン（
２５.０g，１１２mmol）と、ＮａＯＣＮ（９.２５g，１４２mmol）の混合物に、
攪拌しながら酢酸（１５０ml）を滴下する。７時間攪拌した後、得られた黄色の
表題化合物の懸濁液（ＨＰＬＣで本化合物の量は＞９５％）を、１０−オキソ−
１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミドの合成
に用いる。１Ｎ ＮａＯＨの添加でｐＨ＞８とし、次にトルエンで抽出すること
によって、表題化合物を単離する。合わせた有機層の乾燥と、真空下での濃縮に
よって、表題化合物を淡黄色の固体として得る（収率＞７５％）。
【００２９】 ｈ）１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カル ボン酸アミド ｇで得られた酢酸混合物に、水（１２.５ml，６９４mmol）と、１００％ Ｈ２ ＳＯ４（約７.５ml，１４０mmol）を、ｐＨ＞１になるまで加える。１７時間攪
拌した後、水（２７５ml）を加える。沈殿した表題化合物をろ過し、真空下で乾
燥する（１０−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピンから出発した全収率
＞７８％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウルリッヒ・ボイトラー スイス、ツェーハー−4104オーバービル、 イム・ローグラーベン42番 (72)発明者 ベルナー・ツァウク スイス、ツェーハー−4125リーヘン、バル タースグラーベンベーク15番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA04 BC32 NA20 ZA06

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 III： 【化１】 [式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである]の化合物の製造方法であって、式 I
    I： 【化２】 [式中、Ｒ１は上記で定義した通りである]の化合物を、実質的に過剰なシアン酸
    金属の存在下で、かつ他の溶媒が存在しない状態で、酢酸を用いて反応させるこ
    とによって、シアン酸金属でカルバモイル化することによる製造方法。
  2. 【請求項２】 式Ｖ： 【化３】 [式中、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルである]の化合物の製造方法
    であって、式 VI： 【化４】 [式中、Ｒ２は上記で定義した通りである]の化合物の閉環を含む製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の式Ｖの化合物の製造方法であって、式 VII
    ： 【化５】 [式中、Ｒ２は請求項２で定義した通りであり、かつＲ３とＲ４は独立に（Ｃ１
    −４）アルキルである]の化合物の閉環を含む製造方法。
  4. 【請求項４】 請求項２で定義した通りの、式Ｖの化合物。
  5. 【請求項５】 式Ｉ： 【化６】 [式中、Ｒ１は、請求項１で定義した通りであり、かつＲ２は、請求項２で定義
    した通りである]の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５で定義した通りの、式Ｉの化合物の製造方法であっ
    て、請求項２で定義した通りの式Ｖの化合物を、式 Ｒ１ＯＨまたは（Ｒ１Ｏ）
    ３ＣＨ [式中、Ｒ１は、請求項１で定義した通りである]の化合物と、反応させ
    ることを含む製造方法。
  7. 【請求項７】 式 VI： 【化７】 [式中、Ｒ２は、請求項２で定義した通りである]の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７で定義した通りの、式 VI の化合物の製造方法であ
    って、式 VIII： 【化８】 の化合物を、強塩基性条件下で、式 Ｘ−ＣＯＯＲ２ [式中、Ｒ２は、請求項２
    で定義した通りであり、かつＸは、塩素またはメトキシである] の化合物と、反
    応させることを含む製造方法。
  9. 【請求項９】 式 VII： 【化９】 [式中、Ｒ２は、請求項２で定義した通りであり、かつＲ３とＲ４は請求項３で
    定義した通りであり、Ｒ３とＲ４が共にイソプロピルである場合、Ｒ２はｔｅｒ
    ｔ−ブチルではない] の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項９で定義した通りの、式 VII の化合物の製造方法
    であって、式 IX： 【化１０】 [式中、Ｒ３とＲ４は、請求項９で定義した通りである]の化合物を、式 ＣｌＣ
    ＯＯＲ２ [式中、Ｒ２は、請求項２で定義した通りであるが、Ｒ３とＲ４が共に
    イソプロピルである場合は、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルではない]の化合物と反応
    させることを含む製造方法。
  11. 【請求項１１】 式 IX： 【化１１】 [式中、Ｒ３とＲ４は請求項９で定義した通りである]の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１で定義した通りの、式 IX の化合物の製造方法
    であって、式Ｘ： 【化１２】 の化合物と、式 Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４ [式中、Ｒ３とＲ４は請求項９で定義した通
    りである]の化合物と反応させることを含む製造方法。
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