HUT71117A - New naphtoxazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
New naphtoxazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71117A HUT71117A HU9402534A HU9402534A HUT71117A HU T71117 A HUT71117 A HU T71117A HU 9402534 A HU9402534 A HU 9402534A HU 9402534 A HU9402534 A HU 9402534A HU T71117 A HUT71117 A HU T71117A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- oxazine
- hexahydro
- naphth
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgyát naftoxazin-származékok, előállításuk, gyógyászati készítményekben való alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A találmány különösen az (I) általános képletű vegyietekre vonatkozik szabad bázis vagy savaddíciós só formájában, és ezek a vegyületek új vegyületek. A képletben
R! jelentése (Ci-4)alkil-, (C3-6)alkenilcsoport, ahol a kettőskötés a nitrogénatomhoz képest nem α-helyzetben helyezkedik el, vagy C3-7-cikloalkil-Ci-2alkil-csoport,
R2 jelentése (C1.4)alkoxi-, C2.6alkenil-oxi- vagy C3-7CÍkioaIkiICi.2 alkoxi-csoport, és
R3 jelentése (Ci.4alkil)-karboniI-, Ci.4alkil-, a-hidroxi-C1.4alkil-, C2.5alkenil-, C1.4aIkoxi-C1.4aIkiI- vagy C3.7cikioaIkiI-csoport.
A találmány magában foglalja a vegyületek cisz- és transz-izomerjeit, amelyek az aszimmetrikus szénatom következtében a 4a- és 10a-helyzetben, valamint az R3 szubsztituens helyén lehetnek jelen, valamint a megfelelő enantiomereket is.
Az előzőekben definiált alkil- és alkoxicsoportok előnyösen egy vagy két szénatomosak, különösen jelentésük metilvagy metoxicsoport.
A találmány szerinti új vegyületek egyik csoportjában Rí jelentése Ci-4 alkilcsoport.
Egy másik csoportban R2 jelentése Ci-4 alkoxicsoport.
♦ · ·
- 3 Egy további csoportban R3 jelentése (C1.4aIkil)-karboniI-, Ci^alkil-, a-hidroxi-Ci-4alkil-, C2-5alkenil- vagy Ci-4alkoxi-Ci. 4alkil-csoport.
Egy további csoportban Rí jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, R2 jelentése metoxicsoport és R3 jelentése acetil-, éti l-karboni I-, α-hidroxi-etil-, α-hidroxi-propil-, α-metoxi-etil-, α-hidroxi-a-metil-etil-, a-hidroxi-a-metil-propil-, etenil-, α-metil-etenil-, 1-propenil-, 1-metil-1-propenil-, etilvagy propilcsoport.
A találmányunk szerint az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) az (la) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R! és R2 jelentése a megadott, és R3 a jelentése (Ci-4alkil)-karbonil-csoport - egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és R2 jelentése a megadott - a 9-helyzetben acilezünk, vagy
b) az (lb) általános képletű vegyületek - a képletben Rí és R2 jelentése a megadott és R3 b jelentése C1.4 alkil-, a-hidroxi-Ci-4alkil-, C2-5alkenil-, C1.4aIkoxi-C1 _4aIkiI- vagy C3./cikloalkilcsoport - előállítására egy (II) általános képletű vegyületet a 9-helyzetben alkilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk.
Az a) eljárás szerinti acilezést ismert módon folytathatjuk le, például az 1. példában bemutatott módon savhalogenid felhasználásával.
A b) eljárás szerinti alkilezést ismert módon, például alkil-halogeniddel folytathatjuk le. Az eljárást lefolytathatjuk két lépésben is, ahol az első lépésben a (II) általános képletű vegyületet az a) eljárásnak megfelelően acilezzük, majd ezután redukáljuk. A 9-alkil-vegyületeket például a 13. példában bemutatott módon katalitikus hidrogénezéssel állíthajuk elő. A 9-hidroxi-alkil-származék előállítására a 3. példa szerint redukálást alkalmazhatjuk, ahol redukálószerként komplex fémhidridet, így nátrium-bór-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet használunk, vagy pedig a 6. példa szerint eljárást követhetjük. A 9-alkoxi-alkil-származékok előállítására háromlépéses eljárás folytatható le, ahol a 9-hidroxi-alkil-származékot éterezzük (5. példa). A 9-alkenil-származék a 9-hidroxi-alkil-származékból állítható elő víz lehasításával (8. példa).
Az előző eljárásokban kapott reakcióelegy feldolgozását, és a kapott (I) általános képletű vegyület tisztítását ismert módon folytatjuk le.
Kívánt esetben az enantiomereket ismert módon elválaszthatjuk, például a (II) általános képletű vegyületek vonatkozásában, vagy egy korábbi lépésben.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek szabad alakban, vagy pedig savaddiciós sóként. A savaddiciós sókat ismert módon állítjuk elő a szabad bázis alakból, illetve a szabad bázist a savaddiciós sóból állíthatjuk elő. A sók lehetnek például hidrogén-kloridok vagy hidrogén-malonátok.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, például az US 4 656 167 számú szabadalmi leírásból.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságúak állatkísérletek alapján, és így alkalmazhatók gyógyszerekként.
A találmány szerinti vegyületek szerotonin-1 D receptorokhoz képesek kötődni, ezt C. Weber és munkatársai, NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337, 595-601 (1988) szerint határoztuk meg. A vegyületek 5HT-1D receptor agonisták, ez a következő vizsgálatból látható.
Tengerimalacok agyából kivágjuk az elülső agyi artériát.
3-4 mm hosszú köralakú szegmenseket két L-alakú fém villa közé illesztünk, és szabályozott hőmérsékletű (37 °C) Krebs-oldatból álló fürdőbe helyezzük, és ezt folyamatosan 5 % CO2-t tartalmazó oxigénnel öblítjük át. Izometrikusan mérjük az agonista által indukált érösszehúzódásokat. A fürdő-oldathoz ketán-szerint (10‘7 mól) adunk, ez az anyag gátolja a szerotonin-2 receptorok összehúzódását, és így csak a szerotonin-1 D receptor által közvetített reakciókat mérjük. A találmány szerinti vegyületek 10'11 és 10’5 mól közötti koncentrációban érösszehúzódásokat indukálnak.
A leírt hatásosság alapján a találmány szerinti vegyületek hasznosak a fejfájás, különösen a migrénnel, a krónikus féloldali fejfájás, az érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás kezelésére, és az ezekkel kapcsolatos tünetek csökkentésére. A vegyületek alkalmasak továbbá nyugtatószerekként, különböző eredetű fájdalmak esetén csillapítószereként.
• · · · • · · · · · • · ·
- 6 Az 5HT-1D receptor agonisták a központi idegrendszerbe penetrálnak, ez látható abból a képességükből, hogy macskák térdalakú nyakszirtterületének és a pontinnak a rezerpin által indukált elektromos szúró hatását kompenzálják [Zueger és munkatársai, Experientia 34, 637-639 (1978)].
Az előzőekben ismertetett hatásosságuk alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a Parkinson-kór, a szorongás, a depresszió, az étvágytalanság, a farkaséhség és a kényszerképzetes rendellenességek kezelésére.
A vegyületek anxiolitikus és antidepresszáns hatását a következő vizsgálatokkal igazolhatjuk:
Hosszú idejű alvás elérése céljából implantált patkányoknál az alvás/ébrenlét ciklust [Vigouret és munkatársai, Pharmacology 16 Suppl. A 156 (1978)] a találmány szerinti vegyületek az ébrenléti fázis megnövelése irányába tolják el mintegy 0,1 és 10 mg/kg p.o. mennyiségben.
Rhesus macaques-t felhasználó viselkedési vizsgálatban [D. Maestripieri és munkatársai, Developmental Phsychobiology 24(8):571-581 (1992)] a találmány szerinti vegyületek mintegy 0,01 és 1 mg/kg p.o. közötti mennyiségben anxiolitikus hatásúak.
Az előzőekben említett indikációk esetén a találmány szerinti vegyületek napi adagolási mennyisége mintegy 1 és mintegy 50 mg közötti szokásos módon, például napi legfeljebb 4 adagra osztva.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk ismert módon, különösen enterálisan, előnyösen orálisanan, például tabletták vagy kapszulák formájában, vagy parenterálisan, például injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában.
A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületeknek az alkalmazása gyógyászati készítményként, például migrén, fájdalom, depresszió és szorongás kezelésére.
Találmányunk tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek a találmány szerinti vegyületek mellett legalább egy gyógyászati hordozóanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A készítményeket ismert módon állíthatjuk elő. Az adagolási egységek például mintegy 0,25 és mintegy 25 mg közötti mennyiségű találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
Találmányunk tárgyát képezi a találmányunk szerinti vegyületek alkalmazása is migrén, depresszió, szorongás vagy fájdalom kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, és nem korrigáltak.
1. példa (-)-(4a,R,10aR)-9-acetil-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b|-1,4-oxazin
23,30 g (0,10 mól) (-)-(4aR, 1 0aR)-3,4,4a,5,1 0,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2-naft[2,3-b]-1,4-oxazint feloldunk metilén-kloridban 0 °C hőmérsékleten. A kapott oldathoz hozzáadunk 26,70 g (0,20 mól) alumínium-trikloridot, majd az így kapott szuszpenzióba becsepegtetünk 7,85 g (0,10 mól) acetil-kloridot. A kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd összekeverjük jeges víz és 2 n nátrium-karbonát-oldattal. A metilén-kloridos fázist többször mossuk jeges vízzel, szárítjuk és bepároljuk. Aceton/éter/petroléter elegyéből történő átkristályosítás után kapjuk a (-)(4a,R,10aR)-9-acetil-3,4,4a,5,10,1 0a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazint, olvadáspontja 134-135 °C, forgatása: [a]o° = -226° (c = 0,5, metilén-klorid), hidrokloridként olvadáspontja 265-266 ’C (bomlás) [metanol/metilén-klorid/aceton elegyéből átkristályosítva], forgatási értéke [cc]§° = -189° (c = 0,5, metanol).
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő.
a) (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin
39,00 g (0,178 mól) (±)-transz-3,4,4a, 5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazint (ismert például az US-PS 4 656 167 számú leírásból) feloldunk metanolban. A kapott oldathoz hozzáadjuk 26,70 g (0,178 mól) L-(+)-borkösavnak a vizes oldatát. A kiváló kristályos anyagot 0 °C hőmérsékleten leszívatjuk, jeges vízzel mossuk és forró vízből átkristályosítjuk, míg állandó optikai forgatóképességet kapunk, ennek során a szabad bázis forgatóképességét mérjük. A kapott vegyületböl a bázist 2 n nátrium-karbonát-oldattal és metilén-kloriddal szabadítjuk fel. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,1 0a-hexahidro-6-metoxi-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazint, amelynek forgatóképességet [oc]d° = -83,5° (c = 2, etanol). A tartarátsó olvadáspontja 244 °C (bomlás)
b) (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b|-1,4-oxazin
17,50 g (80 mmól) (-)-(4aR, 10aR)-3,4,5a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazint feloldunk metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 2,60 g szénre felvitt palládiumot (10 %-os), majd 94,70 g (mintegy 1,2 mól) formaldehidet (mintegy 37 %-os vizes oldat). Ezután normál nyomáson 30 °C hőmérsékleten hidrogénnel hidrogénezzük a reakcióelegyet. 4 óra elteltével a reakcióelegyet Hyflo-n szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük toluolban, összekeverjük telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd keverjük. A kapott oldatot ezután szűrjük, és a toluolos fázist elválasztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. így kapjuk a (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazint, amelynek forgatóképessége [α]ο 0 = -137,2° (c = 2, etanol); ’H-NMR (CDCI3): δ = 2,40 ( = 2, 3H, N-CH3), 3,83 (s, 3H, O-CH3).
2. példa (±)-(4aR,10aR)-9-(1 '-oxo-propil )-3,4,4a, 5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin
Az eljárást az 1. példával analóg módon végezzük. A hidroklorid olvadáspontja: 272-274 °C. A bázis olvadáspontja: 102-104 ’C.
3. példa (-)-(1'S,4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(1,-hidroxi-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin és (-)-(1'R,4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(r-hidroxi-éti l)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[ 2,3-b ]-1,4-oxazin
9,50 g (250 mmól) lítium-alumínium-hidridet tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük szobahőmérsékleten 13,80 g (50 mmól) (-)-(4a R, 1 0aR)-9-acetil-3,4,4a,5,1 0,1 0a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazinnak tetrahidrofuránban készített oldatát, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidridet -20 °C hőmérsékleten vízzel elbontjuk, és az így kapott szuszpenziót összekeverjük metilén-kloriddal. A metilén-kloridos extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. Oszlopkromatográfiás elválasztás (szilikagél, etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegye) és acetonból végzett átkristályosítás után a (-)-(1'S,4aR, 10aR)-3,4,4a,5,1 0,1 0a-hexahidro-9-(1 '-hidroxi-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazint kapjuk, amelynek olvadáspontja 149 °C. A (-)-(1'S,4aR, 1 OaR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(1 '-hidroxi-etil)-6-metoxi-4-metiI-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin-hidroklorid olvadáspontja > 248 °C (bomlás), forgatóképessége [a]o° = -115° (c = 0,55, dimetil-szulfoxid).
A kromatográfiás kezelés során kapott második epimert mezo-hidrogén-tartaráttá alakítjuk. A kapott (-)-(1'R,4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 0a-hexahidro-9-(1 ’-hidroxi-éti l)-6-m etoxi-4-me- 11 til-2H-naft[2,3-b]-1, 4-oxaz in-mezo-hi drog én-tartarát olvadáspontja 155-156 ’C (metanol/etanol/aceton elegyéből átkristályosítva), forgatóképessége [a]o° = -62° (c = 0,5, dimetilszulfoxid).
4. példa (±)-transz-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(r-hidroxi-propi I )-6-metoxi-4-meti I-2H-naft [2,3-b]-1,4-oxazin
Az eljárást a 3. példával analóg módon végezzük. A hidrogén - m a I ο n át olvadáspontja 140-141 °C és 168-170 ’C (az 1'-helyzet vonatkozásában diasztereizomerek).
5. példa (-)-(1'S,4aR,10aR)3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(r-metoxi-eti l)-6-metoxi-4-metil-2H-naft] 2,3-b]-1,4-oxazin és (-)-(rR,4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(r-metoxi-éti l)-6-metoxi-4-metil-2 H-naft [2,3-b]-1,4-oxazin
3,00 g (10,8 mmól) (-)-(1'S,4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(1 '-h idroxi-éti l)-6-metoxi-4-metil-2 H-naft [2,3-b] -1,4-oxazint feloldunk metilén-kloridban. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,67 g (10,8 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 0,67 ml (10,8 mmól) metil-jodidot. A kapott elegyhez óvatosan hozzáadunk 30 %-os nátrium-karbonát-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. 1 óra elteltével további 3,67 g (10,8 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 0,67 ml (10,8 mmól) metil-jodidot adunk az elegyhez. További 45 perc elteltével 1,84 g (5,4 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 0,34 ml (5,4 mmól) metil-jodidot adagolunk be.
- 12 Összesen 2,5 óra elteltével a reakcióelegyet jégre öntjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagél, etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegye) a (-)-(1’S,4aR,1 OaR)-3,4,4a,5,10,1 0a-hexahidro-9-(1 '-metoxi-etil)-6-m etoxi-4-metiI-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazint kapjuk, olvadáspontja 92-93 ’C, forgatóképessége: [oc]d° = -188° (c = 0,52, metanol). Fumársavval a bázis hidrogén-fumarátját állítjuk elő, ennek olvadáspontja: 158-160 °C (metanol/aceton/éter elegyéből átkristályosítva), forgatóképessége: [a]o° = -138° (c = 0,52, metanol). A második epimert az előzőekhez hasonlóan éterezzük, a kapott (-)-(1 'R,4aR, 1 0aR)-3,4,4a, 5,1 0,1 Oa-hexahidro-9-(1 '-m etoxi-etil)-6-m etoxi-4-metil-2 H-naft [2,3-b] -1,4-oxazin olvadáspontja 74-76 °C (éter/petróleum-éter elegyéből átkristályosítva), forgatóképessége [α]ο° = -36,8° (c = 0,53, metanol). Maleinsavval a vegyület hidrogén-maleinátját állítjuk elő, ennek olvadáspontja 185-187 °C (metanol/aceton/éter elegyéből átkristályosítva), forgatóképessége [a]o° = -28,6° (c = 0,51, metanol). A hidrokloridsó 204-205 °C hőmérsékleten olvad.
6. példa (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(1'-hidroxi-1'-metil-etil)-6-metoxi-4-metil-2 H-naft [2,3-b]-1 ,4-oxazin
14,7 ml (23,5 mmól) metil-lítiumot (1,6 m éteres oldat) hozzáadunk -20 °C hőmérsékleten abszolút hexánhoz. Ugyanezen a hőmérsékleten becsepegtetjük 3,23 g (11,8 mmól)
- 13 • ··♦ ·· · · • · · · • * · · · · • · · · • · · · · (-)-(4aR, 1 0aR)-9-acetil-3,4,4a,5,1 0,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazinnak abszolút éterben készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet -5 °C hőmérsékleten ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, és etil-acetátba öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk aceton/metanol elegyében, és összekeverjük malonsavval. Az oldószer lepárlása és metanol/aceton/éter elegyéböl történő átkristályosítás után a (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(1 '-hidroxi-1 metil-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin-hidrogén-malonátot kapjuk. Olvadáspontja: 163-164 °C. Forgatóképessége: [a]20 = -67° (c = 0,5, metanol).
7. példa (±)-transz-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(Γ-hidroxi-Γ-metil-propil)-6 -metoxi-4-metil-2H-naft [2,3-b] -1,4-oxazin
Az eljárást a 6. példával analóg módon folytatjuk le.
A hidrogén-malonát olvadáspontja: 158-160 °C és 155-156 ’C.
A bázisok olvadáspontja: 180-181 °C és 158-160 ’C. (az
1'-helyzetnek megfelelő diasztereizomerek).
8. példa (±)-transz-9-etenil-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-meti I-2H-naft [ 2,3-b] -1,4-oxazin
4,88 ml (32,5 mmól) 4-toluolszulfonil-izocianátot feloldunk toluolban 0 °C hőmérsékleten. A kapott oldathoz hozzá- 14 csepegtetjük 9,01 g (32,5 mmól) (+)-3,4,4a,5,1 0,1 Oa-hexahidro-9-(1 '-hidroxi-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazinnak (előállítás a 3. példa szerint) toluolban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és összekeverjük etil-acetát/ 2 n kénsav-oldat/jég elegyével. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és elöntjük, a vizes fázist tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metilén-klorid/metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a (±)-transz-9-etenil-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-bJ-1,4-oxazint, amelynek olvadáspontja 255-258 ’C. A kapott termékhez malonsavat adunk acetonban, majd az oldószert lepároljuk, így kapjuk a (±)-transz-9-etenil-3,4,4a,5,1 0,1 0a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin-hidrogén-malonátot, amelynek olvadáspontja 174-175 ’C.
9. példa (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(r-metil-etenil)-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin
Az eljárást a 8. példával analóg módon folytatjuk le, a hidroklorid-só olvadáspontja 261-262 ’C.
[a]o° = -66 ’C (c = 0,5, metanol).
• · · c ·
10. példa (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-9(1 '-meti I-etenil)-4-n-propil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin
Az eljárást a 8. példával analóg módon folytatjuk le, a hidroklorid-só olvadáspontja 209-211 °C.
[α]ο° = -89,6 °C (c = 0,5, víz).
11. példa (±)-transz-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-m éti 1-9-(1 ’-pro penil)-2H-naft [2,3-b] -1,4-oxazin
Az eljárást a 8. példával analóg módon folytatjuk le, a hidroklorid-só olvadáspontja 212-214 ’C (bomlás).
12. példa (±)-transz-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(1'-meti 1-1 ’-propenil)-2H-naft|2,3-b]-1,4-oxazin
Az eljárást a 8. példával analóg módon folytatjuk le, a hidroklorid-só olvadáspontja 224-226 ’C.
13. példa (-)-(4aR,10aR)-9-etil-3,4,4a, 5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi -4-metil-2H-naft [2,3-b] -1,4-oxazin
4,13 g (15 mmól) (-)-(4aR,10aR)-9-acetil-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-bJ-1,4-oxazint 2 g platina-oxiddal hidrogénezünk 130 ml 3 n etanolos sósav-oldatban Parr berendezésben 5 hPa (5 bar) hidrogénnyomással. 16 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, a kapott terméket etanollal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot összekeverjük 2 n nátrium-karbonát-oldat/jég elegyével és többször extraháljuk meti*·*♦ ·· • * · · • ·« · · · • · « · * · · «·
- 16 lén-kloriddal. Az egyesített metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. Aceton/petroléter elegyéböl történő átkristályosítás után kapjuk a (-)-(4aR, 1 0aR)-9-etil-3,4,4a,5,1 0,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazint, olvadáspontja 94-96 °C. Forgatóképessége: [a]o° = -143° (c =
0,5, aceton). A kapott terméket malonsavval reagáltatjuk acetonban, így kapjuk a (-)-(4aR,10aR)-9-etil-3,4,4a,5,10,1 0a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-bJ-1,4-oxazin-hidrogén-malonátot, olvadáspontja: 86-88 °C (aceton/éter elegyéböl átkristályosítva), forgatóképessége: [cc]d° = -80° (c = 0,5, aceton).
14. példa (±)-transz-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-n-propil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin
Az eljárást a 13. példával analóg módon végezzük.
A hidrogén-malonát-só olvadáspontja: 123-125 °C.
Claims (10)
1. Az (I) általános képletú vegyületek - a képletben
R, jelentése (Ci .4)al ki I-, (C3-6)alkenil-csoport, ahol a kettőskötés a nitrogénatomhoz képest nem α-helyzetben helyezkedik el, vagy C3-7-CÍkioaIkiI-C1.2aIkiI-csoport,
R2 jelentése (Ci.4)alkoxi-, C2.6alkenil-oxi- vagy C3-7CÍkioaIkiIC-|.2 alkoxi-csoport, és
R3 jelentése (C 3_4a I ki I)-ka rbo n i I -, Ci_4alkil-, a-hidroxi-Ci.4alkil-, C2.5aIkeniI-, C1.4aIkoxi-C1.4aIkiI- vagy C3.7cikloalkil-csoport szabad bázisként vagy savaddiciós sóiként.
2. (-)-(1’R,4aR, 1 0aR)-3,4,4a, 5,1 0,1 0a-hexahidro-9-(1 -metoxi-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin szabad bázisként vagy savaddiciós sójaként.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (-)-(4aR, 1 0aR)-9-acetil-3,4,4a,5,1 0,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (±)-(4aR, 1 0aR)-9-(1 ’-oxopropil)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (-)-(1 ’S, 4a R, 1 0aR)-3,4,4a,5,1 0,1 Oa-hexahidro-9-(1 '-hidroxi-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (-)-(1 'R,4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,1 0a-hexahidro-9-(1 -hidroxi-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (±)-transz-3,4,4a,5,10,1 0a-hexahidro-9-(1 '-hidroxi-prop i l)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (-)-(1'S,4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(1'-metoxi-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,-
- 18 * « · ·· ·«
1 0a-hexahidro-9-(1 '-hidroxi-1 '-metil-etil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (±)-transz-3,4,4a,5,10,10a-hexahidro-9-(1,-hidroxi-1'-metil-propil)-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (±)-transz-9-etenil-3,4,4a,5,1 0,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (-)-
-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,1 0a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(1'-metil-etenil)-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (-)-(4aR,10aR)-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6-m etoxi-9-(1 '-metil-etenil)-4-n-propil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (±)-transz-3,4,4a, 5,10,-
1 0a-hexahidro-6-metoxi-4-metil-9-(1 '-propenil)-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (±)-transz-3,4,4a,5,1 0,10 a-hexahidro -
-6-m etoxi-4-met i 1-9-(1 '-met i 1-1 '-propenil)-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, (-)-(4aR,10aR)-9-etil-3,4,4a,5,10,1 Oa-hexahidro-6-metoxi-4-metil-2H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin és (±)-transz-3,4,4 a, 5,10,10a-h exahid ro-6-metoxi-4-m etil-9-n-propil-2 H-naft[2,3-b]-1,4-oxazin, szabad bázisként vagy savaddíciós sóikként.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, szabad bázisként vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójaként gyógyászati készítményként történő alkalmazásra.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, szabad bázisként vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójaként migrén vagy fájdalom kezelésére.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, szabad bázisként vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójaként depresszió kezelésére.
- 19 • *·· ·· 99
9 9 9 9
9 99 ··· • · · · ·
9 «· 99
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, szabad bázisként vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójaként szorongás kezelésére.
8. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazzák szabad bázisként vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóként gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel.
9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek az alkalmazása szabad bázisként vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójaként migrén, depresszió, szorongás vagy fájdalom kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azza I jellemezve, hogy
a) az (la) általános képletű vegyületek előállítására - a kép- letben Rí és R2 jelentése a megadott, és R3 a jelentése (Ci-4alkil)-karbonil-csoport - egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rt és R2 jelentése a megadott - a 9-helyzetben acilezünk, vagy
b) az (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben Rí és R2 jelentése a megadott és R3 b jelentése C1.4 alkil-, a-hidroxi-C^alkil-, C2.5alkenil-, C4-4aIkoxi-C-i_4aIkiI- vagy C3-7CÍkloalkilcsoport - előállítására egy (II) általános képletü vegyületet a 9-helyzetben alkilezünk, és
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4329776A DE4329776A1 (de) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402534D0 HU9402534D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT71117A true HUT71117A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=6496759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402534A HUT71117A (en) | 1993-09-03 | 1994-09-02 | New naphtoxazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0641787A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07165736A (hu) |
| KR (1) | KR950008494A (hu) |
| CN (1) | CN1105998A (hu) |
| AU (1) | AU7164394A (hu) |
| CA (1) | CA2117656A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ211094A3 (hu) |
| DE (1) | DE4329776A1 (hu) |
| FI (1) | FI944012A (hu) |
| HU (1) | HUT71117A (hu) |
| IL (1) | IL110833A0 (hu) |
| NO (1) | NO943230L (hu) |
| PL (1) | PL304878A1 (hu) |
| RU (1) | RU94032148A (hu) |
| SK (1) | SK104894A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA946769B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW357143B (en) * | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6242473B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| WO2010045342A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of making biologically active alpha-beta peptides |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193979B (en) * | 1984-06-12 | 1987-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing naphtoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU214591B (hu) * | 1989-12-14 | 1998-04-28 | Novartis Ag. | Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
-
1993
- 1993-09-03 DE DE4329776A patent/DE4329776A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-30 EP EP94810493A patent/EP0641787A1/en not_active Withdrawn
- 1994-09-01 KR KR1019940021968A patent/KR950008494A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-09-01 IL IL11083394A patent/IL110833A0/xx unknown
- 1994-09-01 AU AU71643/94A patent/AU7164394A/en not_active Abandoned
- 1994-09-01 NO NO943230A patent/NO943230L/no unknown
- 1994-09-01 FI FI944012A patent/FI944012A/fi unknown
- 1994-09-01 CZ CZ942110A patent/CZ211094A3/cs unknown
- 1994-09-02 CN CN94115647A patent/CN1105998A/zh active Pending
- 1994-09-02 SK SK1048-94A patent/SK104894A3/sk unknown
- 1994-09-02 CA CA002117656A patent/CA2117656A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-02 ZA ZA946769A patent/ZA946769B/xx unknown
- 1994-09-02 JP JP6209596A patent/JPH07165736A/ja active Pending
- 1994-09-02 RU RU94032148/04A patent/RU94032148A/ru unknown
- 1994-09-02 HU HU9402534A patent/HUT71117A/hu unknown
- 1994-09-02 PL PL94304878A patent/PL304878A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9402534D0 (en) | 1994-10-28 |
| NO943230D0 (no) | 1994-09-01 |
| DE4329776A1 (de) | 1995-03-09 |
| CZ211094A3 (en) | 1995-03-15 |
| AU7164394A (en) | 1995-03-16 |
| IL110833A0 (en) | 1994-11-28 |
| EP0641787A1 (en) | 1995-03-08 |
| KR950008494A (ko) | 1995-04-17 |
| PL304878A1 (en) | 1995-03-06 |
| RU94032148A (ru) | 1996-07-10 |
| SK104894A3 (en) | 1995-05-10 |
| CN1105998A (zh) | 1995-08-02 |
| FI944012A (fi) | 1995-03-04 |
| FI944012A0 (fi) | 1994-09-01 |
| JPH07165736A (ja) | 1995-06-27 |
| ZA946769B (en) | 1996-03-04 |
| CA2117656A1 (en) | 1995-03-04 |
| NO943230L (no) | 1995-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| CA2428039C (en) | Serotonergic agents | |
| HU186584B (en) | Process for producing new benzodiazepine derivatives | |
| WO2006090273A2 (en) | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia | |
| US20070197594A1 (en) | Cyclic amine derivative or salt thereof | |
| HU198016B (en) | Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS59181278A (ja) | 薬理活性を有する化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物 | |
| US20040063704A1 (en) | Benzoxazinone derivatives, their preparation and use | |
| KR0128288B1 (ko) | 나프틸옥사졸리돈 유도체 | |
| WO2006090272A1 (en) | Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia | |
| CA2296104A1 (en) | Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same | |
| JPH06234711A (ja) | オクタヒドロフェナンスレン誘導体 | |
| WO2004024736A1 (en) | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 4,5-dihydroimidazo[1,4,5-de]benzoxazine | |
| AU597719B2 (en) | Naphthalene and indan derivatives | |
| US5084454A (en) | 2-(piperidinylmethyl)-4-phenyl-2,3-dihydro-4h-1,4-benzoxazines useful as antipsychotics | |
| JP3779319B2 (ja) | 複素環式化合物、それらの使用および製法 | |
| HUT71117A (en) | New naphtoxazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
| CA2300302A1 (en) | 8-substituted-9h-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives, as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| JP2004527561A (ja) | 抗うつ作用を有する７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレンのアザへテロシクリルメチル誘導体 | |
| EP1537122B1 (en) | Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines | |
| CA1065310A (en) | Morpholine derivatives and production thereof | |
| AU767332B2 (en) | Dopamine D1 receptor agonist compounds | |
| CA2302669C (en) | Piperidinylmethyloxazolidinone derivative | |
| WO2001036428A1 (en) | Silylated heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |