SI8911365A8 - Postopek za pripravo novega intermediata uporabnega v postopku za pripravo okso spojine - Google Patents

Description

Tehnični problem

Obstajala je potreba, da bi po tehnološko ugodnem postopku pripravili nov intermediat za tehnično naprednejšo pripravo okso spojine s formulo III.

Stanje tehnike

Intermediati s formulo (IV) so nove spojine in zato postopki zanje ne obstajajo.

ϊζ DE-OS 2 0*1*1 08? 3® ^.nan postopek za pripravo 5karbamoil-*10-okso-*10,*1*l-dihidro-5H-dibenz[b, f jazepina s hidrolizo *10—metoksi—5H—dibenzfb_t f3azepin—5—g pomočjo vodnih mineralnih kislin. Dostopnost te izhodne snovi Je navedena v BE-PS št. 597 795, po katerem npr. 5acetil-5H-dibenz[b,f]azepin bromirajo v 5-acetil-*10,*l*l-dihidro-10,*l*l-dibrom-5H-dibenz[b,f]azepin,tega pretvorijo ‘ v 5acetil-*lO-brom-5H-aibenz[b,f]azepin in iz tega pripravijo ¹ 10metoksi-5H-dibenz[b,f]azepin. Tega nato z obdelavo s fosgenom pretvorijo v ustrezni karbbnilklorid, iz katerega s presnovo z amoniakom dobijo *lO-metoksi-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamid. V primerjavi s tem,postopkom priprave, ki Je neugoden zato, ker ga Je treba zelo dolgo izvajati zaradi razmeroma številnih vmesnih stopenj, in poleg tega zaradi velike porabe broma, ki služi le za intermediamo pretvorbo vmesnih proizvodov, obstoji postopek za pripravo 5-karbamoil-10-okso-10,

11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina iz intermediata (II) iz le malo stopenj postopka, ki jih izvedemo na enostaven in pregleden način, pri čemer se izognemo dragim reagentom, in poleg tega vodi v visokem dobitku do končnega proizvoda s formulo III, ki ga dobimo z odlično Čistoto.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Postopek v smislu izuma izvedemo tako, da 5-ciano-10nitro-5H-dibenz/b,f/azepin s formulo

NO (II)

CN bodisi hidroliziramo v prisotnosti kislega sredstva ali najprej obdelamo z ekvimolsko količino ali rahlim prebitkom borovega trifluorida v nižji alkankarboksilni ali halogennižjialkankarboksilni kislini, v danem primeru v prisotnosti dodatnega inertnega topila, in nato hidroliziramo. V tem lahko reduciramo 10-nitro skupino, redukcijski proizvod hidroliziramo in dobljeni proizvod s formulo IV izoliramo v čisti obliki.

Izhodno snov lahko dobimo z nitriranjem 5-ciano-5Hdibenz/b,f/azepina s formulo

, s pomočjo nitrimih sredstev, npr. didušikovega trioksida (I^O^), ^v danem primeru v zmesi s kisikom, npr. zrakom, ali s pomočjo didušikovega tetroksida (®2°4^ ali zmesi takih spojin, poleg tega pa tudi s pomočjo solitrove ki«1 -ina. Presnovo izvedemo v primernem topilu, zlasti takem, ki je ob pogojih nitriranja stabilno in ne vodi do neželenih reakcij z nitrimim sredstvom. V prvi vrsti pridejo v poštev nižje alkankarboksilne ali halogennižjialkahkarboksilne kisli· ne z vsakokrat do 4 atomi ogljika, npr» ocetna,propionova, nmašlena ali izomaslena kislina,nadalje npr. trifluor- ali tri klorocetna ki pl ina, v danem primeru v zmesi z vodo, ali njihovi anhid-pirH ,npr- »nhidrid ocetne,propionove, n-maslene,izomaslene ali trifluorocetne kisline, ali zmesi takih karboksilnih kislin z ustreznimi anhrdridi. Po prednostni izvedben-i obliki postopka v smislu izuma uporabimo kot topila anh-idr·?de navedenih nižjih alkankarboksilnih kislin, npr. acetanhidnd, v danem primeru v zmesi z nižjoalkankarboksilno kislino, npr. ocetno kiniinn,

Razmerje izhodne snovi glede na uporabljeno koli ri nn topila (teža/volumen) lahko variira v širokih mejah. S pridom uporabimo razmerje izhodne snovi proti topilu v območju od 1:3 do 1:3θ· Reakcijska temperatura je v območju od okoli 0 do 120°, zlasti 40 do 80°.

Hidrolizo ciano skupine v smislu izuma v prisotnosti kislega sredstva izvedemo npr. s pomočjo mineralnih kislin, kot žveplove, solne, v danem primeru tudi mravljinčne kisline. Obdelavo z borovim trifluorodim v ekvimolski količini ali v majhnem prebitku kot raztopino v nižji alkan- ali halogenniž jialkankarboksilni kislini izvedemo npr. v ocetni ali trifluorocetni kislini. Lahko uporabimo tudi definirane spojine borovega trifluorida z eno od navedenih karboksilnih kislin, kot z ocetno kislino, npr. s formulo BF^.2CHgC00H. V danem primeru dodamo za izvedbo hidrolize reakcijski zmesi nadaljnje inertno topilo, npr. topilo aromatskega značaja, kot npr.klorbenzol.

Nato reakcijsko zmes oz. nastalo in v danem primeru v čisti obliki izolirano adicijsko spojino spojine s formulo IV z

BPj obdelamo s hld-rolizlimi ml sredstvi, npr. vodo, nakar dobimo 5-karbamil-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin s formulo IV v čisti obliki·

Hidroliza nitrilne skupine v karboksamidno skupino s pomočjo borovega trifluorida v prisotnosti ocetne kisline je znana im J.Org. Chemistry 20. (1955)» 1448. Tam navedeni načini dela zahteva visoke temperature, velik prebitek borovega trifluorida in uporabo ocetne kisline, ki vsebuje vodo in ki skupaj z borovim trifluoridom tvori izredno korozivne raztopine, s čimer je zelo omejena njegova tehnična uporaba, zlasti pri visokih temperaturah, in je uporaben le ob specialnih pogojih v tehničnih aparaturah.

V nasprotju s tem pa lahko pri postopku v smislu izuma uporabimo borov trifluorid v le ekvimolskih ali rahlo prebit6 n-ih ΐτρ] j ni nflh v J>rezvodnih topilih, pri sobni temperaturi. Nadaljnja prednosti obstoji v tem, da lahko izoliramo definirano adicijsko spojino borovega triklorida s hidroliznim proizvodom s formulo IV z veliko čistoto in skoraj kvantitativnim dobitkom tudi iz močno onečiščenih reakcijskih zmesi in z obdelavo z vodo prevedemo v čisti hidrolizni proizvod s formulo IV.

Dobljeno spojino s formulo IV lahko nato pretvorimo v proizvod s formulo III. Za to podvržemo spojino s formulo IV reducimim pogojem, npr. učinkovanju katalitsko aktiviranega vodika, kot vodika v prisotno sti hidrimega katalizatorja, npr. nikljevega katalizatorja ali katalizatorja plemenite kovine, npr. Eaneyevega niklja ali katalizatorja paladija na oglju, v primernem topilu, npr. nižjem alkanolu z do 4 atomi ogljika, kot metanolu ali etanolu, ali nascentnega vodika npr. s pomočjo primerne kovine, kot v danem primeru amalgarniranega cinka, zlasti železa v kislini, npr. v mineralni kislini, kot razredčeni žveplovi kislini ali karboksilni kislini, kot nižjijalkankarboksilni kislini, npr. eni od zgoraj navedenih, kot ocetni kislini, ali kemičnega redukcijskega sredstva, npr. kositrovega(Il}klorida.ižHgO, dobljeni redukcijski proizvod hidroliziramo v istem reakcijskem nastavku, npr. z vodo, in izoliramo končni proizvod s formulo 111 v čisti obliki. Tega dobimo z deloma zelo dobrim dobitkom in odličjao^j čistoto.

Spojina s formulo IV in njen adukt z borovim trifluoridom sta nova in v literaturi nista opisana.

Naslednji primeri služijo za ilustracijo izuma; tem perature so v stopinjah Celzija.

PRIMER 1

K suspenziji 4,0 e, (0,015 molov) 5-ciano-10-nitro-5Hdibenz[b,f]azepina v 40 ml ocetne kisline po kapljicah dodamo 2 ml konc. žveplove kisline in še 15 ur mešamo pri sobni temperaturi. Bistri raztopini polagoma dodamo 100 ml vode, izločeni material prevzamemo v kloroformu, kloroformski sloj izperemo z vodo in uparimo do suhega. Po prekristaliziranju ostanka iz izopropanola dobimo čisti 5-karbamil-10-nitro-5HdibenzCb,f3azepin; tal. 208 do 212°, dobitek 2,2 g, 52,4 % teor. Analitski in spektroskopski podatki so v skladu z navedeno strukturo.

Izhodno snov lahko dobimo, kot sledi:

6,0 g (0,027 molov) 5-ciano-53-dibenz[b,f]azepina raztopimo v zmesi 80 ml acetanhidrida in 20 ml ocetne kisline. Segrejemo na 5θ° in po kapljicah 1 1/2 ure dodajamo raztopine 5,6 g (0,08 molov) natrijevega nitrita v 10 ml vode, pri čemer ne pustimo, da bi temperatura narasla nad 55°. Še 2 uri držimo pri 50° in nato topilo oddestiliramo pri zmanjšanem pritisku in temperaturi kopeli 50°. Ostanek 2-krat digeriramo s po 100 ml ledene vode in prevzamemo v 80 ml etanola. Po večurnem stanju pri. 0° odsesamo izločene rumene kristale in izperemo z malo etanola. Dobljeni 5-ciano-10-nitro-5H-dibenz[b,f3azepin se tali pri 175 do 176° ob razpadu.

Dobitek: 5,2 g, 72 % teor.

Analitski in spektroskopski podatki so v skladu z domnevano strukturo.

PRIMER 2 g (0,058 molov) 5-ciano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepina segrevamo 5 ur na 90 do -100° v 100 ml 98 %-ne mravljinčne kisline. Pustimo ohladiti na sobno temperaturo in nato dodajamo 9θ mi vode, dokler se ne začne pojavljati motnost, pustimo kristalizirati 15 ur, filtriramo, izperemo kristale z vodo in posušimo pri 40° v vakuumu. Dobimo 5-karbamil10-nitro-5H-dibenz[b,f)azepin, ki je identičen s proizvodom, dobljenim po primeru 1.

Dobitek: 9 »1g% *teor·

PRIMER .3

E suspenziji 15,1 g (0,05 molov) 5-ciano-10-nitro-5Hdibenz[b,f]azepina v 150 ml klorbenzola pustimo ob mešanju hitro dotekati 25 ml raztopine 15 mas.% BP^ v ocetni kislini in dobimo bistro rjavkasto raztopino, katere temperatura naraste na 55°. Kristalizacija, ki se začne po nekaj minutah, je dokončana z 1-umim mešanjem v ledeni kopeli. Odsesamo, izpere- 10 mo s klorbenzolom in sušimo v vakuumu pri 40°, nakar dobimo 19 j2 g 5-karbamil-10-nitro-5H-dibenz[b,f j azepina kot BP^~ adukt. Za sprostitev končnega proizvoda suspendiramo BP^adukt v 15° ml vode, mešamo 15 ur» odsesamo in z vodo izperemo do nevtralnega. Po sušenju dobimo 5-karbamil-1O-nitro5H-dibenz[b,f]azepin, ki je identičen s proizvodom, dobljenim po primeru 1.

Dobitek: 15,5 S» 95»7 % teor.

PRIMER 4

K suspenziji 26,5 g (0,1 mola) 5-ciano-10-nitro-5Hdibenz[b,f]azepina v 40 ml ocetne kisline pustimo dotekati 50 ml raztopine 15 utež.% BP^ v ocetni kislini in mešamo, dokler ne pride db popolnega raztapljanja ob $Boo£aaair iugrevanju na 40°. Kato 10 minut dokapavamo 10 ml vode, pri čemer se raztopina segreje na 5°°, držimo 10 minut, na tej temperaturi in nato počasi dokapamo nadaljnjih 5θθ ml vode. Nastalo suspenzijo kristalov 1 uro mešamo pri sobni temperatu ri, odsesamo in z vodo speremo do nevtralnega. Po sušenju pri 60° v vakuumu dobimo 5-karbamil-lO-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin, ki je identičen s proizvodom, dobljenim po primeru 1.

Dobitek: 27,4 g, 97>5 % teor.

PRIMER 5

10,0 g (0,055 molov) 5-karbamil-1O-nitro-5H-dibenz[b,f Jazepina raztopimo v zmesi 100 ml ocetne kisline in 5θ ml konc. solne kisline in hidriramo po dodatku 1,0 g paladija na oglju (5 %-nega) pri sobni temperaturi in normalnem pritisku. Po navzemu 1700 ml (109 % teor.) vodika hidriranje prekinemo, katalizator odfiltriramo in filtrat v vakuumu uparimo na okoli 1/4 volumna. Po dodatku 400 ml vode pustimo kristalizirati nekaj ur pri 5°, odsesamo in z vodo izperemo do nevtralnega, nakar dobimo 5-karbamil-10-okso-10,11dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin, ki je na osnovi IE-spektra identičen z avtentičnim materialom.

Dobitek: 7,0 g, 78,6 % teor.

Do podobnega rezultata pridemo ob uporabi platine na oglju (5 %-ne) kot katalizatorja.

PBIMEB .6

7,0 g (0,025 molov) 5-karbamil-10-uitro-5H-dibenz[b,f]azepina raztopimo v zmesi 100 ml ocetne kisline in 50 ml konc. solne kisline. Ob mešanju 15 minut dodajamo pri temperaturi do 40° 12 g železovega prahu, mešamo še 1 uro pri 40°, ne... - - raztopljeno odfiltriramo v toplem 'in še 3-krat izperemo z ocetno kislino. Filtrat popolnoma uparimo v vakuumu, ostanek prevzamemo s 100 ml vode in mešamo več ur. Odfiltriramo, izperemo z vodo do nevtralnega in v vakuumu posušimo pri 60°. Dobimo 5-karbamil-10-okso-l0,1l-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin, ki je na osnovi IR-spektra identičen z avtentičnim materialom. Dobitek: 5»5 g, 88,6 % teor.

Claims (5)

1. PATENTNI ZAHTEVKI stopku za

   1. Postopek za pripravo novega intermediata, uporabnega v pripravo okso spojine, s formulo po- (IV),

   CONH₂ označen s tem, da 5-ciano-10-nitro-5H-dibenz/b,f/azepin s f ormulo bodisi hidroliziramo v prisotnosti kislega sredstva ali najprej obdelamo z ekvimolsko količino ali rahlim prebitkom borovega trifluorida v nižji alkankarboksilni ali halogennižjialkankarboksilni kislini, v danem primeru v prisotnosti dodatnega inertnega topila, in nato hidroliziramo.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da kot kislo sredstvo uporabimo mineralno kislino ali mravljinčno kislino.

   . 13
3. 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo raztopino borovega trifluorida v ocetni kislini.
4. 4. Postopek po zahtevku 3> označen s tem, da adicijsko spojino spojine s formulo I z borovim trifluoridčm, nastalo kot intermediat, izoliramo in nato obdelamo z vodo.
5. 5. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4, označen s

   Ί tem, da kot dodatno inertno topilo uporabimo klorbenzol.