RO118872B1 - Forme cristaline ale 2-metil-tienobenzodiazepinei şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents

Forme cristaline ale 2-metil-tienobenzodiazepinei şi procedeu de obţinere a acestora Download PDF

Info

Publication number
RO118872B1
RO118872B1 RO97-01761A RO9701761A RO118872B1 RO 118872 B1 RO118872 B1 RO 118872B1 RO 9701761 A RO9701761 A RO 9701761A RO 118872 B1 RO118872 B1 RO 118872B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
olanzapine
polymorphic
disorders
active ingredient
powder
Prior art date
Application number
RO97-01761A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles A. Bunnell
Barry A. Hendriksen
Samuel D. Larsen
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Lilly Industries Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23621056&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO118872(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company, Lilly Industries Limited filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of RO118872B1 publication Critical patent/RO118872B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la Forma II, stabilă, polimorfă, a olanzapinei, la o formulare farmaceutică conţinând, ca ingredient activ, această formă nouă, la un procedeu de obţinere şi la utilizarea acesteia în tratamentul unor afecţiuni, precum psihoză, schizofrenie, tulburări de formă schizofrenică, anxietate moderată, afecţiuni gastrointestinale, precum şi manie acută. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la o formă a 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepinei (denumită general “olanzapină”) și la procedeul de obținere a acesteia, respectiva formă fiind utilizată în tratamentul tulburărilor sistemului nervos central.
Este cunoscută o formă a olanzapinei (denumită mai jos Forma I), preparată prin metodele descrise în brevetul US 5.229.382 (la care se va face referire, în continuare, ca “brevetul 382), care este metastabilă și nu pe deplin potrivită, în vederea utilizării comerciale în formulările farmaceutice. O a doua formă polimorfă a olanzapinei (denumită aici Forma II), recent descoperită, prezentând avantaje distincte față de forma cunoscută anterior și care poate fi caracterizată prin difractometrie a razelor X în pulbere, se obține într-o formă de înaltă puritate, liberă de Forma I și de contaminarea cu solvați precum apa sau acetonitrilul. Această nouă formă a olanzapinei este stabilă, excelentă, din punct de vedere farmaceutic și, prin urmare, bine adaptabilă pentru utilizare comercială în formulări farmaceutice, cum sunt tabletele.
Olanzapina a arătat mari perspective în tratamentul pacienților și este, în mod frecvent, evaluată în acest scop. Din păcate, olanzapina preparată folosind metodele descrise în brevetul ‘382 prezintă, în mod obișnuit, o colorație, care este nedorită pentru uz farmaceutic comercial, în special, datorită faptului că s-a constatat că această colorație se modifică în timp, la expunerea în aer. Chiar tratarea cu cărbune activ a olanzapinei preparată prin metodele descrise în brevetul ‘382 nu îndepărtează în întregime colorația nedorită. Un astfel de produs farmaceutic, ce-și schimbă culoarea în timp ar putea fi în mod deosebit deranjant pentru pacienții psihotici, dacă o formă de dozare, precum o tabletă, urmează să fie aleasă atunci când schimbările de colorație ar fi evidente. Prin urmare, sunt de dorit o puritate mai ridicată și lipsa schimbării colorației. Noua formă polimorfă din această invenție asigură perfect proprietăți excelente din punct de vedere farmaceutic și proprietățile necesare unui medicament ce urmează a fi administrat pacienților psihotici și prezintă o stabilitate satisfăcătoare a culorii și este, în mod substanțial liber de agenți de solvatare nedoriți, precum apa și acetonitrilul.
Prezenta invenție se referă la Forma II polimorfă a olanzapinei, substanțial pură, având un model caracteristic de difracție a razelor X în pulbere, reprezentat prin următoarele distanțe interplanare:
_d_
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
RO 118872 Β1 _d_
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Invenția se referă și la o formulare farmaceutică ce cuprinde, ca ingredient activ, 65 Forma II polimorfă a olanzapinei, asociată cu unul sau mai mulți purtători, excipienți sau diluanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu de obținere a Formei II polimorfe a olanzapinei, care cuprinde suspendarea olanzapinei de puritate tehnică în acetat de etil, în condiții anhidre și cristalizarea acesteia din soluția astfel obținută. 70
Un alt obiect al invenției se referă la utilizarea Formei II polimorfe a olanzapinei, în tratamentul unor afecțiuni, precum psihoză, schizofrenie, tulburări de formă schizofrenică, anxietate moderată, afecțiuni gastro-intestinale, precum și manie acută.
Un exemplu caracteristic al unui model de difracție a razelor X pentru Forma II este următorul, în care d reprezintă distanța interplanară și ///, reprezintă intensitățile relative 75 caracteristice:
10,2680
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
1Δ1ι_
100,00
7,96
1.41
6,50
3.12
5.12
0,52
6,86
2,47
7.41
4,03 d
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007 l/iî6,80
14,72
1,48
23,19
11,28
9,01
14,04
2,27
4,85
3.47
1.25
0,81
0,45
1,34
3,51
0,79
1.47
0,20
1.26
0,77
Modelele de difracție a razelor X prezentate aici s-au obținut utilizând un difractometru cu raze X în pulbere Siemens D 5000, având o sursă de radiație Ka din cupru, cu lungimea de undă λ = 1.541 Â.
Invenția de față furnizează Forma II polimorfă, în formă substanțial pură.
Prezenta invenție asigură, de asemenea, o formulare farmaceutică, cum ar fi o tabletă, cuprinzând Forma II, ca ingredient activ, asociat cu unul sau mai mulți excipienți acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
într-un exemplu de realizare a invenției este prevăzută o metodă pentru utilizarea Formei II în tratamentul unei afecțiuni psihotice, anxietate moderată, afecțiuni gastrointestinale și pentru asigurarea unor formulări farmaceutice, utilizabile în astfel de metode.
Forma polimorfă I, obținută prin procedeul descris în brevetul ‘382, are următorul model de difracție a razelor X în pulbere, obținut cu ajutorul unui difractometru a razelor X în pulbere Siemens D5000, unde d reprezintă distanța interplanară:
d
9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533 l·.
RO 118872 Β1
140 d
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Un exemplu caracteristic al modelului difracției razelor X, pentru Forma I, este următorul, în care d reprezintă distanța interplanară și ///, reprezintă intensitățile relative, caracteristice:
145
150
155
160 d I /1.
9,9463 100,00
8,5579 15, 18
8,2445 1,96 165
6,8862 14, 73
6,3787 4, 25
6,2439 5, 21
5,5895 1, 10
5,3055 0, 95 170
4,9815 6, 14
4,8333 68, 37
4,7255 21,88
4,6286 3, 82
4,533 17, 83 175
4,4624 5,02
4,2915 9,19
4,2346 18,88
4,0855 17, 29
3,8254 6, 49 180
3,7489 10, 64
3,6983 14, 65
3,5817 3, 04
3,5064 9, 23
3,3392 4, 67 185
3,2806 1, 96
RO 118872 Β1
d l/l·
3,2138 2, 52
3,1118 4,81
3,0507 1, 96
2,948 2, 40
2,8172 2, 89
2,7589 2, 27
2,6597 1,86
2, 6336 1,10
2,5956 1,73
Modelele difracției razelor X, în pulbere, prezentate aici, s-au obținut cu o sursă de radiație Κζ din cupru, cu lungimea de undă Ă=1 -541Â. Distanțele interplanare, marcate în coloană cu “d”, sunt exprimate în Angstromi. Intensitățile relative caracteristice sunt date în coloana marcată “ l/l 4 “.
Noua formă a olanzapinei care face obiectul acestei invenții este destul de dificil de preparat în formă substanțial pură. Totuși, în conformitate cu invenția, a fost descoperit faptul că olanzapina de puritate rezonabil de mare, aceasta însemnând puritate tehnică (ceea ce însemnă olanzapina conținând mai puțin de aproximativ 5% substanțe înrudite nedorite și preferabil mai puțin de aproximativ 1% substanțe înrudite nedorite, vezi și exemplul 1), este dizolvată în acetat de etil în condiții anhidre, Forma II putând fi cristalizată din soluția astfel formată în formă substanțial pură, care este liberă de polimorfi nedoriți sau solvați, precum, de exemplu, apa sau acetonitrilul. Condițiile anhidre se referă la mai puțin decât un procent apă prezent în acetatul de etil.
în prepararea Formei II conform invenției, olanzapina de puritate tehnică poate fi dizolvată în acetat de etil prin amestecare, cum ar fi agitare și alte procedee similare. Cristalizarea soluției rezultate se poate face prin orice procedeu convențional incluzând însămânțarea, răcirea, frecarea sticlei vasului de reacție, și alte asemenea tehnici convenționale.
Așa cum este utilizat aici termenul “substanțial pur” se referă la Forma II asociată cu mai puțin de aproximativ 5% Formă I, preferabil mai puțin de aproximativ 2% Formă I, și mai preferabil mai puțin de aproximativ 1 % Formă I. Mai departe, Forma II “substanțial pură“ va conține mai puțin de aproximativ 0,5% substanțe înrudite, la care termenul “substanțe înrudite se referă la impurități chimice, nedorite sau solvenți reziduali, sau apă. în special, Forma II “substanțial pură trebuie să conțină mai puțin de aproximativ 0,05% acetonitril, mai preferabil, mai puțin de aproximativ 0,005% acetonitril. în plus, polimorful conform invenției trebuie să conțină mai puțin de 0,5% apă legată.
în mod avantajos, noul polimorf din prezenta invenție va fi liber de solvați, de exemplu, existând sub forma sa anhidră.
Formulări farmaceutice, conținând Foma II, trebuie să conțină mai puțin de aproximativ 10 % Formă I, mai preferat mai puțin de aproximativ 5% Formă I polimorfă.
Olanzapina prezintă activitate asupra sistemului nervos central. Această activitate a fost demonstrată utilizând procedeele bine stabilite, de exemplu, așa cum sunt descrise în brevetul ‘382. Forma II prevăzută în prezenta invenție pare să aibă același profil al activității receptoare și prezintă aceleași utilizări terapeutice, ca și olanzapina descrisă în brevetul ‘382. Ca urmare, Forma II este utilizabilă în tratamentul schizofreniei, formelor schizofrenice, psihozelor, afecțiunilor moderate de anxietate și afecțiunilor funcționale ale intestinelor.
RO 118872 Β1
235
Forma II este eficientă într-un domeniu larg de dozare, doza efectivă administrată fiind dependentă de afecțiunile ce urmează a fi tratate. De exemplu, în tratamentul persoanelor adulte, pot fi utilizate doze de la aproximativ 0,25 până la 50 mg, de preferință, de la 1 până la 30 mg, și cel mai preferat de la 1 până la 20 mg zilnic. O doză administrată o dată pe zi este, în mod normal, suficientă, deși pot fi administrate doze divizate. Pentru tratamentul tulburărilor sistemului nervos central, o doză cuprinsă în domeniul de la 1 până la 30 mg, preferabil de la 2,5 până la 20 mg zilnic, este potrivită scopului urmărit.
Forma II va fi, în mod obișnuit, administrată pe cale orală și în acest scop, ea este în mod normal utilizată sub forma unei formulări farmaceutice.
în mod corespunzător, pot fi preparate formulări farmaceutice cuprinzând Forma II, ca ingredient activ, asociată cu un agent purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. La prepararea compozițiilor din prezenta invenție pot fi utilizate tehnici convenționale pentru prepararea compozițiilor farmaceutice. De exemplu, ingredientul activ va fi, în mod obișnuit, amestecat cu un purtător, sau diluat cu un agent purtător, sau înglobat într-un agent purtător, care poate fi sub forma unei capsule, a unei cașete sau a unui alt container.
Atunci când agentul purtător servește ca diluant, el poate fi un material solid, semisolid sau lichid care acționează ca un vehicul, excipient, sau mediu pentru ingredientul activ. Ingredientul activ poate fi adsorbit pe un container granular solid, de exemplu, într-o cașetă. Câteva exemple de agenți purtători adecvați, sunt lactoza, dextroză, zaharoza, sorbitolul, manitolul, guma arabică, fosfatul de calciu, alginații, guma tragacanta, gelatina, siropul, metil celuloza, metil- și propil- hidroxibenzoatul, talcul, stearatul de magneziu sau uleiul mineral. Compozițiile din prezenta invenție pot fi, dacă se dorește, formulate astfel, încât să asigure o eliberare rapidă, de durată (prelungită), sau întârziată a ingredientului activ după administrarea acestuia pacientului. De exemplu, o astfel de formulare preferată cu eliberare rapidă a ingredientului activ este descrisă în brevetele US 5.079.018, 5.039.540, 4.305.502, 4.758.598 și 4.371.516, care sunt incorporate aici, ca referință.
în funcție de metoda de administrare, compozițiile pentru tratamentul afecțiunilor sistemului nervos central pot fi formulate sub formă de tablete, capsule, gel sau suspensie pentru administrare transdermală, suspensii, sau elixiruri pentru utilizare orală, sau supozitoare. De preferință, compozițiile sunt formulate sub forma unor unități de dozare, fiecare unitate de dozare conținând de la 0,25 până la 100 mg, mai obișnuit de la 1 la 30 mg, din ingredientul activ. în cazul în care se dorește o formulare cu eliberare prelungită a ingredientului activ, unitatea de dozare poate conține de la 0,25 până la 200 mg de ingredient activ. O formulare preferată a invenției de față este o capsulă sau o tabletă conținând de la 0,25 până la 75 mg sau de la 1 până la 30 mg de ingredient activ împreună cu un agent purtător corespunzător, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Materiile prime necesare prezentei invenții pot fi preparate printr-o varietate de procedee bine cunoscute specialiștilor în domeniu. Materialele ce urmează a fi utilizate ca materii prime în procedeul din prezenta invenție pot fi obținute, prin procedeul general, descris de Chakrabarti în brevetul US 5.229.382 (‘382), incorporat aici integral ca referință.
Exemplele următoare sunt menționate în scopul unei mai bune ilustrări a invenției și nu trebuie interpretate ca fiind limitative în ceea ce privește scopul invenției revendicate.
Metodele de caracterizare a compusului includ, de exemplu, analiza modelului difracției razelor X în pulbere, analiza termogravimetrică (TGA), calorimetria diferențială de baleiaj (DSC), analiza titrimetrică pentru determinarea conținutului de apă, precum și analiza 1 H-RMN pentru determinarea conținutului de solvent.
Avantajul pe care îl prezintă invenția constă în obținerea unei forme polimorfe,
Forma II, cu proprietăți excelente, din punct de vedere farmaceutic și care, spre deosebire de Forma I, cunoscută, prezintă o stabilitate satisfăcătoare a colorației în timp și este, în mod substanțial, liberă de agenți de solvatare nedoriți, precum apa și acetonitrilul.
240
245
250
255
260
265
270
275
280
Exemplul 1. Olanzapină de puritate tehnică
Intermediarul 1 într-un balon de sticlă, adecvat, cu trei gâturi, s-au adăugat următoarele:
Dimetilsulfoxid (puritate analitică): 6 volume
Intermediar 1: 75 grame
N - Metilpiperazină (reactant): 6 echivalenți
Intermediarul 1 poate fi preparat, folosind metode cunoscute specialiștilor în domeniu. De exemplu, prepararea intermediarului 1 este descrisă în brevetul ‘382.
Sub nivelul suprafeței, a fost adăugată o conductă de insuflare cu azot, în vederea îndepărtării amoniacului format în timpul reacției. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 120°C și menținut la această temperatură pe întreaga durată a reacției. Reacțiile au fost urmate de analiza HPLC, până când cantitatea de intermediar 1, rămasă nereacționată, este egală sau mai mică de 5 %.
După terminarea reacției, amestecul a fost lăsat să se răcească treptat până la temperatura de 20°C (timp de aproximativ 2 h). Amestecul de reacție a fost apoi transferat într-un alt balon cu fund rotund, adecvat, cu trei gâturi și baie de apă. La această soluție, sub agitare, s-au adăugat 10 volume de metanol grad reagent și s-a menținut sub agitare la temperatura de 20°C, timp de 30 min. S-au adăugat, treptat, trei volume de apă, timp de aproximativ 30 min. Șlamul de reacție a fost răcit până la temperatura de 0 la 5°C și agitat timp de 30 min. Produsul a fost filtrat, iar turta umedă a fost spălată cu metanol răcit. Turta umedă a fost uscată în vid, peste noapte, la temperatura de 45°C. Produsul a fost identificat ca olanzapină tehnică.
Randament: 76,7 %.
Puritatea: 98,1 %.
Exemplul 2. Forma II
O probă de 270 g de 2-metil -4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepină de puritate tehnică a fost suspendată în acetat de etil anhidru (2,7 I). Amestecul a fost încălzit la temperatura de 76°C și menținut la această temperatură, timp de 30 min. Amestecul a fost lăsat să se răcească până la temperatura de 25°C. Produsul rezultat a fost izolat prin filtrare în vid. Produsul a fost identificat ca fiind Forma II, folosind analiza difracției razelor X în pulbere.
S-a obținut o cantitate de 197 g.
Procedeul descris mai sus pentru prepararea Formei II asigură un produs excelent din punct de vedere farmaceutic, având o puritate peste 97 %, un total de substanțe înrudite sub 0,5 % și un randament de izolare peste 73 %.
Exemplul 3. Formulare sub formă de tablete
O formulare sub formă de tablete a fost realizată prin granularea ingredientului activ cu un diluant, lubrifiant, dezagregant, sau liant adecvat și comprimare:
Forma II olanzapină 10,0 mg
J;
i'··
330
Stearat de magneziu
0,9 mg
RO 118872 Β1
Celuloză microcristalină
Povidonă
Amidon, direct comprimabil
75,0 mg
15,0 mg
204,1 mg
Exemplul 4. Formulare sub formă de tablete
O porție de hidroxipropilceluloză a fost dizolvată în apă purificată, în vederea formării 335 unei soluții pentru granulare. Hidroxipropilceluloză rămasă (în total de 4,0% din greutatea tabletei finale), care era de un grad extrafin, a fost combinată cu Forma II (1,18% în greutate), lactoză (79,32% în greutate) și o porțiune de crospovidonă (5% în greutate) într-un granulator de mare finețe. Toate ingredientele au fost, pentru siguranță, cernute înainte de adăugare și amestecate uscat în granulator. Amestecul a fost apoi granulat cu soluția de 340 hidroxipropil celuloză în granulatorul de mare finețe. Granularea a fost efectuată în stare umedă, folosind metode standard cunoscute. Granulatul umed a fost apoi uscat într-un uscător în strat fluidizat și sortat după mărime. Materialul a fost apoi introdus într-un amestecător cu tambur.
Pulberile exterioare constând din celuloză microcristalină (granulară) (10% în greu- 345 tate), stearat de magneziu (0,5%, în greutate) și restul de crospovidonă s-au adăugat la granulatul sortat. Amestecul a fost apoi combinat și comprimat cu un dispozitiv adecvat în echipamentul de tabletare prin comprimare.
Subacoperirea:
Hidroxipropil metilceluloză (1,5% g/g) a fost amestecată cu apă purificată, pentru a 350 forma o soluție. Miezul tabletelor a fost divizat în secțiuni aproximativ egale și acoperite, prin pulverizare, cu soluție de hidroxipropilmetilceluloză. Operația a fost efectuată într-o cuvă perforată de acoperire.
Acoperirea miezului tabletelor:
Amestecul de culoare albă (hidroxipropil metilceluloză, polietilenglicol, polisorbat 80 355 și dioxid de titan) a fost amestecat cu apă purificată, pentru a forma suspensia de acoperire. Tabletele subacoperite au fost divizate în secțiuni aproximativ egale și acoperite, prin pulverizare, cu suspensia de acoperire descrisă mai înainte. Operația a fost efectuată într-o cuvă perforată, de acoperire.

Claims (10)

  1. Revendicări
    1. Formă II de olanzapină polimorfă, caracterizată prin aceea că prezintă un model caracteristic de difracție a razelor X în pulbere, așa cum este reprezentat prin următoarele distanțe interplanare:
    d (Angstromi)
    10,2689
    8,677
    7,4721
    7,125
    6,1459
    6,071
    5,4849
    5,2181
    5,1251
    4,9874
    4,7665
    4,7158
    365
    370
    375
    RO 118872 Β1 d (Anqstromi)
    4,4787
    4,3307
    4,2294
    4,141
    3,9873
    3,7206
    3,5645
    3,5366
    3,3828
    3,2516
    3,134
    3,0848
    3,0638
    3,0111
  2. 2,8739
    2,8102
    2,7217
    2,6432
    2,6007 și care este substanțial pură.
    2. Formă II de olanzapină, în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține mai puțin de 5% Forma I, așa cum este definită prin modelul său de difracție a razelor X în pulbere, reprezentat prin următoarele distanțe interplanare:
    d
    9,9463
    8,5579
    8,2445
    6,8862
    6,3787
    6,2439
    5,5895
    5,3055
    4,9815
    4,8333
    4,7255
    4,6286
    4,533
    4,4624
    4,2915
    4,2346
    4,0855
  3. 3,8254
    3,7489
    3,6983
    3,5817
    3,5064
    3,3392 i
    d
    3,2806
    3,2138
    3,1118 430
    3,0507
    2,948
    2,8172
    2,7589
    2,6597 435
    2,6336
    2,5956
    3. Formă II de olanzapină, în conformitate cu revendicarea 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține mai puțin de 2% Formă I.
  4. 4. Formă II de olanzapină, în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin 440 aceea că aceasta conține mai puțin de 0,5% substanțe înrudite nedorite.
  5. 5. Formă II de olanzapină, în conformitate cu oricare din revendicările 1...4, caracterizată prin aceea că este nesolvatată.
  6. 6. Formă II de olanzapină, în conformitate cu oricare dintre revendicările 1...5, caracterizată prin aceea că este anhidră. 445
  7. 7. Formulare farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde, ca ingredient activ, între 1-30 mg Forma II în conformitate cu oricare dintre revendicările 1...6, asociată cu unul sau mai mulți agenți purtători, excipienți sau diluanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
  8. 8. Formulare farmaceutică, în conformitate cu revendicarea 7, caracterizată prin 450 aceea că este sub formă de tabletă.
  9. 9. Procedeu pentru prepararea Formei II de olanzapină polimorfă, conform oricăreia dintre revendicările 1...6, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde suspendarea olanzapinei de grad tehnic în acetat de etil, în condiții anhidre și cristalizarea Formei II din soluția astfel formată. 455
  10. 10. Formă II de olanzapină polimorfă, conform oricăreia dintre revendicările 1...6, caracterizată prin aceea că se utilizează în tratamentul unor afecțiuni, selectate din grupul constând din psihoză, schizofrenie, tulburări de formă schizofrenică, anxietate moderată, afecțiuni gastro-intestinale, precum și manie acută.
RO97-01761A 1995-03-24 1996-03-22 Forme cristaline ale 2-metil-tienobenzodiazepinei şi procedeu de obţinere a acestora RO118872B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40956695A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003917 WO1996030375A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118872B1 true RO118872B1 (ro) 2003-12-30

Family

ID=23621056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01761A RO118872B1 (ro) 1995-03-24 1996-03-22 Forme cristaline ale 2-metil-tienobenzodiazepinei şi procedeu de obţinere a acestora

Country Status (49)

Country Link
US (1) US5736541A (ro)
EP (3) EP1095941B1 (ro)
JP (1) JPH11502535A (ro)
KR (1) KR100399688B1 (ro)
CN (1) CN1065536C (ro)
AP (1) AP828A (ro)
AR (2) AR010448A1 (ro)
AT (4) ATE331719T1 (ro)
AU (1) AU706471B2 (ro)
BG (1) BG62619B1 (ro)
BR (1) BR9607790A (ro)
CA (1) CA2214005C (ro)
CH (1) CH690579A5 (ro)
CO (1) CO4650278A1 (ro)
CZ (1) CZ292688B6 (ro)
DE (4) DE69636313T2 (ro)
DK (4) DK1095941T3 (ro)
EA (1) EA000149B1 (ro)
EE (1) EE03489B1 (ro)
EG (1) EG23659A (ro)
ES (3) ES2208220T3 (ro)
FI (1) FI973750A (ro)
GB (1) GB2313835B (ro)
HK (1) HK1013988A1 (ro)
HU (1) HU224989B1 (ro)
IL (1) IL117610A (ro)
IS (1) IS1896B (ro)
LT (1) LT4349B (ro)
LU (1) LU90096B1 (ro)
LV (1) LV12018B (ro)
MY (1) MY114701A (ro)
NO (1) NO314663B1 (ro)
NZ (1) NZ306110A (ro)
OA (1) OA10510A (ro)
PA (1) PA8353701A1 (ro)
PE (1) PE44897A1 (ro)
PL (1) PL183723B1 (ro)
PT (3) PT1445259E (ro)
RO (1) RO118872B1 (ro)
SE (1) SE9703205D0 (ro)
SI (4) SI9620040B (ro)
SK (1) SK284143B6 (ro)
SV (1) SV1996000031A (ro)
TR (1) TR199701017T1 (ro)
TW (2) TW442488B (ro)
UA (1) UA44765C2 (ro)
WO (1) WO1996030375A1 (ro)
YU (1) YU49478B (ro)
ZA (2) ZA962342B (ro)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
CA2232559A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Charles Merritt Beasley Jr. Method for treating a tic disorder
UA57727C2 (uk) * 1996-03-11 2003-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування надмірної агресивності
US5972932A (en) * 1996-03-25 1999-10-26 Eli Lilly And Company Anesthetic method and composition
CN1494907A (zh) * 1996-03-25 2004-05-12 治疗疼痛的药物组合物
IL126063A (en) * 1996-03-25 2002-04-21 Lilly Co Eli Medicinal products containing ulanzapine for the treatment of migraine pain
CN1219878A (zh) * 1996-03-25 1999-06-16 伊莱利利公司 治疗疼痛的方法
AU720366B2 (en) * 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
EP1155696B1 (en) * 1997-04-15 2004-03-03 Eli Lilly And Company Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection
ZA982917B (en) * 1997-04-15 1999-10-06 Lilly Co Eli Method for treating cerebral focal stroke.
US20030022889A1 (en) * 1997-04-15 2003-01-30 Bymaster Franklin P. Method for providing neuro-protective effects
AU6955998A (en) * 1997-04-15 1998-11-11 Eli Lilly And Company Method for providing neuro-protective effects
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
US6617321B2 (en) * 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
EA002580B1 (ru) * 1998-09-30 2002-06-27 Эли Лилли Энд Компани Готовая препаративная форма 2-метил-тиено-бензодиазепина
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
WO2001047933A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
BR0114031A (pt) * 2000-08-31 2003-09-09 Reddy S Lab Ltd Processo para a preparação de hidratos de olanzapina e sua conversão em formas cristalinas de olanzapina
WO2002019998A2 (en) * 2000-09-08 2002-03-14 Eli Lilly And Company A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
WO2003037903A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
CA2471341C (en) 2001-12-24 2012-01-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine
WO2004089313A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel olanzapine forms and related methods of treatment
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) * 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
PL196814B1 (pl) 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
WO2003101997A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Process of preparation of olanzapine form i
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
WO2004058773A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
PL1507531T3 (pl) * 2003-03-12 2007-06-29 Teva Pharma Trwałe kompozycje farmaceutyczne desloratadyny
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
GB0314149D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Generics Uk Ltd Novel amorphous forms
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
EP1684734A2 (en) * 2003-11-18 2006-08-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
DE602004014264D1 (de) * 2003-12-22 2008-07-17 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von olanzapin
WO2005070938A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. Stable salts of olanzapine
US20050272720A1 (en) * 2004-01-27 2005-12-08 Rolf Keltjens Process for making olanzapine Form I
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
US7829700B2 (en) 2004-09-06 2010-11-09 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
US7910577B2 (en) * 2004-11-16 2011-03-22 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
ATE511512T1 (de) 2005-01-05 2011-06-15 Lilly Co Eli Olanzapinpamoat-dihydrat
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
KR20070113277A (ko) * 2005-03-21 2007-11-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 올란자핀의 결정 형태 ｉ의 제조방법
US20070021605A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Rolf Keltjens Process and composition for making olanzapine form i
WO2007020080A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. A process for making olanzapine form i
GB0522474D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
HUP0501046A2 (en) 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US8721202B2 (en) 2005-12-08 2014-05-13 Ncr Corporation Two-sided thermal print switch
US8222184B2 (en) 2006-03-07 2012-07-17 Ncr Corporation UV and thermal guard
US8367580B2 (en) 2006-03-07 2013-02-05 Ncr Corporation Dual-sided thermal security features
ES2279715B1 (es) 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
WO2007134845A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Synthon B.V. Olanzapine pharmaceutical composition
US20080138409A1 (en) * 2006-09-29 2008-06-12 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CA2591644A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
US9056488B2 (en) 2007-07-12 2015-06-16 Ncr Corporation Two-side thermal printer
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
CN101735239B (zh) * 2008-11-06 2011-08-31 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
US8778960B2 (en) 2010-08-23 2014-07-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
CN102093386B (zh) * 2011-01-05 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
US20140057303A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to Olanzapine Haptens and Use Thereof
JP6374387B2 (ja) 2012-08-21 2018-08-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． リスペリドンハプテンへの抗体及びその使用
CN104755928B (zh) 2012-08-21 2017-05-10 詹森药业有限公司 奥氮平的抗体及其用途
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN103848847B (zh) * 2012-12-04 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法
CN103145731B (zh) * 2013-02-26 2014-02-19 江苏豪森药业股份有限公司 奥氮平晶型及其制备方法和用途
WO2023139531A1 (en) 2022-01-20 2023-07-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4237279A (en) * 1979-07-27 1980-12-02 Eli Lilly And Company Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
IE53696B1 (en) 1981-12-02 1989-01-18 Wyeth John & Brother Ltd Solid shaped articles
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
NZ247703A (en) * 1992-05-29 1995-07-26 Lilly Industries Ltd Thienobenzdiazepine derivatives and medicaments thereof
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
SI9620040B (sl) 2002-02-28
ATE331719T1 (de) 2006-07-15
ATA902196A (de) 2000-01-15
DK1445259T3 (da) 2006-10-16
CA2214005A1 (en) 1996-10-03
MY114701A (en) 2002-12-31
GB9719819D0 (en) 1997-11-19
PT733635E (pt) 2001-12-28
CA2214005C (en) 2001-07-03
SI9620040A (sl) 1998-06-30
CN1065536C (zh) 2001-05-09
KR100399688B1 (ko) 2004-02-18
GB2313835B (en) 1998-09-16
DE69614426T2 (de) 2002-05-23
PL322501A1 (en) 1998-02-02
HK1013988A1 (en) 1999-09-17
IS4564A (is) 1997-09-22
SI0733635T1 (en) 2002-06-30
LV12018B (en) 1998-09-20
BR9607790A (pt) 1998-07-07
IS1896B (is) 2003-10-20
CO4650278A1 (es) 1998-09-03
DK108997A (da) 1997-11-12
EA199700262A1 (ru) 1998-02-26
NZ306110A (en) 1998-09-24
TR199701017T1 (xx) 1998-01-21
EE9700232A (et) 1998-04-15
UA44765C2 (uk) 2002-03-15
DE69630324T2 (de) 2004-07-29
DE69630324D1 (de) 2003-11-13
SK121897A3 (en) 1998-03-04
KR19980703188A (ko) 1998-10-15
SE9703205L (sv) 1997-09-05
EP1445259A1 (en) 2004-08-11
PE44897A1 (es) 1997-10-22
TW442488B (en) 2001-06-23
SI1095941T1 (en) 2003-12-31
PA8353701A1 (es) 1998-09-18
PT1445259E (pt) 2006-10-31
HUP9802824A3 (en) 2000-01-28
HU224989B1 (en) 2006-05-29
ES2266719T3 (es) 2007-03-01
JPH11502535A (ja) 1999-03-02
DK1095941T3 (da) 2004-02-16
WO1996030375A1 (en) 1996-10-03
LU90096B1 (fr) 1997-07-22
DE69636313T2 (de) 2007-05-31
EA000149B1 (ru) 1998-10-29
US5736541A (en) 1998-04-07
YU49478B (sh) 2006-05-25
LT4349B (lt) 1998-05-25
ATE204280T1 (de) 2001-09-15
GB2313835A (en) 1997-12-10
FI973750A0 (fi) 1997-09-22
AU5427996A (en) 1996-10-16
BG62619B1 (bg) 2000-03-31
EP1445259B1 (en) 2006-06-28
NO314663B1 (no) 2003-04-28
BG101900A (en) 1999-03-31
IL117610A0 (en) 1996-07-23
AU706471B2 (en) 1999-06-17
DK0733635T3 (da) 2001-10-08
PL183723B1 (pl) 2002-07-31
PT1095941E (pt) 2004-02-27
DE69636313D1 (de) 2006-08-10
CZ292688B6 (cs) 2003-11-12
ES2159346T3 (es) 2001-10-01
EP1095941A1 (en) 2001-05-02
HUP9802824A2 (hu) 1999-06-28
EP0733635B1 (en) 2001-08-16
LT97148A (en) 1998-01-26
NO974365D0 (no) 1997-09-22
OA10510A (en) 2002-04-24
CZ300097A3 (en) 1997-12-17
AP828A (en) 2000-04-28
ATE251627T1 (de) 2003-10-15
YU17796A (sh) 1999-03-04
TW513432B (en) 2002-12-11
AR002719A1 (es) 1998-04-29
EP1095941B1 (en) 2003-10-08
CH690579A5 (de) 2000-10-31
AT406771B (de) 2000-08-25
ES2208220T3 (es) 2004-06-16
IL117610A (en) 2001-08-26
EG23659A (en) 2007-03-26
SE9703205D0 (sv) 1997-09-05
EP0733635A1 (en) 1996-09-25
CN1179160A (zh) 1998-04-15
SI1445259T1 (sl) 2006-10-31
NO974365L (no) 1997-09-22
FI973750A (fi) 1997-09-22
ZA962342B (en) 1997-09-22
DE19681286T1 (de) 1998-04-02
LV12018A (lv) 1998-04-20
SK284143B6 (sk) 2004-10-05
EE03489B1 (et) 2001-08-15
ZA962344B (en) 1997-09-22
MX9707183A (es) 1997-11-29
AP9701065A0 (en) 1997-10-31
AR010448A1 (es) 2000-06-28
SV1996000031A (es) 1998-03-27
DE69614426D1 (de) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO118872B1 (ro) Forme cristaline ale 2-metil-tienobenzodiazepinei şi procedeu de obţinere a acestora
AU720366B2 (en) Olanzapine dihydrate D
EA000938B1 (ru) Готовая препаративная форма 2-метилтиенобензодиазепина для перорального введения и способ её получения
JP2001501207A (ja) コーティングされた粒子製剤
JP2000506860A (ja) 自閉症の処置方法
HUT77907A (hu) 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására
JP2000506859A (ja) 双極性障害の処置方法
EP0900085B1 (en) Treatment of excessive aggression with olanzapine
MXPA97007183A (en) A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep
US6071902A (en) Method for treating excessive aggression
MXPA98007430A (en) Medications for the treatment of the car