SI9620040A - Postopek in kristalne oblike 2-metil-tieno-benzodiazepina - Google Patents

Postopek in kristalne oblike 2-metil-tieno-benzodiazepina Download PDF

Info

Publication number
SI9620040A
SI9620040A SI9620040A SI9620040A SI9620040A SI 9620040 A SI9620040 A SI 9620040A SI 9620040 A SI9620040 A SI 9620040A SI 9620040 A SI9620040 A SI 9620040A SI 9620040 A SI9620040 A SI 9620040A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
methyl
thieno
piperazinyl
benzodiazepine
polymorphic form
Prior art date
Application number
SI9620040A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9620040B (sl
Inventor
Charles Arthur Bunnell
Barry Arnold Hendriksen
Samuel Dean Larsen
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Lilly Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23621056&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9620040(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company, Lilly Industries Limited filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SI9620040A publication Critical patent/SI9620040A/sl
Publication of SI9620040B publication Critical patent/SI9620040B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Izum določa obliko II, farmacevtsko elegantno stabilno polimorfno obliko 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno(2,3-b) (1,5) benzodiazepina.ŕ

Description

POSTOPEK IN KRISTALNE OBLIKE 2-METIL-TIENO-BENZODIAZEPINA
Izum se nanaša na novo obliko spojine 2-metil-4-(4-metiI-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina (od tukaj naprej imenovane z generičnim imenom olanzapine), bolj natančno se izum nanaša na novo kristalno obliko te spojine in farmacevtsko formulacijo, katera vsebuje navedeno novo obliko kot aktivno substanco.
Nova kristalna oblika olanzapine je bila sintetizirana, okarakterizirana in ima določene prednosti pred predhodno poznano obliko, kije bila predstavljena v U. S. Patentu No. 5,229,382 (od tukaj naprej naveden kot '382 patent), in katera se jasno razlikuje od prve oblike s pomočjo x-žarkovne praškovne diiraktometrije. Prva oblika olanzapine-a (od tu naprej navedena kot oblika I), kot je pripravljena po postopku razloženem v '382 patentu, je metastabilna in ni primerna za komercialno uporabo v farmacevtski formulaciji, λ7 okviru predstavljenega izuma, novo odkrit drugi polimorf olanzapine-a, ki bo od tu naprej imenovan oblika Π, je mogoče pridobiti v zelo čisti obliki, kar pomeni brez oblike I in solvatnih nečistoč, kot so voda ali acetonitril, je stabilen farmacevtsko eleganten in zaradi tega ustrezen za komercialno uporabo v farmacevtski formulaciji kot je tableta.
Olanzapine je pokazal veliko obetov pri zdravljenju psihotičnih pacientov in se sedaj ocenjuje za uporabo v ta namen. Na žalost ima olanzapine, kije bil pripravljen po metodi opisani v '382 patentu, značilno barvo, katera je neželjena za komercialno farmacevtsko uporabo, še posebaj, ker se barva spreminja s časom ob prisotnosti zraka. Kljub obdelavi ogljika olanzapine-a pripravljenega po metodi opisni v '382 patentu, le to ni popolnoma odstranilo neželjene barve. Tak farmacevtski produkt, kateri spreminja barvo po določenem času, je lahko še posebaj problematičen za psihotične paciente, če je doza v obliki tablete, pri katerih so spremembe barve očitne. Zaradi navedenega je zaželjena višja čistost in stabilnost barve. Nova polimorfna oblika, kije predstavljena v tem izumu, zagotavlja natančno željeno farmacevtsko elegantno in z lastnostmi, ki so zaželjene pri zdravilu, katero naj bi bilo predpisano psihotičnim pacientom in ima zadovoljivo barvno stabilnost in je v veliki količini brez neželjenih solvatnih agensov kot so voda in acetonitril.
Predstavljeni izum predstavlja obliko Π, polimorfno obliko olanzapine-a, ki ima značilni χ-žarkovni praškovni diffakcijski vzorec, kije predstavljen s sledečimi medžarkovnimim razdaljami:
d (10'10m)
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7214
2.6432
2.6007
Tipičen primer x-žarkovnega praškovnega difrakcijskega vzorca oblike II je kot sledi, kjer d predstavlja med žarkovno razdaljo in I/Ij predstavlja značilne relativne intenzitete:
d(xl0 Ιθπι) Ml
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7214 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
x-žarkovni difrakcijski vzorec je bil dobljen z x-žarkovnim praškovnim difraktometrom Siemens D5000, kateri ima za izvor radiacije Kot bakra valovne dolžine, λ=1.541 xl() ^rn.
Nadalje izum zagotavlja polimorfno obliko Π v zelo čisti obliki.
Predstavljeni izum predstavlja tudi farmacevtsko formulacijo, kot je tableta, ki vsebuje obliko Π kot aktivno substanco, združeno z eno ali več farmacevtsko sprejemljivimi farmacevtsko neaktivnimi sestavinami. V najbolj konkretni obliki izuma le ta predstavlja metodo za uporabo oblike Π pri zdravljenju psihotičnih stanj, blage aneksijoznosti, gastrointestinalnih stanj in zagotavlja farmacevtsko formulacijo za uporabo v teh metodah.
Polimorfna oblika dobljena s procesom objavljenim v '382 patentu poimenovana kot oblika I ima značilen x-žarkovni praškovni difrakcijski vzorec v veliki meri kot sledi in je bil dobljen z x-žarkovnim praškovnim difraktometrom Siemens D5000, kjer d predstavlja medžarkovno razdaljo:
d (χ1θϊθτη)
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956 ο
Značilen primer x-žarkovnega difrakcijskega vzorca oblike I je kot sledi, kjer d predstavlja medžarkovne razdalje in I/I] predstavlja značilne relativne intenzitete:
d(xlO-1 m)
9.9463 100.00
8.5579 15.18
8.2445 1.96
6.8862 14.73
6.3787 4.25
6.2439 5.21
5.5895 1.10
5.3055 0.95
4.9815 6.14
4.8333 68.37
4.7255 21.88
4.6286 3.82
4.533 17.83
4.4624 5.02
4.2915 9.19
4.2346 18.88
4.0855 17.29
3.8254 6.49
3.7489 10.64
3.6983 14.65
3.5817 3.04
3.5064 9.23
3.3392 4.67
3.2806 1.96
3.2138 2.52
3.1118 4.81
Ί
3.0507 1.96
2.948 2.40
2.8172 2.89
2.7589 2.27
2.6597 1.86
2.6336 1.10
2.5956 1.73
X-žarkovni praškovni difrakcijski vzorec naveden tukaj je bil dobljen z izvorom radiacije Koc bakra valovne dolžine, λ-1.541 χΙΟ'^θπι. Medžarkovne razdalje v koloni označeni d so v 10 Ιθπϊ. Značilne relativne intenzitete so navedene v koloni označeni I/Ij.
Novo obliko olanzapine-a opisano s tem izumom je precej težko pripraviti v zelo čisti obliki. Kljub temu, v soglasju z izumom, je bilo odkrito, da kadar je olanzapine v razumno visoko čisti obliki, to je tehnične kakovosti (to je kadar olanzapine vsebuje manj kot okoli 5 % neželjenih substanc in prednostno manj kot okoli 1 % neželjenih sorodnih substanc (glej primer 1), se topi v etil acetatu pod anhidridnimi pogoji, oblika Uje lahko izkristalizirana iz tako nastale raztopine v pretežno čisti obliki, to je prosto neželjenih polimorfnih oblik ali solvatov kot so voda ali acetonitril. Anhidridni pogoji se nanašajo na manj kot 1 % vode prisotne v etil acetatu.
Po navodilih za pripravo oblike Π v izumu, se lahko topi olanzapine tehnične kakovosti v etil acetatu z mešanjem ali na temu podoben način. Kristalizacija iz tako formirane raztopine lahko poteka pod katerikoli konvencionalnim postopkom tudi stavljenjem kristaiizacijskih teles, ohlajevanjem, praskanjem po steklu reakcijske posode in ostalimi splošno znanimi tehnikami.
Kot je uporabljena tukaj besedna zveza zelo čisto se ta nanaša na obliko Π povezano z manj kot okoli 5 % oblike I, prednostno manj kot okoli 2 % oblike I in najbolj željeno manj kot okoli 1 % oblike I. Nadalje zelo čista oblika Π naj bi vsebovala manj kot okoli 0.5 % sorodnih substanc, kjer se besedna zveza sorodne substance nanaša na neželjene kemijske nečistoče ali preostanke solvatov ali vode. Prednostno naj bi zelo čista oblika Π vsebovala manj kot okoli 0.05 % vsebnosti acetonitrila, zaželjeno manj kot okoli 0.005 % vsebnosti acetonitrila. Dodatno, polimorfna oblika izuma naj bi vsebovala manj kot okoli 0.5 % pridružene vode.
Prednostno, nov polimorf izuma naj bi bil prost solvatov, na primer v obliki anhidrida.
Farmacevtske formulacije, katere vsebujejo obliko Π, naj bi vsebovale manj kot okoli 10 % oblike L, bolj zaželjeno manj kot 5 % polimorfne oblike I.
Olanzapine ima uporbno aktivnost na centralni živčni sistem. Ta aktivnost je bila predstavljena v dobro poznanem postopku, na primer: kot je opisano v '382 patentu. Za to je oblika Π uporabna za zdravljenje shizofrenije, shizofreničnih oblik motenj, psihoz, stanj blage aneksijoznosti in funkcionalnih motenj črevesja.
Oblika Uje učinkovita preko širokega obsega doziranja, velikost predpisanega odmerka je odvisna od oblik zdravljenja. Na primer pri zdravljenju odraslih ljudi je lahko uporabljena doza od okoli 0.25 do 50 mg, željeno od 1 do 30 mg in najbolj željeno od 1 do 20 mg na dan. Enkrat dnevna doza je normalno dovolj, kljub temu je lahko le ta porazdeljena glede na predpisano. Za zdravljenje moten centralnega živčnega sistema je ustrezen obseg doze od 1 do 30 mg, željeno od 2.5 do 20 mg na dan.
Oblika Π bo običajno predpisana oralno in za ta namen je običajno uporabljena v obliki farmacevtske formulacije.
Potemtakem je farmacevtska formulacija, ki vsebuje obliko Π kot aktivno substanco, lahko pripravljena v prisotnosti s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci. Pri pripravljanju komponente izuma se lahko uporablja konvencionalne tehnike za pripravo farmacevtske mešanice. Na primer aktivna komponenta naj bi bila kot ponavadi zmešana z nosilcem ali razredčena z nosilcem ali pakirana v nosilcu, kateri je lahko v obliki kapsule, vrečice, papirja ali katerega drugega kontejnerja.
Če nosilec služi kot razredčilo, je to lahko trdni, poltrdni ali tekoči material, ki lahko deluje kot transporter, farmacevtsko neaktivna komponenta ali medij za aktivno komponento. Aktivna komponenta je lahko adsorbirana na granuliran trden konteiner na primer v vrečici. Nekaj primerov ustreznih nosilcev: laktoza, dekstroza, sladkor, sorbitol, manitol, škrob, smolnati izvleček akacije, kalcijev fosfat, alginati, izloček, pridobljen iz nizkih bodečih azijskih grmovnic Astragalus gummifer, želatina, sirup, metil celuloza, metil- in propil-hidroksi-benzoat, talk, magnezijev stearat ali mineralno olje. Sestave izuma, če je željeno, so lahko formulirane tako, da omogočajo hitro, s podaljšanim delovanjem ali zadržano sproščanje aktivne komponente predpisane pacientu. Na primer eno od takih hitrih sproščanj formulacije je opisano v U.S. patentih številka 5,079,018, 5,039,540, 4,305,502, 4,758,598 in 4,371,516, katere so tukaj navedene kot reference.
Glede na predpisano metodo, mešanica za zdravljenje centralnega živčnega sistema je lahko formulirana kot tablete, kapsule, gel ali suspenzije za kožna maziva, suspenzije ali eliksiiji za oralno uporabo ali svečke. Željeno je mešanica formulirana v enotah dozne oblike, vsaka doza vsebujoč od 0.25 do 100 mg, bolj pogosto od 1 do 30 mg aktivne komponente. Ko je željeno sproščanje dalj časa, enota dozne oblike lahko vsebuje od 0.25 do 200 mg aktivne komponente. Željena formulacija izuma je kapsula ali tableta, katera vsebuje 0.25 do 0.75 mg ali 1 do 30 mg aktivne komponente skupaj z farmacevtsko sprejemljivim nosilcem namenjenim za to.
Začetni materjal za predstavljeni izum je lahko pripravljen z različnimi postopki dobro poznanimi strokovnjakom. Materjal uporabljen kot začetni material v postopku tega izuma je lahko pripravljen po glavnem postopku navedenem od Chakrabarti v U. S. patentu številka 5,229,382 ('382), kateri je tukaj dodan kot referenca v celoti.
Sledeči primeri so tukaj navedeni z namenom ilustracije in niso namenjeni omejevanju pomena zahtevanega izuma.
Karakterizacijske metode komponent vsebujejo, na primer, x-žarkovno praškovno motivno analizo, termogravimetrično analizo (TGA), diferenčno kalorimetrijo (DSC), titrimetrično analizo vode in H^-NMR analizo za določanje vsebnosti solvatov.
Primer 1
Olanzapine tehnične kakovosti
Intermediat 1
V primemo steklenico s tremi vratovi je bilo dodano sledeče:
Dimetilsulfoksid (analitični): 6 volumnov
Intermediati: 75 g
N-metilpiperazin (reagent): 6 ekvivalentov
Intermediat 1 je lahko pripravljen po metodi poznani iskušenim strokovnjakom. Na primer, priprava intermediata 1 je opisana v 382 patentu.
Pod gladino je bila dodana razpršilna linija za dušik, kije odstranjevala amoniak. Reakcijska zmes je bila segreta do 120 °C in temperatura je bila vzdrževa v času trajanja procesa. S HPLC so opazovali potek reakcije dokler ni ostalo nezreagiranega < 5 % intermediata 1. Ko je bila reakcija končana, so mešanico počasi ohladili na 20 °C (okoli 2 uri). Reakcijsko zmes so prenesli v primemo steklenico s tremi vratovi in okroglim dnom na vodno kopel. Tej mešanici so ob mešanju dodali 10 volumnov metanola kakovosti reagenta in mešali reakcijsko zmes pri 20 °C 30 minut.
Tri volumne vode so dodali počasi v časovnem obdobju 30 minut. Reakcijsko mešanico so ohladili na nič do 5 °C in mešali 30 minut. Produkt so filtrirali in mokro pogačo sprali z mrzlim metanolom. Mokra pogača je bila posušena pod vakuumom pri 45 °C preko noči. Produkt je bil identificiran kot tehnični olanzapine.
Izkoristek: 76.7 %; Moč: 98.1 %
Primer 2
Oblika Π
270 g vzorca tehnične kakovosti 2-metil-4-(4-metil-l -piperazinil)- 10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepina je bilo suspendirano v anhidridni etil acetat (2.3 L). Mešanica je bila segreta do 76 °C in temperatura je bila ohranjena 76 °C 30 minut. Mešanico so nato ohladili na 25 °C. NastaE produkt je bil izoliran z vakuumsko filtracijo. Produkt je bil identificiran kot oblika Π z uporabo xžarkovne praškovne analize.
Dobitek: 197g.
Postopek razložen zgoraj za pripravo oblike Π zagotavlja farmacevtsko eleganten produkt, kateri ima moč > 97 %, vsebnost vseh sorodnih substanc < 0.5 % in izkoristek izolacije > 73 %.
Primer 3
Tabletna formulacija
Tabletna formulacija je bila narejena z granuliranjem aktivne substance s primernim razredčilom, lubrikantom (mazivom), disintegrantom (substanco, ki omogoča enakomerno časovno sproščanje) in vezivom ter stisnjena.
Oblika Π olanzapine-a 10.0 mg Magnezijev stearat 0.9 mg Mikrokristalinična celuloza 75.0 mg Povidon 15.0 mg [krob 204.1 mg direktno stisnjeno
Primer 4
Tabletna formulacija
Del hidroksipropil celuloze je bil raztopljen v čisti vodi, da nastane raztopina za granulacijo. Ostali del posebno fine kakovosti hidroksipropil celuloze (skupaj 4.0 % m/m končne teže tablete) je bil združen z obliko Π (1.18 % m/m), laktozo (79.32% m/m) in delom krospovidona (5 % m/m) v granulatorju z visokimi strižnimi silami. Vse komponente so varnostno presjane pred dodajanjem in suho mešane v granulatoiju. Ta mešanica je nato granulirana skupaj s hidroksipropil celulozno raztopino v granulatorju z visokimi strižnimi silami. Velikost granulata je bila določena z mokrim tehtanjem uporabljajoč standardne metode. Moker granulat je bil posušen v sušilcu fluidiziranega sloja in porazdeljen po velikosti Mateijal je nato dodan v rotirajoče mešalo.
Zunanji praski, kateri so vsebovali mikrokristalinično celulozo (granulatno) (10 % m/m), magnezijev stearat (0.5 % m/m) in ostanek krospovidona, so bili dodani v granulacijo do določene velikosti. Mešanica je bila premešana gladko in neločljivo in stisnjena z ustreznim orodjem opreme za stiskanje tablet.
Predprevleka:
Hidroksipropil metilceluloza (1.5 % m/m) je bila zmešana s čisto vodo, da nastane raztopina. Surove tablete so bile razdeljene v približno enake sekcije in prevlečeno s pomočjo razpršilca s hidroksipropil metilcelulozno raztopino. Operacija je bila izvedena v perforirani posodi za izdelavo prevlek.
Prevleka surove tablete:
Belo barvno mešanico (hidroksipropil metilceluloze, polietilen glikola, polisorbata 80 in titanov dioksid) so zmešali s čisto vodo, daje nastala suspenzija za prevleko. Predprevlečene tablete seje porazdelilo na približno enake dele in popršilo s suspenzijo za izdelavo prevleke opisane zgoraj. Proces je bil izveden v perforirani posodi za izdelavo prevlek.
Prevlečene tablete so bile lahno oprašene s kamauba voskom in odtisnjene s primemo identifikacijo.

Claims (10)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Polimorfna oblika Π 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina, značilna po tem, da ima značilni x-žarkovni praškovni difrakcijski vzorec predstavljen s sledečimi medžarkovnimi razdaljami:
    Λ Z__ΙΖλ^Ιθ.-,Χ u(xiu m)
    10.2689
    8.577
    7.4721
    7.125
    6.1459
    6.071
    5.4849
    5.2181
    5.1251
    4.9874
    4.7665
    4.7158
    4.4787
    4.3307
    4.2294
    4.141
    3.9873
    3.7206
    3.5645
    3.5366
    3.3828
    3.2516
    3.134
    3.0848
    3.0638
    3.0111
  2. 2.8739
    2.8102
    2.7214
    2.6432
    2.6007
    2. Polimorfna oblika Π 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina po zaktevku 1, značilna po tem, da je v pretežno čisti obliki.
  3. 3. Polimorfna oblika Π 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina po zaktevku 2, značilna po tem, da vsebuje manj kot okoli 5 % oblike I,
  4. 4. Polimorfna oblika Π 2-metil-4-(4-metil-l-pipeiazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina po zaktevku 3, značilna po tem, da vsebuje manj kot okoli 2 % vsebnosti oblike I.
  5. 5. Polimorfna oblika Π 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)“lOH-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina po zahtevkih od 1 do 4, značilna po tem, daje prosta solvatov.
  6. 6. Polimorfna oblika Π 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina po zahtevkih od 1 do 5, značilna po tem, daje anhidrid.
  7. 7. Farmacevtska formulacija vsebujoč aktivno sestavino polimorfno obliko Π 2-metil-4-(4-metil-lpiperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina po zahtevkih od 1 do 6, značilna po tem, daje združena z eno ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, farmacevtsko neaktivnimi sestavinami ali razredčili namenjenimi za to.
  8. 8. Farmacevtsko formulacijo vsebujoč aktivno sestavino polimorfno obliko H 2-metil-4-(4-metil-l piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina po zahtevku 7, značilno po tem, daje tableta.
  9. 9. Postopek priprave polimorfne oblike Π 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina, značilen po tem, da vsebuje raztapljanje tehnično čistega 2-metil-4-(4-metil-lpiperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina v etil acetatu pod anhidridnimi pogoji in kristalizacijo polimorfne oblike H 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina iz tako formirane raztopine.
  10. 10. Polimorfno obliko Π 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina za uporabo pri zdravljenju stanj izbranih iz skupine, ki jo sestavljajo psihoze, shizofrenia, shizofrenična oblika motenj, blaga aneksioznost, gastrointestinalne motnje in akutna manija.
SI9620040A 1995-03-24 1996-03-22 Postopek in kristalne oblike 2-metil-tieno-benzodiazepina SI9620040B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40956695A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003917 WO1996030375A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9620040A true SI9620040A (sl) 1998-06-30
SI9620040B SI9620040B (sl) 2002-02-28

Family

ID=23621056

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620040A SI9620040B (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Postopek in kristalne oblike 2-metil-tieno-benzodiazepina
SI9630743T SI1445259T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Uporaba kristalnih oblik 2-metil-tienobenzodiazepina
SI9630345T SI0733635T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Kristalna oblika tieno(2,3-b)(1,5) benzodiazepinskega derivata in postopek za njegovo pripravo
SI9630636T SI1095941T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Postopek in kristalne oblike 2-metil-tieno-benzodiazepina

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9630743T SI1445259T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Uporaba kristalnih oblik 2-metil-tienobenzodiazepina
SI9630345T SI0733635T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Kristalna oblika tieno(2,3-b)(1,5) benzodiazepinskega derivata in postopek za njegovo pripravo
SI9630636T SI1095941T1 (sl) 1995-03-24 1996-03-22 Postopek in kristalne oblike 2-metil-tieno-benzodiazepina

Country Status (49)

Country Link
US (1) US5736541A (sl)
EP (3) EP1095941B1 (sl)
JP (1) JPH11502535A (sl)
KR (1) KR100399688B1 (sl)
CN (1) CN1065536C (sl)
AP (1) AP828A (sl)
AR (2) AR010448A1 (sl)
AT (4) ATE331719T1 (sl)
AU (1) AU706471B2 (sl)
BG (1) BG62619B1 (sl)
BR (1) BR9607790A (sl)
CA (1) CA2214005C (sl)
CH (1) CH690579A5 (sl)
CO (1) CO4650278A1 (sl)
CZ (1) CZ292688B6 (sl)
DE (4) DE69636313T2 (sl)
DK (4) DK1095941T3 (sl)
EA (1) EA000149B1 (sl)
EE (1) EE03489B1 (sl)
EG (1) EG23659A (sl)
ES (3) ES2208220T3 (sl)
FI (1) FI973750A (sl)
GB (1) GB2313835B (sl)
HK (1) HK1013988A1 (sl)
HU (1) HU224989B1 (sl)
IL (1) IL117610A (sl)
IS (1) IS1896B (sl)
LT (1) LT4349B (sl)
LU (1) LU90096B1 (sl)
LV (1) LV12018B (sl)
MY (1) MY114701A (sl)
NO (1) NO314663B1 (sl)
NZ (1) NZ306110A (sl)
OA (1) OA10510A (sl)
PA (1) PA8353701A1 (sl)
PE (1) PE44897A1 (sl)
PL (1) PL183723B1 (sl)
PT (3) PT1445259E (sl)
RO (1) RO118872B1 (sl)
SE (1) SE9703205D0 (sl)
SI (4) SI9620040B (sl)
SK (1) SK284143B6 (sl)
SV (1) SV1996000031A (sl)
TR (1) TR199701017T1 (sl)
TW (2) TW442488B (sl)
UA (1) UA44765C2 (sl)
WO (1) WO1996030375A1 (sl)
YU (1) YU49478B (sl)
ZA (2) ZA962342B (sl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
CA2232559A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Charles Merritt Beasley Jr. Method for treating a tic disorder
UA57727C2 (uk) * 1996-03-11 2003-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування надмірної агресивності
US5972932A (en) * 1996-03-25 1999-10-26 Eli Lilly And Company Anesthetic method and composition
CN1494907A (zh) * 1996-03-25 2004-05-12 治疗疼痛的药物组合物
IL126063A (en) * 1996-03-25 2002-04-21 Lilly Co Eli Medicinal products containing ulanzapine for the treatment of migraine pain
CN1219878A (zh) * 1996-03-25 1999-06-16 伊莱利利公司 治疗疼痛的方法
AU720366B2 (en) * 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
EP1155696B1 (en) * 1997-04-15 2004-03-03 Eli Lilly And Company Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection
ZA982917B (en) * 1997-04-15 1999-10-06 Lilly Co Eli Method for treating cerebral focal stroke.
US20030022889A1 (en) * 1997-04-15 2003-01-30 Bymaster Franklin P. Method for providing neuro-protective effects
AU6955998A (en) * 1997-04-15 1998-11-11 Eli Lilly And Company Method for providing neuro-protective effects
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
US6617321B2 (en) * 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
EA002580B1 (ru) * 1998-09-30 2002-06-27 Эли Лилли Энд Компани Готовая препаративная форма 2-метил-тиено-бензодиазепина
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
WO2001047933A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
BR0114031A (pt) * 2000-08-31 2003-09-09 Reddy S Lab Ltd Processo para a preparação de hidratos de olanzapina e sua conversão em formas cristalinas de olanzapina
WO2002019998A2 (en) * 2000-09-08 2002-03-14 Eli Lilly And Company A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
WO2003037903A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
CA2471341C (en) 2001-12-24 2012-01-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine
WO2004089313A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel olanzapine forms and related methods of treatment
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) * 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
PL196814B1 (pl) 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
WO2003101997A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Process of preparation of olanzapine form i
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2004058773A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
PL1507531T3 (pl) * 2003-03-12 2007-06-29 Teva Pharma Trwałe kompozycje farmaceutyczne desloratadyny
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
GB0314149D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Generics Uk Ltd Novel amorphous forms
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
EP1684734A2 (en) * 2003-11-18 2006-08-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
DE602004014264D1 (de) * 2003-12-22 2008-07-17 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von olanzapin
WO2005070938A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. Stable salts of olanzapine
US20050272720A1 (en) * 2004-01-27 2005-12-08 Rolf Keltjens Process for making olanzapine Form I
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
US7829700B2 (en) 2004-09-06 2010-11-09 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
US7910577B2 (en) * 2004-11-16 2011-03-22 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
ATE511512T1 (de) 2005-01-05 2011-06-15 Lilly Co Eli Olanzapinpamoat-dihydrat
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
KR20070113277A (ko) * 2005-03-21 2007-11-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 올란자핀의 결정 형태 ｉ의 제조방법
US20070021605A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Rolf Keltjens Process and composition for making olanzapine form i
WO2007020080A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. A process for making olanzapine form i
GB0522474D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
HUP0501046A2 (en) 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US8721202B2 (en) 2005-12-08 2014-05-13 Ncr Corporation Two-sided thermal print switch
US8222184B2 (en) 2006-03-07 2012-07-17 Ncr Corporation UV and thermal guard
US8367580B2 (en) 2006-03-07 2013-02-05 Ncr Corporation Dual-sided thermal security features
ES2279715B1 (es) 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
WO2007134845A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Synthon B.V. Olanzapine pharmaceutical composition
US20080138409A1 (en) * 2006-09-29 2008-06-12 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CA2591644A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
US9056488B2 (en) 2007-07-12 2015-06-16 Ncr Corporation Two-side thermal printer
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
CN101735239B (zh) * 2008-11-06 2011-08-31 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
US8778960B2 (en) 2010-08-23 2014-07-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
CN102093386B (zh) * 2011-01-05 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
US20140057303A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to Olanzapine Haptens and Use Thereof
JP6374387B2 (ja) 2012-08-21 2018-08-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． リスペリドンハプテンへの抗体及びその使用
CN104755928B (zh) 2012-08-21 2017-05-10 詹森药业有限公司 奥氮平的抗体及其用途
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103848847B (zh) * 2012-12-04 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法
CN103145731B (zh) * 2013-02-26 2014-02-19 江苏豪森药业股份有限公司 奥氮平晶型及其制备方法和用途
WO2023139531A1 (en) 2022-01-20 2023-07-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4237279A (en) * 1979-07-27 1980-12-02 Eli Lilly And Company Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
IE53696B1 (en) 1981-12-02 1989-01-18 Wyeth John & Brother Ltd Solid shaped articles
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
NZ247703A (en) * 1992-05-29 1995-07-26 Lilly Industries Ltd Thienobenzdiazepine derivatives and medicaments thereof
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
SI9620040B (sl) 2002-02-28
ATE331719T1 (de) 2006-07-15
ATA902196A (de) 2000-01-15
DK1445259T3 (da) 2006-10-16
CA2214005A1 (en) 1996-10-03
MY114701A (en) 2002-12-31
GB9719819D0 (en) 1997-11-19
PT733635E (pt) 2001-12-28
CA2214005C (en) 2001-07-03
CN1065536C (zh) 2001-05-09
KR100399688B1 (ko) 2004-02-18
GB2313835B (en) 1998-09-16
DE69614426T2 (de) 2002-05-23
PL322501A1 (en) 1998-02-02
HK1013988A1 (en) 1999-09-17
IS4564A (is) 1997-09-22
SI0733635T1 (sl) 2002-06-30
LV12018B (en) 1998-09-20
BR9607790A (pt) 1998-07-07
IS1896B (is) 2003-10-20
CO4650278A1 (es) 1998-09-03
DK108997A (da) 1997-11-12
EA199700262A1 (ru) 1998-02-26
NZ306110A (en) 1998-09-24
TR199701017T1 (xx) 1998-01-21
EE9700232A (et) 1998-04-15
UA44765C2 (uk) 2002-03-15
DE69630324T2 (de) 2004-07-29
DE69630324D1 (de) 2003-11-13
SK121897A3 (en) 1998-03-04
KR19980703188A (ko) 1998-10-15
SE9703205L (sv) 1997-09-05
EP1445259A1 (en) 2004-08-11
PE44897A1 (es) 1997-10-22
TW442488B (en) 2001-06-23
SI1095941T1 (sl) 2003-12-31
PA8353701A1 (es) 1998-09-18
PT1445259E (pt) 2006-10-31
HUP9802824A3 (en) 2000-01-28
HU224989B1 (en) 2006-05-29
ES2266719T3 (es) 2007-03-01
JPH11502535A (ja) 1999-03-02
DK1095941T3 (da) 2004-02-16
WO1996030375A1 (en) 1996-10-03
LU90096B1 (fr) 1997-07-22
DE69636313T2 (de) 2007-05-31
EA000149B1 (ru) 1998-10-29
US5736541A (en) 1998-04-07
YU49478B (sh) 2006-05-25
LT4349B (lt) 1998-05-25
RO118872B1 (ro) 2003-12-30
ATE204280T1 (de) 2001-09-15
GB2313835A (en) 1997-12-10
FI973750A0 (fi) 1997-09-22
AU5427996A (en) 1996-10-16
BG62619B1 (bg) 2000-03-31
EP1445259B1 (en) 2006-06-28
NO314663B1 (no) 2003-04-28
BG101900A (en) 1999-03-31
IL117610A0 (en) 1996-07-23
AU706471B2 (en) 1999-06-17
DK0733635T3 (da) 2001-10-08
PL183723B1 (pl) 2002-07-31
PT1095941E (pt) 2004-02-27
DE69636313D1 (de) 2006-08-10
CZ292688B6 (cs) 2003-11-12
ES2159346T3 (es) 2001-10-01
EP1095941A1 (en) 2001-05-02
HUP9802824A2 (hu) 1999-06-28
EP0733635B1 (en) 2001-08-16
LT97148A (en) 1998-01-26
NO974365D0 (no) 1997-09-22
OA10510A (en) 2002-04-24
CZ300097A3 (en) 1997-12-17
AP828A (en) 2000-04-28
ATE251627T1 (de) 2003-10-15
YU17796A (sh) 1999-03-04
TW513432B (en) 2002-12-11
AR002719A1 (es) 1998-04-29
EP1095941B1 (en) 2003-10-08
CH690579A5 (de) 2000-10-31
AT406771B (de) 2000-08-25
ES2208220T3 (es) 2004-06-16
IL117610A (en) 2001-08-26
EG23659A (en) 2007-03-26
SE9703205D0 (sv) 1997-09-05
EP0733635A1 (en) 1996-09-25
CN1179160A (zh) 1998-04-15
SI1445259T1 (sl) 2006-10-31
NO974365L (no) 1997-09-22
FI973750A (fi) 1997-09-22
ZA962342B (en) 1997-09-22
DE19681286T1 (de) 1998-04-02
LV12018A (lv) 1998-04-20
SK284143B6 (sk) 2004-10-05
EE03489B1 (et) 2001-08-15
ZA962344B (en) 1997-09-22
MX9707183A (es) 1997-11-29
AP9701065A0 (en) 1997-10-31
AR010448A1 (es) 2000-06-28
SV1996000031A (es) 1998-03-27
DE69614426D1 (de) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9620040A (sl) Postopek in kristalne oblike 2-metil-tieno-benzodiazepina
KR100516088B1 (ko) 올란자핀 이수화물 ｄ
EP0831098B1 (en) Intermediates and process for preparing olanzapine
KR19990087715A (ko) 자폐증의 치료 방법
CZ324397A3 (cs) Použití 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce
MXPA97007183A (en) A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20141104