JPH07165736A - ナフトキサジン類 - Google Patents
ナフトキサジン類Info
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- JPH07165736A JPH07165736A JP6209596A JP20959694A JPH07165736A JP H07165736 A JPH07165736 A JP H07165736A JP 6209596 A JP6209596 A JP 6209596A JP 20959694 A JP20959694 A JP 20959694A JP H07165736 A JPH07165736 A JP H07165736A
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- JP
- Japan
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- alkyl
- compound
- methoxy
- methyl
- naphtho
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ナフトキサジン類、それらの製造法、それら
の医薬としての使用およびそれらを含む医薬組成物を提
供すること。 【構成】 遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉで示され
る化合物。 〔式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）ア
ルケニル（ここで２重結合は窒素原子に対してα−位に
は存在しない）または（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ
１−２）アルキル、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルコキシ、
（Ｃ２−６）アルケニルオキシまたは（Ｃ３−７）シク
ロアルキル（Ｃ１−２）アルコキシ、およびＲ３は（Ｃ
１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、
α−ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−５）ア
ルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキ
ルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルである〕
の医薬としての使用およびそれらを含む医薬組成物を提
供すること。 【構成】 遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉで示され
る化合物。 〔式中、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）ア
ルケニル（ここで２重結合は窒素原子に対してα−位に
は存在しない）または（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ
１−２）アルキル、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルコキシ、
（Ｃ２−６）アルケニルオキシまたは（Ｃ３−７）シク
ロアルキル（Ｃ１−２）アルコキシ、およびＲ３は（Ｃ
１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、
α−ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−５）ア
ルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキ
ルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルである〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ナフトキサジン類、そ
れらの製造法、それらの医薬としての使用およびそれら
を含む医薬組成物に関する。
れらの製造法、それらの医薬としての使用およびそれら
を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の記載】具体的には、本発明は、以後新規化合物
と略称する、遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉ
と略称する、遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ1は(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-6)アルケニル(こ
こで２重結合は窒素原子に対してα−位には存在しな
い)または(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-2)アルキル、Ｒ2
は(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ2-6)アルケニルオキシまたは
(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-2)アルコキシ、およびＲ3
は(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキル、α−
ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-5)アルケニル、(Ｃ
1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ3-7)シクロア
ルキルである〕で示される化合物を提供する。
こで２重結合は窒素原子に対してα−位には存在しな
い)または(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-2)アルキル、Ｒ2
は(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ2-6)アルケニルオキシまたは
(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-2)アルコキシ、およびＲ3
は(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキル、α−
ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-5)アルケニル、(Ｃ
1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ3-7)シクロア
ルキルである〕で示される化合物を提供する。
【０００３】本発明は非対称炭素原子のため、４ａ−お
よび１０ａ−位またはＲ3置換基内に存在し得るシス−
およびトランス−異性体のラセミ体形並びに対応するエ
ナンチオマーを含む。新規化合物中に含まれる上記定義
のアルキルまたはアルコキシ基は、好ましくは１または
２個の炭素原子を含み、特にメチルまたはメトキシを意
味する。
よび１０ａ−位またはＲ3置換基内に存在し得るシス−
およびトランス−異性体のラセミ体形並びに対応するエ
ナンチオマーを含む。新規化合物中に含まれる上記定義
のアルキルまたはアルコキシ基は、好ましくは１または
２個の炭素原子を含み、特にメチルまたはメトキシを意
味する。
【０００４】新規化合物の一つの群は、Ｒ1が(Ｃ1-4)ア
ルキルである。他の群は、Ｒ2が(Ｃ1-4)アルコキシであ
る。別の群は、Ｒ3が(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ
1-4)アルキル、α−ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ
2-5)アルケニルまたは(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキ
ルである。更に別の群は、Ｒ1がメチル、エチルまたは
プロピル、Ｒ2がメトキシおよびＲ3がアセチル、エチル
カルボニル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシプ
ロピル、α−メトキシエチル、α−ヒドロキシ−α−メ
チルエチル、α−ヒドロキシ−α−メチルプロピル、エ
テニル、α−メチルエテニル、１−プロペニル、１−メ
チル−１−プロペニル、エチルまたはプロピルである。
ルキルである。他の群は、Ｒ2が(Ｃ1-4)アルコキシであ
る。別の群は、Ｒ3が(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ
1-4)アルキル、α−ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ
2-5)アルケニルまたは(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキ
ルである。更に別の群は、Ｒ1がメチル、エチルまたは
プロピル、Ｒ2がメトキシおよびＲ3がアセチル、エチル
カルボニル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシプ
ロピル、α−メトキシエチル、α−ヒドロキシ−α−メ
チルエチル、α−ヒドロキシ−α−メチルプロピル、エ
テニル、α−メチルエテニル、１−プロペニル、１−メ
チル−１−プロペニル、エチルまたはプロピルである。
【０００５】本発明に従って、新規化合物は、 ａ)式Ia
【化６】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の意味、Ｒ3 aは(Ｃ
1-4)アルキルカルボニル〕で示される化合物を製造する
ために、式II
1-4)アルキルカルボニル〕で示される化合物を製造する
ために、式II
【化７】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の意味〕で示される
化合物を９−位でアシル化し、または ｂ)式Ib
化合物を９−位でアシル化し、または ｂ)式Ib
【化８】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義の意味およびＲ3 bは
(Ｃ1-4)アルキル、α−ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、
(Ｃ2-5)アルケニル、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキ
ルまたは(Ｃ3-7)シクロアルキル〕で示される化合物を
製造するために、式IIで示される化合物の９−位をアル
キル化し、所望により、このようにして得られた式Ｉで
示される化合物を酸付加塩形に変換することにより得ら
れる。
(Ｃ1-4)アルキル、α−ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、
(Ｃ2-5)アルケニル、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキ
ルまたは(Ｃ3-7)シクロアルキル〕で示される化合物を
製造するために、式IIで示される化合物の９−位をアル
キル化し、所望により、このようにして得られた式Ｉで
示される化合物を酸付加塩形に変換することにより得ら
れる。
【０００６】工程ａ)のアシル化は、自体既知の方法、
例えば実施例１記載のようなアシルハライドとの反応に
より行い得る。工程ｂ)のアルキル化は、自体既知の方
法、例えばアルキルハライドとの反応により行い得る。
本工程はまた２段階で行い得、まず最初に式IIで示され
る化合物を工程ａ)のようにアシル化し、続いて還元す
る。９−アルキル化合物は、例えば実施例１３に記載の
触媒作用的水素化により得られる。９−ヒドロキシアル
キル誘導体を産生するために、還元は、例えば実施例３
に記載のような水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウムのような錯体水素化物と共に行うか、ま
たは実施例６の方法に従い得る。９−アルコキシアルキ
ル誘導体を製造するために、本方法は３段階で行い得、
９−ヒドロキシアルキルをエーテル化する(実施例５参
照)。９−アルケニル誘導体は、９−ヒドロキシアルキ
ル誘導体から、脱水により同様に製造し得る(実施例８
参照)。
例えば実施例１記載のようなアシルハライドとの反応に
より行い得る。工程ｂ)のアルキル化は、自体既知の方
法、例えばアルキルハライドとの反応により行い得る。
本工程はまた２段階で行い得、まず最初に式IIで示され
る化合物を工程ａ)のようにアシル化し、続いて還元す
る。９−アルキル化合物は、例えば実施例１３に記載の
触媒作用的水素化により得られる。９−ヒドロキシアル
キル誘導体を産生するために、還元は、例えば実施例３
に記載のような水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウムのような錯体水素化物と共に行うか、ま
たは実施例６の方法に従い得る。９−アルコキシアルキ
ル誘導体を製造するために、本方法は３段階で行い得、
９−ヒドロキシアルキルをエーテル化する(実施例５参
照)。９−アルケニル誘導体は、９−ヒドロキシアルキ
ル誘導体から、脱水により同様に製造し得る(実施例８
参照)。
【０００７】上記方法で得られた反応混合物の後処理お
よびこのようにして得られた式Ｉで示される化合物の精
製は、既知の方法に従ってなし得る。所望により、エナ
ンチオマー分離が、例えば式IIで示される化合物の段階
または初期の段階で行い得る。
よびこのようにして得られた式Ｉで示される化合物の精
製は、既知の方法に従ってなし得る。所望により、エナ
ンチオマー分離が、例えば式IIで示される化合物の段階
または初期の段階で行い得る。
【０００８】式Ｉで示される化合物は、遊離形または酸
付加塩の形で存在し得る。酸付加塩は遊離塩形から既知
の方法で製造し得、逆もまたなし得る。このような酸
は、例えば塩酸塩またはマロン酸水素塩を含む。式IIの
出発物質は、米国特許明細書第４,６５６,１６７号で既
知である。式Ｉで示される化合物およびその生理学的に
許容可能な酸付加塩は、以後本発明の化合物と略称し、
動物で試験した場合、興味深い薬理特性を有し、従って
医薬として使用し得る。
付加塩の形で存在し得る。酸付加塩は遊離塩形から既知
の方法で製造し得、逆もまたなし得る。このような酸
は、例えば塩酸塩またはマロン酸水素塩を含む。式IIの
出発物質は、米国特許明細書第４,６５６,１６７号で既
知である。式Ｉで示される化合物およびその生理学的に
許容可能な酸付加塩は、以後本発明の化合物と略称し、
動物で試験した場合、興味深い薬理特性を有し、従って
医薬として使用し得る。
【０００９】本発明の化合物は、シー、ウェーバーら、
ナウニン−シュミデベルグス・アーチーブス・オブ・フ
ァーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmaco
l.)３３７巻、５９５−６０１(１９８８)の方法により
確立したセトロニン−１Ｄ受容体への結合親和性を有す
る。好ましい化合物(−)−(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−
３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'
−メトキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ
−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンでは、セトロ
ニン−５−Ｏ−カルボキシメチルグリシルチロシンアミ
ドを配位子として使用して、ｐＫｄ８.８(ヒト尾状核に
対する親和性)および８.４(仔ウシ尾状核に対する親和
性)が得られる。
ナウニン−シュミデベルグス・アーチーブス・オブ・フ
ァーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmaco
l.)３３７巻、５９５−６０１(１９８８)の方法により
確立したセトロニン−１Ｄ受容体への結合親和性を有す
る。好ましい化合物(−)−(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−
３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'
−メトキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ
−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンでは、セトロ
ニン−５−Ｏ−カルボキシメチルグリシルチロシンアミ
ドを配位子として使用して、ｐＫｄ８.８(ヒト尾状核に
対する親和性)および８.４(仔ウシ尾状核に対する親和
性)が得られる。
【００１０】本発明の化合物は、以下の試験で見られる
ような５ＨＴ−１Ｄ受容体アゴニストである。前大脳動
脈を、ブタ脳から切除する。３−４mmの長さの環状セグ
メントを、２つのＬ−形の鋭利な金属の間に積み上げ、
酸素中の５％ＣＯ2ガスを絶えず送っているをクレブス
溶液を含む温度制御浴(３７℃)中に置く。アゴニスト誘
発血管収縮を等大に測定する。セロトニン−１Ｄ媒介効
果を排他的に測定するため、セロトニン−２受容体を経
由する収縮を阻止するケタンセリン(１０-7Ｍ)を浴溶液
に加える。本発明の化合物は、血管収縮を１０-11から
１０-5Ｍの間の濃度で誘発する。上記の好ましい化合物
では、７.８のｐＤ2値が得られた。化合物は、既知の有
効な精神刺激薬(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,
５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メ
チル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,
４−オキサジンより、本試験ではさらに有効である。
ような５ＨＴ−１Ｄ受容体アゴニストである。前大脳動
脈を、ブタ脳から切除する。３−４mmの長さの環状セグ
メントを、２つのＬ−形の鋭利な金属の間に積み上げ、
酸素中の５％ＣＯ2ガスを絶えず送っているをクレブス
溶液を含む温度制御浴(３７℃)中に置く。アゴニスト誘
発血管収縮を等大に測定する。セロトニン−１Ｄ媒介効
果を排他的に測定するため、セロトニン−２受容体を経
由する収縮を阻止するケタンセリン(１０-7Ｍ)を浴溶液
に加える。本発明の化合物は、血管収縮を１０-11から
１０-5Ｍの間の濃度で誘発する。上記の好ましい化合物
では、７.８のｐＤ2値が得られた。化合物は、既知の有
効な精神刺激薬(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,
５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メ
チル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,
４−オキサジンより、本試験ではさらに有効である。
【００１１】本活性の結果として、本発明の化合物は頭
痛に関連する状態、特に片頭痛、群発性頭痛、慢性発作
性片頭痛および血管性疾患に関連する頭痛の処置および
それに付随する症状の緩和に有用である。更に、種々の
起源の疼痛の処置における鎮痛薬として有用である。こ
れらの５ＨＴ−１Ｄ受容体アゴニストは、ネコの橋、後
頭部膝領域のレゼルピン−誘発電気スパイク活性を、約
２０μg／kg i.v.の量で補う能力から見られ得るように
中枢神経系を透過する[方法はゼガーら、エクスペリエ
ンティア(Experientia)、３４、６３７−６３９(１９７
８)]。本試験では、上記の好ましい化合物は、５μg／k
g i.v.ＥＤ50を有する。上記活性の結果から、本発明の
化合物はパーキンソン氏病、不安、鬱病、神経性食欲不
振または病的飢餓の処置およびまた強迫観念、強迫性疾
患の処置に有用である。
痛に関連する状態、特に片頭痛、群発性頭痛、慢性発作
性片頭痛および血管性疾患に関連する頭痛の処置および
それに付随する症状の緩和に有用である。更に、種々の
起源の疼痛の処置における鎮痛薬として有用である。こ
れらの５ＨＴ−１Ｄ受容体アゴニストは、ネコの橋、後
頭部膝領域のレゼルピン−誘発電気スパイク活性を、約
２０μg／kg i.v.の量で補う能力から見られ得るように
中枢神経系を透過する[方法はゼガーら、エクスペリエ
ンティア(Experientia)、３４、６３７−６３９(１９７
８)]。本試験では、上記の好ましい化合物は、５μg／k
g i.v.ＥＤ50を有する。上記活性の結果から、本発明の
化合物はパーキンソン氏病、不安、鬱病、神経性食欲不
振または病的飢餓の処置およびまた強迫観念、強迫性疾
患の処置に有用である。
【００１２】不安緩和性／抗鬱病活性は好ましく、以下
の試験で確認される。長期間埋め込みラット[ビゴーレ
ットら、ファーマコロジー(Pharmacology)１６追補Ａ
１５６(１９７８)]の睡眠／覚醒サイクルにおいて、本
発明の化合物は覚醒相を、約０.１から１０mg／kg p.o.
の量で延ばす。上記の好ましい化合物では、対応するＲ
ＥＭ睡眠、典型的な睡眠および嗜眠状態の減少と共に覚
醒相の延長が、３mg／kg p.o.投与後４時間の間観察さ
れた。アカゲザルを使用した行動試験およびディー・マ
エストリピエリら、デベロップメント・サイコバイオロ
ジー(Development psychobiology)２４(８)：５７１−
５８１(１９９２)に記載のように行われた中で、本発明
の化合物は、約０.０１から１mg／kg p.o.の容量で、不
安解消特性を示す。
の試験で確認される。長期間埋め込みラット[ビゴーレ
ットら、ファーマコロジー(Pharmacology)１６追補Ａ
１５６(１９７８)]の睡眠／覚醒サイクルにおいて、本
発明の化合物は覚醒相を、約０.１から１０mg／kg p.o.
の量で延ばす。上記の好ましい化合物では、対応するＲ
ＥＭ睡眠、典型的な睡眠および嗜眠状態の減少と共に覚
醒相の延長が、３mg／kg p.o.投与後４時間の間観察さ
れた。アカゲザルを使用した行動試験およびディー・マ
エストリピエリら、デベロップメント・サイコバイオロ
ジー(Development psychobiology)２４(８)：５７１−
５８１(１９９２)に記載のように行われた中で、本発明
の化合物は、約０.０１から１mg／kg p.o.の容量で、不
安解消特性を示す。
【００１３】上記の示唆により、好適な量は、もちろん
例えば使用する化合物、宿主、投与経路および処置すべ
き状態の性質および重さに依存して異なる。しかしなが
ら、一般に、動物における充分な結果は、一日量約０.
５から約５０mg／動物体重kgで得られることが示唆され
る。大型哺乳類、例えばヒトでは、示唆される一日量
は、本発明の化合物約１mgから約５０mgであり、簡便に
は、例えば一日４回までに分割して投与する。
例えば使用する化合物、宿主、投与経路および処置すべ
き状態の性質および重さに依存して異なる。しかしなが
ら、一般に、動物における充分な結果は、一日量約０.
５から約５０mg／動物体重kgで得られることが示唆され
る。大型哺乳類、例えばヒトでは、示唆される一日量
は、本発明の化合物約１mgから約５０mgであり、簡便に
は、例えば一日４回までに分割して投与する。
【００１４】本発明の化合物は、任意の既知の経路、特
に腸内的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプ
セルの形で、または非経口的に、例えば注射可能溶液ま
たは懸濁液の形で投与し得る。
に腸内的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプ
セルの形で、または非経口的に、例えば注射可能溶液ま
たは懸濁液の形で投与し得る。
【００１５】本発明の化合物の抗欝適用は、例えば既知
の標準イミプラミンと同様の方法で投与し得る。イミプ
ラミンは、上記の睡眠／覚醒サイクル試験では、最小有
効量５mg／kg p.o.を有し、一日当たり１００mg使用す
る。従って、上記の好ましい化合物は、イミプラミンに
対して通常使用されている量より少ない量で、一日当た
り例えば１０から５０mgで投与し得ることを示唆する。
の標準イミプラミンと同様の方法で投与し得る。イミプ
ラミンは、上記の睡眠／覚醒サイクル試験では、最小有
効量５mg／kg p.o.を有し、一日当たり１００mg使用す
る。従って、上記の好ましい化合物は、イミプラミンに
対して通常使用されている量より少ない量で、一日当た
り例えば１０から５０mgで投与し得ることを示唆する。
【００１６】本発明はまた本発明の化合物を、少なくと
も一つの薬理学的担体または希釈剤と共に含む医薬組成
物を提供する。このような組成物は既知の方法で製造し
得る。単位容量形態は、例えば約０.２５mgから約２５m
gの本発明の化合物を含む。
も一つの薬理学的担体または希釈剤と共に含む医薬組成
物を提供する。このような組成物は既知の方法で製造し
得る。単位容量形態は、例えば約０.２５mgから約２５m
gの本発明の化合物を含む。
【００１７】以下の実施例は本発明を説明する。温度は
摂氏で示し、未補正である。 実施例１：(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９−アセチル−
３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−
オキサジン (−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナ
フト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン２３.３０ｇ(０.
１０モル)を、塩化メチレンに０℃で溶解する。三塩化
アルミニウム２６.７０ｇ(０.２０モル)を加え、続いて
塩化アセチル７.８５ｇ(０.１０モル)を、懸濁液に滴下
する。沈澱を室温で４時間攪拌し、続いて氷水および２
Ｎかせいソーダの混合物と混合する。塩化メチレン層を
数回氷水で洗浄し、乾燥し、濃縮濃縮する。アセトン／
エーテル／石油エーテルから結晶させた後、融点１３４
−１３５゜および旋光度[α]D 20＝−２２６゜(ｃ＝０.
５、塩化メチレン)を有する(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−
９−アセチル−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３
−ｂ]−１,４−オキサジンが、融点２６５−２６６゜
(分解)[メタノール／塩化メチレン／アセトンから結晶]
および旋光度[α]D 20＝−１８９゜(ｃ＝０.５、メタノ
ール)を有する塩酸塩として得られる。
摂氏で示し、未補正である。 実施例１：(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９−アセチル−
３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−
オキサジン (−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナ
フト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン２３.３０ｇ(０.
１０モル)を、塩化メチレンに０℃で溶解する。三塩化
アルミニウム２６.７０ｇ(０.２０モル)を加え、続いて
塩化アセチル７.８５ｇ(０.１０モル)を、懸濁液に滴下
する。沈澱を室温で４時間攪拌し、続いて氷水および２
Ｎかせいソーダの混合物と混合する。塩化メチレン層を
数回氷水で洗浄し、乾燥し、濃縮濃縮する。アセトン／
エーテル／石油エーテルから結晶させた後、融点１３４
−１３５゜および旋光度[α]D 20＝−２２６゜(ｃ＝０.
５、塩化メチレン)を有する(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−
９−アセチル−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３
−ｂ]−１,４−オキサジンが、融点２６５−２６６゜
(分解)[メタノール／塩化メチレン／アセトンから結晶]
および旋光度[α]D 20＝−１８９゜(ｃ＝０.５、メタノ
ール)を有する塩酸塩として得られる。
【００１８】出発物質は、下記のように製造し得る： ａ)(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１
０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ナフト[２,
３−ｂ]−１,４−オキサジン (±)−トランス−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,
４−オキサジン(例えば米国特許第４,６５６,１６７号
により既知)３９.００ｇ(０.１７８モル)を、エタノー
ルに溶解する。水中のＬ−(＋)−酒石酸２６.７０(０.
１７８モル)の溶液を加える。０゜で沈澱する結晶を吸
引濾過し、氷水で洗浄し、遊離塩基形の旋回値の測定に
より決定されるように、沸騰水から一定光学旋光度が得
られるまで再結晶する。塩基を、続いて２Ｎかせいソー
ダ溶液および塩化メチレンを加えることにより遊離させ
る。塩化メチレン層を分離し、乾燥し、蒸発濃縮する。
(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジンが、旋光度[α]D 20＝−８３.５
゜(ｃ＝２、エタノール)を有して得られる。酒石酸塩は
２４４゜(分解)の融点を有する。
０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ナフト[２,
３−ｂ]−１,４−オキサジン (±)−トランス−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,
４−オキサジン(例えば米国特許第４,６５６,１６７号
により既知)３９.００ｇ(０.１７８モル)を、エタノー
ルに溶解する。水中のＬ−(＋)−酒石酸２６.７０(０.
１７８モル)の溶液を加える。０゜で沈澱する結晶を吸
引濾過し、氷水で洗浄し、遊離塩基形の旋回値の測定に
より決定されるように、沸騰水から一定光学旋光度が得
られるまで再結晶する。塩基を、続いて２Ｎかせいソー
ダ溶液および塩化メチレンを加えることにより遊離させ
る。塩化メチレン層を分離し、乾燥し、蒸発濃縮する。
(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジンが、旋光度[α]D 20＝−８３.５
゜(ｃ＝２、エタノール)を有して得られる。酒石酸塩は
２４４゜(分解)の融点を有する。
【００１９】ｂ)(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジ
ン (−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,５ａ,１０,１０ａ−
ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン１７.５０ｇ(８０mmol)を、メ
タノールに溶解する。パラジュウム炭素(１０％)２.６
０ｇを加え、次いでホルムアルデヒド(約３７％水溶液)
９４.７０ｇ(約１.２モル)を反応混合物に加える。水素
化を、続いて通常圧下、３０゜で、水素と共に行う。４
時間後、反応混合物をヒフロ(Hyflo)上で濾過し、溶媒
を蒸発濃縮する。残渣をトルエンに取り込み、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液と混合し、攪拌する。溶液を続いて
濾過し、トルエン層を分離する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮する。(−)−(４ａＲ,１０ａ
Ｒ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,
４−オキサジンが、旋光度[α]D 20＝−１３７.２゜(ｃ
＝２、エタノール)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：ｄ＝
２.４０(ｓ；３Ｈ,Ｎ−ＣＨ３)、３.８３(ｓ,３Ｈ,Ｏ−
ＣＨ３)を有して得られる。
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジ
ン (−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,５ａ,１０,１０ａ−
ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン１７.５０ｇ(８０mmol)を、メ
タノールに溶解する。パラジュウム炭素(１０％)２.６
０ｇを加え、次いでホルムアルデヒド(約３７％水溶液)
９４.７０ｇ(約１.２モル)を反応混合物に加える。水素
化を、続いて通常圧下、３０゜で、水素と共に行う。４
時間後、反応混合物をヒフロ(Hyflo)上で濾過し、溶媒
を蒸発濃縮する。残渣をトルエンに取り込み、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液と混合し、攪拌する。溶液を続いて
濾過し、トルエン層を分離する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮する。(−)−(４ａＲ,１０ａ
Ｒ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,
４−オキサジンが、旋光度[α]D 20＝−１３７.２゜(ｃ
＝２、エタノール)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：ｄ＝
２.４０(ｓ；３Ｈ,Ｎ−ＣＨ３)、３.８３(ｓ,３Ｈ,Ｏ−
ＣＨ３)を有して得られる。
【００２０】実施例２：(±)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９
−(１'−オキソプロピル)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナ
フト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例１と同様に製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２７２−２７４゜。 塩基のｍ.ｐ.：１０２−１０４゜。
−(１'−オキソプロピル)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナ
フト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例１と同様に製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２７２−２７４゜。 塩基のｍ.ｐ.：１０２−１０４゜。
【００２１】実施例３：(−)−(１'Ｓ,４ａＲ,１０ａ
Ｒ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−
(１'−ヒドロキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル
−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンおよび
(−)−(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,
１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)
−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン 水素化リチウムアルミニウム９.５０ｇ(２５０mmol)を
テトラヒドロフランに懸濁する。テトラヒドロフラン中
の(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９−アセチル−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジ
ン１３.８０ｇ(５０mmol)の溶液を懸濁液に室温で滴下
し、反応混合物を１1/2時間沸騰して還流させる。続い
て過剰の水素化リチウムアルミニウムを−２０゜で水で
破壊し、懸濁液を塩化メチレンと混合する。塩化メチレ
ン抽出物を乾燥し、蒸発濃縮する。カラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１)で
分離してアセトンから再結晶した後、(−)−(１'Ｓ,４
ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサ
ヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)−６−メトキシ
−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキ
サジンが、融点１４９゜で得られる。(−)−(１'Ｓ,４
ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサ
ヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)−６−メトキシ
−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキ
サジン塩酸塩は、融点＞２４８゜(分解)および旋光度
[α]D 20＝−１１５゜(ｃ＝０.５５、ジメチルスルフオ
キシド)を有する。
Ｒ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−
(１'−ヒドロキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル
−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンおよび
(−)−(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,
１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)
−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン 水素化リチウムアルミニウム９.５０ｇ(２５０mmol)を
テトラヒドロフランに懸濁する。テトラヒドロフラン中
の(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９−アセチル−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジ
ン１３.８０ｇ(５０mmol)の溶液を懸濁液に室温で滴下
し、反応混合物を１1/2時間沸騰して還流させる。続い
て過剰の水素化リチウムアルミニウムを−２０゜で水で
破壊し、懸濁液を塩化メチレンと混合する。塩化メチレ
ン抽出物を乾燥し、蒸発濃縮する。カラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１)で
分離してアセトンから再結晶した後、(−)−(１'Ｓ,４
ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサ
ヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)−６−メトキシ
−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキ
サジンが、融点１４９゜で得られる。(−)−(１'Ｓ,４
ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサ
ヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)−６−メトキシ
−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキ
サジン塩酸塩は、融点＞２４８゜(分解)および旋光度
[α]D 20＝−１１５゜(ｃ＝０.５５、ジメチルスルフオ
キシド)を有する。
【００２２】クロマトグラフィーの間に得られる第２の
エピマーは、メソ−酒石酸水素に変換する。(−)−(１'
Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘ
キサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)−６−メト
キシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−
オキサジン−メソ−酒石酸水素が融点１５５−１５６゜
(メタノール／エタノール／アセトンから結晶化)および
旋回値[α]D 20＝−６２゜(ｃ＝０.５、ジメチルスルフ
オキシド)を有して得られる。
エピマーは、メソ−酒石酸水素に変換する。(−)−(１'
Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘ
キサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)−６−メト
キシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−
オキサジン−メソ−酒石酸水素が融点１５５−１５６゜
(メタノール／エタノール／アセトンから結晶化)および
旋回値[α]D 20＝−６２゜(ｃ＝０.５、ジメチルスルフ
オキシド)を有して得られる。
【００２３】実施例４：(±)−トランス−３,４,４ａ,
５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシ
プロピル)−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト
[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例３と同様にして製造。 マロン酸水素塩のｍ.ｐ.：１４０−１４１゜および１６
８−１７０゜(１'におけるジアステレオ異性体)。
５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシ
プロピル)−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト
[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例３と同様にして製造。 マロン酸水素塩のｍ.ｐ.：１４０−１４１゜および１６
８−１７０゜(１'におけるジアステレオ異性体)。
【００２４】実施例５：(−)−(１'Ｓ,４ａＲ,１０ａ
Ｒ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−
(１'−メトキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル−
２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンおよび
(−)−(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,
１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−メトキシエチル)−
６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]
−１,４−オキサジン (−)−(１'Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,
１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)
−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン３.００ｇ(１０.８mmol)を、塩
化メチレンに溶解する。本溶液に硫酸水素テトラブチル
アンモニウム３.６７ｇ(１０.８mmol)およびヨー化メチ
ル０.６７ml(１０.８mmol)を加える。３０％かせいソー
ダ溶液を続いて加え、反応混合物を激しく室温で攪拌す
る。１時間後、更に硫酸水素テトラブチルアンモニウム
３.６７ｇ(１０.８mmol)およびヨー化メチル０.６７ml
(１０.８mmol)を加える。更に４５分後、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム１.８４ｇ(５.４mmol)およびヨー
化メチル０.３４ml(５.４mmol)を再び加える。合計２1/
2時間後、沈澱を氷に注ぎ、塩化メチレン層を分離し、
水で洗浄し乾燥する。カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１)で精製した
後、(−)−(１'Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,
１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−メトキシエチ
ル)−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３
−ｂ]−１,４−オキサジンが、融点９２−９３゜および
旋光度[α]D 20＝−１８８.８゜(ｃ＝０.５２、メタノー
ル)で得られる。ギ酸と共に、塩基は融点１５８−１６
０゜(メタノール／アセトン／エーテルから結晶)、旋光
度[α]D 20＝−１３８゜(ｃ＝０.５２、メタノール)を有
するギ酸水素を形成する。第２エピマーを上記方法と同
様にしてエーテル化する。(−)−(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａ
Ｒ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−
(１'−メトキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル−
２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンが、融点
７４−７６゜(エーテル／石油エーテルから結晶)および
旋光度[α]D 20＝−３６.８゜(ｃ＝０.５３、メタノー
ル)で得られる。マレイン酸と共に、塩基は、融点１８
５−１８７゜(メタノール／アセトン／エーテルから結
晶)および旋光度[α]D 20＝−２８.６゜(ｃ＝０.５１、
メタノール)を有するマレイン酸水素が得られる。塩酸
塩は２０４−２０５゜で融解する。
Ｒ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−
(１'−メトキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル−
２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンおよび
(−)−(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,
１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−メトキシエチル)−
６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]
−１,４−オキサジン (−)−(１'Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,
１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシエチル)
−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン３.００ｇ(１０.８mmol)を、塩
化メチレンに溶解する。本溶液に硫酸水素テトラブチル
アンモニウム３.６７ｇ(１０.８mmol)およびヨー化メチ
ル０.６７ml(１０.８mmol)を加える。３０％かせいソー
ダ溶液を続いて加え、反応混合物を激しく室温で攪拌す
る。１時間後、更に硫酸水素テトラブチルアンモニウム
３.６７ｇ(１０.８mmol)およびヨー化メチル０.６７ml
(１０.８mmol)を加える。更に４５分後、硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム１.８４ｇ(５.４mmol)およびヨー
化メチル０.３４ml(５.４mmol)を再び加える。合計２1/
2時間後、沈澱を氷に注ぎ、塩化メチレン層を分離し、
水で洗浄し乾燥する。カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１)で精製した
後、(−)−(１'Ｓ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,
１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−メトキシエチ
ル)−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３
−ｂ]−１,４−オキサジンが、融点９２−９３゜および
旋光度[α]D 20＝−１８８.８゜(ｃ＝０.５２、メタノー
ル)で得られる。ギ酸と共に、塩基は融点１５８−１６
０゜(メタノール／アセトン／エーテルから結晶)、旋光
度[α]D 20＝−１３８゜(ｃ＝０.５２、メタノール)を有
するギ酸水素を形成する。第２エピマーを上記方法と同
様にしてエーテル化する。(−)−(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａ
Ｒ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−
(１'−メトキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル−
２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンが、融点
７４−７６゜(エーテル／石油エーテルから結晶)および
旋光度[α]D 20＝−３６.８゜(ｃ＝０.５３、メタノー
ル)で得られる。マレイン酸と共に、塩基は、融点１８
５−１８７゜(メタノール／アセトン／エーテルから結
晶)および旋光度[α]D 20＝−２８.６゜(ｃ＝０.５１、
メタノール)を有するマレイン酸水素が得られる。塩酸
塩は２０４−２０５゜で融解する。
【００２５】実施例６：(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,
４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒ
ドロキシ−１'−メチルエチル)−６−メトキシ−４−メ
チル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン メチルリチウム(エーテル中１.６Ｍ溶液)１４.７ml(２
３.５mmol)を、完全ヘキサンに−２０゜で加える。同じ
温度で、完全エーテル中の(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−
９−アセチル−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３
−ｂ]−１,４−オキサジン３.２３ｇ(１１.８mmol)を滴
下する。冷却浴を続いて外し、１０分間攪拌する。反応
混合物を、−５゜で塩化アンモニウム溶液で停止させ、
酢酸エチル内に注ぐ。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸
発濃縮する。残渣をアセトン／メタノールに溶解し、マ
ロン酸と混合する。溶媒を蒸発させ、メタノール／アセ
トン／エーテルから再結晶した後、(−)−(４ａＲ,１０
ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９
−(１'−ヒドロキシ−１'−メチルエチル)−６−メトキ
シ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オ
キサジンマロン酸水素が、融点１６３−１６４゜および
旋光度[α]D 20＝−６７゜(ｃ＝０.５、メタノール)で得
られる。
４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒ
ドロキシ−１'−メチルエチル)−６−メトキシ−４−メ
チル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン メチルリチウム(エーテル中１.６Ｍ溶液)１４.７ml(２
３.５mmol)を、完全ヘキサンに−２０゜で加える。同じ
温度で、完全エーテル中の(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−
９−アセチル−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３
−ｂ]−１,４−オキサジン３.２３ｇ(１１.８mmol)を滴
下する。冷却浴を続いて外し、１０分間攪拌する。反応
混合物を、−５゜で塩化アンモニウム溶液で停止させ、
酢酸エチル内に注ぐ。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸
発濃縮する。残渣をアセトン／メタノールに溶解し、マ
ロン酸と混合する。溶媒を蒸発させ、メタノール／アセ
トン／エーテルから再結晶した後、(−)−(４ａＲ,１０
ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９
−(１'−ヒドロキシ−１'−メチルエチル)−６−メトキ
シ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オ
キサジンマロン酸水素が、融点１６３−１６４゜および
旋光度[α]D 20＝−６７゜(ｃ＝０.５、メタノール)で得
られる。
【００２６】実施例７：(±)−トランス−３,４,４ａ,
５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシ
−１'−メチルプロピル)−６−メトキシ−４−メチル−
２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例６と同様に製造。 マロン酸水素のｍ.ｐ.：１５８−１６０゜および１５５
−１５６゜。 塩基のｍ.ｐ.：１８０−１８１゜および１５８−１６０
゜(１'位においてジアステレオ異性体)。
５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９−(１'−ヒドロキシ
−１'−メチルプロピル)−６−メトキシ−４−メチル−
２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例６と同様に製造。 マロン酸水素のｍ.ｐ.：１５８−１６０゜および１５５
−１５６゜。 塩基のｍ.ｐ.：１８０−１８１゜および１５８−１６０
゜(１'位においてジアステレオ異性体)。
【００２７】実施例８：(±)−トランス−９−エテニル
−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４
−オキサジン ４−トルエンスルホニルイソシアナート４.８８ml(３
２.５mmol)をトルエンに０゜で溶解する。トルエン中の
(±)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９
−(１−ヒドロキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル
−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン(実施
例３の生産物)９.０１ｇ(３２.５mmol)を滴下する。反
応混合物を、２４時間加熱還流し、次いで冷却し、直接
酢酸エチル／２Ｎ硫酸／氷と混合する。分離した酢酸層
を捨て、水性層を濃縮アンモニア溶液で塩基性にし、生
産物を酢酸で抽出する。有機層を乾燥し、蒸発濃縮す
る。残渣を塩化メチレン／メタノール／エーテルから再
結晶した後、(±)−トランス−９−エテニル−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジ
ンが、融点２５５−２５８゜で得られる。アセトン中の
マロン酸を添加し、続いて溶媒を蒸発させた後、生産物
をメタノール／塩化メチレン／エーテルから再結晶し、
(±)−トランス−９−エテニル−３,４,４ａ,５,１０,
１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−２
Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンマロン酸水
素が、融点１７４−１７５゜で得られる。
−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４
−オキサジン ４−トルエンスルホニルイソシアナート４.８８ml(３
２.５mmol)をトルエンに０゜で溶解する。トルエン中の
(±)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−９
−(１−ヒドロキシエチル)−６−メトキシ−４−メチル
−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン(実施
例３の生産物)９.０１ｇ(３２.５mmol)を滴下する。反
応混合物を、２４時間加熱還流し、次いで冷却し、直接
酢酸エチル／２Ｎ硫酸／氷と混合する。分離した酢酸層
を捨て、水性層を濃縮アンモニア溶液で塩基性にし、生
産物を酢酸で抽出する。有機層を乾燥し、蒸発濃縮す
る。残渣を塩化メチレン／メタノール／エーテルから再
結晶した後、(±)−トランス−９−エテニル−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジ
ンが、融点２５５−２５８゜で得られる。アセトン中の
マロン酸を添加し、続いて溶媒を蒸発させた後、生産物
をメタノール／塩化メチレン／エーテルから再結晶し、
(±)−トランス−９−エテニル−３,４,４ａ,５,１０,
１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−２
Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジンマロン酸水
素が、融点１７４−１７５゜で得られる。
【００２８】実施例９：(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−３,
４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−４−メチル−９−(１'−メチルエテニル)−２Ｈ−ナ
フト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例８と同様にして製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２６１−２６２゜。 [α]D 20＝−６６゜(ｃ＝０.５、メタノール)。
４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−４−メチル−９−(１'−メチルエテニル)−２Ｈ−ナ
フト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例８と同様にして製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２６１−２６２゜。 [α]D 20＝−６６゜(ｃ＝０.５、メタノール)。
【００２９】実施例１０：(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−
３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−９−(１'−メチルエテニル)−４−ｎ−プロピル
−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例８と同様にして製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２０９−２１１゜。 [α]D 20＝−８９.６゜(ｃ＝０.５、水)。
３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−９−(１'−メチルエテニル)−４−ｎ−プロピル
−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例８と同様にして製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２０９−２１１゜。 [α]D 20＝−８９.６゜(ｃ＝０.５、水)。
【００３０】実施例１１：(±)−トランス−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−９−(１'−プロペニル)−２Ｈ−ナフト[２,
３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例８と同様にして製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２１２−２１４゜(分解)。
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−９−(１'−プロペニル)−２Ｈ−ナフト[２,
３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例８と同様にして製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２１２−２１４゜(分解)。
【００３１】実施例１２：(±)−トランス−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−９−(１'−メチル−１'−プロペニル)−２Ｈ
−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例８と同様にして製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２２４−２２６゜。
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−９−(１'−メチル−１'−プロペニル)−２Ｈ
−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン 実施例８と同様にして製造。 塩酸塩のｍ.ｐ.：２２４−２２６゜。
【００３２】実施例１３：(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−
９−エチル−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン (−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９−アセチル−３,４,４ａ,
５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メ
チル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン
４.１３ｇ(１５mmol)を、３Ｎエタノール性塩酸塩１３
０ml中の酸化プラチナ２ｇと共に、パール(Parr)装置中
で、水素圧５hPa(５bar)水素化する。１６時間後、触媒
を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発濃縮する。
残渣を２Ｎかせいソーダ溶液／氷と混合し、塩化メチレ
ンで数回抽出する。合わせた塩化メチレン層を乾燥し、
蒸発濃縮する。アセトン／石油エーテルから再結晶の
後、(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９−エチル−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジ
ンが、融点９４−９６゜および旋光度[α]D 20＝−１４
３゜(ｃ＝０.５、アセトン)で得られる。アセトン中で
マロン酸と反応させた後、(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−
９−エチル−３,４,４ａ,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−
６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]
−１,４−オキサジン−マロン酸水素が融点８６−８８
゜(アセトン／エーテルから結晶)および旋光度[α]D 20
＝−８０゜(ｃ＝０.５、アセトン)で得られる。
９−エチル−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン (−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９−アセチル−３,４,４ａ,
５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メ
チル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン
４.１３ｇ(１５mmol)を、３Ｎエタノール性塩酸塩１３
０ml中の酸化プラチナ２ｇと共に、パール(Parr)装置中
で、水素圧５hPa(５bar)水素化する。１６時間後、触媒
を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発濃縮する。
残渣を２Ｎかせいソーダ溶液／氷と混合し、塩化メチレ
ンで数回抽出する。合わせた塩化メチレン層を乾燥し、
蒸発濃縮する。アセトン／石油エーテルから再結晶の
後、(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−９−エチル−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４−オキサジ
ンが、融点９４−９６゜および旋光度[α]D 20＝−１４
３゜(ｃ＝０.５、アセトン)で得られる。アセトン中で
マロン酸と反応させた後、(−)−(４ａＲ,１０ａＲ)−
９−エチル−３,４,４ａ,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−
６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]
−１,４−オキサジン−マロン酸水素が融点８６−８８
゜(アセトン／エーテルから結晶)および旋光度[α]D 20
＝−８０゜(ｃ＝０.５、アセトン)で得られる。
【００３３】実施例１４：(±)−トランス−３,４,４
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−９−ｎ−プロピル−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン 実施例１３と同様に製造。 マロン酸水素のｍ.ｐ.：１２３−１２５゜。
ａ,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４
−メチル−９−ｎ−プロピル−２Ｈ−ナフト[２,３−
ｂ]−１,４−オキサジン 実施例１３と同様に製造。 マロン酸水素のｍ.ｐ.：１２３−１２５゜。
Claims (4)
- 【請求項１】 遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-6)アルケニル(こ
こで２重結合は窒素原子に対してα−位には存在しな
い)または(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-2)アルキル、Ｒ2
は(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ2-6)アルケニルオキシまたは
(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-2)アルコキシ、およびＲ3
は(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキル、α−
ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-5)アルケニル、(Ｃ
1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ3-7)シクロア
ルキルである〕で示される化合物。 - 【請求項２】 遊離塩基形または酸付加塩形の(−)−
(１'Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ)−３,４,４ａ,５,１０,１０ａ
−ヘキサヒドロ−９−(１'−メトキシエチル)−６−メ
トキシ−４−メチル−２Ｈ−ナフト[２,３−ｂ]−１,４
−オキサジン。 - 【請求項３】 薬理学的担体または希釈剤と共に、遊離
塩基形または薬理学的に許容可能な酸付加塩の形の請求
項１または２記載の化合物を含む、医薬組成物。 - 【請求項４】 ａ)式Ia 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義の意味、Ｒ3 aは
(Ｃ1-4)アルキルカルボニル〕で示される化合物を製造
するために、式II 【化３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義の意味〕で示さ
れる化合物を９−位でアシル化し、または ｂ)式Ib 【化４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義の意味およびＲ
3 bは(Ｃ1-4)アルキル、α−ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキ
ル、(Ｃ2-5)アルケニル、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)ア
ルキルまたは(Ｃ3-7)シクロアルキル〕で示される化合
物を製造するために、式IIで示される化合物の９−位を
アルキル化し、所望により、このようにして得られた式
Ｉで示される化合物を酸付加塩形に変換することからな
る、請求項１で定義の式Ｉで示される化合物の製造法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| US6242473B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
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