SK281867B6

SK281867B6 - Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-oxazolo[3,4-a]chinolin-1-ónu, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutický prostriedok obsahujúce tieto deriváty

Info

Publication number: SK281867B6
Application number: SK1089-95A
Authority: SK
Inventors: Samir Jegham; Jean Jacques Koenig; Fr�D�Ric Puech; Philippe Burnier; Lydia Zard
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1994-09-05
Filing date: 1995-09-04
Publication date: 2001-08-06
Also published as: KR960010648A; CZ226295A3; PL310273A1; ZA957414B; DE69515402T2; NO306617B1; SK108995A3; UA41916C2; US5641785A; SI0699680T1; FR2724171B1; IL115276A; AU3041595A; DE69515402D1; JPH0899881A; NO953458D0; IL115276A0; HU9502578D0; HK1013652A1; FR2724171A1

Abstract

Opisujú sa deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4- a]chinolin-1-ón všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená 0 alebo 1, R1 znamená atóm vodíka, etenylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu a buď R2 znamená metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu, R3 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo benzyloxyskupinu a R4 a R5 znamenajú atómy vodíka alebo R2 a R4 spolu tvoria skupinu -(CH2)4-, R3 znamená hydroxylovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka alebo R2 a R5 tvoria spolu skupinu -O-(CH2)3- a R3 a R4 znamenajú atómy vodíka alebo R2 a R5 tvoria spolu skupinu -(CH2)4-, R3 znamená hydroxylovú skupinu a R4 znamená atóm vodíka, ktoré majú terapeutické použitie.ŕ

Description

SK 281867 Β6

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.

Doterajší stav techniky

Z európskeho patentového dokumentu EP 0 322 263 sú známe deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu, ktoré sú použiteľné ako antidepresíva.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (D

v ktorom n znamená 0 alebo 1,

R¹ znamená atóm vodíka, etenylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu a buď

R² znamená metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu,

R³ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo benzyloxyskupinu a

R⁴ a R⁵ znamenajú atómy vodíka, alebo

R² a R⁴ dovedna znamenajú skupinu -(CH₂)₄-,

R³ znamená hydroxylovú skupinu a

R⁵ znamená atóm vodíka, alebo

R² a R⁵ znamenajú dovedna skupinu -O-(CH₂)₃- a R³ a R⁴znamenajú atómy vodíka, alebo

R² a R⁵ znamenajú dovedna skupinu -(CH₂)₄-, R³ znamená hydroxylovú skupinu a

R⁴ znamená atóm vodíka.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rôznych izomémych formách, medzi ktoré patria tiež enantioméme a diastereoméme formy. Vynález zahŕňa všetky tieto formy, ako aj ich zmesi, medzi ktoré patria tiež racemické zmesi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý ilustruje nasledujúca reakčná schéma 1.

Reakčná schéma 1

0> a-α» “τ’*. «V*

Spôsob ilustrovaný uvedenou reakčnou schémou 1 spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, etenylovú skupinu, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) r5

v ktorom n, R², R³, R⁴ a R⁵ majú významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom (I) a (X) znamená atóm halogénu alebo labilnú skupinu, akou je mesyloxy-skupina alebo tosyloxy-skupina, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ má predošle uvedený význam, načo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená etenylovú skupinu, redukuje pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená etylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Π), v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, etenylovú skupinu, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, sa môžu pripraviť z etyl-2-formyl-6-metoxy-1,2,3,4-tetrachinolín-l-karboxylátu, čo je známa zlúčenina, ktorej príprava sa opísala v európskom patentovom dokumente EP 0 322 263.

V prípade, že R¹ znamená atóm vodíka, spočíva tento spôsob v tom, že sa etyl-2-formyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylát uvedie do reakcie s redukčným činidlom, akým je bórohydrid sodný alebo draselný, načo sa získaná zlúčenina cyklizuje reakciou so zásadou, akou je metoxid sodný, a získaný 7-metoxy

SK 281867 Β6

-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón všeobecného vzorca (IV)

sa nakoniec demetyluje.

V prípade, že R¹ znamená etenylovú skupinu, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, spočíva uvedený spôsob v tom, že sa etyl-2-formyl-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylát uvedie do reakcie s organohorečnatou zlúčeninou všeobecného vzorca R*MgX, v ktorom R¹ znamená etenylovú skupinu, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a X znamená atóm halogénu, načo sa získaná zlúčenina cyklizuje reakciou so zásadou, akou je metoxid sodný, a derivát 7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu všeobecného vzorca (V)

v ktorom R¹ má skôr uvedený význam, sa nakoniec demetyluje.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená hydroxymetylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu, sa môžu pripraviť z 3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo-[3,4-a]chinolin-l-ónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (Π), v ktorom R¹ znamená etenylovú skupinu, chránením hydroxylovej skupiny ochrannou skupinou pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

ktorá sa buď zbaví ochrannej skupiny pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená hydroxymetylovú skupinu, alebo uvedie do reakcie s dimetylsulfátom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

ktorá sa potom zbaví ochrannej skupiny pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená metoxymetylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R* znamená etenylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu, jestvujú vo forme izomérov cis a trans

(Z cl·) (I tx»») pripravených z izomérov cis a trans zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktoré sa zasa získajú opísaným spôsobom po chromatografickom rozdelení izomérov cis a trans derivátu všeobecného vzorca (V)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená etenylovú skupinu a R³ znamená benzyloxy-skupinu alebo tiež R¹ znamená hydroxymetylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu a R³ znamená hydroxylovú skupinu alebo benzyloxy-skupinu, R⁴ a R³ znamenajú atómy vodíka a R² a n majú významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom (I), sa môžu tiež pripraviť spôsobom ilustrovaným nasledujúcou reakčnou schémou 2.

v ktorom Pr znamená ochrannú skupinu, akou je benzylová skupina, ktorá sa potom uvedie do reakcie s redukčným činidlom, akým je bórohydrid sodný, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

SK 281867 Β6

Reakčná schéma 2

ktorý sa potom buď zbaví ochrannej skupiny pri vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená hydroxymetylovú skupinu a R³ znamená hydroxylovú skupinu, alebo uvedie do reakcie s dimetylsulfátom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)

•kupiny

•kupiny odstránenie ochrannej

Spôsob ilustrovaný uvedenou reakčnou schémou 2 spočíva v tom, že sa 3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená etenylovú skupinu, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca

R²CH(OH)-(CH₂)-(CH₂)_nX, v ktorom R² a n majú uvedené významy a X znamená atóm halogénu alebo labilnú skupinu, akou je tosyloxy-skupina alebo mesyloxy-skupina, načo sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IX) (XII), ktorá sa potom zbaví ochrannej skupiny pri vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹znamená metoxymetylovú skupinu a R³ znamená hydroxylovú skupinu.

Enantioméry a diastereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravia z enantiomérov alebo diastereoizomérov zlúčenín všeobecného vzorca (II) a/alebo enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (III).

Enantioméry a diastereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (II) sa zasa získajú z enantiomérov a diastereoizomérov zlúčenín všeobecného vzorca (IV) alebo (V), pripravených z racemického etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu spôsobom podľa nasledujúcej reakčnej schémy 3.

Reakčná schéma 3

>+ enzým J----uvedie do reakcie s benzylhalogenidom a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (X)

ΎΓα

-a

n R^aetenylovár Mtylová, fenylová skupina ’Ä * H M faaylov* «kapiM sa uvedie do reakcie s ozónom a potom s redukčným činidlom, akým je bórohydrid sodný, pri vzniku derivátu všeobecného vzorca (XI)

Tento spôsob zahŕňa separáciu enzymatickou hydrolýzou enantiomérov etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu, ktorá spočíva v tom, že sa racemická zlúčenina uvedie do reakcie v pufrovom roztoku, akým je zmes sekundárneho fosforečnanu drasel4

SK 281867 Β6 ného a hydrogenfosforečnanu sodného, v dvojfázovom prostredí, akým je toluén/pufrový roztok, s enzymatickým extraktom, akým je esteráza z prasacej pečene, acetonické prášky konskej, prasacej, hovädzej alebo králičej pečene a najmä acetonický prášok ovčej pečene (ktorý je komerčne dostupný vo firme Sigma), načo sa extrakciou separuje S(-)-etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylát od R(+)-etyl-2-karboxy-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxylátu.

R(+)-Etyl-2-karboxy-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylát poskytne po reakcii s tionylchloridom v rozpúšťadle, akým je toluén, a potom s metanolom R(+)-etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylát.

R(+)- a S(-)-Etyl-6-metoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylát poskytnú po reakcii s bórohydridom lítnym enantioméry R(-)- a S(+)-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón (IV).

R(+)- a S(-)-Etyl-6-metoxykarbonyl-l,2,3,5-tetrahydrochinolín-l-karboxylát poskytnú po reakcii s diizobutylalumíniumhydridom v rozpúšťadle, akým je toluén, R(+)- a S(-)-etyl-2-formyl-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxylát. ktoré po reakcii s organohorečnatou zlúčeninou všeobecného vzorca (R’MgX), v ktorom R¹ znamená etenylovú skupinu, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a X znamená atóm halogénu, v rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, a po následnej reakcii s metoxidom sodným v rozpúšťadle, akým je toluén, a chromatografickom rozdelení poskytnú jednak diastereoizoméry (-) s konfiguráciou [3(R),3a(R)] a [3(S),3a(R)J a jednak diastereoizoméry (+) s konfiguráciou [3(S),3a(S)J a [3(R),3a(S)] zlúčenín všeobecného vzorca (V).

Racemický etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylát, ktorý sa použil ako východiskový produkt, sa môže pripraviť reakciou 6-metoxychinolínu s kyanidom draselným alebo s trimetylsilylkyanidom a benzoylchloridom v rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, reakciou získaného l-benzoyl-2-kyano-6-metoxy-l,2-dihydrochinolínu s kyselinou brómovodíkovou a potom s amoniakom a nakoniec s kyselinou octovou, reakciou získaného 2-karboxy-6-metoxychinolínu s tionylchloridom v rozpúšťadle, akým je toluén, a potom s metanolom pri vzniku 6-metoxy-2-metoxykarbonylchinolínu, ktorý sa redukuje vodíkom v prítomnosti oxidu platiničitého a roztoku chlorovodíka v etanole v prítomnosti metanolu pri vzniku 6-metoxy-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolínu, ktorý sa potom uvedie do reakcie s chlórmravčanom etylnatým v rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, v prítomnosti uhličitanu draselného.

V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 [3a,3aP,7(R)]-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1.1. cis- atrans-(±)-3-Etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro- lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

K roztoku 116,3 g (0,442 molu) etyl-2-formyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu v 800 ml tetrahydrofuránu, ochladenému na teplotu -30 °C sa pri miešaní a pod atmosférou argónu pridá v priebehu 30 minút 486 ml (0,486 molu) 1 M vinylmagnéziumbromidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, načo sa pridá ľadový nasýtený vodný roztok chloridu sodného. Zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa opätovne rozpustí v 340 ml toluénu a získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom na účely odstránenia zvyšných stôp vody. Potom sa pri teplote 90 °C pridá 1 ml 10 % roztoku metoxidu sodného v metanole a zmes sa znova zohrieva do varu pod spätným chladičom, pričom dochádza k oddestilovaniu vytvoreného etanolu. Zmes sa odparí do sucha, zvyšok sa vyberie v etylacetáte, premyje vodou, vysuší sa organická fáza nad síranom sodným, načo sa zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Chromatografiou produktu na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1 sa získa 32,9 g derivátu trans (teplota topenia: 100 °C) a 13,4 g derivátu cis (teplota topenia: 134 °C).

1.2. trans-(±)-3-Etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 24,6 g (0,1 mol) trans-(±)-3-etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 280 ml dichlórmetánu sa po kvapkách a pri teplote 0 °C pridá 19 ml (0,20 molu) bromidu boritého, načo sa po jednej hodine prileje nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do neutrálnej reakcie. Zmes sa preflltruje a filtrát sa extrahuje dichlórmetánom obsahujúcim 10 % metanolu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a potom zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa rozotrie v zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 1:1. Zmes sa preflltruje a pevný podiel sa vysuší, pričom sa nakoniec získa 21,4 g produktu.

Teplota topenia: 216 ’C.

Zcis-(l)-3-etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa získa cis(±)-3-etenyI-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón.

Teplota topenia: 250 °C.

1.3. [3a,3ap,7(R)]-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

K roztoku 21,2 g (0,092 molu) trans-(±)-3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 150 ml acetonitrilu sa pod atmosférou argónu pridá pri izbovej teplote 25,4 g (0,183 molu) uhličitanu draselného a potom 34,9 g (0,138 molu) l-jód-3(R)-hydroxy-4,4,4-trifluórbutánu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a naleje do vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa prečistí chromatografícky na stĺpci silikagélu pri použití chloroformu obsahujúceho 0 až 3 % metanolu ako elučného činidla. Po kryštalizácii zo zmesi acetónu a diizopropyléteru sa získa 30 g produktu. Teplota topenia: 135,8 °C.

SK 281867 Β6

Príklad 2 [3a,3aP,7(R)]-3-Hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

2.1. [3a,3ap,7(R)]-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]-chinolin-l-ón

K roztoku 30,0 g (840 mmolov) [3a,3aP,7(R)]-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 300 ml toluénu sa pridá roztok 13,4 g hydroxidu sodného v 13,4 ml vody, 2,7 g (8,4 mmolu) tetrabutylamóniumbromidu a potom 43,1 g (0,252 molu) benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri izbovej teplote, načo sa extrahuje etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a chloroformu v objemovom pomere 1:1. Získa sa 35 g produktu vo forme oleja.

2.2. [3a,3ap,7(R)]-3-Hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]-chinolin-l-ón

Roztokom 31,5 g (70,4 mmolu) [3a,3ap,7(R)]-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 515 ml dichlórmetánu a 780 ml metanolu sa prcbubláva ozón počas 3 hodín pri teplote -30 °C. Ozón sa potom vyženie prúdom dusíka, načo sa pridá 26,8 g (0,704 molu) bórohydridu sodného pričom sa udržiava teplota -30 °C. Po 5 minútach sa pridá 21,8 g (0,352 molu) dimetylsulfidu a reakčná zmes sa ponechá zohriať na izbovú teplotu. Zmes sa premyje vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a roztok sa zahustí pri zníženom tlaku. Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného dichlórmetánom obsahujúcim 0 až 5 % metanolu. Po rekryštalizácii z dietyléteru sa získa 26,5 g produktu.

Teplota topenia: 111,6 °C.

Príklad 3 [3a,3aP,7(R)]-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1-ón

K roztoku 7,8 g (17 mmolov) [3a,3aP,7(R)]-3-hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 85 ml toluénu sa pridá 0,54 g (1,7 mmolu) tetrabutylamóniumbromidu a potom 6,4 g (51 mmolov) dimetylsulfátu. V priebehu 30 minút sa po kvapkách prileje roztok 2,7 g (67 mmolov) hydroxidu sodného v 2,7 ml vody. Zmes sa mieša počas 30 minúť načo sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a organická fáza sa extrahuje, načo sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1 sa izoluje 6,2 g produktu vo forme oleja.

Príklad 4 [3a,3aP,7(R)]-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

2,8 g (6 mmolov) [3a,3aP,7(R)]-3-mctoxymctyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 30 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti stôp kyseliny chlorovodíkovej a 0,6 g 10 % paládia na uhlí obsahujúcom 50 % vody počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefíltruje cez SiO₂ a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný produkt sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití zmesi heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1. Po rekryštalizácii z dietyléteru sa získa 1,4 g produktu. Teplota topenia: 94,8 °C.

Príklad 5 [3a,3ap,7(S)]-7-(3-Hydroxybutoxy)-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

5.1. trans-7-Benzyloxy-3-etenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K zmesi 10 g (0,043 molu) trans-3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu (získaného v stupni 2 príkladu 1. a 12 g (0,086 molu) uhličitanu draselného v 250 ml acetonitrilu a 50 ml dimetylformamidu sa pridá 8,9 g (0,052 molu) benzylbromidu. Získaná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas jednej hodiny, načo sa za horúca prefíltruje, filter sa premyje acetonitrilom a filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, načo sa niekoľkokrát premyje vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Po rekryštalizácii z diizopropyléteru sa získa 12,8 g produktu. Teplota topenia: 96 °C.

5.2. trans-7-Benzyloxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

Roztokom 12,5 g (0,039 molu) trans-7-benzyloxy-3-etenyl-3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ónu v 450 ml dichlórmetánu a 350 ml metanolu ochladeným na teplotu -40 °C sa prebubláva ozón počas 3 hodín a 30 minút. Prebytok ozónu sa potom vytesní prúdom dusíka, pridá sa 14,8 g (0,39 molu) bórohydridu sodného v malých dávkach a potom 12,6 g (0,195 molu) dimetylsulfidu, načo sa zmes ponechá stáť cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa potom dvakrát extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, načo sa vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného zmesou dichlórmetánu a metanolu sa získa 10,9 g produktu. Teplota topenia: 144 °C.

5.3. trans-7-Hydroxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

Počas jednej hodiny sa hydrogenujú 3,0 g (9,2 mmolu)trans-7-benzyloxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v roztoku v 20 ml etanolu a 40 ml tetrahydrofúránu a v prítomnosti 1 g 10 % paládia na uhlí obsahujúcom 50 % vody. Hydrogenačná zmes sa potom prefiltruje cez oxid kremičitý a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 1,1 g produktu. Teplota topenia: 250 °C.

5.4. [3a,3aP,7(S)]-7-(3-Hydroxybutoxy)-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

K roztoku 500 mg (2,13 mmolu) trans-7-hydroxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 3 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu sa pridá 590 mg (4,26 mmolu) uhličitanu draselného a potom roztok 623 mg (2,55 mmolu) 3(S)-hydroxybután-p-toluénsulfonátu v 5 ml acetonitrilu. Získaná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas dvoch hodín, načo sa pridá 20 ml a zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, načo sa zahustí pri zníženom tlaku. Získaný pevný podiel sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 1:1a získaný produkt sa rozotrie v diizopropyléteri. Získa sa 420 mg produktu. Teplota topenia: 102 °C.

Príklad 6 [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

6.1. l-Benzoyl-2-kyano-6-metoxy-l,2-dihydrochinolín

Roztok 10 g (63 mmolov) 6-metoxychinolínu v 80 ml dichlórmetánu sa zmiesi s roztokom 12,4 g (188 mmolov) kyanidu draselného, načo sa k získanej zmesi pomaly pridá

14,5 ml (125 mmolov) benzoylchloridu. Získaná zmes sa mieša počas 18 hodín, načo sa oddelí organická fáza a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa premyjú 5 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, potom vodou, vodným roztokom hydroxidu sodného a opäť vodou, vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získaný olej sa ponechá vykryštalizovať z 95 % etanolu. Získa sa 13,4 g produktu. Teplota topenia: 124 °C.

6.2. 2-Karboxy-6-metoxychinolín

K roztoku 217 g (0,747 molu) l-benzoyl-2-kyano-6-metoxy-l,2-dihydrochinolínu v 270 ml kyseliny octovej sa pridá 270 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Zmes sa prefiltruje, pevný podiel sa premyje dietyléterom a suspenduje v 2 1 vody, načo sa získaná suspenzia zohreje na teplotu 90 °C. Potom sa pridá amoniak až po dosiahnutie hodnoty pH 8 až 9 a zmes sa prefiltruje za tepla. Filtrát sa pri teplote 50 °C okyslí pridaním kyseliny octovej až po dosiahnutie hodnoty pH 4 až 5, načo sa ochladí. Kryštalický produkt sa odfiltruje, premyje vodou a potom rekryštalizuje z 250 ml kyseliny octovej, načo sa premyje dietyléterom. Získa sa 129 g produktu. Teplota topenia: 187 °C.

6.3.6-Metoxy-2-metoxykarbonylchinolín

230 ml (3,17 molu) tionylchloridu sa po kvapkách pridá k 129 g (0,635 molu) 2-karboxy-6-metoxychinolínu suspendovaného v 1200 ml toluénu, načo sa získaná zmes zohrieva počas 3 hodín a 30 minút. Po zahustení roztoku pri zníženom tlaku sa získaný pevný podiel rozpustí v 300 ml metanolu. Roztok sa mieša počas 30 minúť načo sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie dietyléterom a produkt sa izoluje filtráciou. Získaný pevný podiel sa vyberie etylacetátom a zriedeným roztokom amoniaku, načo sa oddelí organická fáza, ktorá sa spracuje aktívnym uhlím, zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahusti pri zníženom tlaku. Takto sa získa 90 g produktu.

Teplota topenia: 129 °C.

6.4. (+)-6-Metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

K roztoku 50 g (0,23 molu) 6-metoxy-2-metoxykarbonylchinolínu v 1000 ml metanolu sa pridá 6N etanolický roztok chlorovodíka až po dosiahnutie hodnoty pH = 1 a získaná zmes sa hydrogenuje počas 18 hodín v prítomnosti

2,6 g hydratovaného oxidu platiničitého. Hydrogenačný katalyzátor sa potom odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Po rozotrení produktu v zmesi diizopropyléteru a petroléteru sa získa 56 g produktu vo forme hydrochloridu.

Teplota topenia: 129 °C.

Po spracovaní zriedeným roztokom amoniaku, extrakcii etylacetátu, vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa zásada.

Teplota topenia: nižšia ako 50 °C.

6.5. (±)-Etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxylát

K roztoku 69,3 g (0,313 molu) (±)-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolínu a 39 ml (0,407 molu) chlórmravčanu etylnatého v 1400 ml dichlórmetánu sa pridá 85 g (0,63 molu) uhličitanu draselného a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 3 : 7. Získa sa 80,4 g produktu vo forme oleja.

6.6. S-(-)-Etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-1-karboxylát a R-(+)-etyl-2-karboxy-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxylát g (10,2 mmolu) (±)-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu sa suspenduje v 80 ml 0,01 M fosfátového pufŕa (sekundárny fosforečnan draselný + hydrogenfosforečnan sodný) pri pH = 7. Hodnota pH zmesi sa potom nastaví na 7,3 pridaním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, načo sa pridá 7,5 g acetonického prášku z ovčej pečene. Zmes sa mieša počas 14 hodín pri izbovej teplote, pričom sa udržiava konštantné pH pridávaním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez celit a celit sa potom premyje asi 400 ml dietyléteru. Po extrakcii vodnej fázy (trikrát) 400 ml dietyléteru sa organické fázy zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú, načo sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 1,5 g olejovitého produktu zodpovedajúceho S-(-)-etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxy látu.

Enantiomémy prebytok: 99 % (stanovené chirálnou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou).

[aj = -54°7 (c = 0,9, dichlórmetán).

D

SK 281867 Β6

Vodná fáza sa okyslí na pH = 4,5 pridaním 10 % kyseliny chlorovodíkovej, načo sa extrahuje trikrát 100 ml dietyléteru. Éterové fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a prefíltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 1,04 g R-(+)-etyl-2-karboxy-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxy látu.

Enantiomémy prebytok: 88 % (stanovené chirálnou veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou).

[a] 20 = + 66,6° (c = 0,99, dichlórmetán).

D

6.7. S-(-)-Etyl-2-formyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochino lín-l-karboxylát

K roztoku 34,6 g (0,118 molu) S-(-)-etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxylátu v 700 ml toluénu sa po kvapkách a pri teplote -70 °C pridá 235 ml (0,234 molu) 1,5 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -70 °C, načo sa pomaly prileje 17 ml metanolu a zmes sa ponechá zohriať na izbovú teplotu. Pridá sa 1,5 1 1,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, načo sa oddelí organická fáza a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom. Organické fázy sa premyjú niekoľkokrát vodou a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 23,8 g produktu.

[α] = -43,1° (c = 1, dichlórmetán).

D

6.8. [3(S),3a(S)]-(+)- a [3(R),3a(S)]-(+)-3-Etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

Roztok 23,8 g (90 mmolov) S-(-)-etyl-2-formyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu v 260 ml tetrahydroíuránu sa ochladí na teplotu -40 °C, načo sa pridá pod argónovou atmosférou, pri miešaní magnetickým miešadlom a v priebehu 1 hodiny a 30 minút 99 ml (99 mmolov) 1 M vinylmagnéziumbromidu. Zmes sa potom mieša počas jednej hodiny, načo sa pridá nasýtený vodný ľadový roztok chloridu amónneho. Zmes sa dvakrát extrahuje dietyléterom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa olej, ktorý sa opätovne rozpustí v 172 ml toluénu a roztok sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom na účely odstránenia stopového množstva vody. Pri teplote 90 °C sa potom pridá 0,8 ml 10 % roztoku metoxidu sodného v metanole. Zmes sa opäť zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom destiluje etanol vytvorený v priebehu reakcie, načo sa zmes ponechá vychladnúť na izbovú teplotu. Zvyšok tvoriaci roztok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1. Získa sa 5,3 g zlúčeniny s konfiguráciou [3(S),3a(S)].

Teplota topenia: 80 - 83 °C.

[α] 2θ = + 54₍6° (c = 1, dichlórmetán).

D

Ďalej sa získajú 3 g zlúčeniny s konfiguráciou [3(R),3a(S)j. Teplota topenia: 137 - 138 °Č.

[α] = + 41,8° (c = 1, dichlórmetán).

D

6.9. [3(S),3a(S)]-(+)-3-Etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón

K roztoku 5,3 g (22 mmolov) [3(S),3a(S)]-(+)-3-etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin

-1-ónu v 13 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C 43 ml (43 mmolov) 1 M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Zmes sa mieša počas 30 minút, načo sa k nej pridá zriedený roztok amoniaku až po neutrálnu reakciu. Potom sa pridá 5 až 10 ml metanolu, reakčná zmes sa zahustí na polovičný objem pri zníženom tlaku a prefiltruje. Zrazenina sa premyje vodou a potom dietyléterom, načo sa vysuší. Získa sa 4,7 g produktu.

Teplota topenia: 215 °C.

[α] = 64,8° (c = 1, dimetylsulfoxid).

D

6.10. [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 4,7 g (20 mmolov) [3(S),3a(S)]-(+)-3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolono[3,4-a]chinolin-l-ónu v 55 ml acetonitrilu sa pridá 5,6 g (41 mmolov) uhličitanu draselného a potom 9,1 g (31 mmolov) 3(R)-hydroxy-4,4,4-triíluórbután-p-toluénsulfonátu. Zmes sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, načo sa zriedi dichlórmetánom a premyje vodou. Organická fáza sa potom vysuší nad síranom sodným a následne zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prečistí chromatograficky na silikagéli. Po kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa 6,0 g produktu.

Teplota topenia: 145 - 146 °C, [α] 2θ = + 78_;4° (c = 1, metanol).

D

6.11. [3 (S),3a(S),7(R)]-(+)-3-Eteny l-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 6,0 g (17 mmolov) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 60 ml toluénu sa pridá roztok 2,7 g (67 mmolov) hydroxidu sodného v

2,7 ml vody, 0,53 g (1,7 mmolu) tetrabutylamóniumbromidu a potom 6,0 ml (50 mmolov) benzylbromidu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri izbovej teplote, načo sa extrahuje etylacetátom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 8 : 2. Získa sa 7,1 g produktu vo forme oleja, ktorý pozvoľna kryštalizuje.

Teplota topenia: 84 °C, [α] 2θ = + 111⁰ (c = 1, dichlórmetán).

D

6.12. [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-Hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

Roztokom 7,0 g (16 mmolov) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 170 ml dichlórmetánu a 240 ml metanolu sa pri teplote -40 °C prebubláva ozón počas 2 hodín. Ozón sa potom vytesní prúdom dusíka, načo sa pridá 5,9 g (160 mmolov) bórohydridu sodného a to pri rovnakej teplote. Po 5 minútach sa pridá 5,7 ml (78 mmolov) dimetylsulfidu a reakčná zmes sa ponechá zohriať na izbovú teplotu. Potom sa premyje vodou a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zní

SK 281867 Β6 ženom tlaku. Získaný produkt sa rozotrie s dietyléterom a zmes sa prefiltruje. Získa sa 4,7 g produktu.

Teplota topenia: 118°C, [α]²θ =+ 111,1° (c = 1, dichlórmetán).

D

6.13. [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 4,6 g (10 mmolov) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,-

4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 60 ml toluénu sa pridá 0,32 g (1 mmol) tetrabutylamóniumbromidu a potom 7,7 g (61 mmolov) dimetylsulfátu a roztok 3,2 g (82 mmolov) hydroxidu sodného v 3,2 ml vody. Zmes sa mieša počas jednej hodiny, načo sa zriedi etylacetátom a organická fáza sa extrahuje, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7 : 3 sa získa 6,2 g produktu vo forme oleja.

[a]²⁰ = + 115,4° (c = 1, dichlórmetán).

D

6.14. [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

Roztok 4,1 g (8,8 mmolu) [3(S),3a(S),7(R)]-(+)-3-metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 80 ml etanolu sa hydrogenuje počas jednej hodiny v prítomnosti 0,8 g 10 % paládia na uhlí obsahujúceho 50 % vody a stopy etanolického roztoku chlorovodíka. Hydrogenačná zmes sa potom prefiltruje cez oxid kremičitý a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Produkt sa potom ponechá vykryštalizovať zo zmesi acetónu a diizopropyléteru a potom ešte zo zmesi diizopropyléteru a izopropanolu v objemovom pomere 97 : 3. Získa sa 1,0 g produktu. Teplota topenia: 120,7 - 120,9 °C, [α] ²θ = + 105,4° (c = 1, metanol).

D

Príklad 7 [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

7.1. [3(R),3a(S)]-(+)-3-Etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón

2,0 g (8,0 mmolov) [3(R),3a(S)]-(+)-3-etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu (získaného v stupni 8 príkladu 6) sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 9 príkladu 6. Získa sa 1,9 g produktu, [α] ²θ = + 47,2° (c = 1, dimetylsulfoxid).

D

7.2. [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3 a,4,5 -tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

Roztok 1,9 g (8,0 mmolov) [3(R),3a(S)]-(+)-3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-ÍH-oxazolo[3,4-a]chinolm-l-ónu v 26 ml acetonitrilu a 10 ml dimetylformamidu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 10 príkladu 6. Získa sa 2,6 g produktu.

Teplota topenia: 143 - 145 °C, [α] ²θ = + 60,2° (c = 1, metanol).

D

7.3. [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

2,5 g (7,0 mmolov) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 11 príkladu 6. Získajú sa 3,0 g produktu. Teplota topenia: 73 - 74 °C, [a]²⁰ = + 102,7° (c = 1, dichlórmetán).

D

7.4. [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-Hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

3,0 g [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]-1-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 12 príkladu 6. Získa sa 2,1 g produktu.

Teplota topenia: 107 °C, [α] ²θ = + 63,8° (c = 1, dichlórmetán).

D

7.5. [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolm-l-ón

Roztok 2,1 g (4,7 mmolu) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,-

4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinoÍin-l-ónu v 30 ml toluénu a 3 ml dichlórmetánu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 13 príkladu 6. Získa sa 1,8 g produktu vo forme oleja.

[α] ²θ = + 64,8° (c = 1, dichlórmetán).

D

7.6. [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1,8 g (3,9 mmolu) [3(R),3a(S),7(R)]-(+)-3-metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 14 príkladu 6. Získa sa 0,9 g produktu.

Teplota topenia: 165,3 - 165,5 °C, [α] ²θ = + 16,7° (c = 1, metanol).

D

Príklad 8 [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

SK 281867 Β6

8.1. R-(+)-3-Etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxylát

Do 170 ml metanolu sa po kvapkách naleje pri teplote -40 °C 21,8 ml (302 mmolov) tionylchloridu. Po 10 minútach sa pridá 16,9 g (60,4 mmolu) R-(+)-etyl-2-karboxy-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxylátu (získaného v stupni 6 príkladu 6), načo sa získaná zmes mieša počas 3 hodín, pričom sa zvýši teplota zmesi z -40 °C na teplotu 0 °C, a zmes sa potom naleje do zmesi ľadu a vody. K získanej zmesi sa pridá amoniak po neutrálnu reakciu. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 18 g produktu vo forme oleja.

[α] = + 52° (c = 1, dichlórmetán).

D

8.2. R-(+)-Etyl-2-formyl-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -karboxylát g (0,061 molu) R-(+)-etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 7 príkladu 6. Získa sa 11,6 g produktu.

[a] 20 = + 67,9“ (c = 1, dichlórmetán).

D

8.3. [3(R),3a(R)]-(-)- a [3(S),3a(R)]-(-)-Etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

11,5 g (43,6 mmolu) R-(+)-ety1-2-formyl-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 8 príkladu 6. Získajú sa 4,0 g zlúčeniny s konfiguráciou [3(R),3a(R)j.

Teplota topenia: 80 °C, [a] 20 = -48,8° (c = 1, dichlórmetán).

D

Okrem toho sa získa 2,2 g zlúčeniny s konfiguráciou [3(S),3a(R)j.

Teplota topenia: 140 °C, [a] 20 = -39° (_c = 1, dichlórmetán).

D

8.4. [3(R),3a(R)]-(-)-Etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

4,0 g (16 mmolov) [3(R),3a(R)]-(-)-3-etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 9 príkladu 6. Získa sa 2,5 g produktu.

[a] 20 = -45,2° (c = 1, dimetylsulfoxid).

D

8.5. [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy] -3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-l-ón

Roztok 2,35 g (10 mmolov) [3(R),3a(R)]-(-)-3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1-ónu v 25 ml acetonitrilu a 10 ml dimetylformamidu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 10 príkladu 6. Výťažok: 2,5 g produktu.

Teplota topenia: 92 °C.

[a] 20 = 31,4° (c = 1, dichlórmetán).

D

8.6. [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1,82 g (5,09 mmolu) [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 11 príkladu 6. Získa sa 2,1 g produktu vo forme oleja.

[a]²⁰ = 28,9° (c = 1, dichlórmetán).

D

8.7. [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-Hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

2,1 g (4,7 mmolu) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-eteny1-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 12 príkladu 6. Získa sa 1,4 g produktu. Teplota topenia: 110 °C [a]²⁰ = 15,5» (_C = 1, dichlórmetán).

D

8.8. [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1,4 g (3,1 mmolu) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 13 príkladu 6. Získa sa 1,0 g produktu vo forme oleja.

[a] 20 = 15,8° (c = 1, dichlórmetán).

D

8.9. [3(R),3a(R),7(R)]-(-)-3-Mctoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3 -hydroxybutoxy] -3,3 a,4,5 -tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-l-ón

1,0 g (2,2 mmolu) [3(R),3a(R),7(R)]-(+)-3-metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 14 príkladu 6. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku a chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1 sa získa 0,65 g produktu. Teplota topenia: 90 °C.

[a] 20 = -35,6° (c = 1, metanol).

D

Príklad 9 [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy] -3,3 a,4,5 -tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

9.1. [3 (S),3 a(R)] -(-)-3 -Etenyl-7-hydroxy-3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

2,2 g (9,0 mmolov) [3(S),3a(R)]-(-)-3-etenyl-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu (získaného v stupni 3 príkladu 8) sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 9 príkladu 6. Získa sa 1,8 g produktu.

[α] ²θ = -50,9° (c = 1, dimetylsulfoxid).

D

9.2. [3(S),3a(R),7(R)]-(-)-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1,7 g (7,5 mmolu) [3(S),3a(R)]-(-)-3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 10 príkladu 6. Po kryštalizácii z dietyléteru sa získa 1,8 g produktu. Teplota topenia: 145 °C.

[a]²⁰ = -16,4° (c = 1, metanol).

D

9.3. [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-Etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1,77 g (4,95 mmolu) [3(S),3a(R),7(R)]-(-)-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 11 príkladu 6. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a chloroformu v objemovom pomere 1:9 sa získajú 2,0 g produktu.

[α] ²θ = + 42,7° (c = 1, dichlórmetán).

D

9.4. [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-Hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1,9 g (4,2 mmolu) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-etenyl-7[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,6-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 12 príklad 6. Po zahustení organickej fázy pri zníženom tlaku sa získa 1,7 g produktu. Teplota topenia: 98 °C.

[α] ²θ = 69,5° (c = 1, dichlórmetán).

D

9.5. [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-triíluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1,68 g (3,72 mmolu) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-hydroxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 13 príkladu 6. Po chromatografii na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 6:4 sa získa 1,35 g produktu vo forme oleja, [α] ²θ = + 61,6° (c = 1, dichlórmetán).

D

9.6. [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

1,29 g (2,77 mmolu) [3(S),3a(R),7(R)]-(+)-3-metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-benzyloxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa spracuje za podmienok opísaných v stupni 14 príkladu 6. Získa sa 0,33 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia: 103,6 - 103,8 °C. [α] ²θ - + 49,1° (c = 1, metanol).

D

Príklad 10

7(R)-(4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

10.1. 7-Metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 10,9 g (41,4 mmolu) etyl-2-formyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu v 100 ml metanolu ochladeného na teplotu 0 °Č sa pridá 2,2 g (41,4 mmolu) bórohydridu draselného, ktorý sa pridáva po častiach. Získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny, načo sa hydrolyzuje, zriedi vodou a extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa potom premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbav! rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získaný olej sa opätovne rozpustí v 90 ml toluénu a získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom na účely odstránenia stopového množstva vody, načo sa pri teplote 90 °C pridá katalytické množstvo 10 % roztoku metoxidu sodného v metanole. Zmes sa opäť zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom na účely odstránenia vytvoreného etanolu, načo sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a potom zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu sa získa 5,0 g produktu.

Teplota topenia: 99 °C.

10.2. 7-Hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 4,6 g (21 mmolov) 7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 50 ml dichlórmetánu sa po kvapkách a pri teplote 0 °C pridajú 4,0 ml (42 mmolov) bromidu boritého. Po jednej hodine sa reakčná zmes hydrolyzuje pridaním amoniaku až po neutrálnu reakciu. Potom sa odfiltruje vylúčená zrazenina, ktorá sa vysuší vo vákuu. Získa sa 3,1 g produktu. Teplota topenia: vyššia ako 260 °C.

10.3. 7(R)-(4,4,4-Trifluór-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 2,0 g (9,7 mmolu) 7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 10 ml acetonitrilu a 10 ml dimetylformamidu sa pridá 4,3 g (15 mmolov) 3(R)-hydroxy-4,4,4-trifluórbutyltosylátu a 4,0 g (29 mmolov) uhličitanu draselného. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 90 °C, načo sa zriedi etylacetátom a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a potom zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Po prečistení získaného oleja chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou heptánu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1 sa získa 1,9 g produktu. Teplota topenia: 188 °C.

SK 281867 Β6

Príklad 11

S(+)-7-(4,4,4-Trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo-[3,4-a]chinolin-1 -ón

11.1. S(+)-7-Metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 8,0 g (27 mmolov) S(-)-etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-1 -karboxylátu (získaného v stupni 6 príkladu 6) v 80 ml diglymu sa pridá 0,90 g (41 mmolov) bórohydridu lítneho po malých dávkach. Získaná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 50 °C, načo sa naleje do vody a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, načo sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozotrie v petroléteri obsahujúcom malé množstvo izopropylalkoholu. Získa sa 4,4 g produktu. Teplota topenia: 112 °C.

[α] 2θ = + 63 7» (c = 1, dichlórmetán).

D

Rovnakým spôsobom sa z R(+)-etyl-6-metoxy-2-metoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l -karboxylátu získa R(-)-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-l H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón.

Teplota topenia: 110°C.

[a] 20 = -40,1° (c = 1, dichlórmetán).

D

11.2. S(+)-7-Hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 4,3 g (20 mmolov) S(+)-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 40 ml dichlórmetánu ochladeného na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C 39 ml (39 mmolov) 1 M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Zmes sa mieša počas jednej hodiny, pričom sa zmes ponechá zohriať, načo sa pridá vodný roztok amoniaku až po neutrálnu reakciu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získajú sa 3,0 g produktu.

Teplota topenia: vyššia ako 250 °C. [α] 2θ = + 51,4° (c = 1, dimetylsulfoxid).

D

Rovnakým spôsobom sa z R(-)-7-metoxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu získa R(-)-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón.

Teplota topenia: vyššia ako 250 °C. [α] 2θ = -46° (c = 1, dimetylsulfoxid).

D

11.3. S(+)-7-(4,4,4-Trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

K roztoku 1,9 g (9,3 mmolu) S(+)-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v zmesi 10 ml dimetylformamidu a 40 ml acetonitrilu sa pridá 2,7 g (13 mmolov) l-bróm-4,4,4-trifluórbutánu a 2,6 g (18 mmolov) uhličitanu draselného. Zmes sa potom zohrieva počas 3 hodín na teplotu 90 °C, načo sa zriedi etylacetátom a premyje vodou. Organická fáza sa potom vysuší nad síranom sodným, zahustí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití dichlórmetánu obsahujúceho 0,5 % metanolu ako elučného činidla. Po rekryštalizácii z izopropylalkoholu sa získa 2,1 g produktu.

Teplota topenia: 121,3 -121,4 °C.

[a] 20 = + 33_;g° (c = 1, dichlórmetán).

D

Príklad 12 cis-(±)-3-Fenyl-7-(4,4,4-trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón

12.1. cis- a trans-(+)-7-Metoxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

Z roztoku etyl-2-formyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-karboxylátu v metanole, ochladenému na teplotu 0 °C, a fenylmagnéziumbromidu sa za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v stupni 1 príkladu 1 získa derivát cis, s teplotou topenia: 99 °C, a derivát trans, s teplotou topenia: 126 °C.

12.2. cis-(±)-7-Hydroxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

Z cis-(+)-7-metoxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu spracovaného za podmienok opísaných v stupni 2 príkladu 1 sa získa cis-(±)-7-hydroxy-3 -fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón.

Teplota topenia: 242 °C.

Z trans-(±)-7-metoxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa získa trans-(±)-7-hydroxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón.

Teplota topenia: 216 °C.

12.3. cis-(±)-3-Fenyl-7-(4,4,4-trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l -ón

K roztoku 0,65 g (2,3 mmolu) cis-(±)-7-hydroxy-3-fenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 0,66 g (3,5 mmolu) l-bróm-4,4,4-trifluórbutánu a 0,64 g (4,6 mmolu) uhličitanu draselného. Zmes sa potom zohrieva počas 4 hodín na teplotu 90 °C, načo sa zriedi etylacetátom a premyje vodou. Organická fáza sa potom vysuší nad síranom sodným, zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití cyklohexánu obsahujúceho 20 % etylacetátu ako elučného činidla. Po rozotretí v diizopropyléteri sa získa 0,60 g produktu. Teplota topenia: 129,5 °C.

Príklad 13 cis-(+)-3-Metyl-7-(4,4,4-trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón

13.1. cis-(±)-7-Metoxy-3-metyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

Z roztoku etyl-2-formyl-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolinkarboxylátu v dietyléteri, ochladenému na teplotu 0 °C, a metylmagnéziumbromidu sa za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v stupni 1 príkladu 1, získa derivát cis, s teplotou topenia: 138 - 139 °C, a derivát trans, s teplotou topenia: 122 - 123 °C.

SK 281867 Β6

13.2. cis-(±)-7-Hydroxy-3-metyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

Z cis-(±)-7-metoxy-3-metyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa za podmienok opísaných v stupni 2 príkladu 1 získa cis-(±)-7-hydroxy-3-metyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón. Teplota topenia: 258 - 259 °C.

Z trans-(±)-7-metoxy-3-metyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu sa získa trans-(±)-7-hydroxy-3 -metyl-3,3a,4,5 -tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-ajchinolin-1-ón.

Teplota topenia: 240 - 241 °C.

13.3. cis-(±)-3-Metyl-7-(4,4,4-trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón

K roztoku 0,70 g (3,2 mmolu) cis-(±)-7-hydroxy-3-metyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 0,90 g (4,8 mmolu) 1-bróm-4,4,4-trifluórbutánu a 0,90 g (6,4 mmolu) uhličitanu draselného. Zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 90 °C, načo sa zriedi etylacetátom a premyje vodou. Organická fáza sa potom vysuší nad síranom sodným, zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití cyklohexánu obsahujúceho 20 % etylacetátu ako elučného činidla. Po rozotretí v diizopropyléteri sa získa 0,80 g produktu.

Teplota topenia: 79,1 - 79,2 °C.

Príklad 14 [3a,3aP,7(R)]-3-Etyl-7-(4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

0,86 g (2,4 mmolu) [3a,3aP,7(R)]-3-etenyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu (získaného postupom podľa príkladu 1) v 20 ml metanolu sa hydrogenuje počas 3 hodín v prítomnosti 0,2 g 5 % paládia na uhlí obsahujúceho 50 % vody. Hydrogenačná zmes sa potom prefíltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení získaného oleja chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5 a kryštalizácii z diizopropyléteru sa získa 0,47 g produktu. Teplota topenia: 120-131 °C.

Príklad 15 [3(S),3a(S),7(S)]-(+)-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy] -3,3a,4,5 -tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-l-ón

15.1. [3(S),3a(S)]-(+)-7-Benzyloxy-3-etenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón

Z [3(S),3a(S)]-(+)-3-etenyl-7-hydroxy-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu (získaného v stupni 9 príkladu 6) sa za podmienok opísaných v stupni 1 príkladu 5 získa [3(S),3a(S)]-(+)-7-benzyloxy-3-etenyl-3,3a,-

4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón. Teplota topenia: 86 - 90 °C.

[a] ²θ = + 71 J“ (c = 1, dichlórmetán).

D

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

[3(S),3a(R)]-(-)-7-benzyloxy-3-etenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón, teplota topenia: 102 °C, [a]²⁰ =-45,2°,

D [3(R),3 a(S)J -(+)-7-benzyloxy-3 -etenyl-3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón, teplota topenia: 98 °C, [a]²⁰ = + 45,7°,

D [3(R),3a(R)]-(-)-7-benzyloxy-3-etenyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazoÍo[3,4-a]chinolin-1 -ón, teplota topenia: 84 °C.

[a]²⁰ =-62,1°.

D

15.2. [3(S),3a(S)]-(+)-7-Benzyloxy-3-hydroxymety1-3,3a,-

4,5-tetrahydro- lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

Zo zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa za podmienok opísaných v stupni 2 príkladu 5 získa [3(S),3a(S)]-(+)-7-benzyloxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo-[3,4-a]chinolin-l-ón. Teplota topenia: 120 - 140 °C, [α] ²θ = + 73,8° (c = 1, dimetylsulfoxid).

D

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny: [3(S),3a(R)]-(-)-7-benzyloxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón vo forme gumy, [a]²⁰ =-4,2°,

D [3(R),3a(S)]-(+)-7-benzyloxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin- 1-ón, teplota topenia: 138 - 140 °C, [a]²⁰ = + 4,8°,

D [3(R),3a(R)]-(-)-7-benzyloxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón vo forme gumy, [a]²⁰ =-54,6°.

D

15.3. [3(S),3a(S)]-(+)-7-Benzyloxy-3-metoxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

K roztoku 1,7 g (0,052 molu) [3(S),3a(S)]-(+)-7-benzyloxy-3-hydroxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 100 ml toluénu a 100 ml dichlórmetánu sa pridá 0,17 g (0,005 molu) tetrametylamóniumbromidu a potom 3,0 ml dimetylsulfátu a nakoniec ešte roztok 1,7 g (0,041 molu) hydroxidu sodného v 1,7 ml vody. Zmes sa mieša počas 1 hodiny a 30 minút, načo sa zriedi etylacetátom. Organická fáza sa oddelí a premyje vodou, vysuší nad sírnom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3 : 2 sa získa 1,2 g produktu.

Teplota topenia: 118 -120 °C, [α] ²θ = + 76,7° (c = 1, dichlórmetán).

D

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny: [3(S),3a(R)]-(-)-7-benzyloxy-3-metoxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin- 1-ón, teplota topenia: 99 °C, [α]²⁰ =-2,2°,

D [3(R),3a(S)]-(+)-7-benzyloxy-3-metoxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón, teplota topenia: 96 - 98 °C, [a]²⁰ =+ 1,1°,

D [3 (R),3 a(R)] -(-)-7-benzyloxy-3 -metoxymetyl-3,3a,4,5 - tetraltydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón, teplota topenia: 122 °C, [a]²⁰ =-74°.

D

15.4. [3(S),3a(S)]-(+)-7-Hydroxy-3-metoxynietyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón

Roztok 1,2 g (0,0035 molu) [3(S),3a(S)H+)-7-benzyloxy-3-metoxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu v 50 ml metanolu a 40 ml tetrahydrofuránu sa hydrogenuje počas 5 hodín v prítomnosti 0,25 g 10 % paládia na uhlí obsahujúceho 50 % vody. Hydrogenačná zmes sa potom prefiltruje cez oxid kremičitý a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 0,9 g produktu. Teplota topenia: 172- 176 °C, [α] ²θ = + 99° (c = 1, dimetylsulfoxid).

D

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny: [3(S),3a(R)]-(+)-7-hydroxy-3-metoxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón, teplota topenia: 170 °C, [a]²⁰ =+11,1°,

D [3(R),3a(S)]-(-)-7-hydroxy-3-metoxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón, teplota topenia: 166 °C, [a]²⁰ =-8,2°,

D [3(R),3a(R)]-(-)-7-hydroxy-3-metoxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-1 -ón, teplota topenia: 180 °C, [a]²⁰ =-93,3°.

D

15.5. [3(S),3a(S),7(S)]-(+)-3-Metoxymetyl-7-[4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy]-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón

Z 0,86 g (3,45 mmolu) [3(S),3a(S)]-(+)-7-hydroxy-3-metoxymetyl-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu a 1,54 g (5,18 mmolu) 4,4,4-triflu<5r-3(S)-hydroxybután-p-toluénsulfonátu sa za podmienok opísaných v stupni 4 príkladu 5 získa 0,38 g produktu vo forme oleja.

[α] ²θ = + 33,2° (c = 1, metanol).

D

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené zlúčeniny podľa vynálezu spoločne s ich fyzikálnymi charakteristikami.

Tabuľka

Č.	x¹		koBÍlfurioia	r.t. CC)	(ejJ®
1 i } s <	-CH-CHá		34,3.4,7(8) 34,3.5,7(8) 3(5),3«(S),7(Λ) 3 (8),3a(5),1 fR) 3(8),34(8),7(8) 3(8) ,3.(8),7(8)	131,7 139,1 145-144 143-149 n 145	♦ 71,4* * 40,2· - 31,4· - 15,4·

G.	r!		konŕi^aráaia	t.c. (·«»	wr
7			34,3..,7(5)	101,7
a			3.,345,7(8)	111,4
»	-ctiioa		3(8),5.(8),7(8)	110	♦ Hl. 1·
tí		3(8) ,3.(3),7(8)	107	* «1.1·
11			3(8) ,5.(1),7(8)	110	♦ 11,5·
12			3(8),3.(8),7(8)	01	♦ M,5’
13	-CHiaa		34,3..,7(8)	133,9
14		K. ^r	34,3.8.7(8)	147,4
15			3a,3m,7(8)	hulla
1«			3a,3a5,7(8)	holia
17	-cnžoeai	_v.r. -	3(8),3.(3),7(8)	hulla	+ 115.4·
ia			3(8) ,3»(S),7(8)	holi·	♦ ««,»·
19			3(8),31(8),7(8)	hatia	♦ 15,«·
20			1(5),32(8).7(8)	huil·	♦ «1,··

6.	R¹	R²(R³)C(R⁴)-CH(R*)-(CH,\|_e-	konfi»ex«cl«	r.t. <·<}	1*1?
21 13 23 34 2a	-CB2OCH3		3o,laa,7(») 3a,320,7(8) 3(8),3.(8),7(8) 3(8),34(8),7(8) 3(8),34(8),7(8) 3(8),34(0),7(8)	193,4 »4,1 130,7-120,9 IM, 3-149,9 90 101,4-103,1	* 105,4· * 14,7· - 35,·· * 49,1·
37 aa 29 30 31	-CH2OCH3	Λ	32,345,7(8) 3(8),3.(8),7(3) 3(8),34(5),7(8) 3(5),34(8),7(5) 3(51,34(5),7(5)	95,9 103,0-103,9 143,9-143,7 hulla	- 107,0* - 90,4* - 17,9· + 33,3·
32 33	-OMN2	d'-'	(cla) (2) (trana) <11	119 110
34 39	-CH2M	d^	(014) (ž) ftnn·) (01	hnila holia

e.	R¹	R²(R³) C(R^X 1 -CH (R*) - (CH,)	konflguOcia	T.e. ra	i.>r
14 37	-CK2OCK3	d^	(dal (í) (trtno) (1)	130,4 139
30 39	-CR2OCH3		34,342,7(8) 30,125.7(8)	70 104
40	-CH20H		34,325.7(8)	102
41 42 43 45 4«	-CH-CH3	—	(cla) (ŕ) (traM) 3(3),3.(5) 3(5),34(8) 3(8) ,30(5) 3(8).30(81	74,4-74,0 9«,3 40-71 109 »1-102 0	♦ 41,1· - 34,1· ♦ 31,2· - 41.1·
40 90	-CH3OK	v''-”'·'	(34,144)(*) 3(8),3.(8) 3(8) ,3.(8) 7(81,14(8) 3(8),34(8)	130,0 131 134 124 130	* 54,1· 1 13,1· - H,X· - 97,4·

SK 281867 Β6

e.	I¹	C(M*)-ai(n^s)-(CMj),-	kMfigucOelt	í.t.CC)	í*ii°
92 S) 64 Sfi s« 67	-CH20CH3	-	(3,3«l>(t> 5(f),U(i\ 3(Xj,J«() 3(K\|.3a(X) J (>),!« (X)	91 11 •1,0-93,3 110,0 11,9-13,3 111,0-111,1	♦ 72,9· - 14,·· 49,3· ·♦ 17,2·
6«	-CH1CK			193
6·	-cmoan	—	íi·,i**i(ti (t)	•s
	-chioh	X	(1·,3·>)(t)	132
«a	-CH2OCH1		(]«,)«»)(i)	Milo
<1	II		3«<X,3),7(«)	190

fi.	11	’dÔeciih-cMii’i-iai»).“	koatlfvciala	r.t. (*ci	í*)F
•4 (E ··			31(1,S) l*w H(«l	119.3 121,3-131,4 131.3	* 33,·· - 31,3«
<7		(X	3*(β,«>	331
91	H	φ.		13«
•9	H	cX	3(.*)	120,9
70	H			120,9
71	aiis	r	l«,3al,7(X)	130-ui

t.	k'	koaflf<iváei«	m. rc)	ι·)Γ
72	C3N9	trón· (t)	79-12
73	CH3	trani (t)	79,1*79,2
74		oia	«3,9-14,9
76	•o	tr«M (1)	139,9
3«		Ol· (*)	·<

Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili farmakologickým testom umožňujúcim stanoviť ich inhibičnú potenciu proti monoaminoxydáze A a monoaminoxydáze B.

Meranie účinnosti MAO-A a MAO-B in vitro sa uskutočnilo s použitím zdroja enzýmu tvoreného homogenizátom krysieho mozgu metódou opísanou C. Fowlerom a M. Strolín-Benedettim v J. Neurochem., 40, 1534 - 1541 (1983).

Štandardné stanovenie spočíva v tom, že sa krysí mozog homogenizuje v 20 objemoch fosfátového pufra (0,1 M, pH = 7,4), načo sa 100 μΐ takto získaného homogenizátu (5 mg tkaniva) predbežne inkubuje pri teplote 37 °C počas 20 minút v neprítomnosti alebo v prítomnosti rôznych koncentrácií testovaného inhibítora. Reakcia sa odštartuje pridaním /^l4C/-serotonínu (/¹⁴C/-5HT, finálna koncentrácia 125 μΜ) pri stanovení účinnosti MAO-A alebo /¹⁴C/-fenyletylamínu (/^l4C/-PEA, finálna koncentrácia 8 μΜ) pri stanovení účinnosti MAO-B do finálneho objemu 500 μΐ. Po 5 minútach inkubácie v prípade /^l4C/-5HT a 1 minúte inkubácie v prípade /^l4C/-PEA sa reakcia ukončí pridaním 200 μΐ 4N kyseliny chlorovodíkovej. Rádioaktívne metabolity pochádzajúce z oxidačnej deaminácie sa oddelia od netransformovaného substrátu extrakciou organickej fázy a kvantifikujú zmeraním rádioaktivity.

Inhibičné účinnosti proti MAO-A a MAO-B sú dané inhibičnými konštantami Ki (MAO-A), resp. Ki (MAO-B).

Pri zlúčeninách podľa vynálezu sa hodnoty Ki (MAO-A) pohybujú medzi 0,4 a 28 nM, zatiaľ čo hodnoty Ki (MAO-B) týchto zlúčenín sa pohybujú medzi 0,7 a

1000 nM.

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi inhibítormi MAO-A, pričom pomer Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) sa môže pohybovať medzi 10 a 1000.

Ďalšie zlúčeniny sú predsa len zmesovými inhibítormi MAO-A a MAO-B, pričom pomer Ki(MAO-A)/(MAO-B) sa môže pohybovať medzi 0,1 a 10.

Inhibičná účinnosť MAO sa taktiež preukázala in vivo testom, pri ktorom sa potenciuje L-5-hydroxytryptofan (L-5-HPT) pri krysách podľa protokolu opísaného M. Jalfrem akol. v Árch. Int. Pharmacodyn. 259,194 - 221 (1982).

Tento test sa uskutočňuje pri nasledujúcich podmienkach: skupinám krýs (10 pokusných zvierat pre každú dávku), ktorým sa podali perorálne rôzne dávky testovaného produktu alebo vehikulum, sa 60 minút po tomto podaní intraperitoneálne aplikuje dávka 100 mg/kg činidla L-5-HPT, čo je dávka, ktorá indukuje sama osebe serotonínergný syndróm (celkové chvenie) pri kontrolných pokusných zvieratách.

Toto chvenie sa vyhodnotí jednou z dvoch známok: „áno“ v prípade, že ku chveniu dochádza po celom tele, a „nie“ v prípade, že ku chveniu nedochádza alebo ak k nemu dochádza iba v niektorých častiach tela, a to 30 minút po podaní L-5-HPT. Pre každú dávku testovanej zlúčeniny sa získané výsledky vyjadria ako percentuálny počet zvierat majúcich celkové chvenie. Z regresnej priamky, ktorá vyjadruje závislosť dosiahnutého účinku (percentuálny počet získaný pre každú dávku) od logaritmu dávky, sa potom vypočíta dávka, ktorá indukuje chvenie pri 50 % pokusných zvieratách (DE_S0) (konfidenčný interval 95 %).

Pri zlúčeninách podľa vynálezu sa hodnota DEso pohybuje medzi 0,2 a 1,1 mg/kg, čo potvrdzuje inhibičnú účinnosť proti MAO preukázanú in vitro.

Inak vyhodnotenie toxicity in vitro zlúčenín podľa vynálezu proti hepatocytom krýs a neľudských primátov po jedinom podaní preukazuje veľmi dobrú znášanlivosť organizmom pri testovaných limitných koncentráciách (až do 100 μΜ).

Získané výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť na prípravu selektívnych inhibičných liečiv inhibujúcich MAO-A alebo zmesových inhibičných liečiv inhibujúcich MAO-A i MAO-B, pričom tieto liečivá nachádzajú terapeutické použitie najmä pri liečení depresívnych stavov, záchvatu paniky, fóbií, úzkosti, migrény, nedostatočnosti poznania spojenej s vekom alebo demenciou a pri prevencii alebo liečení neurodegeneratívnych ochorení, medzi ktoré patrí Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba, a cerebrovaskulámych príhod.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu v kombinácii s pomocnými látkami formulovať do prostriedkov zodpovedajúcich perorálnemu, parenterálnemu alebo rektálnemu podaniu, napríklad do prostriedkov vo forme tabliet, dražé, kapsúl, roztokov, suspenzií alebo čapíkov.

Pri perorálnom podaní sa denné dávky účinnej látky môžu pohybovať medzi 1 a 100 mg/kg, pričom toto množstvo sa môže podať v niekoľkých čiastkových denných dávkach. Pri parenterálnom alebo rektálnom podaní sa množstvo podanej účinnej látky môže pohybovať medzi 1 a 100 mg/kg.

Claims

1. Deriváty 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu všeobecného vzorca (I) v ktorom n znamená 0 alebo 1,

R² znamená metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo kyanoskupinu,

R³ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo benzyloxyskupinu a

R⁴ a R⁵ znamenajú atómy vodíka, alebo

R² a R⁴ tvoria dovedna skupinu -(CH₂)4-,

R³ znamená hydroxylovú skupinu a

R⁵ znamená atóm vodíka, alebo

R² a R⁵ tvoria dovedna skupinu -O-(CH₂)₃- a

R³ a R⁴ znamenajú atómy vodíka, alebo

R² a R⁵ tvoria dovedna skupinu -(CH₂)4-,

R³ znamená hydroxylovú skupinu a

R⁴ znamená atóm vodíka, vo forme izomérov, vrátane enantiomémych a diastereoizomémych foriem a zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí.

2. Derivát 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 3-metoxymetyl-7-(4,4,4-trifluór-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón a jeho čisté enantioméry a diastereoizoméry alebo vo forme zmesí.

3. Derivát 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 3-metoxymetyl-7-(4,4,4-trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón a jeho čisté enantioméry a diastereoizoméry alebo vo forme zmesí.

4. Derivát 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 7-(4,4,4-trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ón a jeho čisté enantioméry a diastereoizoméry alebo vo forme zmesí.

5. Derivát 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 7-(3-hydroxy-4,4,4-trifluórbutoxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolm-l-ón a jeho čisté enantioméry a diastereoizoméry alebo vo forme zmesí.

6. Derivát 3,3a,4,5-tetrahydro-lH-oxazolo[3,4-a]chinolin-l-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 3-metoxymetyl-7-[(2-(l-hydroxycyklopentyl)etoxy] -3,3 a,4,5-tetrahydro-1 H-oxazolo[3,4-a] chinolin-1 -ón a jeho čisté enantioméry a diastereoizoméry alebo vo forme zmesí.

7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, etenylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

R?

v ktorom R², R³, R⁴ a n majú významy uvedené v nároku 1 a X znamená atóm halogénu alebo labilnú skupinu, akou je mesyloxyskupina alebo tosyloxyskupina, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ má uvedený význam, načo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R* znamená etenylovú skupinu, redukuje, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená etylovú skupinu.

8. Spôsob podľa nároku 7 na prípravu enantiomérov a diastereoizomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskové produkty použijú zodpovedajúce izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (II).

9. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým,že sa najprv pripravia enantioméry a diastereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (Π) z enantiomérov a diastereoizomérov zlúčeniny vzorca (IV) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (V) v ktorom R¹ znamená etenylovú skupinu, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, získaných enzymatickou hydrolýzou etyl-2-metoxykarbonyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu, separáciou enantioméru S(-) etyl-2-metoxykarbonyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu a enantiomé16

SK 281867 Β6 ru R(+) etyl-2-karboxy-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu extrakciou, reakciou enantioméru R(+) etyl-2-karboxy-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu s tionylchloridom a metanolom vedúcou k zodpovedajúcemu 2-metoxykarbonylovému derivátu a reakciou enantiomérov S(-) a R(+) 2-metoxykarbonylového derivátu buď s bórohydridom lítnym, pričom vzniká enantiomér S(+), resp. R(-) zlúčenina vzorca (IV) alebo s diizobutylalumfniumhydridom, pričom vzniká enantiomér S(-), resp. R(+) zodpovedajúci 2-formylový derivát, ktorý reakciou s organohorečnatou zlúčeninou všeobecného vzorca R'MgX, v ktorom R¹ má uvedený význam a X znamená atóm halogénu, potom reakciou s metoxidom sodným a konečne chromatografickou separáciou poskytnú diastereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (V).

10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že enzymatická hydrolýza etyl-2-metoxykarbonyl-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu sa uskutočňuje s použitím enzymatických extraktov, akými sú esteráza prasacej pečene alebo acetonické prášky konskej, prasacej, hovädzej, králičej alebo ovčej pečene.

11. Liečivo, v y z n a í u j ú c e sa t ý m, že ho tvorí zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v kombinácii s príslušnou pomocnou látkou.