PT733635E - Formas cristalinas de um derivado de tieno(2,3-b)(1,5)-benzodiazepina e processo para a sua preparacao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "FORMAS CRISTALINAS DE UM DERIVADO DE TIENO(2,3-b)(l,5)-BENZODIAZEPINA E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO"
Esta invenção refere-se a uma nova forma de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina (que doravante referiremos pelo seu nome genérico "olanzapina"), mais especifícamente a uma nova forma cristalina desse composto e a formulações farmacêuticas contendo essa nova forma como ingrediente activo.
Uma nova forma cristalina de olanzapina foi agora sintetizada e caracterizada a qual possui vantagens distintas sobre a forma anteriormente conhecida que é o material produzido pelos métodos descritos na Patente U.S. No. 5.229.382 (que doravante designaremos por "patente ’382") e que se distingue claramente do mesmo por difractometria de raios X do pó. Descobriu-se que a primeira forma de olanzapina (que doravante referiremos como "Fornia I"), tal como preparada pelos processos descritos na patente '382, é metastável e não se adequa bem ao uso comercial em formulações farmacêuticas. Contudo, de acordo com a presente invenção, verificou-se que um segundo polimorfo de olanzapina recentemente descoberto, que doravante será designado como "Forma II", pode ser obtido numa forma muito pura, isento de Forma I e de contaminação por meio de solvatos como água ou acetonitrilo, é estável, farmaceuticamente elegante e, portanto, bem adaptado para uso comercial em formulações farmacêuticas como comprimidos. A olanzapina mostrou-se muito promissória no tratamento de -2-
( «-Ί pacientes psicóticos e está actualmente a ser avaliada para esse fim. Infelizmente, a olanzapina preparada usando os métodos descritos na patente '382 exibe, tipicamente, uma cor que é indesejável para uso farmacêutico comercial, especialmente porque se verificou que a cor se altera com o tempo quando exposta ao ar. Mesmo o tratamento com carvão da olanzapina preparada pelos métodos descritos na patente '382 não remove toda a cor indesejável. Um produto farmacêutico cuja cor se altera com o tempo podia ser particularmente inquietante para pacientes psicóticos se uma forma de doseamento, como um comprimido, tivesse de ser escolhido quando as alterações de cor fossem aparentes. Portanto, é desejável um maior grau de pureza e ausência de alteração de cor. O novo polimorfo desta invenção proporciona precisamente as almejadas propriedades farmacêuticas de elegância e apetência necessárias para que um medicamento seja administrado a pacientes psicóticos, tenha uma estabilidade de cor satisfatória e esteja substancialmente isento de agentes de solvatação indesejáveis como água e acetonitrilo. A presente invenção proporciona o polimorfo de olanzapina de Forma II tendo um padrão de difraeção do pó aos raios-X tal como representado pelos espaçamentos interplanares que se seguem: d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 -3-
/<K d 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007
Um exemplo típico de um padrão de difracção de raios X para a Forma II é como se segue, onde d representa o espaçamento interplanar e I/Ii representa as intensidades típicas relativas: -4- d Ι/Ιι 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,4721 1,41 7,125 6,50 6,1459 3,12 6,071 5,12 • 5,4849 0,52 5,2181 6,86 5,1251 2,47 4,9874 7,41 4,7665 4,03 4,7158 6,80 4,4787 14,72 4,3307 1,48 4,2294 23,19 4,141 11,28 ® 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 3,0111 3,51
-5-
«Ί d 1/Ij 2,8739 0,79 2,8102 1,47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77
Os padrões de difracção de raios X aqui indicados foram obtidos usando um difractómetro de raios X do pó D5000 da Siemens, tendo uma fonte de radiação Ka de cobre de comprimento de onda, λ = 1-541Â. A invenção proporciona ainda o polimorfo de Forma II em forma substancialmente pura. A presente invenção também proporciona uma formulação farmacêutica, como um comprimido, compreendendo a Forma Π como um ingrediente activo, associado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Noutro modelo de realização da invenção, é fornecido um método para usar a Forma II no tratamento de uma condição psicótica, ansiedade ligeira, condições gastro-intestinais e para produzir formulações farmacêuticas para uso nesses métodos. O polimorfo que pode ser obtido pelo processo descrito na patente '382 será designado como Forma I e tem um padrão de difracção de raios X do pó típico como segue, obtido usando um difractómetro de raios X do pó D5000 da Siemens, onde d representa o espaçamento interplanar: i -6-
f'! * d 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 -7-
d 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956
Um exemplo típico de um padrão de difracção de raios X para a Forma I é o que se segue, onde d representa o espaçamento interplanar e I/Ij representa as intensidades relativas típicas: d i/i, 9,9463 100,00 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6,8862 14,73 6,3787 4,25 6,2439 5,21 5,5895 1,10 5,3055 0,95 4,9815 6,14 4,8333 68,37 4,7255 21,88 4,6286 3,82 4,533 17,83 4,4624 5,02 4,2915 9,19 4,2346 18,88 -8-
<Ί d I/Ii 4,0855 17,29 3,8254 6,49 3,7489 10,64 3,6983 14,65 3,5817 3,04 3,5064 9,23 3,3392 4,67 3,2806 1,96 3,2138 2,52 3,1118 4,81 3,0507 1,96 2,948 2,40 2,8172 2,89 2,7589 2,27 2,6597 1,86 2,6336 1,10 2,5956 1,73
Os padrões de difracção de raios X do pó aqui descritos foram obtidos com um Ka de cobre de comprimento de onda λ = 1,541Â. Os espaçamentos interplanares na coluna marcada "d" são em Angstroms. As intensidades relativas típicas estão na coluna marcada "I/Ii". A nova forma de olanzapina proporcionada por esta invenção é bastante difícil de preparar numa forma substancialmente pura. Contudo, de acordo com a invenção, descobriu-se que, quando se dissolve olanzapina de pureza razoavelmente elevada, ou seja, de grau técnico (ou seja, olanzapina contendo menos de cerca de 5% de substâncias relacionadas indesejáveis e preferivelmente menos de cerca de 1% de substâncias relacionadas indesejadas e ver Exemplo 1), em acetato de etilo sob condições anidras, a Forma II pode ser retirada do soluto assim formado em cristais substancialmente puros, isentos dos indesejados polimorfo ou solvatos como água ou acetonitrilo. As condições anidras referem-se a menos de um por cento de água presente no acetato de etilo.
Ao preparar a Forma II de acordo com a invenção, a olanzapina de grau técnico pode ser dissolvida no acetato de etilo por meio de agitação, mexendo, etc. A cristalização a partir do soluto resultante pode ser efectuada por qualquer processo convencional incluindo sementeira, arrefecimento, raspagem do vidro do vaso de reacção e outras técnicas semelhantes habituais.
Tal como é aqui usado, o termo "substancialmente puro" refere-se a Forma II associada a menos de cerca de 5% de Forma I, preferivelmente menos de cerca de 2% de Forma I e, mais preferivelmente, menos de cerca de 1% de Forma I. Além disso, a Forma II "substancialmente pura" conterá menos de cerca de 0,5% de substâncias relacionadas, onde as "substâncias relacionadas" se referem a impurezas químicas indesejáveis ou a diluente ou água residuais. Em particular, a Forma II "substancialmente pura" deveria conter um teor em acetonitrilo inferior a cerca de 0,05%, mais preferivelmente um teor em acetonitrilo inferior a cerca de 0,005%. Adicionalmente, o polimorfo da invenção deveria conter menos de 0,5% de água associada.
Vantajosamente, o novo polimorfo da invenção estará isento de solvatos, por exemplo, existentes como anidrato.
As formulações farmacêuticas contendo Forma II deveriam conter menos de cerca de 10% de Forma I, mais preferivelmente menos de cerca de 5% de polimorfo de Forma I. y'-'» -10- ί A olanzapina íem uma actividade útil no sistema nervoso central. Esta actividade foi demonstrada usando processos bem estabelecidos, por exemplo, como descritos na patente '382. A Forma II proporcionada pela presente invenção parece ter o mesmo perfil de actividade receptora e tem os mesmos usos terapêuticos como a olanzapina descrita na patente '382. Portanto, a Forma II é útil para o tratamento da esquizofrenia, de distúrbios esquizofreniformes, psicoses, estados de ansiedade ligeira e distúrbios intestinais funcionais. A Forma II é eficaz numa vasta gama de doseamento, dependendo a dose real administrada da condição a ser tratada. Por exemplo, no tratamento de seres humanos adultos, podem ser usadas doses entre cerca de 0,25 e 50 mg, preferivelmente entre 1 e 30 mg e, mais preferivelmente, entre 1 e 20 mg por dia. Uma dose única diária é normalmente suficiente, embora possam ser administradas doses divididas. Para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, uma dose na gama de 1 a 30 mg, preferivelmente 2,5 a 20 mg por dia é adequada. A Forma II será normalmente administrada oralmente e, para este efeito, é habitualmente utilizada na forma de uma formulação farmacêutica.
Em conformidade, podem ser preparadas formulações farmacêuticas compreendendo a Forma II como ingrediente activo, associado a um suporte farmaceuticamente aceitável. No fabrico das composições da invenção podem ser usadas técnicas convencionais para a preparação de composições farmacêuticas. Por exemplo, o ingrediente activo será habitualmente misturado com um suporte ou diluído por um suporte, ou inserido num suporte que pode ser - 11 - r<v. t-
em forma de cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Quando o suporte serve como diluente, pode ser uma matéria sólida, semi-sólida ou líquida que actue como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. O ingrediente activo pode ser adsorvido num recipiente sólido granular, por exemplo, numa saqueta. Alguns exemplos de suportes adequados são lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, metil-celulose, hidroxi-benzoato de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio ou óleo mineral. As composições da invenção podem, se se desejar, ser formuladas de maneira a proporcionarem uma libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente activo após administração ao paciente. Por exemplo, esse tipo de formulação de libertação rápida preferida está descrito nas Patentes U.S. No. 5.079.018, 5.039.540, 4.305.502, 4.758.598 e 4.371.516, aqui incorporadas como referência.
Dependendo do método de administração, as composições para o
tratamento de condições do sistema nervoso central podem ser formuladas como comprimidos, cápsulas, gel ou suspensão para entrega transdérmica, suspensões ou elixires para uso oral ou supositórios. Preferivelmente, as composições são formuladas num forma de dose unitária, contendo cada dose entre 0,25 e 100 mg, mais habitualmente 1 a 30 mg do ingrediente activo. Quando se desejar uma formulação de libertação sustentada, a forma de dose unitária pode conter entre 0,25 e 200 mg do ingrediente activo. Uma formulação preferida da invenção é uma cápsula ou comprimido compreendendo 0,25 a 75 mg ou 1 a 30 mg de ingrediente activo juntamente com um suporte farmaceuticamente aceitável para esse fim.
Os materiais dc partida para a presente invenção podem ser - 12- - 12- í «"i /1 > 1 /<£ k preparados por uma variedade de processos bem conhecidos dos especialistas na técnica. As matérias a utilizar como materiais de partida no processo desta invenção podem ser preparados pelo processo geral ensinado por Chakrabarti na Patente U.S. No. 5.229.282 ('382), aqui integralmente incorporada como referência.
Os exemplos que se seguem são fornecidos para efeitos de ilustração e não devem ser considerados como limitativos ao âmbito da invenção reivindicada.
Os métodos de caracterização dos compostos incluem, por exemplo, análise do padrão do pó aos raios-X, análise termogravimétrica (TGA), calorimetria de varrimento diferencial (DSC), análise titramétrica para água, e análise H^RMN para o teor em diluente.
Exemplo 1
Olanzapina de Grau Técnico
Intermediário 1 -13-
Num balão de três tubuladuras adequado adicionou-se o seguinte:
Dimetilsulfóxido (analítico) Intermediário 1 N-Metilpiperazina (reagente) O intermediário 1 pode ser preparado usando métodos conhecidos
do técnico especializado. Por exemplo, a preparação do Intermediário 1 é explicada na patente '382.
Adicionou-se uma linha de aspersão de azoto sub-superficial para remover a amónia formada durante a reacção. A reacção foi aquecida até 120°C e mantida a essa temperatura durante toda a reacção. Às reacções seguiu-se
6 volumes 75 g 6 equivalentes HPLC até < 5% do intermediário 1 ficar por reagir. Depois de a reacção se completar, deixou-se a mistura arrefecer lentamente até 20°C (cerca de 2 horas). A mistura de reaçcão foi então transferida para um balão de fundo redondo de três tubuladuras e banho de água. A este soluto foram adicionados, com agitação, 10 volumes de metanol de grau reagente e a reacção foi agitada a 20°C durante 30 minutos. Adicionaram-se três volumes de água, lentamente, durante cerca de 30 minutos. A lama de reacção foi arrefecida até zero a 5°C e agitada durante 30 minutos. O produto foi filtrado e o bolo húmido foi lavado com metanol gelado. O bolo húmido foi seco in vacuo a 45°C durante a noite. O produto foi identificado como olanzapina técnica.
Rendimento: 76,7%; Potência: 98,1%.
Exemplo 2
Forma II
Uma amostra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H- tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina de grau técnico foi suspenso em acetato de etilo anidro (2,7 L). A mistura foi aquecida até 76°C e mantida a 76°C durante 30 minutos. Deixou-se a mistura arrefecer até 25°C. O produto resultante foi isolado usando filtração por vácuo. O produto foi identificado como Forma II usando análise de raios X do pó.
Produção: 197 g. O processo atrás descrito para preparar a Forma II proporciona um produto farmaceuticamente elegante tendo uma potência > 97%, um total de substâncias relacionadas < 0,5% e um rendimento isolado de > 73%.
Exemplo 3
Formulação para comprimidos
Produziu-se uma formulação para comprimidos granulando o activo com diluente, lubrificante, desintegrante e ligante apropriados e comprimindo 10.0 mg 0,9 mg 75.0 mg 15.0 mg 204,1 mg
Olanzapina de Forma II Estearato de magnésio Celulose microcristalina Povidona
Amido, directamente comprimível
Exemplo 4
Formulação para comprimidos
Uma porção de celulose hidroxipropílica foi dissolvida em água -15-
purificada para formar um soluto para granulação. A restante celulose hidroxipropílica (total de 4,0% p/p peso final do comprimido), que era de um grau extra fino, foi combinada com a Forma Π (1,18% p/p), lactose (79,32% p/p) e uma porção de crospovidona (5% p/p) num granulador de alto corte. Todos os ingredientes foram passados pelo crivo como medida de segurança antes da adição e foram misturados em seco no granulador. Esta mistura foi então granulada com o soluto de celulose hidroxipropílica no granulador de alto corte. O tamanho da granulação foi determinado em húmido usando métodos padrão. A granulação húmida foi então seca num secador de leito fluidificado e medida. O material foi então introduzido num misturador de tambor rotativo.
Os pós exteriores que consistem em celulose microcristalina (granular) (10% p/p), estearato de magnésio (0,5% p/p), e a restante crospovidona foram adicionados à granulação medida. A composição foi misturada e comprimida com os instrumentos apropriados num equipamento de compressão de comprimidos.
Sub-revestimento:
Misturou-se hidroxipropilmetilcelulose (1,5% p/p) com água purificada para formar um soluto. Os comprimidos com núcleo foram divididos em secções aproximadamente iguais e foram revestidos por aspersão com o soluto de hidroxipropilmetilcelulose. A operação foi efectuada numa chapa perfurada de revestimento.
Revestimento de comprimidos com núcleo: "Color Mixture White" (hidroxipropilmetilcelulose, polietileno-glicol, polissorbato 80 e dióxido de titânio) foi misturada com água purificada -16- para formar a suspensão de revestimento. Dividiram-se comprimidos sub-revestidos em secções aproximadamente iguais e revestidos por aspersão com a suspensão de revestimento atrás descrita. A operação foi efectuada numa chapa perfurada de revestimento.
Os comprimidos revestidos foram levemente salpicados com cera de carnaúba e impressos com identificação apropriada.
Lisboa, 24 de Setembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficiai da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (17)
- - 1 -REIVINDICAÇÕES 1, Polimorfo de olanzapina de Forma II tendo um padrão de difracção de raios X do pó típico como representado pelos espaçamentos interplanares que se seguem: d (Â) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 -2- d 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 que é substancialmente pura.
- 2. A Forma II, como reivindicada na Reivindicação 1, que contém menos de cerca de 5% de Forma I, tendo um padrão de difracção de raios X do pó substancialmente como segue, obtida usando um diíractómetro de raios X de pó D5000 da Siemens, onde d representa o espaçamento interplanar: d 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 4,9815 -3 -4u .ο d 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956
- 3. Forma II, como reivindicada na Reivindicação 2, que contém um teor inferior a cerca de 2% de Forma I.
- 4. Forma II, como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, que está isenta de solvatos.
- 5. Forma II, como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, que é anidra.
- 6. Uma formulação farmacêutica compreendendo como ingrediente activo a Forma II, como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, associada a um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, ou diluentes para esse fim.
- 7. Uma formulação farmacêutica, como reivindicada na Reivindicação 6, que é um comprimido.
- 8. Uma formulação farmacêutica, como reivindicada na Reivindicação 6, que é uma cápsula ou comprimido compreendendo 1 a 30 mg de Forma II juntamente com um suporte farmaceuticamente aceitável para esse efeito.
- 9. Um processo de preparar a Forma II, como reivindicado por qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, compreendendo transformar em lama olanzapina de grau técnico em acetato de etilo sob condições anidras e cristalizar a Forma II a partir do soluto assim formado.
- 10. Polimorfo de olanzapina de Forma II, como reivindicada em -5-cqualquer uma das Reivindicações 1 a 5 para uso no tratamento de uma condição seleccionada a partir do grupo consistindo em psicoses, esquizofrenia, um distúrbio de forma esquizofrénica, ansiedade ligeira, distúrbio gastro-intestinal e mania aguda.
- 11. Polimorfo de olanzapina de Forma II, de acordo com a reivindicação 1, que está isento de solvato.
- 12. Forma II, como reivindicada na Reivindicação 11, que contém menos de cerca de 5% de Forma I como atrás definida.
- 13. Forma II, como reivindicada em qualquer das reivindicações 11 ou 12, que é anidra.
- 14. Uma formulação farmacêutica compreendendo como ingrediente activo a Forma II, como reivindicada em qualquer uma das Reivindicações 11 a 13, associada a um ou mais suportes, excipientes ou diluentes farmaceu-ticamente aceitáveis para esse efeito.
- 15. Uma formulação farmacêutica, como reivindicada na Reivindicação 14, que é um comprimido.
- 16. Uma formulação farmacêutica, como reivindicada na Reivindicação 14, que é uma cápsula ou comprimido compreendendo 1 a 30 mg de Forma II juntamente com um suporte farmaceuticamente aceitável para esse efeito.
- 17. Forma II, como reivindicada em qualquer uma das Rei- -6- vindicações 11 a 13, para uso no tratamento de uma condição seleccionada a partir do grupo consistindo em psicose, esquizofrenia, um distúrbio de forma esquizofrénica, ansiedade ligeira, um distúrbio gastro-intestinal e mania aguda. Lisboa, 24 de Setembro de 2001 kyu.* r» c—«-L-J ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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