EA000149B1 - Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы - Google Patents

Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы Download PDF

Info

Publication number
EA000149B1
EA000149B1 EA199700262A EA199700262A EA000149B1 EA 000149 B1 EA000149 B1 EA 000149B1 EA 199700262 A EA199700262 A EA 199700262A EA 199700262 A EA199700262 A EA 199700262A EA 000149 B1 EA000149 B1 EA 000149B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
olanzapine
active ingredient
ray powder
powder diffraction
angstrom
Prior art date
Application number
EA199700262A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700262A1 (ru
Inventor
Чарлз А. Баннелл
Барри А. Хендриксен
Самуел Д. Ларсен
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Лилли Индастриз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23621056&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000149(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани, Лилли Индастриз Лимитед filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199700262A1 publication Critical patent/EA199700262A1/ru
Publication of EA000149B1 publication Critical patent/EA000149B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Данное изобретение относится к новой форме 2 -метил-4-(4 -метил-1 -пиперазинил) -10Нтиено [2,3-b] [1,5] бензодиазепина (далее называемого его родовым названием оланзапин), более конкретно - к новой кристаллической форме этого соединения и к фармацевтическим композициям, содержащим эту новую форму в качестве активного ингредиента.
Синтезирована и охарактеризована новая кристаллическая форма оланзапина, которая обладает явными преимуществами в сравнении с ранее известной формой, то есть материалом, получаемым способами, описанными в патенте США № 5.229.382 (далее называемом патентом '382), и которая может быть четко отличима от него путем порошковой рентгенографии. Обнаружено, что первая форма оланзапина (далее называемая формой I), полученная по методикам, описанным в патенте '382, является метастабильной и не очень подходит для промышленного применения в фармацевтических композициях. Однако, в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что вновь открытую вторую полиморфную модификацию оланзапина, которая будет обозначена далее как форма II, можно получить в очень чистой форме, которая не содержит формы I и загрязнения сольватами, такими как сольваты с водой или ацетонитрилом; она является устойчивой, отличной с точки зрения фармацевтики, и поэтому она хорошо приспособлена для промышленного применения в фармацевтических композициях, таких как таблетки.
Оланзапин показал хорошие перспективы при лечении больных психозом пациентов, и в настоящее время его испытывают для этой цели. К сожалению, оланзапин, полученный способами, описанными в патенте '382, обычно окрашен, что нежелательно для коммерческого фармацевтического применения, особенно потому, что было обнаружено, что цвет изменяется со временем при воздействии воздуха. Даже обработка углем оланзапина, полученного способами, описанными в патенте '382, не удаляет всю нежелательную окраску. Такое фармацевтическое средство, которое изменяет в течение времени окраску, может вызвать особые проблемы для больных психозом пациентов, если должна быть выбрана такая дозированная форма, как таблетка, для которой очевидно изменение окраски. Поэтому желательна большая чистота и отсутствие изменения окраски. Новый полиморф по данному изобретению имеет именно такие отличные с точки зрения фармацевтики и желаемые свойства, к которым стремятся и которые необходимы для лекарства, применяемого к больным психозом пациентам, а также имеет удовлетворительную стойкость окраски и, по существу, не содержит нежелательных сольватирующих веществ, таких как вода и ацетонитрил.
В настоящем изобретении предлагается полиморфная форма II оланзапина, имеющая типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
d
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Типичный пример рентгенограммы для формы II показан далее, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/I | представляют собой типичную относительную интенсивность:
d I/I1
10,2689 100,00
8,577 7,96
7,4721 1,41
7,125 6,50
6,1459 3,12
6,071 5,12
5,4849 0,52
5,2181 6,86
5,1251 2,47
4,9874 7,41
4,7665 4,03
4,7158 6,80
4,4787 14,72
4,3307 1,48
4,2294 23,19
4,141 11,28
3,9873 9,01
3,7206 14,04
3,5645 2,27 3,6983
3,5366 4,85 3,5817
3,3828 3,47 3,5064
3,2516 1,25 3,3392
3,134 0,81 3,2806
3,0848 0,45 3,2138
3,0638 1,34 3,1118
3,0111 3,51 3,0507
2,8739 0,79 2,948
2,8102 1,47 2,8172
2,7217 0,20 2,7589
2,6432 1,26 2,6597
2,6007 0,77 2,6336
Представленные здесь рентгенограммы 2,5956
были получены с использованием рентгеновского порошкового диффрактометра Siemens D5000, имеющего источник излучения меди Ка при длине волны λ = 1-541А.
Кроме того, в изобретении предлагается полиморфная форма II, по существу, в чистой форме.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, такая как таблетка, содержащая форму II в качестве активного ингредиента, смешанного с одним или несколькими фармацевтическими приемлемыми наполнителями. В другом варианте изобретения предлагается способ применения формы II для лечения психозного состояния, легкой тревожности, желудочно-кишечных состояний и получения фармацевтических композиций для применения в таких способах.
Полиморф, который можно получить по способу, описанному в патенте '382, обозначен как форма I, имеет типичную порошковую рентгенограмму, показанную ниже, которая была получена с применением рентгеновского порошкового дифрактометра Siemens D5000, где d представляет собой межплоскостное расстояние:
d
9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
Типичный пример рентгенограммы для формы I выглядит как показано ниже, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/I1 представляют собой типичную относительную интенсивность :
d I/I1
9,9463 100,00
8,5579 15,18
8,2445 1,96
6,8862 14,73
6,3787 4,25
6,2439 5,21
5,5895 1,10
5,3055 0,95
4,9815 6,14
4,8333 68,37
4,7255 21,88
4,6286 3,82
4,533 17,83
4,4624 5,02
4,2915 9,19
4,2346 18,88
4,0855 17,29
3,8254 6,49
3,7489 10,64
3,6983 14,65
3,5817 3,04
3,5064 9,23
3,3392 4,67
3,2806 1,96
3,2138 2,52
3,1118 4,81
3,0507 1,96
2,948 2,40
2,8172 2,89
2,7589 2,27
2,6597 1,86
2,6336 1,10
2,5956 1,73
Представленные здесь порошковые рентгенограммы были получены с использованием [излучения] меди Ка при длине волны λ = 1 -541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной d, выражены в ангстремах. Типичная относительная интенсивность находится в колонке, обозначенной I/I1.
Новую форму оланзапина, предлагаемую в данном изобретении, довольно трудно получить, по существу, в чистой форме. Однако, в соответствии с изобретением было обнаружено то, что, когда оланзапин достаточно высокой чистоты, то есть технической чистоты (а именно, оланзапин, содержащий менее примерно 5% нежелательных родственных веществ и предпочтительно меньше примерно 1% нежелательных родственных веществ, см. также пример 1), растворяют в этилацетате в безводных условиях, из образованного таким образом раствора может кристаллизоваться форма II, по существу, в чистой форме, то есть не содержащей нежелательный полиморф или сольваты, такие как сольваты с водой или ацетонитрилом. Безводными условиями называются такие, когда в этилацетате присутствует менее одного процента воды.
При получении формы II по настоящему изобретению оланзапин технической чистоты можно растворить в этилацетате путем активации, такой как перемешивание и т.п. Кристаллизация из полученного раствора может быть осуществлена любым обычным способом, включая внесение затравки, охлаждение, растирание на стекле реакционного сосуда, и другие подобные обычные методики.
Используемое здесь выражение по существу чистый относится к форме II, включающей менее примерно 5% формы I, предпочтительно менее примерно 2% формы I, и более предпочтительно - менее примерно 1 % формы I. Кроме того, по существу чистая форма II будет содержать менее примерно 0,5% родственных соединений, где выражение родственные соединения относится к нежелательным химическим примесям или к остаточному растворителю или воде. В частности, по существу чистая форма II должна содержать менее 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее примерно 0,005% ацетонитрила. Кроме того, полиморф по изобретению должен содержать менее 0,5% связанной воды.
Преимущественно, чтобы новый полиморф по изобретению не содержал сольватов, например, существовал как безводное вещество.
Фармацевтические композиции, содержащие форму II, должны содержать менее примерно 1 0% формы I, более предпочтительно менее примерно 5% полиморфа формы I.
Оланзапин обладает полезным действием на центральную нервную систему. Это действие было продемонстрировано с использованием хорошо известных методик, например таких, которые описаны в патенте '382. Обнаружено, что форма II, предлагаемая в настоящем изобретении, имеет такой же профиль рецепторной активности и имеет те же терапевтические применения, что и оланзапин, описанный в патенте '382. Поэтому форма II пригодна для лечения шизофрении, расстройств шизофренической формы, психоза, состояний с легкой тревожностью, а также функциональных расстройств кишечника.
Форма II эффективна в широком диапазоне доз, причем реальная вводимая доза зависит от состояния, которое лечат. Например, при лечении взрослых людей можно использовать дозы от примерно 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, и более предпочтительно от 1 до 20 мг в сутки. Обычно достаточна одна доза в сутки, хотя можно вводить разделенные дозы. Для лечения нарушений центральной нервной системы подходит диапазон доз от 1 до 30 мг, предпочтительно 2,5 - 20 мг в сутки.
Форму II обычно вводят перорально, и для этой цели ее обычно используют в форме фармацевтической композиции.
Соответственно, можно получить фармацевтические композиции, содержащие форму II в качестве активного ингредиента, смешанного с фармацевтически приемлемым носителем. При изготовлении композиции по изобретению можно использовать обычные методики их получения. Например, активный ингредиент обычно будет смешан с носителем, или разбавлен носителем, или заключен внутрь носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Когда носитель служит как разбавитель, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть адсорбирован на гранулированном твердом носителе.
Некоторыми примерами подходящих носителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Если необходимо, композиции по изобретению можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, продолжительное или задержанное выделение активного ингредиента после введения пациенту. Например, предпочтительная композиция с быстрым выделением описана в патентах США № 5.079.018;
5.039.540; 4.305.502; 4.758.598 и 4.371.516, включенных сюда в качестве ссылки.
В зависимости от способа введения, композиции для лечения состояний центральной нервной системы могут быть сформулированы в виде таблеток, капсул, гелей или суспензий для чрезкожного введения, суспензий или эликсиров для перорального применения, или суппозиториев. Предпочтительно составлять композиции в единичной дозированной форме, причем каждая доза содержит от 0,25 до 100 мг, как правило 1 -30 мг активного ингредиента. Когда требуется композиция с продолжительным выделением, единичная дозированная форма может содержать от 0,25 до 200 мг активного ин7 гредиента. Предпочтительной композицией по изобретению является капсула или таблетка, содержащая 0,25-75 мг или 1-30 мг активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Исходные материалы для настоящего изобретения могут быть получены разнообразными методиками, хорошо известными специалистам. Материал для использования в качестве исходного в способе по данному изобретению можно получить обычной методикой, описанной Chakrabarti в патенте США № 5.229.382 ('382), полностью включенном сюда в качестве ссылки.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации и их не следует рассматривать как ограничивающие объем заявляемого изобретения.
К методам, используемым для характеристики соединений, относятся, например, порошковый рентгенографический анализ, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), титриметрический анализ на воду и Н1-ЯМР анализ на содержание растворителя.
Пример 1. Оланзапин технической чистоты
Промежуточный продукт 1 .
В подходящую трехгорлую колбу поместили следующие вещества:
Диметилсульфоксид (аналитически чистый) 6 объемов
Промежуточный продукт 1 75 г
N-метилпиперазин (химически чистый) 6 эквивалентов
Промежуточный продукт 1 можно получить с использованием методов, известных специалистам. Например, получение промежуточного продукта 1 описано в патенте '382.
Добавили линию для барботирования азота под поверхностью, для удаления образующегося во время реакции аммиака. Реакционную смесь нагревали до 120°С и выдерживали при этой температуре в течение всей реакции. За ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ до тех пор, пока не оставалось <5% непрореагировавшего промежуточного продукта 1 . После завершения реакции смесь оставили медленно охлаждаться до 20°С (около 2 ч). Затем реакционную смесь перенесли в подходящую круглодонную колбу на водяной бане. К данному раствору при перемешивании добавили 1 0 объемов химически чистого метанола и реакционную массу перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Медленно добавляли три объема воды в течение примерно 30 мин. Реакционную суспензию охлаждали до
0-5°С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и влажный осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Влажный осадок сушили в вакууме при 45°С в течение ночи. Продукт был охарактеризован как оланзапин технической чистоты.
Выход: 76,7%; чистота: 98,1 %.
Пример 2.
Форма II.
270 г образца 2-метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)-10Н-тиено-[2,3-b][ 1,5]-бензодиазепина технической чистоты суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76°С и выдерживали при 76°С в течение 30 мин. Смесь оставляли охлаждаться до 25°С. Полученный продукт выделяли с использованием вакуумного фильтрования. Продукт идентифицировали как форму II с использованием порошкового рентгеноструктурного анализа.
Выход: 1 97 г.
Вышеописанный способ получения формы II приводит к отличному с точки зрения фармации продукту, имеющему чистоту >97%, общее содержание родственных веществ <0,5% с выходом вещества после выделения >73%.
Пример 3.
Препаративная форма в виде таблетки.
Препаративную форму в виде таблетки получали гранулированием активного ингредиента с подходящим разбавителем, смазывающим агентом, дезинтегрирующим агентом и связующим агентом и прессованием:
Форма II оланзапина 1 0,0 мг
Стеарат магния 0,9 мг
Микрокристаллическая
целлюлоза 75,0 мг
Повидон 1 5,0 мг
Крахмал, непосредст-
венно сжимаемый 204,1 мг
Пример 4.
Препаративная форма в виде таблетки. Порцию гидроксипропилцеллюлозы растворили в очищенной воде с образованием раствора для гранулирования. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (всего 4,0 мас.% от конечного веса таблетки), сверхтонко измельченную, соединили с формой II (1,18 мас.%), лактозой (79,32 мас.%) и порцией кросповидона (5 мас.%) в грануляторе с большим сдвиговым усилием. Все ингредиенты были тщательно просеяны перед добавлением и смешаны в грануляторе в сухом виде. Затем эту смесь гранулировали в грануляторе с большим сдвиговым усилием с раствором гидроксипропилцеллюлозы. Гранулят просеивали в мокром виде с использованием стандартных методов. После этого влажный гранулят сушили в сушилке с псевдоожиженном слоем и просеивали. Затем материал добавляли в смеситель с барабанным бункером.
К просеянному грануляту добавили порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулированной) (10 мас.%), стеарата магния (0,5 мас.%) и оставшегося кросповидона. Смесь перемешивали и прессовали с помощью приемлемого технологического оборудования для прессования таблеток.
Предварительное покрытие. Гидроксипропилметилцеллюлозу (1,5 мас.%) смешали с очищенной водой для образования раствора. Ядро таблеток разделили на примерно равные секции и их покрыли распылением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Операцию осуществляли в перфорированном чане для нанесения покрытий.
Нанесение покрытия на ядро таблеток. Color Mixture White (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана) смешали с очищенной водой для образования суспензии для покрытия. Предварительно покрытые таблетки разделили на примерно равные секции и на них распылением наносили вышеописанную покрывающую суспензию. Операцию осуществляли в перфорированном чане для нанесения покрытий.
Покрытые таблетки слегка присыпали карнаубским воском и делали отпечаток надлежащей маркировки.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полиморфная форма II оланзапина, имеющая порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
    d (А)
    10,2689
    8,577
    7,4721
    7,125
    6,1459
    6,071
    5,4849
    5,2181
    5,1251
    4,9874
    4,7665
    4,7158
    4,4787
    4,3307
    4,2294
    4,141
    3,9873
    3,7206
    3,5645
    3,5366
    3,3828
    3,2516
    3,134
    3,0848
    3,0638
    3,0111
  2. 2,8739
    2,8102
    2,7217
    2,6432
    2,6007
    2. Форма II по п.1, которая является по существу чистой.
  3. 3. Форма II по п.2, которая содержит менее 5% формы I, имеющей порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
    d (А)
    9,9463
    8,5579
    8,2445
    6,8862
    6,3787
    6,2439
    5,5895
    5,3055
  4. 4,9815
    4,8333
    4,7255
    4,6286
    4,533
    4,4624
    4,2915
    4,2346
    4,0855
    3,8254
    3,7489
    3,6983
    3,5817
    3,5064
    3,3392
    3,2806
    3,2138
    3,1118
    3,0507
    2,948
    2,8172
    2,7589
    2,6597
    2,6336
    2,5956
    4. Форма II по п.3, которая содержит менее 2% формы I, имеющей порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
    d (А)
    9,9463
    8,5579
    8,2445
    6,8862
    6,3787
    6,2439
  5. 5,5895
    5,3055
    4,9815
    4,8333
    4,7255
    4,6286
    4,533
    4,4624
    4,2915
    4,2346
    4,0855
    3,8254
    3,7489
    3,6983
    3,5817
    3,5064
    3,3392
    3,2806
    3,2138
    3,1118
    3,0507
    2,948
    2,8172
    2,7589
    2,6597
    2,6336
    2,5956
    5. Форма II по любому из пп.1-4, которая не содержит сольватов.
  6. 6. Форма II по любому из пп.1-5, которая является безводной.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента оланзапин и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента композиция содержит полиморфную форму II оланзапина по п. 1 в эффективном количестве.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблетки.
  9. 9. Способ получения полиморфной формы II оланзапина, включающий образование суспензии оланзапина технической чистоты в этилацетате в безводных условиях и кристаллизацию формы II оланзапина из образованного таким образом раствора.
  10. 10. Применение формы II оланзапина при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из психоза, шизофрении, нарушения в форме шизофрении, легкой тревожности, желудочно-кишечного расстройства и острой мании.
EA199700262A 1995-03-24 1996-03-22 Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы EA000149B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40956695A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003917 WO1996030375A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700262A1 EA199700262A1 (ru) 1998-02-26
EA000149B1 true EA000149B1 (ru) 1998-10-29

Family

ID=23621056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700262A EA000149B1 (ru) 1995-03-24 1996-03-22 Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы

Country Status (49)

Country Link
US (1) US5736541A (ru)
EP (3) EP1095941B1 (ru)
JP (1) JPH11502535A (ru)
KR (1) KR100399688B1 (ru)
CN (1) CN1065536C (ru)
AP (1) AP828A (ru)
AR (2) AR010448A1 (ru)
AT (4) ATE331719T1 (ru)
AU (1) AU706471B2 (ru)
BG (1) BG62619B1 (ru)
BR (1) BR9607790A (ru)
CA (1) CA2214005C (ru)
CH (1) CH690579A5 (ru)
CO (1) CO4650278A1 (ru)
CZ (1) CZ292688B6 (ru)
DE (4) DE69636313T2 (ru)
DK (4) DK1095941T3 (ru)
EA (1) EA000149B1 (ru)
EE (1) EE03489B1 (ru)
EG (1) EG23659A (ru)
ES (3) ES2208220T3 (ru)
FI (1) FI973750A (ru)
GB (1) GB2313835B (ru)
HK (1) HK1013988A1 (ru)
HU (1) HU224989B1 (ru)
IL (1) IL117610A (ru)
IS (1) IS1896B (ru)
LT (1) LT4349B (ru)
LU (1) LU90096B1 (ru)
LV (1) LV12018B (ru)
MY (1) MY114701A (ru)
NO (1) NO314663B1 (ru)
NZ (1) NZ306110A (ru)
OA (1) OA10510A (ru)
PA (1) PA8353701A1 (ru)
PE (1) PE44897A1 (ru)
PL (1) PL183723B1 (ru)
PT (3) PT1445259E (ru)
RO (1) RO118872B1 (ru)
SE (1) SE9703205D0 (ru)
SI (4) SI9620040B (ru)
SK (1) SK284143B6 (ru)
SV (1) SV1996000031A (ru)
TR (1) TR199701017T1 (ru)
TW (2) TW442488B (ru)
UA (1) UA44765C2 (ru)
WO (1) WO1996030375A1 (ru)
YU (1) YU49478B (ru)
ZA (2) ZA962342B (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
CA2232559A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Charles Merritt Beasley Jr. Method for treating a tic disorder
UA57727C2 (ru) * 1996-03-11 2003-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Способ лечения чрезмерной агрессивности
US5972932A (en) * 1996-03-25 1999-10-26 Eli Lilly And Company Anesthetic method and composition
CN1494907A (zh) * 1996-03-25 2004-05-12 治疗疼痛的药物组合物
IL126063A (en) * 1996-03-25 2002-04-21 Lilly Co Eli Medicinal products containing ulanzapine for the treatment of migraine pain
CN1219878A (zh) * 1996-03-25 1999-06-16 伊莱利利公司 治疗疼痛的方法
AU720366B2 (en) * 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
EP1155696B1 (en) * 1997-04-15 2004-03-03 Eli Lilly And Company Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection
ZA982917B (en) * 1997-04-15 1999-10-06 Lilly Co Eli Method for treating cerebral focal stroke.
US20030022889A1 (en) * 1997-04-15 2003-01-30 Bymaster Franklin P. Method for providing neuro-protective effects
AU6955998A (en) * 1997-04-15 1998-11-11 Eli Lilly And Company Method for providing neuro-protective effects
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
US6617321B2 (en) * 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
EA002580B1 (ru) * 1998-09-30 2002-06-27 Эли Лилли Энд Компани Готовая препаративная форма 2-метил-тиено-бензодиазепина
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
WO2001047933A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
BR0114031A (pt) * 2000-08-31 2003-09-09 Reddy S Lab Ltd Processo para a preparação de hidratos de olanzapina e sua conversão em formas cristalinas de olanzapina
WO2002019998A2 (en) * 2000-09-08 2002-03-14 Eli Lilly And Company A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
WO2003037903A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
CA2471341C (en) 2001-12-24 2012-01-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine
WO2004089313A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel olanzapine forms and related methods of treatment
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) * 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
PL196814B1 (pl) 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
WO2003101997A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Process of preparation of olanzapine form i
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2004058773A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
PL1507531T3 (pl) * 2003-03-12 2007-06-29 Teva Pharma Trwałe kompozycje farmaceutyczne desloratadyny
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
GB0314149D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Generics Uk Ltd Novel amorphous forms
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
EP1684734A2 (en) * 2003-11-18 2006-08-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
DE602004014264D1 (de) * 2003-12-22 2008-07-17 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von olanzapin
WO2005070938A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. Stable salts of olanzapine
US20050272720A1 (en) * 2004-01-27 2005-12-08 Rolf Keltjens Process for making olanzapine Form I
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
US7829700B2 (en) 2004-09-06 2010-11-09 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
US7910577B2 (en) * 2004-11-16 2011-03-22 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
ATE511512T1 (de) 2005-01-05 2011-06-15 Lilly Co Eli Olanzapinpamoat-dihydrat
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
KR20070113277A (ko) * 2005-03-21 2007-11-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 올란자핀의 결정 형태 ｉ의 제조방법
US20070021605A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Rolf Keltjens Process and composition for making olanzapine form i
WO2007020080A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. A process for making olanzapine form i
GB0522474D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
HUP0501046A2 (en) 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US8721202B2 (en) 2005-12-08 2014-05-13 Ncr Corporation Two-sided thermal print switch
US8222184B2 (en) 2006-03-07 2012-07-17 Ncr Corporation UV and thermal guard
US8367580B2 (en) 2006-03-07 2013-02-05 Ncr Corporation Dual-sided thermal security features
ES2279715B1 (es) 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
WO2007134845A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Synthon B.V. Olanzapine pharmaceutical composition
US20080138409A1 (en) * 2006-09-29 2008-06-12 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CA2591644A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
US9056488B2 (en) 2007-07-12 2015-06-16 Ncr Corporation Two-side thermal printer
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
CN101735239B (zh) * 2008-11-06 2011-08-31 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
US8778960B2 (en) 2010-08-23 2014-07-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
CN102093386B (zh) * 2011-01-05 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
US20140057303A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to Olanzapine Haptens and Use Thereof
JP6374387B2 (ja) 2012-08-21 2018-08-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． リスペリドンハプテンへの抗体及びその使用
CN104755928B (zh) 2012-08-21 2017-05-10 詹森药业有限公司 奥氮平的抗体及其用途
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103848847B (zh) * 2012-12-04 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法
CN103145731B (zh) * 2013-02-26 2014-02-19 江苏豪森药业股份有限公司 奥氮平晶型及其制备方法和用途
WO2023139531A1 (en) 2022-01-20 2023-07-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4237279A (en) * 1979-07-27 1980-12-02 Eli Lilly And Company Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
IE53696B1 (en) 1981-12-02 1989-01-18 Wyeth John & Brother Ltd Solid shaped articles
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
NZ247703A (en) * 1992-05-29 1995-07-26 Lilly Industries Ltd Thienobenzdiazepine derivatives and medicaments thereof
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
SI9620040B (sl) 2002-02-28
ATE331719T1 (de) 2006-07-15
ATA902196A (de) 2000-01-15
DK1445259T3 (da) 2006-10-16
CA2214005A1 (en) 1996-10-03
MY114701A (en) 2002-12-31
GB9719819D0 (en) 1997-11-19
PT733635E (pt) 2001-12-28
CA2214005C (en) 2001-07-03
SI9620040A (sl) 1998-06-30
CN1065536C (zh) 2001-05-09
KR100399688B1 (ko) 2004-02-18
GB2313835B (en) 1998-09-16
DE69614426T2 (de) 2002-05-23
PL322501A1 (en) 1998-02-02
HK1013988A1 (en) 1999-09-17
IS4564A (is) 1997-09-22
SI0733635T1 (en) 2002-06-30
LV12018B (en) 1998-09-20
BR9607790A (pt) 1998-07-07
IS1896B (is) 2003-10-20
CO4650278A1 (es) 1998-09-03
DK108997A (da) 1997-11-12
EA199700262A1 (ru) 1998-02-26
NZ306110A (en) 1998-09-24
TR199701017T1 (xx) 1998-01-21
EE9700232A (et) 1998-04-15
UA44765C2 (uk) 2002-03-15
DE69630324T2 (de) 2004-07-29
DE69630324D1 (de) 2003-11-13
SK121897A3 (en) 1998-03-04
KR19980703188A (ko) 1998-10-15
SE9703205L (sv) 1997-09-05
EP1445259A1 (en) 2004-08-11
PE44897A1 (es) 1997-10-22
TW442488B (en) 2001-06-23
SI1095941T1 (en) 2003-12-31
PA8353701A1 (es) 1998-09-18
PT1445259E (pt) 2006-10-31
HUP9802824A3 (en) 2000-01-28
HU224989B1 (en) 2006-05-29
ES2266719T3 (es) 2007-03-01
JPH11502535A (ja) 1999-03-02
DK1095941T3 (da) 2004-02-16
WO1996030375A1 (en) 1996-10-03
LU90096B1 (fr) 1997-07-22
DE69636313T2 (de) 2007-05-31
US5736541A (en) 1998-04-07
YU49478B (sh) 2006-05-25
LT4349B (lt) 1998-05-25
RO118872B1 (ro) 2003-12-30
ATE204280T1 (de) 2001-09-15
GB2313835A (en) 1997-12-10
FI973750A0 (fi) 1997-09-22
AU5427996A (en) 1996-10-16
BG62619B1 (bg) 2000-03-31
EP1445259B1 (en) 2006-06-28
NO314663B1 (no) 2003-04-28
BG101900A (en) 1999-03-31
IL117610A0 (en) 1996-07-23
AU706471B2 (en) 1999-06-17
DK0733635T3 (da) 2001-10-08
PL183723B1 (pl) 2002-07-31
PT1095941E (pt) 2004-02-27
DE69636313D1 (de) 2006-08-10
CZ292688B6 (cs) 2003-11-12
ES2159346T3 (es) 2001-10-01
EP1095941A1 (en) 2001-05-02
HUP9802824A2 (hu) 1999-06-28
EP0733635B1 (en) 2001-08-16
LT97148A (en) 1998-01-26
NO974365D0 (no) 1997-09-22
OA10510A (en) 2002-04-24
CZ300097A3 (en) 1997-12-17
AP828A (en) 2000-04-28
ATE251627T1 (de) 2003-10-15
YU17796A (sh) 1999-03-04
TW513432B (en) 2002-12-11
AR002719A1 (es) 1998-04-29
EP1095941B1 (en) 2003-10-08
CH690579A5 (de) 2000-10-31
AT406771B (de) 2000-08-25
ES2208220T3 (es) 2004-06-16
IL117610A (en) 2001-08-26
EG23659A (en) 2007-03-26
SE9703205D0 (sv) 1997-09-05
EP0733635A1 (en) 1996-09-25
CN1179160A (zh) 1998-04-15
SI1445259T1 (sl) 2006-10-31
NO974365L (no) 1997-09-22
FI973750A (fi) 1997-09-22
ZA962342B (en) 1997-09-22
DE19681286T1 (de) 1998-04-02
LV12018A (lv) 1998-04-20
SK284143B6 (sk) 2004-10-05
EE03489B1 (et) 2001-08-15
ZA962344B (en) 1997-09-22
MX9707183A (es) 1997-11-29
AP9701065A0 (en) 1997-10-31
AR010448A1 (es) 2000-06-28
SV1996000031A (es) 1998-03-27
DE69614426D1 (de) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000149B1 (ru) Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы
AU720366B2 (en) Olanzapine dihydrate D
JP2000506860A (ja) 自閉症の処置方法
HUT77907A (hu) 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására
JPH08325151A (ja) 食欲不振を治療する方法
MXPA97007183A (en) A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep
US20020177590A1 (en) Method for treating cognitive dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU