JPH06157518A

JPH06157518A - 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩

Info

Publication number: JPH06157518A
Application number: JP34155192A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Suzuki; 健師鈴木; Kiyoshi Iwaoka; 清岩岡; Naoki Imanishi; 直樹今西; Takeshi Kamato; 毅鎌戸; Keiji Miyata; 桂司宮田; Mitsuaki Ota; 光昭太田
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-11-27
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 1994-06-03

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）で示されるオキサジアゾー
ル誘導体又はその塩【化１】〔式中の記号は、次の意味を示す。Ｒ¹，Ｒ²：いずれか一方が下式【化２】で示される基であり、もう一方が式−Ａ−Ｈｅｔで示さ
れる基（Ａ：単なる結合又は低級アルキレン基Ｈｅｔ：少なくとも窒素原子を１つ含む縮合あるいは単
環の非芳香環ヘテロ環基）〕【効果】５−ＨＴ₄受容体の選択的作動活性を有し、
中枢神経系，消化器系，循環器系などの障害に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な、特
に５−ＨＴ₄受容体作動薬として有用なオキサジアゾー
ル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン（５−ＨＴ）受容体には、複
数のサブタイプが存在することが認識されており、５−
ＨＴ₁，５−ＨＴ₂，５−ＨＴ₃および５−ＨＴ₄受容
体として分類されている。本発明の化合物は、中枢およ
び末梢神経系、消化器系、心血管系、泌尿器系など生体
に広く分布する５−ＨＴ₄受容体の有効かつ選択的な作
動薬として作用する。本発明化合物は、直接的あるいは
遠心性神経終末よりアセチルコリンを遊離させることに
より間接的にその作用を発現する。従って、５−ＨＴ₄
受容体作動薬は、中枢神経系、消化器系、循環器系など
の障害に対して有用であろうと考えられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、５−Ｈ
Ｔ₄受容体に対する選択的な作動活性を有する化合物に
ついて、鋭意研究を進めた結果、今回、オキサジアゾー
ル誘導体に５−ＨＴ₄受容体の選択的な作動活性がある
ことを認め、本発明を完成させた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は下記
一般式（Ｉ）で示される新規なオキサジアゾール誘導体
又はその塩である。

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中の記号は、次の意味を示すＲ¹，Ｒ²：いずれか一方が下式

【０００７】

【化４】

【０００８】で示される基であり、もう一方が式−Ａ−
Ｈｅｔで示される基（Ａ：単なる結合又は低級アルキレ
ン基Ｈｅｔ：少なくとも窒素原子を１つ含む縮合あるいは単
環の非芳香環ヘテロ環基）〕

【０００９】以下上記一般式（Ｉ）につき詳述する。本
明細書の一般式の定義において、特に断わらない限り
「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝
上の炭素鎖を意味する。したがって、『低級アルキレン
基』としては、炭素数が１乃至６個のアルキレン基が好
適であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、メチ
ルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、２−プ
ロピレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、
１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン
基、３−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン
基、２−エチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレン
基、１，１−ジメチルエチレン基、エチルメチルメチレ
ン基、ペンタメチレン基、１−メチルテトラメチレン
基、２−メチルテトラメチレン基、３−メチルテトラメ
チレン基、４−メチルテトラメチレン基、１，１−ジメ
チルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン
基、３，３−ジメチルトリメチレン基、１，３−ジメチ
ルトリメチレン基、２，３−ジメチルトリメチレン基、
１，２−ジメチルトリメチレン基、１，１，２−トリメ
チルエチレン基、ジエチルメチレン基、ヘキサメチレン
基、１−メチルペンタメチレン基、１，１−ジメチルテ
トラメチレン基、２，２−ジメチルテトラメチレン基等
が挙げられ、特に好ましいのはメチレン基、エチレン
基、プロピレン基等である。また「少くとも窒素原子の
１つ含む縮合あるいは単環の非芳香環ヘテロ環基」とし
ては具体的には、

【００１０】

【化５】

【００１１】等が挙げられ、特に好ましいのはピロリジ
ジニル基等である。一般式（Ｉ）で示される化合物に
は、ピロリジジニル基に基づく立体異性体（エキソ体及
びエンド体）が存在し、本発明は、その混合物及び単離
されたもののいずれをも包含する。また、本発明化合物
（Ｉ）は、酸付加塩を形成する。かかる塩としては、具
体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュ
ウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩等が挙げら
れる。さらに、本発明には、本発明化合物（Ｉ）の水和
物、各種の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。本発
明化合物（Ｉ）中、特に好適な化合物としては、基
Ｒ¹，Ｒ²のいずれか一方が下式

【００１２】

【化６】

【００１３】で示される基であり、もう一方が下式

【００１４】

【化７】

【００１５】で示される基（式中、Ａ′は単結合又はメ
チレン基を意味する。）である化合物が挙げられる。本
発明の代表的な目的化合物を例示すれば以下の通りであ
る。（１）エキソ−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−５−（１−ピロリジジニル）−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩（２）エンド−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−５−（１−ピロリジジニル）−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩（３）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（８−ピロリジジニル）メチル−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩（４）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロベンズ
イミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール又はその塩（５）エキソ−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−５−（１−ピロリジジニルメチル）
−１，２，４−オキサジアゾール又はその塩（６）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イル）メチル−１，２，４−オキサジアゾール
又はその塩（７）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（１−メチル−３−ピペリジル）−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩（８）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（８−ピロリジジニル）−１，２，４−
オキサジアゾール又はその塩（９）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−５−（２−ピペリジノエチル）−１，２，４
−オキサジアゾール又はその塩（１０）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−
１，２，４−オキサジアゾール又はその塩（１１）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール又は
その塩（１２）５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−３−（８−ピロリジジニル）−１，２，４
−オキサジアゾール又はその塩（１３）５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−３−（８−ピロリジジニル）メチル−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩（１４）５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−３−（２−ピペリジノエチル）−１，２，
４−オキサジアゾール又はその塩（１５）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール又は
その塩（１６）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（２−ピロリジジニル）−１，２，４
−オキサジアゾール又はその塩（１７）３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（２−ピロリジジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール又はその塩但し、本発明はこれらの化合物に限られるものではな
い。

【００１６】（製造法）本発明化合物は、その基本骨格
あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合
成法を適用して製造することができる。以下にその代表
的な製法を示す。

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を有
し、Ｘはカルボン酸の誘導体残基を意味する。）一般式
（Ｉ）で示される本発明の１，２，４−オキサジアゾー
ル誘導体は、一般式（II）で示されるカルボン酸の反応
性誘導体又はその塩と、一般式（III ）で示されるアミ
ドキシム誘導体又はその塩とを反応させることにより製
造できる。ここに、カルボン酸の反応性誘導体として
は、酸エステル、酸チオエステル、酸ハライド、酸無水
物、オルトエステル、置換又は未置換のアミドが挙げら
れ、特に好ましい反応性誘導体としては酸エステルや酸
ハライドである。

【００１９】本反応は、例えば反応性誘導体として酸エ
ステルを用いるときは、テトラヒドロフラン、エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、イソプロパノー
ル、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒や
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な有機
溶媒中、化合物（II）と化合物（III ）とを等モル乃至
一方をやや過剰にし、水素化ナトリウム、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、室温乃至加温下、
あるいは必要に応じて加熱還流下で行うのが望ましい。
また、反応性誘導体として酸ハライドを用いるときは、
テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒等の反応に不活性な有機溶媒中、加温下乃至加
熱還流下に行うのが望ましい。本発明化合物（Ｉ）の塩
は、通常の造塩反応に付すことにより容易に製造でき
る。また、本発明化合物（Ｉ）の単離・精製は、各種ク
ロマトグラフィー、溶媒留去、再結晶等の通常の化学操
作を適宜適用して行うことが可能である。

【００２０】

【発明の効果】本発明化合物またはその塩、溶媒和物ま
たは水和物は、中枢および末梢神経系、消化器系、心血
管系、泌尿器系などに存在する５−ＨＴ₄受容体に特異
的に作用することにより、精神***病、鬱病、不安、記
憶障害、痴呆などの中枢神経系障害、また逆流性食道
炎、非潰瘍性消化不良、腹部不定愁訴、胃内容うっ滞、
鼓脹、悪心・嘔吐、偽性腸閉塞、慢性便秘、麻酔手術後
の消化管機能不全、あるいは急・慢性胃炎、胃・十二指
腸潰瘍、胃神経症、胃下垂、糖尿病などの疾患に伴う消
化管運動障害の治療において有用である。さらに、本発
明化合物は、心不全、心筋虚血など心機能不全に伴う疾
患や、尿路閉塞、尿管結石あるいは前立腺肥大などに伴
う排尿困難など泌尿器系の疾患の治療に用いることがで
きる。

【００２１】本発明化合物の薬理作用は、以下の方法に
より確認された。１）本発明の化合物は、ニューロン性の５−ＨＴ₄受容
体を介するモルモット摘出回腸縦走筋標本において、
０．１〜１０μＭで、５−ＨＴの３〜３００μＭと同様
に、濃度依存的な電気刺激収縮増強作用を示した。２）本発明の化合物によるモルモット摘出回腸縦走筋電
気刺激収縮増強作用は、５−ＨＴ₄受容体作動薬である
５−メトキシトリプタミン１０μＭによる脱感作により
消失した。以上の結果から、本発明化合物は、強力かつ選択的な５
−ＨＴ₄受容体作動薬であることが示された。

【００２２】本発明化合物（Ｉ）またはその塩を主成分
として含有する薬剤組成物は、当分野において通常用い
られている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用され
ている方法によって調製することができる。投与は錠
剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経
口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤等による
非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症
状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応
じて適宜決定される。

【００２３】

【実施例】以下に実施例を掲記し、本発明化合物の製造
方法について更に詳細に説明する。なお、本発明原料化
合物には新規な物質も含まれており、その製造法を参考
例に示す。

【００２４】参考例１−ａ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２
０．１６ｇ）とジシクロヘキシルカルボジイミド（２
１．６３ｇ）と１−ヒドロキシベンズトリアゾール（１
４．１８ｇ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶
液を室温で２０時間撹拌した。生じた結晶を濾去後、濾
液に室温下３０％アンモニア水を一気に加え、室温で３
０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に希アル
カリ水溶液を加え結晶を濾取した。この結晶を水、エタ
ノール、酢酸エチルで順次洗浄し、４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミドを１６．５５ｇ（８２
％）得た。

【００２５】理化学性性状：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），５．９１（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，
ｓ）ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２００，２０２（Ｍ⁺）

【００２６】参考例１−ｂ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
（１１．００ｇ）のオキシ塩化リン（５０ｍｌ）の混合
溶液を５０℃で３０分間加温した。反応液を減圧下濃縮
後、残渣に水を加え炭酸カリウムでアルカリ性とした
後、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２００ｇ）に付し、酢酸エチルで溶出し、ヘキサン−
酢酸エチル（３：１）で結晶化させ、４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシベンゾニトリルを７．４６ｇ（７
５％）得た。

【００２７】理化学性性状：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１８２，１８４（Ｍ⁺）

【００２８】参考例１−ｃ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル
（１０．３２ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（７．９
３ｇ）、無水炭酸カリウム（１５．７３ｇ）のエタノー
ル（２００ｍｌ）混合溶液を２０時間加熱還流した。反
応液を減圧下濃縮後、残渣に水と酢酸エチルを加え、生
じた結晶を濾取した。これを水及び酢酸エチルで洗浄し
乾燥して４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミドオキシムを１０．７２ｇ（８８％）得た。

【００２９】理化学性性状：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，
ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ）ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２１５，２１７（Ｍ⁺）

【００３０】参考例２ジエチルホスホノ酢酸エチル７．３９ｇ（３３ｍｍｏ
ｌ）と６０％油性水素化ナトリウム３．０ｇ（７５ｍｍ
ｏｌ）のジメチルエタン１５０ｍｌの混合溶液に３−キ
ヌクリジノン塩酸塩粉末４．８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を
室温下加え終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加え希塩酸で抽出した。水層を炭酸カリ
ウムでアルカリ性とし、再び酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下濃縮して３−キヌクリジニリデン酢酸エ
チル４．２４ｇ（Ｚ：Ｅ≒９：１）を得た。これを４Ｎ
塩酸−酢酸エチル（６ｍｌ）のエタノール（１００ｍ
ｌ）中、１０％パラジウム・炭素０．８５ｇを触媒とし
て約３．５気圧４０℃で３日間接触還元した。反応液を
濾過後濃縮した残渣に酢酸エチルを加え希塩酸で抽出し
た。水層を炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後減圧下
濃縮し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（３
０ｇ）に付した。５％メタノール−クロロホルムで溶出
し、３−キヌクリジン酢酸エチル３．７７ｇ（６４％）
を得た。

【００３１】理化学性性状：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８−
１．７８（５Ｈ，ｍ），１．９６−２．５５（４Ｈ，
ｍ），２．６０−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．００−
３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１９７（Ｍ⁺）

【００３２】参考例３エキソ−７−（３−ピロリジジノン）酢酸エチル（２．
１１ｇ）と１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（２５
ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液を２時間加熱還流
した。反応液を減圧下濃縮後、残査を３Ｎ塩酸に溶解
し、１時間加熱還流した。さらに反応液を減圧下濃縮
し、残査をメタノール５０ｍｌ、濃硫酸３ｍｌに溶解後
４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残査に炭
酸カリウム水溶液を加え、弱アルカリ性とした後、再び
減圧乾固させた。残査の１０％メタノール−クロロホル
ム可溶分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０
ｇ）に付した。アンモニア水・メタノール−クロロホル
ム（２：３０：１００）で溶出し、エキソ−３−ピロリ
ジジン酢酸メチルを０．８０ｇ得た。

【００３３】理化学性性状：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．
８３（５Ｈ，ｍ），２．８５−３．３５（２Ｈ，ｍ），
３．３８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，
ｓ）ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ⁺）

【００３４】参考例４塩酸ヒドロキシルアミン０．６１ｇ、ナトリウムメトキ
シド０．４８ｇ、メタノール２０ｍｌの懸濁液を室温で
３０分撹拌した。この混合物に８−シアノピロリジジン
０．６０ｇのメタノール５０ｍｌ溶液を加え、３時間加
熱還流した。沈澱物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液酢酸エチル−メタノール−アンモニア水＝１０
０：１０：１）で精製し、灰色鱗粉状の８−ピロリジジ
ンカルボキサミドオキシム０．４０ｇを得た。

【００３５】理化学性性状：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：１．５０−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．
３５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．８５（２Ｈ，ｍ），
２．９５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂ
ｒ）ＭＳ：ｍ／ｚ１６９（Ｍ⁺）

【００３６】参考例５エンド−７−メトキシカルボニル−３−ピロリジジノン
０．８０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシ
ド０．０８ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５
ｍｌ）溶液を終夜加熱還流した。溶媒を留去して得た残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：１：
０．１）で精製して０．６８ｇ（８６％）の７−メトキ
シカルボニル−３−ピロリジジノンのエキソ及びエンド
体の混合物（約７：４）を得た。

【００３７】理化学性性状：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．７１−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．
９３（１．７５Ｈ，ｍ），２．１９−２．７７（１６．
５Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１
７−３．２３（１．７５Ｈ，ｍ），３．６１−３．８５
（２．７５Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７３
（５．２５Ｈ，ｓ），４．０５−４．１１（１．７５
Ｈ，ｍ），４．１４−４．２０（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ⁺）

【００３８】実施例１４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドキ
シム０．５７ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（１７ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化
ナトリウム０．１０６ｇ（６０％；２．６５ｍｍｏｌ）
を添加後、６０℃に加熱して２０分間撹拌した。反応液
を室温まで冷却し、５−カルボメトキシ−４，５，６，
７−テトラヒドロベンズイミダゾール０．４０ｇ（２．
２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混
合物をろ過後、ろ液を減圧留去して得た残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノー
ル：２９％アンモニア水＝１００：１：０．１→５０：
１：０．１→１０：１：０．１）で精製して、０．２４
ｇ（３１％）の３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−５−（４，５，６，７−テトラヒド
ロベンズイミダゾール−５−イル）−１，２，４−オキ
サジアゾールを得た。これはメタノール中、フマル酸を
加え析出した結晶を再結晶してフマル酸塩とした。

【００３９】理化学性性状：融点２１３−２１５℃ メ
タノール元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５２．０１４．３６１５．１６７．６８実験値５１．７３４．３６１５．１７７．６６ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３４５，３４７（フリー体とし
てＭ⁺）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８−３．７（７Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），６．００（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂），６．
５８（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉ
ｃａｃｉｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１
Ｈ，ｓ）実施例１と同様にして以下の実施例２〜８の化合物を得
た。

【００４０】実施例２エキソ−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−（１−ピロリジジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール

【００４１】理化学性性状：融点９０−９２℃ ＡｃＯ
Ｅｔ−ｈｅｘａｎｅ元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５８．５３６．０７１６．０６１０．１６実験値５８．６１６．０１１５．７８１０．０６ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３４８，３５０（Ｍ⁺）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１６−２．１５（７Ｈ，ｍ），２．３２−３．
３７（６Ｈ，ｍ），３．４１−３．８０（１Ｈ，ｍ），
３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）６．
３８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）

【００４２】実施例３３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）メチル−１，２，４−オキサジアゾール

【００４３】理化学性性状：融点１９８−２００℃ Ａ
ｃＯＥｔＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３４８，３５０（Ｍ⁺）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．０５−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９５−３．
２１（６Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），５．９６（２Ｈ，ｓ），６．５６（１
Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）

【００４４】実施例４３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（１−メチル−３−ピペリジル）−１，２，
４−オキサジアゾール

【００４５】理化学性性状：融点１５０−１５１℃ Ａ
ｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５５．８１５．９３１７．３６１０．９８実験値５５．７３５．８７１７．１０１０．７８ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２２（Ｍ⁺）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４４−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．３４（３
Ｈ，ｓ），２．６０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０６
−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．
３７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．９
５（１Ｈ，ｓ）

【００４６】実施例５３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（８−ピロリジジニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール

【００４７】理化学性性状：融点１７８−１８０℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５６．６４５．７９１６．５１１０．４５実験値５６．６１５．５４１６．６６１０．６４ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３４，３３６（Ｍ⁺）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８９−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．
９０（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．４５（２Ｈ，ｍ），
３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．３３（２Ｈ，ｂ
ｒ，ＮＨ₂），６．３７（１Ｈ，ｓ），８．００（１
Ｈ，ｓ）

【００４８】実施例６３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（８−ピロリジジニル）メチル−１，２，４
−オキサジアゾール

【００４９】理化学性性状：融点１７０−１７２℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５８．５３６．０７１６．０６１０．１６実験値５８．４５６．１６１５．７９９．９４ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３４９，３５１（Ｍ⁺＋１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６０−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．５０−２．
８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），
３．０４（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３
６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂），６．３８（１Ｈ，ｓ），
７．９８（１Ｈ，ｓ）

【００５０】実施例７３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（２−ピペリジノエチル）−１，２，４−オ
キサジアゾール

【００５１】理化学性性状：融点１５４−１５６℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５７．０６６．２８１６．６３１０．５３実験値５６．８６６．２４１６．６２１０．６８ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３３７，３３９（Ｍ⁺＋１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３０−１．６０（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．
５０（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０７
（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），５．
９５（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂），６．５６（１Ｈ，
ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ）

【００５２】実施例８３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−５−（１−メチル−４−ピペリジル）−１，２，
４−オキサジアゾール

【００５３】理化学性性状：融点１４６−１４８℃ Ａ
ｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５５．８１５．９３１７．３６１０．９８実験値５５．５４５．８１１７．３３１０．９２ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２２，３２４（Ｍ⁺）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８２−２．４３（６Ｈ，ｍ），２．３０（３
Ｈ，ｓ），２．７０−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．９０
（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８
（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）

【００５４】実施例９１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−カルボン
酸塩酸塩０．５０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）に塩化チオニ
ル４ｍｌを加え、３０分間加熱還流した。塩化チオニル
を減圧留去した残留物にテトラヒドロフラン５ｍｌを加
え、撹拌下、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベ
ンズアミドキシム０．６０ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（７ｍｌ）懸濁液を加えた。さらに室
温で１５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥し
た。溶媒を留去した残留物に１，４−ジオキサン１０ｍ
ｌとモレキュラーシーブス４Ａ０．５ｇを加えて、１３
時間加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ
液を留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：メタノール２９％アンモニア水
＝５０：１：０．１→１０：１：０．１）で精製して、
０．０５ｇ（５．７％）の３−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクト−３−イル）−１，２，４−オキ
サジアゾールを得た。これは、メタノール中フマル酸を
加えて析出した結晶を、メタノールから再結晶して、フ
マル酸塩とした。

【００５５】理化学性性状：融点２０７−２０８℃ メ
タノールＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３３４，３３６（フリー体と
してＭ⁺）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４−３．４（１２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），５．９７（２Ｈ，ｄ），６．５４（２
Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃａｃｉｄ），６．５６（１
Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）

【００５６】実施例１０（１）７−メトキシカルボニル−３−ピロリジジノンの
異性体混合物０．５１ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１Ｍボラン・テトラヒ
ドロフランコンブレックステトラヒドロフラン溶液２ｍ
ｌ（２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流し、さらに上記
ボラン試薬４ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加後、３時間還流
した後、再度ボラン試薬２ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を加え１
時間還流した。反応液を冷却後、メタノール１０ｍｌと
濃塩酸１０ｍｌの混液を加え、終夜放置した後、２時間
加熱還流した。冷却後炭酸水素ナトリウムを添加して反
応液を中和した後、溶媒を留去した。得られた残査をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）で精製して、０．４８ｇ（１００
％）の１−ピロリジジンカルボン酸メチルのエキソ体及
びエンド体の混合物を得た。

【００５７】（２）４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミドキシム０．４６ｇ（２．１３ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、アル
ゴン雰囲気下、水素化ナトリウム０．０８６ｇ（６０
％、２．１５ｍｍｏｌ）を添加後、６０℃に加熱して１
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、前述のアミノ
エステル混合物０．３０ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）とモレ
キュラーシーブス４Ａ０．８ｇを加えて、室温で終夜撹
拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧留
去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：メタノール：２９％アンモニア水＝５
０：１：０．１→１０：１：０．１→５：１：０．１）
で精製して、０．１８ｇ（３０％）のエキソ−３−（４
−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−
（１−ピロリジジニル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル（１０−ａ）及び上記化合物のエキソ、エンド体の混
合物を０．０４ｇ得た。前者は、メタノール中、フタル
酸を加えて析出した結晶をメタノールから再結晶するこ
とによって、ヘミフマル酸塩へ導いた。後者は、さらに
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２
９％アンモニア水＝５：１：０．１；２回展開）で精製
することによって０．０１ｇのエキソ−３−（４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−
ピロリジジニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１
０−ａ）と０．０２ｇ（３．４％）の上記化合物のエン
ド体（１０−ｂ）を得た。ここで得たエンド体を酢酸エ
チルで結晶化し、酢酸エチルから再結晶した。これをメ
タノール中、フマル酸を加えて結晶化し、メタノール−
酢酸エチルから再結晶してフマル酸塩とした。

【００５８】理化学性性状（１０−ａ）：融点２３１−
２３３℃ メタノール元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ・１／２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・１／４Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５４．４１５．４５１４．１０８．９２実験値５４．２８５．４６１４．１１８．８４ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３４，３３６（フリー体とし
てＭ⁺）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．７−３．５（１２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），５．９８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂），
６．５０（１Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃａｃｉｄ），
６．５６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）

【００５９】理化学性性状（１０−ｂ）：融点１７０℃
（ｄｅｃ）、メタノール−酢酸エチルＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３３５，３３７（フリー体と
してＭ⁺＋１）ｈｉｇｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍａｓｓ（ｍ／
ｚ）：３３４，１１５８１３；ｃａｌｃｄ（ｆｏｒＣ
₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ）：３３４，１１９６５４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１−４．１（１２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），６．０１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂），
６．５２（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃａｃｉｄ），
６．５６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）

【００６０】実施例１１８−ピロリジジンカルボキサミドオキシム０．４０ｇ、
粉末状のモレキュラーシーブズ４Ａ１．０ｇ、ジメチル
ホルムアミド１５ｍｌの懸濁液を室温で３０分撹拌し
た。この混合物に水素化ナトリウム（６０％分散体）
０．３１ｇを加え、さらに室温で３０分撹拌後、４−ア
ミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステ
ル０．７１ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を加
え、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応液
を濾過し、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メ
タノール−アンモニア水＝１００：１０：１）で精製
し、無色油状の遊離塩基０．２４ｇを得た。この遊離塩
基をエタノール−エーテルの混合溶媒中フマル酸と処理
することにより５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシフェニル）−３−（８−ピロリジジニル）−１，
２，４−オキサジアゾールフマル酸塩０．５水和物
０．１２ｇを得た。

【００６１】理化学性性状：元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５２．２３５．２６１２．１８７．７．１実験値５２．５１４．９８１２．１３７．８０融点１７０−１７９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８３−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．
３６（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），
２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，
ｓ，Ｏ−ＣＨ₃），６．３３（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒａ
ｔｅ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３３５，３３７（Ｍ⁺＋１）実施例１１と同様にして、以下の実施例１２〜１４の化
合物を合成した。

【００６２】実施例１２５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３−（８−ピロリジジニル）メチル−１，２，４
−オキサジアゾール・０．５フマル酸塩

【００６３】理化学性性状：融点２１０−２１２℃ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３４９，３５１（フリー体と
してＭ⁺＋１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．９０−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．３０−４．
２０（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８９
（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．４５（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．６６（１
Ｈ，ｓ）

【００６４】実施例１３５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３−（２−ピペリジノエチル）−１，２，４−オ
キサジアゾール・０．５フマル酸塩

【００６５】理化学性性状：融点２００−２０２℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ・０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５４．７５５．８７１４．１９８．９８実験値５４．５３５．８９１３．９５８．９９ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３３７，３３９（フリー体と
してＭ⁺＋１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．５４（４
Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．７８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．３４
（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．７８（１
Ｈ，ｓ）

【００６６】実施例１４５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３−（２−モルホリノエチル）−１，２，４−オ
キサジアゾール・０．５フマル酸塩

【００６７】理化学性性状：融点１３４−１３６℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌ・０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５１．４５５．３３１４．１２８．９３実験値５１．３８５．３８１３．４９８．７０ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３３９，３４１（フリー体と
してＭ⁺＋１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：２．４４（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８
３（３Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５５
（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１
Ｈ，ｓ）

【００６８】実施例１５（１）ヒドロキシルアミン塩酸塩０．４２ｇ（６．０ｍ
ｍｏｌ）とナトリウムメトキシド０．３３ｇ（６．０ｍ
ｍｏｌ）にメタノール１０ｍｌを加え、３０分間加熱還
流した。冷却後、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−カルボニトリル塩酸塩０．５２ｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）とナトリウムメトキシド０．１７ｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）を添加して、さらに３時間加熱還流した。反応液
を冷却後、不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残留物にクロロホルムを加え、不溶物をろ取し、こ
れを少量のメタノールに溶解した。不溶物をさらにろ去
し、溶媒を減圧留去して、０．５０ｇ（９８％）の１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−カルボキサミ
ドキシムを得た。

【００６９】（２）（１）で得た１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクト−３−カルボキサミドキシム０．
１８ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６
ｍｌ）溶液にモレキュラーシーブス０．４ｇを加えた。
さらに、水素化ナトリウム０．０４４ｇ（６０％：１．
１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３０分間撹拌した。室
温まで冷却した後、４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸メチル０．６８８ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加えて、２時間
加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を
留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：メタノール：２９％アンモニア水＝
１０：１：０．１）で精製して０．０９ｇ（２５％）の
５−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−３−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを得た。こ
れを、メタノール中フマル酸を加えて析出した結晶をメ
タノール−酢酸エチルから再結晶してヘミフマル酸塩と
した。理化学性性状：融点２３０−２３２℃ メタノール−酢
酸エチル元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ・１／２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｃｌ（％）理論値５５．０３５．３９１４．２６９．０２実験値５５．１６５．２７１４．３０８．８３ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３４，３３６（フリー体とし
てＭ⁺）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４−３．４（１２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），６．３６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ₂），
６．４８（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．８
０（１Ｈ，ｓ）以下、表１〜６に、上記参考例及び実施例により得られ
た化合物の化学構造式を掲記する。

【００７０】

【表１】

【００７１】

【表２】

【００７２】

【表３】

【００７３】

【表４】

【００７４】

【表５】

【００７５】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/535 9360−4ＣＣ０７Ｄ 413/06 8829−4Ｃ 453/02 487/04 １３７ 7019−4Ｃ (72)発明者鎌戸毅千葉県我孫子市つくし野７−９−５ペルレシュロス・パート２−203 (72)発明者宮田桂司茨城県つくば市吾妻４丁目15番地の５パストラルライフ101 (72)発明者太田光昭茨城県筑波郡谷和原村絹の台３丁目９番地 11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるオキサジア
ゾール誘導体又はその塩【化１】〔式中の記号は、次の意味を示す。Ｒ¹，Ｒ²：いずれか一方が下式【化２】で示される基であり、もう一方が式−Ａ−Ｈｅｔで示さ
れる基（Ａ：単なる結合又は低級アルキレン基Ｈｅｔ：少なくとも窒素原子を１つ含む縮合あるいは単
環の非芳香環ヘテロ環基）〕