KR20100018069A - 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 - Google Patents
디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100018069A KR20100018069A KR1020107000738A KR20107000738A KR20100018069A KR 20100018069 A KR20100018069 A KR 20100018069A KR 1020107000738 A KR1020107000738 A KR 1020107000738A KR 20107000738 A KR20107000738 A KR 20107000738A KR 20100018069 A KR20100018069 A KR 20100018069A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- dibenzo
- compound
- added
- azepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
Abstract
본 발명은 제약 옥스카르브아제핀을 제조하는 신규 방법 뿐만 아니라 언급한 방법에 의해 또는 언급한 방법을 사용하여 제조한 신규 중간체 (1), (5), (6), (7), (9) 및 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 9>
상기 식에서,
R1, R3, R4는 C(1-4)알킬이고,
R2는 C(1-4)알킬 또는 페닐이다.
<화학식 1>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 9>
상기 식에서,
R1, R3, R4는 C(1-4)알킬이고,
R2는 C(1-4)알킬 또는 페닐이다.
Description
본 발명은 신규 디벤조[b,f]아제핀 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 제약의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
화학식 4의 옥스카르브아제핀(Trileptal 등록상표)은 간질의 치료에서 항경련제로서 유용하다.
<화학식 4>
본 발명은 신규 디벤조[b,f]아제핀 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 (C1 -4)알킬이고 R2는 (C1 -4)알킬 또는 페닐이다.
화학식 1의 화합물은 예를 들어 간질의 치료에서 항경련제로서 유용한 하기 화학식 4의 제약 옥스카르브아제핀 (Trileptal 등록상표)을 위한 출발 물질로 유용하다.
옥스카르브아제핀은 예를 들어 하기 반응식 1에 따라 화학식 1의 화합물로부터 제조할 수 있다.
[반응식 1]
반응 a, b 및 c를 공지된 방법에 따라, 예를 들어 실시예, 단계 f 내지 h에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
추가의 양태에서 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 화학식 R1OH 또는 (R1O)3CH의 화합물 (이 때, R1은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같다.
반응은 공지된 방법으로, 예를 들어 실시예, 단계 d, d' 및 d"에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 5의 화합물 뿐만 아니라 그의 제조 방법은 문헌에 기술된 적이 없고 또한 본 발명의 일부분이다.
본 발명에 따라, 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6 또는 7의 화합물의 폐환에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같고 R3 및 R4는 독립적으로 (C1 -4)알킬이다.
화학식 6의 화합물의 폐환은 산성 조건하에서, 예를 들어 실시예, 단계 c2에 기술된 바와 같이 적절히 수행한다. 생성된 화학식 5의 화합물이 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 제조된 경우, 분리시키지 않고 동일 반응계에서, 예를 들어 실시예, 단계 e에 기술된 바와 같이 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
-COOR2 기의 전자끌기 특성에 비추어 문헌 [J.W. Schulenberg et al., J. Amer. Chem. Soc. 82, 2035 (1960)]에 예상된 바와 같은 -COOR2의 절단에 의한 하기 화학식 8의 5-원 락탐이 생성되지 않고, 상기 고리화에 의해 화학식 5의 화합물이 생성된다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
화학식 7의 화합물의 폐환은 강 알칼리 조건하에서, 예를 들어 실시예, 단계 c1에 기술된 바와 같이 적절히 수행한다.
화학식 6의 화합물 뿐만 아니라 R3 및 R4 둘다가 이소프로필인 경우 R2가 tert-부틸이 아닌 화학식 7의 화합물 및 이들의 제조 방법은 또한 신규이고 본 발명의 일부분이다.
본 발명에 따라, 화학식 6의 화합물은 화학식 8의 화합물을 강 염기 조건하에서 화학식 X-COOR2와 반응시켜 제조할 수 있는데, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같고 X는 염소 또는 메톡시이다. 반응은 통상적인 방법으로, 예를 들어 실시예, 단계 a2에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
또한 본 발명에 따라, 화학식 7의 화합물은 하기 화학식 9의 화합물을 화학식 Cl-COOR2의 화합물 (이 때, R2는 상기 정의된 바와 같으나 R3 및 R4 둘다가 이소프로필인 경우 R2는 tert-부틸은 아니다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응은 통상적인 방법으로, 예를 들어 실시예, 단계 b에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 9의 화합물은 또한 신규이고 본 발명의 일부분이다. 이들은 하기 화학식 10의 화합물을 화학식 R3-NH-R4인 화합물 (이 때, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)과 통상적인 방법으로, 예를 들어 실시예, 단계 a1에 기술된 바와 같이 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 8 및 10의 출발 물질은 공지되어 있다.
추가의 양태에서 본 발명은 화학식 2의 화합물의 카르바모일화에 의해 화학식 3의 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공한다. R이 메틸인 화학식 2의 화합물의 카르바모일화는 WO 96/21649에 기술되어 있다. 이 개시 내용에 의거, 금속 시안산염을 광산 또는 비교적 강한 카르복시산 및 용매 존재하에 사용한다.
이제 놀랍게도 상기 카르바모일화를 또한 온화한 조건하에서 아세트산을 사용하여 달성할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 강산 및 추가의 용매가 존재할 필요는 없다. 화학식 2의 화합물의 비교적 낮은 안정성 때문에, 강산이 없는 것이 특히 유리하다. 결과적으로 수율은 충분히 개선된다.
따라서 본 발명은 화학식 2의 화합물을 금속 시안산염으로 카르바모일화하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데, 이 반응은 상당한 과량의 금속 시안산염 존재하에 추가의 용매 없이, 아세트산을 사용하여 수행하였다.
금속 시안산염은 시안산 나트륨 또는 시안산 칼륨이 바람직하다. 금속 시안산염의 "상당한 과량"이란 0.2 당량 이상, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 당량을 의미한다. 이러한 과량은 공지된 카르바모일화 방법과 비교했을 때 개선된 수율로 반응을 진행하게 하는 필수적인 조건이다. 예를 들어 반응은 실시예, 단계 g에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
<실시예>
a1
) N,N-디메틸-2-o-
톨릴아미노
-
벤즈아미드
2-o-톨릴아미노-벤조산 (101 g, 0.444 mol)을 톨루엔 (800 ml) 중에 현탁시키고 58 ℃로 가열하였다. 톨루엔 (100 ml) 중 염화 티오닐 (57.6 g, 0.484 mol, 1.1 당량)의 용액을 20 분 내에 첨가하였다. 혼합물을 82 ℃로 1 시간 동안 천천히 가열하고 진공으로 농축하였다. 톨루엔 (800 ml)을 증발 잔류물에 가하고 용액을 진공으로 농축하였다. 조 산 염화물을 톨루엔 (500 ml)에 용해시키고 용액을 3 ℃로 냉각시켰다. 디메틸아민 (40 % 수용액의 61.3 ml, 1.1 당량), 수산화 나트륨 (30 % 수용액의 77 g, 1.3 당량) 및 물 (240 ml)의 용액을 45 분 내에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 3 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 후 30 ℃로 데웠다. 상을 분리시키고 수상을 톨루엔 (100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 혼합하고 물 (200 ml)로 2 회 세척하고, 증발시켜 건조하고 1 시간 동안 진공으로 (30 mbar, 60℃) 기체를 제거하였다. 생성물은 방치하면 고체화되는 오일 (104.7 g, 93.5 % 수율)로 수득하였다. 결국, 이렇게 수득한 표제 화합물은 시클로헥산으로 재결정화할 수 있다.
b) (2-
디메틸카르바모일
-
페닐
)-o-
톨릴
-
카르밤산
메틸
에스테르
N,N-디메틸-2-o-톨릴아미노-벤즈아미드 (104.7 g, 0.412 mol, 1 당량)를 톨루엔 (800 ml)에 용해시키고 -8 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (1.6 M 용액의 257 ml, 1 당량)을 천천히 첨가하여 1 시간 동안 0 ℃ 이하의 온도로 유지시켰다. 이렇게 하여 수득한 오렌지색 현탁액을 -8 ℃에서 30 분 동안 교반시키고 메틸클로로포르미에이트 (42.8 g, 1.1 당량)을 30 분 내에 첨가하였다. 현탁액을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고 중탄산 나트륨 (포화된 수용액의 500 ml)으로 켄칭하였다. 상을 분리시키고 수상을 톨루엔 (200 ml)으로 추출하였다. 유기상을 혼합하고 물 (200 ml)로 2 회 세척하고, 증발시켜 건조하고 1 시간 동안 진공으로 (30 mbar, 60℃) 기체를 제거하였다. 조 화합물 (133.8 g)을 50 ℃에서 에틸아세테이트 (240 ml)에 용해시키고 헥산 (990 ml)을 첨가하였다. 용액을 25 ℃로 30 분 동안 냉각하여 결정화를 시작시켰다. 현탁액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 3 ℃로 냉각하고 이 온도에서 4 시간 동안 추가로 교반시켰다. 여과후에, 고체를 차가운 헥산으로 세척하고 16 시간 동안 진공으로 (50 ℃, 50 mbar) 건조시켰다. 표제 화합물을 옅은 황색 고체 (98.0 g, 2-o-톨릴아미노벤조산으로부터 70.5 % 전체 수율)로 수득하였다.
c1
) 10-옥소-10,11-
디히드로
-
디벤조[b,f]아제핀
-5-카르복시산
메틸
에스테르
디이소프로필아민 (11.66 g, 0.115 mol, 1.2 당량)을 THF (150 ml)에 용해시키고 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (1.6 M 용액의 72 ml, 1.2 당량)을 천천히 첨가하여 40 분 동안 0 ℃ 이하의 온도로 유지시켰다. THF (80 ml) 중 (2-디메틸카르바모일-페닐)-o-톨릴-카르밤산 메틸 에스테르 (30.2 g, 0.096 mol, 1 당량)의 용액을 45 분 내에 첨가하여 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 물 (30 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 진공으로 농축하고 물 (220 ml) 및 에틸아세테이트 (220 ml)를 유성 잔류물에 첨가하였다. 상을 빠르게 교반시킨 후 이들을 분리시켰다. 유기상을 수성 황산 (1 M 용액의 300 ml)으로 세척하고 물 (300 ml)로 2 회 세척하였다. 유기상을 증발시켜 건조하였고 방치하면 고체화되는 오렌지색 오일인 표제 화합물 23.0 g (89.5 % 수율)을 수득하였다.
a2
) [2-(
메톡시카르보닐
-
페닐
-아미노)-
페닐
]-아세트산
1-페닐-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 g, 382 mmol), 수산화 나트륨 (16.06 g, 402 mmol) 및 테트라히드로푸란 (113 ml)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시키면서 (67 ℃) 가열하였다. 용액을 다른 부분의 테트라히드로푸란 (169 ml)으로 희석하고 -10 ℃로 냉각시켰다, 시클로헥산 (122.3 g, 382 mmol) 중 부틸리튬의 20 % 용액을 상기 온도에서 첨가한 후 디메틸카르보네이트 (51.7 g, 573 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 용액을 -10 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 농축 염산 (38 ml) 및 물 (125 ml)을 첨가하고 유기 용매를 감압에서 증류하였다. 톨루엔 (345 ml)을 현탁액에 첨가한 후에, 수상의 pH를 염산 (34 ml)을 사용하여 1.5로 맞추었다. 75 ℃에서 상을 분리시킨 후, 유기상을 다른 부분의 물 (120 ml)로 세척하고, 감압에서 농축하며 0 ℃에서 결정화하여 순수한 표제 화합물 81.2 g을 수득하였다 (75 %).
d) 10-
메톡시
-
디벤조[b,f]아제핀
-5-카르복시산
메틸
에스테르
조 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복시산 메틸 에스테르 (22.3 g, 0.083 mol, 1 당량)을 50 ℃에서 메탄올 (112 ml)에 용해시켰다. 촉매량의 p-톨루엔술폰산 (0.445 mg)을 첨가한 후, 트리메틸 오르토포르메이트 (11.5 ml, 1.25 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 반응시킨 후 메탄올을 증류하였다. 신선한 메탄올을 연속적으로 첨가하여 증류액을 대체하였다. 메탄올 100 ml을 증류시킬 때, 혼합물을 1 시간 내에 25 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 20 분 내에 3 ℃로 추가로 냉각하고, 1 시간 동안 이 온도에서 교반시키며 여과하였다. 고체를 차가운 메탄올로 세척하고 15 시간 동안 진공으로 (50 ℃, 50 mbar) 건조시켰다. 순수한 표제 화합물을 밝은 황색 분말 (18.02 g, 80.8 % 수율)로 수득하였다.
c2
) 10-옥소-10,11-
디히드로
-
디벤조[b,f]아제핀
-5-카르복시산
메틸
에스테르
[2-(메톡시카르보닐-페닐-아미노)-페닐]-아세트산 (16 g, 55.5 mmol) 및 다중 인산 (29 g, P2O5 167 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물에, 물 (41 ml)을 85 내지 100 ℃에서 교반시키고 냉각시키면서 적가하였다. 65 ℃에서 톨루엔 (41 ml)을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 2 개의 상을 분리시키고 세척하였다. 유기상을 농축하고 0 ℃에서 결정화하여 순수한 표제 화합물 12 g을 수득하였다 (80 %).
d'
) 10-
메톡시
-
디벤조[b,f]아제핀
-5-카르복시산
메틸
에스테르
메탄올 (75 ml) 중 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복시산 메틸 에스테르 (15 g, 56 mmol)의 현탁액을 60 ℃로 가열하고 촉매량의 p-톨루엔 술폰산 (0.213 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 트리메틸 오르토-포르메이트 (6.25 g, 58.9 mmol)을 첨가한 후 용액을 60 내지 70 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 동안 생성물은 백색 결정으로 침전되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하며 건조시켜 순수한 표제 화합물 15.5 g을 수득하였다 (98 %).
d") 10-
에톡시
-
디벤조[b,f]아제핀
-5-카르복시산
메틸
에스테르
에탄올 (75 ml) 중 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복시산 메틸 에스테르 (15 g, 56 mmol)의 현탁액을 60 ℃로 가열하고 촉매량의 p-톨루엔 술폰산 (0.213 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 트리에틸 오르토-포르메이트 (8.73 g, 58.9 mmol)을 첨가한 후 용액을 60 내지 70 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 동안 생성물은 백색 결정으로 침전되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하며 건조시켜 순수한 표제 화합물 16.0 g을 수득하였다 (97 %).
e) 10-
메톡시
-
디벤조[b,f]아제핀
-5-카르복시산
메틸
에스테르
[2-(메톡시카르보닐-페닐-아미노)-페닐]-아세트산 (16 g, 55.5 mmol) 및 다중 인산 (29 g, P2O5 167 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물에, 메탄올 (50 ml)을 65 ℃에서 교반시키면서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하며 메탄올 (40 ml)로 세척하였다. 백색 결정을 건조시켜 순수한 표제 화합물 12.2 g을 수득하였다 (80 %).
f) 10-
메톡시
-5H-
디벤조[b,f]아제핀
10-메톡시-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복시산 메틸 에스테르 (19 g, 67.5 mmol), 폴리(에틸렌 글리콜) 200 (20 ml) 및 50 % 수산화 나트륨 용액 (13 ml, 246 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 물 (30 ml)을 첨가하고 현탁액을 20 ℃로 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척하고 60 ℃/30 mbar에서 건조시켜 순수한 표제 화합물 14.7 g을 수득하였다 (98 %).
g) 10-
메톡시
-
디벤조[b,f]아제핀
-5-카르복시산 아미드
아세트산 (150 ml)을 실온의 질소 분위기 하에서 10-메톡시-5H-디벤조[b,f]아제핀 (25.0 g, 112 mmol) 및 NaOCN (9.25 g, 142 mmol)의 교반시킨 혼합물에 적가하였다. 7 시간 동안 교반시킨 후 표제 화합물 (HPLC에 의하면 95 % 이상의 영역의 화합물)의 생성된 황색 현탁액을 10-옥소-10,11-디히드로-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복시산 아미드의 합성에 사용하였다. 표제 화합물은 1 N NaOH을 첨가하여 pH를 8 이상으로 맞춘 후 톨루엔으로 추출함으로써 분리시킬 수 있다. 혼합된 유기층을 건조하고 진공으로 농축하여 밝은 황색 고체인 표제 화합물 (75 % 이상의 수율)을 수득하였다.
h) 10-옥소-10,11-
디히드로
-
디벤조[b,f]아제핀
-5-카르복시산 아미드
g)에서 수득한 아세트산 혼합물에 물 (12.5 ml, 694 mmol) 및 100 % H2SO4 (약 7.5 ml, 140 mmol)을 첨가하여 pH를 1 이하로 맞추었다. 17 시간 동안 교반시킨 후 물 (275 ml)을 첨가하였다. 침전된 표제 화합물을 여과하고 진공으로 건조시켰다 (10-메톡시-5H-디벤조[b,f]아제핀으로부터 출발한 전체 수율 78 % 이상).
Claims (1)
- 하기 화학식 9의 화합물.
<화학식 9>
상기 식에서, R3 및 R4는 독립적으로 (C1 -4)알킬이다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0002740.9A GB0002740D0 (en) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Organic compounds |
| GB0002740.9 | 2000-02-07 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087027467A Division KR20080103608A (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100018069A true KR20100018069A (ko) | 2010-02-16 |
| KR101216285B1 KR101216285B1 (ko) | 2012-12-28 |
Family
ID=9885081
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077029687A KR100931753B1 (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
| KR1020087027467A KR20080103608A (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
| KR1020107000738A KR101216285B1 (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조［ｂ，ｆ］아제핀 중간체 |
| KR1020097019039A KR100966209B1 (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
| KR1020027010123A KR20020071033A (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077029687A KR100931753B1 (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
| KR1020087027467A KR20080103608A (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020097019039A KR100966209B1 (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
| KR1020027010123A KR20020071033A (ko) | 2000-02-07 | 2001-02-07 | 디벤조[ｂ,ｆ]아제핀 중간체 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7112673B2 (ko) |
| EP (2) | EP2067772B1 (ko) |
| JP (1) | JP4859322B2 (ko) |
| KR (5) | KR100931753B1 (ko) |
| CN (2) | CN1244563C (ko) |
| AR (2) | AR029442A1 (ko) |
| AT (2) | ATE427938T1 (ko) |
| AU (1) | AU767724B2 (ko) |
| BR (1) | BR0107922A (ko) |
| CA (3) | CA2395601C (ko) |
| CO (1) | CO5271705A1 (ko) |
| CY (1) | CY1111567T1 (ko) |
| CZ (1) | CZ301572B6 (ko) |
| DE (2) | DE60144456D1 (ko) |
| DK (1) | DK2067772T3 (ko) |
| ES (2) | ES2324900T3 (ko) |
| GB (1) | GB0002740D0 (ko) |
| HK (1) | HK1052501A1 (ko) |
| HU (1) | HU229420B1 (ko) |
| IL (3) | IL150613A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA02007629A (ko) |
| MY (1) | MY136474A (ko) |
| NO (1) | NO324949B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ520329A (ko) |
| PE (1) | PE20011078A1 (ko) |
| PL (2) | PL217225B1 (ko) |
| PT (2) | PT2067772E (ko) |
| RU (1) | RU2303591C2 (ko) |
| SI (1) | SI2067772T1 (ko) |
| SK (1) | SK287217B6 (ko) |
| TR (1) | TR200201655T2 (ko) |
| TW (1) | TWI284638B (ko) |
| WO (1) | WO2001056992A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200206219B (ko) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1302464A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-16 | Max India Limited | Process for preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| CA2407173C (en) | 2001-10-09 | 2009-09-29 | Max India Limited | Process for the preparation of 10-methoxycarbamazepine |
| AU2003240009A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method of preparing a 5h-dibenz(b,f)azepine-5-carboxamide |
| ITMI20040452A1 (it) | 2004-03-09 | 2004-06-09 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di oxcarbazepina |
| RS53599B1 (en) | 2005-05-10 | 2015-02-27 | Intermune, Inc. | PIRIDON DERIVATIVES FOR STRESS MODULATION OF ACTIVATED PROTEIN KINASE SYSTEMS |
| CA2597740C (en) * | 2006-04-26 | 2012-10-16 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof |
| US20090082335A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxcarbazepine |
| ES2567283T3 (es) | 2008-06-03 | 2016-04-21 | Intermune, Inc. | Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos |
| WO2014049550A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| WO2015038743A1 (en) * | 2013-09-11 | 2015-03-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Novel anthranilic amides and the use thereof |
| CN110452216B (zh) | 2014-04-02 | 2022-08-26 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847374A (en) * | 1987-01-27 | 1989-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of N,N-(Dibenzohexatrienylene)ureas |
| IT1272897B (it) * | 1995-01-13 | 1997-07-01 | I F C Iniziative Finanziaarie | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide |
| US6355680B1 (en) | 1996-02-20 | 2002-03-12 | Exocell, Inc. | Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies |
| IT1283594B1 (it) * | 1996-04-12 | 1998-04-22 | Trifarma Srl | Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale |
| DE69836378T2 (de) * | 1997-07-01 | 2007-10-11 | Warner-Lambert Co. Llc | Benzoesäure- und Benzamid-Derivate von Anthranilsäure und ihre Anwendung als MEK-Inhibitoren |
| US6048856A (en) | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
-
2000
- 2000-02-07 GB GBGB0002740.9A patent/GB0002740D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-05 AR ARP010100515A patent/AR029442A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 PE PE2001000121A patent/PE20011078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-06 MY MYPI20010513A patent/MY136474A/en unknown
- 2001-02-06 CO CO01008602A patent/CO5271705A1/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 TR TR2002/01655T patent/TR200201655T2/xx unknown
- 2001-02-07 CZ CZ20022676A patent/CZ301572B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 DE DE60144456T patent/DE60144456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CA CA002395601A patent/CA2395601C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 PL PL392476A patent/PL217225B1/pl unknown
- 2001-02-07 ES ES01915203T patent/ES2324900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 SK SK1126-2002A patent/SK287217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 KR KR1020077029687A patent/KR100931753B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 PL PL356404A patent/PL214039B1/pl unknown
- 2001-02-07 KR KR1020087027467A patent/KR20080103608A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 US US10/182,980 patent/US7112673B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 RU RU2002123334/04A patent/RU2303591C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 EP EP09153375A patent/EP2067772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CA CA2724295A patent/CA2724295C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 HU HU0300243A patent/HU229420B1/hu unknown
- 2001-02-07 MX MXPA02007629A patent/MXPA02007629A/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 KR KR1020107000738A patent/KR101216285B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 EP EP01915203A patent/EP1265868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CN CNB018035302A patent/CN1244563C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 AU AU42373/01A patent/AU767724B2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 KR KR1020097019039A patent/KR100966209B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-07 IL IL15061301A patent/IL150613A0/xx unknown
- 2001-02-07 WO PCT/EP2001/001330 patent/WO2001056992A2/en active Application Filing
- 2001-02-07 NZ NZ520329A patent/NZ520329A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 DK DK09153375.2T patent/DK2067772T3/da active
- 2001-02-07 JP JP2001556842A patent/JP4859322B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 AT AT01915203T patent/ATE427938T1/de active
- 2001-02-07 KR KR1020027010123A patent/KR20020071033A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 DE DE60138271T patent/DE60138271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 BR BR0107922-0A patent/BR0107922A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 SI SI200130996T patent/SI2067772T1/sl unknown
- 2001-02-07 AT AT09153375T patent/ATE505459T1/de active
- 2001-02-07 PT PT09153375T patent/PT2067772E/pt unknown
- 2001-02-07 CN CNB2005100853024A patent/CN100455572C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-07 CA CA2639210A patent/CA2639210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-07 PT PT01915203T patent/PT1265868E/pt unknown
- 2001-02-07 ES ES09153375T patent/ES2363490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 TW TW090102908A patent/TWI284638B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-04 IL IL150613A patent/IL150613A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 NO NO20023575A patent/NO324949B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 ZA ZA200206219A patent/ZA200206219B/en unknown
-
2003
- 2003-05-13 HK HK03103369.4A patent/HK1052501A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-17 IL IL188183A patent/IL188183A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-01 AR ARP100104442A patent/AR079237A2/es unknown
-
2011
- 2011-06-16 CY CY20111100572T patent/CY1111567T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL188183A (en) | Intermediates of Dibenzo (F, B) Azpine | |
| EP1833798B1 (en) | A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide | |
| JP3563643B2 (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| CA2557731A1 (fr) | Procede utile pour la preparation de benzazepines et derives de celles-ci | |
| KR100237525B1 (ko) | 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법 | |
| KR20030029055A (ko) | 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조 방법 및이를 위해 유용한 중간체 | |
| EP0370366A2 (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| KR100755151B1 (ko) | 신규 방법 | |
| FR2567881A1 (fr) | Procede pour la production d'un derive de pyrrolidine | |
| JPH09309872A (ja) | Ｎ−ベンゾイルヒダントイン酸類及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151118 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161129 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |