SK104894A3 - Naphtoxazines, method of their preparation, their using as medicines and pharmaceutical agents which contain them - Google Patents

Naphtoxazines, method of their preparation, their using as medicines and pharmaceutical agents which contain them Download PDF

Info

Publication number
SK104894A3
SK104894A3 SK1048-94A SK104894A SK104894A3 SK 104894 A3 SK104894 A3 SK 104894A3 SK 104894 A SK104894 A SK 104894A SK 104894 A3 SK104894 A3 SK 104894A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
methoxy
hexahydro
oxazine
naphthyl
Prior art date
Application number
SK1048-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Nozulak
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SK104894A3 publication Critical patent/SK104894A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka naftoxazínov, spôsobov ich prípravy, ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto naftoxazíny.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom dvojitá väzba nie je v polohe alfa k atómu dusíka, alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle, znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxyskupine a znamená alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alfa-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, vo forme voľnej zásady alebo vo forme soli s kyselinou, ktoré sú ďalej tu označované ako nové zlúčeniny.
Vynález zahrňuje ako racemické formy cis- a trans- izomérov a to vzhľadom k asymetrickým atómom uhlíka vyskytujúcim sa v polohách 4a a 10a alebo v substituente R , tak aj odpovedajúce enantioméry.
Vyššie definované alkylové skupiny alebo alkoxyskupiny obsiahnuté v týchto nových zlúčeninách obsahujú s výhodou 1 alebo 2 atómy uhlíka a predovšetkým znamenajú metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
V jednej skupine nových zlúčenín znamená R alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
V ďalšej skupine znamená atómami uhlíka.
R alkoxyskupinu s 1 až 4
V ďalšej skupine znamená R^ alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alfa-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
V ešte ďalšej skupine znamená R metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, R znamená metoxyskupinu a R3 znamená acetylovú skupinu, etylkarbonylovú skupinu, alfahydroxyetylovú skupinu, alfa-hydroxypropylovú skupinu, alfametoxyetylovú skupinu, alfa-hydroxy-alfa-metyletylovú skupinu, alfa-hydroxy-alfa-metylpropylovú skupinu, eténylovú skupinu alfa-metyleténylovú skupinu, 1-propenylovú skupinu, 1-metyl1-propenylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skúpi nu.
Podľa vynálezu sa tieto nové zlúčeniny získajú tak, že
a) v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca la
kde
R a majú vyššie uvedený význam a R > znamená alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, sa zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde
R^ a R_, majú vyššie uvedený význam, acylujú v polohe 9, alebo
b) v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca Ib
kde
Rx a R2 majú vyššie uvedený význam a R^ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alfa-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, sa zlúčeniny všeobecného vzorca II alkylujú v polohe 9, a prípadne sa takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedú na ich soli s kyselinami.
Acylácia podľa postupu a) sa môže vykonávať známym spôsobom, napríklad reakciou s acylhalogenidom, ako je popísané v príklade 1.
Alkylácia podľa .postupu b) sa môže vykonávať známym spôsobom, napríklad reakciou s alkylhalogenidom. Tento spôsob je možné taktiež vykonávať v dvoch stupňoch, pričom sa najprv acylujú zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa postupu a) a potom sa vzniknuté zlúčeniny redukujú. Zlúčeniny obsahujúce alkylovú skupinu v polohe 9 sa získajú napríklad katalytickou hydrogenáciou, ako sa popisuje v príklade 13. Na prípravu 9-hydroxyalkylderivátov sa redukcia vykonáva napríklad s komplexnými hydridmi, ako sú borohydrid sodný alebo lítiumalumíniumhydrid. ako sa popisuje v príklade 3, alebo sa môže vykonať postup podľa príkladu 6. V prípade prípravy 9-alkoxyalkylderivátov sa môže postup vykonávať v troch stupňoch, čím sa 9-hydroxyalkylderiváty éterifi-kujú (viď príklad 5). 9-alkenylderiváty sa obdobne pripravia z 9-hydroxyalkylderivátov odštiepením vody (viď príklad 8).
Spracovanie reakčných zmesí získaných vyššie uvedenými postupmi a čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I, získaných týmto spôsobom, sa môže vykonávať podľa známych postupov.
Ak je to žiadúce, je možné delenie enantiomérov vykonávať známymi metódami, napríklad v štádiu zlúčenín všeobecného vzorca
II alebo v úvodnom štádiu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať vo voľnej forme alebo vo forme soli s kyselinou. Soli s kyselinou je možné pripravovať známym spôsobom z voľnej zásady a naopak.
Týmito soľami sú napríklad hydrochlorid alebo hydrogénmaloát.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe, napríklad z US patentu č. 4 656 167.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli s kyselinami, ďalej tu označované ako zlúčeniny podľa vynálezu, vykazujú zaujímavé farmakologické vlastnosti pri testovaní na zvieratách a je preto možné ich použiť ako liečivá .
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú väzbovú afinitu na receptory serotonínu-lD, ktorá sa stanovila metódou podľa práce C.Weber a i., Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 337,
595 až 601 (1988). Sú agonistami 5HT-1D receptoru, ako je zrejmé z nasledujúceho testu:
Z bravčových mozgov sa vyrežú predné mozgové tepny. Kruhové segmenty dĺžky 3 až 4 mm sa zamontujú medzi dve kovové vidlice tvaru L a umiestnia sa do kúpeľa s kontrolovanou teplotou (37 °C) obsahujúceho Krebsov roztok, ktorý sa konštantné prebubláva zmesou kyslíka s 5 % CO^. Agonistom vyvolané vaskulárne kontrakcie sa merajú izometricky. Na zmeranie účinku sprostredkovaného iba receptorom serotonínu-lD sa do kúpeľa k roztoku pridá ketanserín (10~'z M), ktorý zabraňuje kontrakciám spôsobeným receptormi serotonínu-2. Zlúčeniny podľa vynálezu vyvolávajú vaskulárne kontrakcie pri koncentráciách medzi 1011 až 10_s M.
Výsledkom tohto účinku je to, že zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na liečenie stavov spojených s bolesťami hlavy, špeciálne migrény, histamínovej cefalalgie, chronickej záchvatovej hemikranie a s bolesťami hlavy spojených s vaskulár6 nymi poruchami a na obmedzenie príznakov nimi vyvolaných. Ďalej sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné ako analgetiká na liečenia bolestí rôzneho pôvodu.
Tieto antagonisty 5HT-1D receptoru prenikajú centrálnym nervovým systémom, ako je zrejmé z ich schopnosti kompenzovať reserpínom indukované účinky elektrického šumu môstika v genikulo-okcipitálnej oblasti mačky (metóda podľa práce Zueger a i., Experientia 34 . 637 až 639 (1978)).
Výsledkom vyššie uvedených účinkov je to, že zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie Parkinsonovej choroby, úzkostí, depresií, nervóznej anorexie alebo bulímie a taktiež na liečenie obsesného nutkania.
Výhodnými sú anxiolytické/antidepresívne účinky, ktoré je možné potvrdiť nasledujúcimi testami:
U krýs s implantovaným dlhodobým cyklom spánok/bdenie (Vigouret a i., Pharmacology 16, Suppl. A 165 (1978)) sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú na predĺženie fázy bdenia v dávkach asi 0,1 až 10 mg/kg per os.
Pri štúdiu chovania použitím opíc rhesus macaque vykonanom podľa práce D.Maestripieri a i. v Developmental Psychobiology 24(8):571 až 581 (1992), zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú anxiolytické vlastnosti pri dávkach asi 0,01 až 1 mg/kg per os.
Na vyššie uvedené indikácie sa denné dávky pohybujú od asi 1 do asi 50 mg zlúčeniny podľa vynálezu vhodne podávanej napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát denne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek bežným spôsobom, predovšetkým enterálne, s výhodou orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsulí, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií.
Podľa vyššie uvedených údajov sa predložený vynález tak7 tiež týka zlúčeniny podľa vynálezu na použitie ako liečiva, napríklad na liečenie migrény, bolesti, depresie a úzkosti.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Tieto prostried ky je možné pripravovať bežnými spôsobmi. Jednotkové dávkové formy obsahujú napríklad od asi 0,25 do asi 25 mg zlúčeniny podľa vynálezu.
Ďalej sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu na prípravu liečiva na ošetrovanie migrény, depresií, úzkosti alebo bolesti .
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú predložený vynález. Teploty sa uvádzajú v stupňoch Celzia a nie sú korigované .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (-)-(4aR,lOaR)-9-acetyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
23,30 g (0,10 mól) (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazínu sa rozpustí v metylénhydrochloride pri teplote 0 Pridá sa 26,70 g (0,20 mól) chloridu hlinitého a potom sa k suspenzii po kvapkách pridá 7,35 g (0,10 mól) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa zmieša so zmesou ľadovej vody a 2 N roztoku hydroxidu sodného. Metylénchloridová fáza sa premyje niekoľkokrát ľadovou vodou, vysuší sa a odparením sa zahustí. Po kryštalizácii zo zmesi acetón/éter/ petroléter sa získa (-)-(4aR,10aR)-9-acetyl-3,4,4a,5,10,10ahexahydro-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín s teplotou topenia 134 až 135 ° a hodnotou rotácie /alfa/^°= -226 θ (c = 0,5, metylénchlorid), vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 265 až 266 ° (rozkl.) /kryštalizácia zo zmesi metanol/ metylénchlorid/acetón/ a hodnotou rotácie /alfa/o = -189 ° (c = 0,5, metanol).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom: a) (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-2Hnaft/2,3-b/-l,4-oxazín
39,00 g (0,178 mól) (±)-trans-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-metoxy-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazinu (známeho napríklad z US patentu 4 656 167) sa rozpustí v etanole. Pridá sa roztok 26,70 g (0,178 mól) L-( )-vínnej kyseliny vo vode. Kryštály, ktoré sa zrážajú pri teplote 0 °, sa odfiltrujú odsatím, premyjú sa ľadovou vodou a prekryštalizujú sa z vriacej vody, ažkým sa dosiahne konštantná optická rotácia, čo sa stanoví zmeraním hodnoty rotácie voľnej zásady. Zásada sa potom uvoľní pridaním 2 N roztoku chloridu sodného a metylénchloridu. Metylénchloridová fáza sa oddelí, vysuší a odparením sa zahustí. Získa sa (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-2Hnaft/2,3-b/-l,4-oxazín s hodnotou rotácie /alfa/^7 = -83,5 ° (c = 2, etanol). Tartrát má teplotu topenia 244 ° (rozkl.).
ú) (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
17,50 g (80 mmól) (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazínu sa rozpustí v metanole. Pridá sa 2,60 g paládia na uhlí (10 %) a potom sa k reakčnej zmesi pridá 94,70 g (asi 1,2 mól) formaldehydu (asi 37 % roztok vo vode).Potom sa vykoná hydrogenácia za normálneho tlaku pri 30 ° vodíkom. Po 4 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje cez Hyflo a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa presunie do toluénu, zmieša sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanom sodného a reakčná zmes sa mieša. Potom sa roztok prefiltruje a toluénová fáza sa oddelí. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa odparením. Získa sa (-)-(4aR,l0aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-2Hnaft/2,3-b/-l,4-oxazín s hodnotou rotácie /alfa/^ - -137,2 ° (c = 2, etanol), 1H-NMR (CHC13) : d = 2,40 (s,3H,N-CH^), 3,83 (s,3H,0CH3)
Príklad 2 (í)-(4aR,lOaR)-9-(1'-oxopropyl)-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
Postup prípravy je analogický postupu podľa príkladu 1. Teplota topenia hydrochloridu : 272 až 274 °.
Teplota topenia zásady : 102 až 104 °.
Príklad 3 (-)-(l'S, 4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín a (-)-(1'R,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a)hexahydro-9-(1'-hydroxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
9,50 g (250 mmól) lítiumalumíniumhydridu sa suspenduje v tetrahydrofuráne. K tejto suspenzii sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá roztok 13,80 g (50 mmól) (-)-(4aR, lOaR)-9-acetyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazínu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa nechá vrieť pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Potom sa nadbytok lítiumalumíniumhydridu odstráni vodou pri teplote -20 a suspenzia sa zmieša s metylénchloridom. Metylénchloridový extrakt sa vysuší a odparením sa zahustí. Po oddelení chromatograficky na kolóne (silikagél, etylacetát/hexán, : 1) a rekryštalizácii z acetónu sa získa (-)-(1'S,4aR,lOaR) -3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín s teplotou topenia 149 °.
(-)-(1'S,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxyetyl ) -6-metoxy-4-metyl-2.H-naft/2,3-b/-l, 4-oxazín-hydrochlorid má teplotu topenia > 248 ° (rozkl.) a hodnotu rotácie /alfa/^0 = - 115 ° (c = 0,55, dimetylsulfoxid).
Druhý epimér získaný pri chromatografii sa prevedie na mezo-hydrogéntartrát. Získa sa (-)-(1'R,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10
10,10a-hexahydro-9- (l.'-hydroxyetyl) -6-metoxy-4-metyl-2H-naft2,3—b/-l,4—oxazín—mezo—hydrogéntartrát s teplotou topenia 155 až 156 ° (kryštalizácia zo zmesi metanol/etanol/acetón) a hozo dnotou rotácie /alfa/o = -62 ° (c = 0,5, dimetylsulfoxid).
Príklad 4 (+)-trans-3,4,4a,5,10 ,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxypropyl)-6metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
Postup prípravy je analogický postupu podľa príkladu 3. Teplota topenia hydrogénmaloátov : 140 až 141 ° a 168 až 170<:> (diastereoizoméry vzhľadom k polohe ľ).
Príklad 5 (-)-(l'S,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-metoxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín a (-)-(l'R, 4aR,10aR)-3,4,4a,5,10 ,10a-hexahvdro-9-(1'-metoxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
3,00 g (10,8 mmól) (-)-(1'S,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10ahexahydro-9-(1'-hydroxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/ -1,4-oxazínu sa rozpustí v metylénchloride. K tomuto roztoku sa pridá 3,67 g (10,8 mmól) tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu a 0,67 ml (10,8 mmól) metyljodidu. Potom sa pridá 30 % roztok hydroxidu sodného a reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa pridá ďalších 3,67 g (10,8 mmól) tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu a 0,67 ml (10,8 mmól) metyljodidu. Po ďalších 45 minútach sa opäť pridá 1,84 g (5,4 mmól) tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu a 0,34ml (5,4 mmól) metyljodidu. Celkove po 2,5 hodinách sa reakčná zmes naleje na ľad, metylénchloridová fáza sa oddelí, premyje vodou a vysuší. Po chromatografickom vyčistení na kolóne (silikagél, etylacetát/hexán, 1 : 1) sa získa (-)-(1'S,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10ahexahydro-9-(1'-metoxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/1,4-oxazín s teplotou topenia 92 až 93 ° a s hodnotou rotácie
0 /alfa/o = -188,8 ° (c = 0,52, metanol). S kyselinou fumarovou vytvorí táto zásada hydrogénfumarát s teplotou topenia 158 až 160 ° (kryštalizácia zo zmesi metanol/acetón/éter) a s hodnotou rotácie /alfa/^ = -138 ° (c - 0,52, metanol). Druhý epimér sa éterifikuje analogicky podľa vyššie uvedeného postupu. Získa sa (-)-(l'R,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-metoxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín s teplotou topenia 74 až 76 ° (kryštalizácia zo zmesi éter/petroléter) a . 20 s hodnotou rotácie /alfa/ = -36,8 ° (c = 0,53, metanol).
S kyselinou maleínovou tvorí táto zásada hydrogénmaleinát s teplotou topenia 185 až 187 ° (kryštalizácia zo zmesi metanol/ íO acetón/éter) a s. hodnotou rotácie /alfa/ = -28,6 ° (c = 0,51, metanol). Hydrochlorid má teplotu topenia 204 až 205 °.
Príklad 6 (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxy-1'metyletyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l, 4-oxazín
K absolútnemu hexánu sa pri teplote -20 ° pridá 14,7 ml (23,5 mmól) metyllítia (1,6 M roztok v éteri). Pri tej istej teplote sa po kvapkách pridá roztok 3,23 g (11,8 mmól) (-)-(4aR,lOaR)-9-acetyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazínu v absolútnom éteri. Chladiaci kúpeľ sa potom odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút. Reakčná zmes sa zmieša pri teplote - 5 ° s roztokom chloridu amonného a naleje sa do etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a odparením sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetón/metanol a zmieša sa s malónovou kyselinou. Po odparení rozpúšťadla a rekryštalizácii zo zmesi metanol/acetón/éter sa získa (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10ahexahydro-9-(1'-hydroxy-1'-metyletyl)-6-metoxy-4-metyl-2Hnaft/2,3-b/-2,4-oxazín-hydrogénmalonát s teplotou topenia 163 ÍO až 164 ° a s hodnotou rotácie /alfa/o = -67 ° (c = 0,5, metanol).
Príklad 7 (+)-trans-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-9-(1'-hydroxy-1'-metyl12 propyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
Postup prípravy je analogický postupu podľa príkladu 6. Teplota topenia hydrogénmalonátu : 158 až 160 ° a 155 až 156 θ. Teplota topenia zásad : 180 až 181 ° a 158 až 160 °. (diastereoizoméry vzhľadom k polohe ľ).
Príklad 8 (f)-trans-9-etenyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
4,88 g (32,5 mmol) 4-toluénsulfonylizokyanátu sa rozpustí v toluéne pri teplote 0 °. Potom sa pridá po kvapkách roztok 9,01 g (32,5 mmól) ( )-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1-hydroxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazínu (príprava podľa príkladu 3) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, potom sa ochladí a zmieša sa so zmesou etylacetát/2 N kyselina sírová/ľad. Oddelená etylacetátová fáza sa vyhodí, vodná fáza sa zalkalizuje koncentrovaným roztokom amoniaku a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší a odparením sa zahustí. Po rekrystalizácii zvyšku zo zmesi metylénchlorid/metanol/éter sa získa (r)-trans-9-etenyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín s teplotou topenia 255 až 258 θ. Po pridaní malónovej kyseliny v acetóne a nasledujúcom odparení rozpúšťadla sa produkt prekryštalizuje zo zmesi metanol/metylénchlorid/éter a získa sa (t)-trans-9-etenyl-3,4, 4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín-hydrogénmalonát s teplotou topenia 174 až 175 °.
Príklad 9 (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl9-(1'-metylety1)-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
Postup prípravy je analogický postupu podľa príkladu 8. Teplota topenia hydrochloridu : 261 až 262 °.
/alfa/o = -66 ° (c = 0,5, metanol).
Príklad 10 ( -) - (4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-9-(1'metyletenyl)-4-n-propyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
Postup prípravy je analogický postupu podľa príkladu 8. Teplota topenia hydrochloridu : 209 až 211 θ· /alfa/^°= - 89,6 θ (c = 0,5, voda).
Príklad 11 (+ )-trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-9-(1' propenyl)-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
Postup prípravy je analogický postupu podľa príkladu 8. Teplota topenia hydrochloridu : 212 až 214 ° (rozkl.).
Príklad 12 (t)-trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-mety1-9(1'-mety1-1'-propenyl)-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
Postup prípravy je analogický postupu podľa príkladu 8. Teplota topenia hydrochloridu : 224 až 226 °.
Príklad 13 (-)-(4aR,lOaR)-9-etyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín
4,13 g (15 mmól) (-)-(4aR,lOaR)-9-acetyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazínu sa hydrogenuje spolu s 2 g oxidu platiny v 130 ml 3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej v Paarovej aparatúre pri tlaku vodíka 5 hPa (5 bar). Po 16 hodinách sa katalyzátor odfiltruje, premyje etanolom a filtrát sa zahustí odparením. Zvyšok sa zmieša so zmesou 2 N roztoku hydroxidu sodného/ľad a extrahuje sa niekoľkokrát metylénchloridom. Spojené metylénchloridové fázy sa vysušia a zahustia sa odparením. Po rekrystalizácii zo zmesi acetón/petroléter sa získči (-)-(4aR,lOaR)-9-etyl-3,4,4a5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín s teplotou topenia 94 až 96 ° a hodnotou rotácie /alfa/*0 = - 143 ° (c = 0,5, acetón). Po reakcii s kyselinou malónovou v acetóne sa získa (-)-(4aR,10aR)-9-etyl-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín-hydrogénmalonát s teplotou topenia 86 až 88 ° (kryštalizácia zo zmesi acetón/éter) a s hodnotou rotácie /alfa/ =-80° (c = 0,5, acetón).
Príklad 14 (+)-trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-9n-propyl-2H-naťt/2,3-b/-l,4-oxazín
Postup prípravy je analogický s postupom podľa príkladu 13. Teplota topenia hydrogénmalonátu : 123 až 125 °.

Claims (10)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom dvojitá väzba nie je v polohe alfa k atómu dusíka, alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s 1 až 2 atómami uhlíka v alkyle,
R^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxyskupine a
R^ znamená alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alfa-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, vo forme voľnej zásady alebo vo forme soli s kyselinou.
2. (-)-(l'R,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1' metoxyetyl) -6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l, 4-oxazír> vo forme voľnej zásady alebo vo forme soli s kyselinou.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zahrnujúcej (-)-(4aR,lOaR)-9-acetyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy 4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazin, (+)-(4aR,lOaR)-9-(1'-oxopropyl)-3,4,4a,5,10,lOa-hexahydro6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (-)-(1'S,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxy etyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (-)-(l'R,4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxy etyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (í)-trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxypropyl)-6 metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín (-)-(1'S,4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-metoxyetyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxy-1'metyletyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (t)-trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-9-(1'-hydroxy-1'-metyl propyl)-6-metoxy-4-metyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (+)-trans-9-etenyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4metyl-2H-naft/2., 3-b/-l, 4-oxazín , (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl9-(1'-metyletenyl)-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (-)-(4aR,lOaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-9-(1'metyletenyl)-4-n-propyl-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazin, (í)-trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-9(1'-propenyl)-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (+)-trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-mety1-9(1'-mety1-1'-propenyl)-2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazín, (-)-(4aR,lOaR)-9-etyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy4-metyl-2H-na.ft/2,3-b/-l, 4-oxazín a (i)-trans-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-6-metoxy-4-metyl-9n-propyl~2H-naft/2,3-b/-l,4-oxazin vo forme voľnej zásady alebo vo forme soli s kyselinou.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo forme voľnej zásady alebo vo forme fyziologicky prijateľnej soli s kyselinou na použitie ako liečivo.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo forme voľnej zásady alebo vo forme fyziologicky prijateľnej soli s kyselinou na liečenie migrény alebo bolesti.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo forme voľnej zásady alebo vo forme fyziologicky prijateľnej soli s kyselinou na liečenie depresie.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo forme voľnej zásady alebo vo forme fyziologicky prijateľnej soli s kyselinou na liečenie úzkosti.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo forme voľnej zásady alebo vo forme fyziologicky prijateľnej soli s kyselinou spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
9. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
3 vo forme voľnej zásady alebo vo forme fyziologicky prijateľnej soli s kyselinou na prípravu liečiva na liečenie migrény, depresie, úzkosti alebo bolesti.
10. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sa definujú v nároku 1, vyznačený tým, že
a) v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca la
N (la) kde
R a ίζ majú význam uvedený v nároku 1 a R^ znamená alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, sa zlúčeniny všeobecného vzorca II t
ť?
b) kde R a R2 majú význam uvedený v nároku 1, acylujú v polohe 9, alebo v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca lb kde
R a R__ majú význam uvedený v nároku 1 a znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alfa-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, sa zlúčeniny všeobecného vzorca II alkylujú v polohe 9 a prípadne sa takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedú na ich soli s kyselinami.
SK1048-94A 1993-09-03 1994-09-02 Naphtoxazines, method of their preparation, their using as medicines and pharmaceutical agents which contain them SK104894A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4329776A DE4329776A1 (de) 1993-09-03 1993-09-03 Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK104894A3 true SK104894A3 (en) 1995-05-10

Family

ID=6496759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1048-94A SK104894A3 (en) 1993-09-03 1994-09-02 Naphtoxazines, method of their preparation, their using as medicines and pharmaceutical agents which contain them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0641787A1 (sk)
JP (1) JPH07165736A (sk)
KR (1) KR950008494A (sk)
CN (1) CN1105998A (sk)
AU (1) AU7164394A (sk)
CA (1) CA2117656A1 (sk)
CZ (1) CZ211094A3 (sk)
DE (1) DE4329776A1 (sk)
FI (1) FI944012A (sk)
HU (1) HUT71117A (sk)
IL (1) IL110833A0 (sk)
NO (1) NO943230L (sk)
PL (1) PL304878A1 (sk)
RU (1) RU94032148A (sk)
SK (1) SK104894A3 (sk)
ZA (1) ZA946769B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW357143B (en) * 1995-07-07 1999-05-01 Novartis Ag Benzo[g]quinoline derivatives
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6242473B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
WO2010045342A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of making biologically active alpha-beta peptides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193979B (en) * 1984-06-12 1987-12-28 Sandoz Ag Process for producing naphtoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU214591B (hu) * 1989-12-14 1998-04-28 Novartis Ag. Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
HU9402534D0 (en) 1994-10-28
NO943230D0 (no) 1994-09-01
DE4329776A1 (de) 1995-03-09
CZ211094A3 (en) 1995-03-15
AU7164394A (en) 1995-03-16
IL110833A0 (en) 1994-11-28
EP0641787A1 (en) 1995-03-08
KR950008494A (ko) 1995-04-17
PL304878A1 (en) 1995-03-06
RU94032148A (ru) 1996-07-10
CN1105998A (zh) 1995-08-02
FI944012A (fi) 1995-03-04
FI944012A0 (fi) 1994-09-01
JPH07165736A (ja) 1995-06-27
ZA946769B (en) 1996-03-04
CA2117656A1 (en) 1995-03-04
HUT71117A (en) 1995-11-28
NO943230L (no) 1995-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0918774B1 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
US20020173512A1 (en) Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use
US5965575A (en) N-aryl piperidine compounds as 5HT1B antagonists
US7214690B2 (en) Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
EP1747779A1 (en) Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
WO2008014661A1 (fr) Composés de tétrahydroprotoberbérine, leur production, leur composition médicinale et leurs utilisations
KR20010024077A (ko) 치환된 크로만 유도체
SK283833B6 (sk) Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
SK165795A3 (en) 3-phenylizoquinoline-1(2h)-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compounds containing these derivatives
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
EP2137180B1 (en) Dibenzo [b,f][1,4] oxazapine compounds
US4002632A (en) Tetracyclic piperidino derivatives
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
SK104894A3 (en) Naphtoxazines, method of their preparation, their using as medicines and pharmaceutical agents which contain them
WO1999016752A1 (en) β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USING
JP2000505046A (ja) ドーパミン受容体リガンドとしての新規の融合イソキノリン類
CA1099712A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostryrils
Matsuhisa et al. Nonpeptide arginine vasopressin antagonists for both V1A and V2 receptors: Synthesis and pharmacological properties of 2-phenyl-4'-[(2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl) carbonyl] benzanilide derivatives
HU226059B1 (en) Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
McQuaid et al. Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity
KR870001742B1 (ko) 신규한 베르반 유도체와 그 염의 제조방법
SK281867B6 (sk) Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-oxazolo[3,4-a]chinolin-1-ónu, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutický prostriedok obsahujúce tieto deriváty
JPH06157518A (ja) 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩
JPH06211841A (ja) β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤
AU620847B2 (en) New 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine derivatives and process for their preparation