SI8911366A8 - Postopek za pripravo novega intermediata, uporabnega v postopku za pripravo okso spojine - Google Patents

Description

Postopek za pripravo novega intermediata, uporabnega v postopku za pripravo okso spojine

Področje tehnike, v katero spada izum

Izum je s področja organske kemijske sinteze in se nanaša na postopek za pripravo 5-ciano-10-okso-10,11-dihidro-5Hdibenz/b,f/azepina s formulo

s formulo III.

ki ga lahko uporabimo v tehnično naprednem postopku za pripravo 5-karbamoil-10-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina

Celoten postopek za pripravo 5-karbamoil-10-okso-10, 11 -dihidro-5H'-dibenz/b, f/azepina predstavlja naslednja reakcijska shema. .

Ψ

Tehnični problem

Obstajala je potreba, da bi po tehnološko ugodnem postopku pripravili nov intermediat za tehnično naprednejšo pripravo okso spojine s formulo III.

Stanje tehnike

Intermediati s formulo (V) so nove spojine in zato postopki zanje ne obstajajo.

Iz DE-OS 2 0d1 08? je znan postopek za pripravo 5karbamoil-10-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f Jazepina s hidrolizo lO-metoksi-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamida s pomočjo vodnih mineralnih kislin. Dostopnost te izhodne snovi je navedena v BE-PS št. 597 795» po katerem npr. 5acetil-5H-dibenz[b,f]azepin bromirajo v 5-acetil-10,11-dihidro-10,'ld-dibrom-5H-dibenz[b,fjazepin,tega pretvorijo v 5acetil-10-brom-5H-dibenz[b,f]azepin in iz tega pripravijo 10metoksi-5H-dibenz[b,f]azepin. Tega nato z obdelavo s fosgenom pretvorijo v ustrezni karbonilklorid, iz katerega s presnovo z amonigkom dobijo 10-metokši-5H-dibenz[b,f3azepin-5-tarboksamid. V primerjavi s tem postopkom priprave, ki je neugoden zato, ter ga je treba zelo dolgo izvajati zaradi razmeroma številnih vmesnih stopenj, in poleg tega zaradi velike porabe broma, ki služi le za intermediamo pretvorbo vmesnih proizvodov, obstoji postopek v smislu izuma iz le malo stopenj postopka, ki jih izvedemo na enostaven in pregleden način, pri čemer se izognemo dragim reagentom, in poleg tega vodi v visokem dobitku do končnega proizvoda s formulo III, ki ga dobimo z odlično čistoto. .

v , - I/ '

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Postopek v smislu izuma izvedemo tako, da 5-ciano-10 nitro-5H-dibenz/b,f/azepin s formulo

reduciramo s pomočjo katalitsko aktiviranega ali nascentnega vodika in dobljeni intermediat hidroliziramo. Dobljeni proiz vod lahko nato hidroliziramo, da dobimo 5-karbamoil-10-okso 10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin v Čisti obliki.

-5Izhodno snov s formulo IX lahko dobimo iz 5-ciano-5Hdibenz/b,f/azepina z obdelavo s pomočjo nitrirnih sredstev, npr. didušikovega trioksida (N^Og), v danem primeru v zmesi s kisikom, npr. zrakom, ali s pomočjo didušikovega tetroksida (N^O^) ali zmesi takih spojin, poleg tega pa tudi s pomočjo solitrove kisline. Presnovo izvedemo v primernem topilu, zlasti takem, ki je ob pogojih nitriranja stabilno in ne vodi do tiaSaT Anih reakcij z nitrimim sredstvom. V prvi vrsti pričlejo v poštev nižje alkankarboksilne ali halogenniž j ialkankarboksilne kisli ne z vsakokrat do 4 atomi ogljika, npr.- ocetna,propionova, nmašlena ali izomaslena ki slina, na dal je npr. trifluor- ali tri klorocetna kislina,v danem primeru v zmesi z vodo,ali njihovi anhidridi., npr. anhidrid ocetne,propiono ve, n-ma sl ene, i zorna sl ene ali trifluorocetne kisline, ali zmesi takih karboksilnih kislin z ustreznimi anhidridi. Po prednostni izvedbeni obliki postopka v smislu izuma uporabimo kot topila anhidride navedenih nižjih alkankarboksilnih kislin, npr. acetanhidrid, v danem primeru v zmesi z nižjoalkankarboksilno kislino, npr. ocetno kislino.

Eazmerje izhodne snovi glede na uporabljeno količino topila (teža/volumen) lahko variira v širokih mejah. S pridom uporabimo razmerje izhodne snovi proti topilu v območju od 4:3 do 4:3θ· Reakcijska temperatura je v območju od okoli 0 do 420°, zlasti 40 do 80°.

Redukcijo nitro skupine v 5-eiano-10-nitro-5H-dibenz/b,f/-azepinu s formulo II in hidrolizo intermediata, nastalega v reakcijski zmesi, v spojino s formulo V izvedemo po znanih metodah. Redukcijo lahko izvedemo

-6npr. s pomočjo vodika v prisotnosti hidrimega katalizatorja, npr. nikljevega katalizatorja ali katalizatorja plemenite kovine, npr. Renejevega niklja ali katalizatorja paladija na oglju, v primernem topilu, npr. nižjem alkanolu z do 4 atomi ogljika, npr. metanolu ali etanolu, ali s pomočjo nascentnega vodika, t.j. s pomočjo primerne kovine, kot v danem primeru amalgamiranega cinka ali zlasti železa v kislini, npr. mineralni kislini, kot razredčeni žveplovi ali koncentrirani solni kislini, ali nižjialkankarboksilni kislini, npr. eni od zgoraj navedenih, npr. ocetni kislini, ali s pomočjo kemičnega redukcijskega sredstva, kot npr. kositrovega(II) klorida.SH^O. Pri tem lahko uporabimo dodatna topila, npr. nižji/alkanol z 1 do 4 atomi ogljika, npr. etanol, ali nižjialkoksinižjialkanol z vsakokrat do 4 atomi ogljika v nižjem alkoksilnem in nižjem alkanolnem delu, npr. 2-metoksiali 2-e toksi etanol, in/ali topilo aromatskega značaja, npr. v danem primeru nižjialkiliran, kot metiliran, ali halogeniran, kot kloriran,benzol, kot benzol, toluol, ali klorbenzol. Reakcijska temperatura je v območju Ί0 do 100°, prednostno 30 do 7θ°· Reakcijsko zmes nato, smotrno po odstranitvi netopnih i

deležev, podvržemo hidrolizi, npr. učinkovanju vode, in po obdelavi izoliramo 5-ciano-'l0-okso-^/l0,^/l1—dihidro-3H-dibenzCb,f) azepin s formulo V v čisti obliki, ki ga dobimo z dobrim dobitkom in odlično čistoto. Ta spojina je nova in v literaturi ni opisana. Prednostna izvedbena oblika opisane pretvorbe spojine s formulo II v spojino s formulo V obstoji v tem, da za redukcijo s pomočjo kovine, npr. železa, kot je zgoraj

.........

opisano, uporabimo topilo, ki nastale kovinske soli, npr. železove soli, topi in tako v veliki meri prepreči’ nastanek težko filtrabilne oborine, npr. v obliki blata. Taka topila so npr. močno polarna organska topila, npr. nižjijalkiletri etilenglikola, kjer ima nižjijalkil do 4 atome ogljika in predstavlja npr. metil ali etil, in je torej npr. etilenglikol-monoetilester.

Ciano skupino v spojini s formulo V lahko nato zlahka pretvorimo v karboksamidno skupino končnega proizvoda s formulo III s pomočjo . hidrolize. To lahko izvedemo s pomočjo bazičnih ali kislih sredstev. Kot bazična sredstva pridajo za to v poštev ipc. h oksidi ali hidroksidi zemeljskoalkalijskih ali alkalijskih kovin, npr. magnezijev ali kalcijev hidroksid, nadalje npr. natrijev hidroksid, v danem primeru v prisotnosti peroksida, kot vodikovega peroksida, ali alkali jskega bikarbonata, kot natrijevega bikarbonata, v zmesi z vodikovim peroksidom, medtem ko kisla sredstva predstavljajo npr. mineralne kisline, kot žveplova ali polifosforjeva kislina, nadalje nižje(alkankarboksilne ali halogeunižjialkankarboksilne kisline z do 4 atomi ogljika, npr. mravljinčna ali ocetna kislina oz. triklor- ali trifluorocetna kislina v zmesi z mineralnimi kislinami, npr. koncentrirana žveplova kislina. Kisla sredstva so nadalje Lewisove kisline, npr. borovfbrifluorid, ki je lahko raztopljen v nižji/alkankarboksilni kislini zgoraj opisane vrste, kot ocetni kislini, je pa lahko tudi definirana spojina, npr. s formulo BP^.2 CH^COOH. V danem primeru dodamo reakcijski zmesi še nadaljnje topilo, npr. topilo aromatskega značaja, kot npr. klorbenzol. Reakcijske temperature so v območju od -5 do +150°, prednostno 0 do 40°C.

Naslednji primeri služijo za ilustracijo izuma; temperature so v stopinjah Celzija.

- 7 PRIMER 1

26,5 g (0,1 mol) 5-ciano-1O-nitro-5H-dibenzCb,f]azepina suspendiramo v zmesi 15θ ml ocetne kisline in 100 ml konc. solne kisline. Pri 3θ° dodajamo ob mešanju po deležih 30 minut 40 g železovega prahu in ob hlajenju držimo temperaturo pri 60°. Še 30 minut mešamo pri 5θ do 60°, neraztopljeno odfiltriramo in izperemo z ocetno kislino. Filtratu dodamo dvojni volumen vode in 3-krat ekstrahiramo s po 100 ml metilenklorida. Združene organske faze izperemo z vodo, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo. Kri stalni o stanek suspendiramo,v 100 ml izopropanola in odsesamo. Dobimo 5ciano-10-okso-10,11-dihi.dro-5H-dibenz[b,f]azepin,

Dobitek: 21,8 g, 93,2 % teor.

Izhodno snov lahko dobimo, kot sledi:

6,0 S (0,027 molov) 5-ciano-5H-dibenz[b,f]azepina raztopimo v zmesi 80 ml acetanhidrida in 20 ml ocetne kisline. Segrejemo na 50° in po kapljicah 1 1/2 ure dodajamo raztopine 5,6 g (0,08 molov) natrijevega nitrita v 10 ml vode, pri čemer ne pustimo, da bi temperatura narasla nad 55°. Še 2 uri držimo pri 5θ° in nato topilo oddestiliramo pri zmanjšanem pritisku in temperaturi kopeli 50°.

Ostanek 2-krat digeriramo s po 100 ml ledene vode in prevzamemo v 80 ml etanola. Po večurnem stanju pri 0° odsesamo izločene rumene kristale in izperemo z malo etanola. Dobljeni 5-ciano-10-nitro-5H-dibenz[b,f]azepin se tali pri 175 do 176° ob razpadu.

Dobitek: 5,2 g, 72 % teor.

Analitski in spektroskopski podatki so v skladu z domnevano strukturo.

PRIMER 2

7,9 g (θ»θ5 mole) 5-ciano-lO-nitro-5H-dibenz[b,f]ažepina suspendiramo v 15θ ml etanola in dodamo 5θ ml konc. solne kisline. Pri temperaturi 40° 15 minut dodajamo 15 g železovega prahu oh živahnem mešanju, pri čemer temperatura naraste na 55°. Pustimo še 1 uro mešati pri 55°» neraztopljen material odfiltriran© v toplem in še 3-krat izperemo s po 25 ml etanola. Pil trat uparimo na volumen 80 ml in oh mešanju počasi dodamo 400 ml ledene vode. Odsesamo sivofbelo ohorino, z vodo izperemo do nevtralnega in posušimo v vakuumu pri 80°. Dobimo 5-ciano-10-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f] azepin, ki se po pretapljanju iz etanola tali pri 154 do 156°.

Dobitek: 4,8 g, 68,4 % teor.

Analitski in spektroskopski podatki so v skladu z domnehrano strukturo.

PRIMER j

52,6 g (0,2 mola) 5-čiano-lO-nitro-5H-dibenz[b,f3azepina suspendiramo v zmesi 400 ml toluola in 200 ml etanola. Pri dodatku 13θ ml konc. solne kisline se material raztopi ob šibkem ugrevanju. Segrejemo na 40° in nato 10 minut dodajamo raztopino 113 S (θ»5 molov) ShCl^ . 2 EL/) v 90 ml konc. solne kisline. Temperatura naraste na 55° in jo nato še 20 minut držimo na 55°. Pustimo ohladiti, organsko fazo odločimo in vodno fazo še večkrat ekstrahiramo s toluolom. Združene toluolne ekstrakte izperemo z vodo do nevtralnega, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo v vakuumu. Dobije

- 14 ni surovi proizvod suspendiramo s 100 ml izopropanola, odsesamo in hladno izperemo z malo izopropanola· Dobimo 5ciano-10-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin, ki je iden tič en s proizvodom, dobljenim po primeru 2 ·

Dobitek: 29,0 g, 62 % teor.

PRIMER Jt

5,0 g (0,02 mola) 5-ciano-10-nitro-5H-dibenz[b,f3azepina raztopimo pri 60° v zmesi 80 ml etanola in 80 ml ocente kisline. Ob mešanju 10 minut dodajamo po deležih 10 g cinkovega prahu, pri čemer temperatura naraste na 80°. Po prenehanju reakcije dodamo pri sobni temperaturi 40 ml konc. solne kisline. Reakcijsko zmes mešamo 5 ur, neraztopljeno filtriramo, filtrat uparimo do suhega in ostanek prevzamemo 50 ml vode. Po večkratnem prekristaliziranju izločenega ijsuro vega proizvoda dobimo Čist 5“Ciano-10-okso-10,11-dihxbo-5Hdibenz[b,f]azepin, ki je identičen s proizvodom, dobljenim po primeru 2 .

Dobitek: 2,5 6,50 % teor.

PRIMER 5

5,2 g (0,02 mola) 5-ciano-10-nitro-5H-dibenz[b,f3azepina suspendiramo v zmesi 100 ml klorbenzola in 50 ml etanola. Pri sledečem dodatku 50 ml konc. solne kisline se segreje zmes na 55°. Pri tej temperaturi dodamo ob živahnem mešanju po deležih v 5 minutah 20 g železovega prahu, pri če mer se reakcijska zmes v nekaj minutah segreje na 60°. Nato pustimo še 5 ure mešati in v tem času ohladiti na 25°, železovo blato odfiltriramo in večkrat izperemo z etanolom in vodo. Iz organske faze filtrata dobimo po izpiranju z jvodo, sušenju in uparjenju kristalni surovi proizvod, ki ga prekristaliziramo iz izopropanola. Tako dobljeni 5-ciano-10-okso-10,^/l^/ldihidro-5H-dibenz[b,f3azepin je identičen s proizvodom, dobljenim po primeru 2 ·

Dobitek: 5,8 6» 81 % teor.

Z reakcijskim nastavkom, ki smo ga izvedli analogno s toluolom namesto klorbenzolom kot topilom, dobimo 84 % dobitka navedenega končnega.proizvoda.

PRIMER 6

26,5 g (θ,1 mol) 5-ciano-10-nitro-5E-dibenz[b,f3azepina suspendiramo skupaj s 40 g železovega prahu v zmesi 25θ ml toluola in 125 ml '-etanola. Pustimo 75 minut dokapavati 100 ml konc. solne kisline ob intenzivnem mešanju, pri čemer temperatura naraste na 60°. Po 10-urnem mešanju pri sobni temperaturi reakcijsko zmes obdelamo analogno primeru 51, nakar dobimo 5-cieno-10-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f3azepin, ki je identičen h ρττπ7.νηΗ(τη_? dobljenim po primeru 2,

Dobitek: 19,8 g, 84,6 % teor.

PRTMER 7

26,5 g (mol) 5-ciano-10-nitro-5H-dibenzLb,f]azepina suspendiramo v zmesi 265 ml etilenglikol-monoetiletra in 75 ml konc. solne kisline. Pri 40° v 40 minutah dodamo v majhnih deležih 40 g železovega prahu in temperaturo držimo

- 73 z zunanjim hlajenjem pri 40°. Mešamo še 2 uri pri sobni temperaturi, nato segrejemo na 80°, pri čemer se izločeni proizvod spet topi, in filtriramo skozi segreto nučo, ki jo nato izperemo z etilenglikol-monoetiletrom. Kristalizacijo, ki se začne v filtratu, dokončamo z dodatkom 200 ml vode. Po 1-urnem hlajenju na ledeni kopeli filtriramo in izperemo z zmesjo etilenglikol-monoetiletra in vode v razmerju 1:1. Dobimo 5-ciano-10-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz-lb,f3azepin, ki ga s primerjavo IR-spektrov identificiramo z materialom iz primera 2 .

Dobitek: 19,0 g, 81,2 % teor.

PRIMER 8

E suspenziji 25,4 g (0,1 mola) 5-ciano-10-okso-10,1ldihidro-5H-dibenz[b,f )azepina v 40 ml ocetne kisline dodamo 50 ml raztopine 15 mas.% BP^ v ocetni kislini in mešamo, dokler ne poneha šibko razvijanje toplote. Z dodajan jan 15 ml vode po kapljicah ob porastu temperature na 40 do 45° dobimo bistro temnomodro raztopino. Držimo 15 minut na 40° in nato počasi dodamo nadaljnjih 155 ml vode. Dobljeno kristalno obo=· rino več ur mešamo pri sobni temperaturi, nato odsesamo in izperemo z vodo do nevtralnega. Po sušenju pri 5θ° v vakuumu dobimo 5-karbamil-10-okso-10,11-dihidro-5H-<Jibenz[b,fJazepin, ki je na osnovi IR-spektra identičen z avtentičnim materialom.

Dobitek: 24,2 g, 9θ,θ % teor.

Claims (5)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo novega intermediata, uporabnega v postopku za pripravo okso spojine^ s formulo označen s tem, da 5’ciano-10-nitro-5H-dibenz/b,f/azepin s formulo reduciramo s katalitsko aktiviranim ali nascentnim vodikom in dobljeni intermediat hidroliziramo.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da reakcijo izvedemo z obdelavo z železom ali cinkom v prisotnosti mineralne ali nižje alkankarboksilne kisline.
3. 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da reakcijo izvedemo z obdelavo s kositrovimiII) kloridom v prisotnosti mineralne kisline.

   - 15
4. 4. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 3, označen s tem, da reakcijo izvedemo v nižjem alkanolu, nižjem alkoksi nižjialkanolu in/ali toluolu ali klorbenzolu kot dodatnem topilu.
5. 5. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4, označen s tem, da reakcijo izvedemo pri 30 do 70°C.