SE9202476A0 - Mellanprodukter för framställning av epipodofyllotoxin och besläktade föreningar och förfaranden för framställning och användning därav - Google Patents

Mellanprodukter för framställning av epipodofyllotoxin och besläktade föreningar och förfaranden för framställning och användning därav

Info

Publication number
SE9202476A0
SE9202476A0 SE9202476A SE9202476A SE9202476A0 SE 9202476 A0 SE9202476 A0 SE 9202476A0 SE 9202476 A SE9202476 A SE 9202476A SE 9202476 A SE9202476 A SE 9202476A SE 9202476 A0 SE9202476 A0 SE 9202476A0
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compound
protecting group
hydrogen
lower alkyl
Prior art date
Application number
SE9202476A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9202476D0 (sv
Inventor
Dolotrai M VYAS
Paul M Skonezny
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE9202476A0 publication Critical patent/SE9202476A0/sv
Publication of SE9202476D0 publication Critical patent/SE9202476D0/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

SAMMANDRAG. Enligt uppfinningen tillhandahAlles en ny och effektiv stereoselektiv totalsyntes av epipodofyllotoxin och beslaktade epipodofyllotoxin-fOreningar med den allmanna formeln

Description

BILAGOR 33 Beskrivning, patentkrav och sarnmandrag i tre exemplar ritningar iexemplar 6,,er1itelsehandling Fullmakt (kopia av gen.fullmakt) AVGIFTIt7t,a Grundavgift: 1,144.kronor lJ Tilliggsavgift, 100 kr for varje patentkrav utsxzer. tio:1 80Okr Avgift for kopior av nyhetshinvisning Diariebevis: 15 kronor Betalningssitt:El postgiro Uppsala den 28 augusti 1992 179 check0 kontani Postaoress Box 505Beselssadress Valhallavagen 136 Telefon 08.782 25 00 TelexTelefaxTelegramPomo° 1797808-666 02 86PATOREG1 5684-4 nATnnr, •• • ••• ••• • :••• • • :.09: *** •• • • •• •• • 0.
• •••• • • • • •• ID • :": •• • • • ••• • .0' •••• • •• •• Mellanprodukter for framstallning av epipodofyllotoxin och beslaktade fbreningar och fbrfaranden for framstallfling och anvandning darav.
Fbreliggande uppfinning avser mellanprodukter, som kan omvandles till epipodofyllotoxin och beslaktade antineoplastiska medel. Narmare bestamt avser uppfinningen en ny och effektiv totalsyntes av epipodofyllotoxin, som darefter latt ka- omvandlas till kanda antineoplastiska medel me- deist kanda fbrfaranden. Vidare tillhandahEler fOrelig- gande uppfinning fbrfaranden fbr framstallning av dylika mellanprodukter och fbrfaranden fOr omvandling av mellanprodukterna till epipodofyllotoxin och beslaktade foreningar.
Epipodofyllotoxin (I) är 4-hydroxiepimeren av podofyllotoxin (II), som ar en kand lignanlakton, som isoleras ur flera arter av podophvllum och uppvisar potent cytotoxisk aktivitet. Talrika andra beslaktade fbreningar med den ka- raktaristiska aryltetralinringstrukturen ar kanda, antingen naturligt fbrekommande eller harrbrande fran naturligt fdrekommande fdreningar: vissa av dessa fbreningar uppvisar antineoplastisk ektivitet medan andra är anvandbara fbr omvandling till foreningar med sadan aktivitet. Epipodo- fvllotoxin (I) och podofyllotoxin (II) har nedan visade strukturer OH • • • • • • • • • • • • • • • It • • • • • • • • • • • Epipodofyllotoxin (I) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• • ••• I,•- • • • • •• ••• • ••• •• In ••• •••••• • • • • • •• • • • • •••• • • ••• • • • ••• •••• • ••o• • •••• •C OH Podofvllotoxin (II) MAnga av dessa foreningar innefattande podofyllotoxin framstalles idag genom en totalsyntes.
I j. Org. Chem., 31. 4004-4008 (1966), beskriver W.J.
Gensler och C.D. Gatsonis fullbordan av totalsyntesen av podofyllotoxin (II) genom epimerisering med enolatslackning av 0-tetrahydropyranylderivatet av pikropodopyllin. Denna epimerisering gar emellertid ej till fullbordan och :0separation av en cirka 45:55-b1andning av podofyllotoxin (II) och pikropodofvllin (III) kraves. Pikropodofyllin (III), som ar cis-laktonisomeren av podofyllotoxin (II), har strukturen: OH 7.i"0 CH0"OCH OCH3 000 • • • • • ▪ • • • • • 00 • 00 Pikropodofyllin (III) I J. Am. Them. Soc.. ;.).1714-1727 (1960) beskriver W.J.
Gensler et. al. totalsyntesen av pikropodofyllin (III) genom ett tidsOdande fdrfarande, som innefattar 13 steg och ;er ett lAgt totalutbyte. Fbreliggande uppfinning skil- .00.• 0000 • • • 0 0 • 1.
• • •Ie • • • • • • 0 00 • • 6.0 $ -3- jer sig helt frAn vad som beskrives av Gensler et.al. och undviker Over huvudtaget framstallningen av pikropodofyllin (III' I J.Org. Chem., 46, 1826-1828 (1981) beskriver A.S.Kende et al en fbrbattrad totalsvntes av podofyllotoxin (II) i 12 steg med ett totalutbyte av 4,5% utgAende frAn piperonal. Kende-svntesen kraver emellertid framstallning och darpa fOljande epimerisering av pikropodofyllin (III) i likhet med ovannamnda Gensler-svntes.
I J. C. S. Perkin I271-276 (1982) beskriver W.S. Murphy och S. Wattanasin en fbrbattrad syntes av aryltetralonen (IV) med strukturen CH30OCH3 OC H3 Aryltetralon (IV) • • • • • • Aryltetralonen (IV) ar en mellanprodukt vid syntesen av pikropodofyllin (III), som beskrives ovan i J. Am. Chem. Soc., 82 1714-1727 (1960). Fbreliggande uppfinning utnyttjar aven aryltetralonen (IV) som utgAngsmaterial vid nedan beskrivna totalsvntes av epipodofvllotoxin (I).
I J. Am, ',:hem. Soc., i.03, b208-b209 (1981) beskriver D. Raiaoaksa och R. Rodrigo och i J. Org. Chem., .45, 4538-540 (1980) beskriver R. Rodrigo en ny syntes av podo- fvllotoxin (II) och epipodofyllotoxin (I), som undviker den termodynamiska barriar som ar forknippad med omvandlingen av pikropodofyllin (III) till podofyllotoxin (II), som har beskrivits 1. ovahnamnda Gensler- och Kende-hanvis- • • • • • • • • • • • • • • • • 0 • • C•• • • • • * I• • • • • • • • • • • 0 • :.."-..; ••3:•• :;4. . •• . I.•••• ningar. Rodrigo-syntesen krAver emellertid framstAllning ay bicyklisk fOrstadiefOrening (forening 9 i hAnvisningen fran 1980) och ett tillfredsstallande utbyte kan endast uppnas genom recirkulationsforfaranden.
FOreliggande uppfinning undviker aven mellanprodukten pikropodofyllin (III) och tillhandahAller dessutom en ny och effektiv sterospecifik syntes, som utnvttjar billiga kemikalier, vilket got- att det nya forfarandet enligt uppfin- ningen är kommersiellt attraktivt.
Amerikanska patentet 3 524 844 av den 18 augusti 1970 beskriver framstallningen av A'-demetv1epipodofyi1otoxin-4- D-(substituerad)glukosider med formeln ••• • • • • • • •• • ••• • •••• • • • e• • ••• 0• • • • • • • •• • ••• • • • • van i bland annat R1 in metvl etoposid) eller 2-tienyl (teniposid) utgaende frAn 4'-demetylepipodofyllotoxin (V) med strukturen 1' E.:0 C}L.O OCH3 OH 4'-demety1ep1podofy11otoxin (V) i"•:.. • •••• •••• • •:•• som i sin tur framstalles utgaende fran podofyllotoxin 4'-demetylepipodofy11otoxin---D-(substituerad)glukosiderna och speciellt etoposid (R1 = metyl) och teniposid (R1 = 2-tienyl) är antineoplastiska medel, som är anvandbara Yid behandling av humancancer, specient testikelcancer.
FOreliggande uppfinning tillhandahaller en effektiy och stereospecifik totalsyntes ay epipodoFyUotoxin (I)och beslaktade fOreningar, vilka latt kan ,)myandlas till kanda 1()antineoplastiska medel. FOljaktligen t_i1hdndah811es nya mellanprodukter med de formler som visas i reaktionsschema I nedan.
Reaktionsschema I. 2.0 COOR3 R6 VIVII ••• • • • • • • • • • ••• •• • •• • •• • • ft••• • • • •• • •• • • ••• 3 VIIIIX OH OOR 3 C OOR 3 XXI OH XII ••• • • • •• • •••• • • 11 •• • ••• 11 • e• • • • •• • f•• • & • II • van i R1 och R- vardera oberoendevarandra ar vate eller lAgre alkoxi eller R1 och R- tillsammans är metylendioxi: R3 Ar vAte eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oberoende av varandra är v'Ate eller lagre R ar vate eller en fenolskyddsgrupp; R7 är vate, halogen, lagre alkoxikarbonyl. karboxyl, cyano, trimetylsily1,,fenylsulfonyl eller f,,noxikarbonyl, varvid fenylringen i R' kan innehalla en eller tva substituenter, som oberoende av varandra utgdres av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl; Dch R" ir cyano, aminometvl, formyl eller karnamovi: eller syraadditionssalter darav.
Enligt en annan aspekt av fOreliggande uppfinning tillhandahftlles en effektiv och fOrbattrad syntes av aryltetra- lonerna VI ugaende fran de nya mellanprodukterna XIV, som eventuellt an isoleras och har den i reaktionsschema 2 nedan angivna forlaeln.
Reaktionsschema 2. 1 R ICOOR3 ---> 2 R4 XIII 0 II9 0-C-11 COOR3 ••• • • • • • • I •• • ••• • •••• • • •• • ••• * • ••• • • •• • •• • • • • • VI van i Ri, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydel- ser; och R9 an fenyl eller lagre alkyl, eventuellt sub- stituerad med en eller flera halogenatomer, som utgOres av fluor, klor eller brom.
Fbreliggande uppfinning tillhandahaller aven stereoselek- tiva fdrfaranden for framstallning dV mellanprodukter vid totalsyntesen dV eplpodofyllotoxin och epipodofyllotoxinbeslaktade derivat. Anvandningen av mellanprodukterna och fbrfarandena enligt fOreliggande uppfinning undviker de svarigheter som ar fOrknippade med synteserna enligt tek- nikens standpunkt och tillhandahAller en kommersiellt an- vandbar syntes for anvandbara antineoplastiska medel sasom etoposid och teniposid. ."":: • :•••• • ; •60. ea.? •411. Ofel .0 • •• •••• • •• •• • •••• Si ••• • • • • S • ▪ • • • ••• •• • •• "▪ NI • ••• • • • •• • •• • • ••• Uttrycken "lagre alkyl" och "lagre alkoxi" avser i Direliggande sammanhang (savida ej annat framgar av sammanhanget) ogrenade eller grenkedjiga alkyl- eller alkoxigrupper, som innehaller 1-6 kolatomer, SA3OM metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl, etc. FOretradesvis innehaller dessa g.-apper 1-4 kolatomer och i synnerhet innehaller de en eller tva kolatomer. Om ei annat anges avser uttrycket "halogen" i fOreliggande sammanhang att innefatta klor, fluor, brom och jod. Uttrycket LO"svraadditionssalt" avser att innefatta ogiftiga karboxyl- syra- och fenolsyrasalter, exempelvis ogiftiga metallsalter sasom av natrium, kalium, ka1c4_um och magnesium, ammoniumsaltet och salter med ogiftiga aminer, exempelvis trialkylaminer, prokain, dibensvlamin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin och andra aminer, som har anvants fdr bildning av salter av karboxvlsvra och fenoler.
Eftersom fOreningarna enligt fOreliggande uppfinning kan uppvisa en eller flera asvmmetriska kolatomer innefattar :0uppfinningen samtliga moiliga enantiomera och diastereomera former av fOreningarna med de allmanna formler som anges i reaktionsschema 1 och 2 och i patentkraven. Blandningar av isomerer kan separeras t individuella isomerer enligt i nch for sig landa metoder, exempelvis genom fraktionerad ,1 kristallisation, adsorptionskromatografi eller andra lamp- liga separationsmetoder. Erhallna racemat kan separeras i antipoder pa sedvanligt satt efter infOrande av lampliga saltbildande rupper, exempelvis genom bildning av en bland-fling av diastereoisomera salter med optiskt qktiva salt- hildande medel, separation av blandningen i diastereomera salter -ch nmvandling av de separerade salterna till de fria f3reningarna. Iventueila enantiomera former kan aver separeras genom fraktionering pa optiskt aktiva hOgtrycksvatskekrpmatografikolonner.
Om det ar onskvart att framstalla den naturliga (-)-iso- + meren av epipodofvilotoxin kan den syntetiska (-)-isomeren enligt fOreliggande upptinning uppspjalkas medelst inom tekniken valkanda uppspjalkningsmetoder. Alternativt kan uppspjalkningen ske i ett tidigare skede av syntesen me-deist samma allmanna metoder med en av de hari beskrivna mellanprodukterna, som hat fOrmaga att bilda ett optiskt aktivt salt for bildning av den Onskade optiskt aktiva (+)- eller (-)-isomeren av epipodofyllotoxin. Sam ett exempe1 pi ett uppspjalkningsfbrfarande for denna allmanna klass av fbreningar hanvisas till W.J. Gensler et.al. i J. Am. Chem. Soc. 82 1714-1727 (1960), som beskriver uppspjalkningen DL—s.- apopodofyllinsvra till den naturliga optiskt aktiva ---apo- podofyllinsyran genom blldning och isolering av motsvarande optiskt aktiva Karboxylskyddsgrupper som kan anvandas enligt foreliggande uppfinning for blockering eller skydd av karboxylsyrafunk- tionen ár vdlkanda fOr fackmannen och innefattar sadana grupper som lagre alkyl, fenyl(lagre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lagre alkyl), metoximetyl, bensyloximetyl, allyl, difenylmetyl och liknande. Fenolskyddsgrupper som kan an- 0vandas enligt foreliggande uppfinning for blockering eller skydd av fenolfunktionen ar Aven valkanda for fackmannen och innefattar sadana grupper som lagre alkyl, fenyl(lagre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lagre alkyl), bensyloxikarbonyl, 2,2,2-trik1oretoxikarbony1„ metoximetyl, allyl och :liknande. Andra lampliga skyddsgrupper avslbjas i "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1981), kapitel 3' for fenol och kapitel 5 for karboxyl, vilken publikation infOrlivas harmed genom hanvisning dartill. ••• • • • • 2nligten • • • • • • f'Drnin2ar ••• 3snekt iv foreliggande uppfinning tillhandahalles -ed '=71ein VIII - trans och IX - cis '11• : • . 0 • II •Vs 5555 • 5•• • •••• IS -10- van R1 och R2 vardera oberoende av varandra är vdte eller 9 lagre alkoxi eller R1 och R2 tillsammans an metylendioxi; R3 ar vdte eller en karboxylskyddsgrupp; R och R6 vardera oberoende av varandra är vate eller lagre alkoxi; och R ar vate eller fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter dorav.
Enligt en fbredragen utfbringsform tillhandahalles foreningar med formeln COOR3 CC H3 Villa van i R3 ar vate eller en karboxylskyddsgrupp och R ar vate eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter ddrav.
Enligt en annan fbredragen utfbringsform tillhandahAlles fbreningar med formeln • • • • • • • • Ia van i R- Ar vate eller karbo,,vlskyddsgrupp och R är vate eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter darav. fbreningarna med formlerna Villa och IXa är R3 fbretrades- vls vate, lagre alkyl, fenyl(ldgre alkyl), ringsubstituerad fenvl(lagre alkyl) eller difenylmetyl och an synnerhet lagre Alkyl eller difenylmetyl. R' an fbretradesvis vdte, ldgre • • • • • • • •• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• e • e 0 • • • • • V- V': .00. 0:00 • .006 'Ow. • 0:00 ... alkyl, fenyl(lagle alkyl), ringsubstituerad fenyl(lagre alkyl), bensyloxikarbonvl eller 2,2,2-trikloretoxikarbonyl och är i synnerhet metyl eller bensyl. Fenylringen i R3 och Rkan innehalla en eller tva substituenter, som oberoende av varandra är lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl.
FOreningarna med formcln VIII kan framstalles utgAende frAn motsvarande aryltetraloner med formeln VI genom reduktion av ketongruppen 1 fOreningarna VI eller VIa och darpa foljande dehydratisering av de erhAllna alkoholerna VII eller Vila medelst metoder, som ar valkanda for fackmannen, sAsom visas i reaktionschema 3.
Reaktionsschema 3. 2.0 VI Via • • • • • ••• • • • •• • VII ••• • • S • OH VII V OH VIII 10 Ix van i R1,, R3, R, R-f och R6 har ovan angivna betydel- ser.
Arvltetralon-utgangsmaterialet med formeln VI, van i R1 och R- tillsammans är metvlendioxi, R3 an vate, CH3 eller C911, R och R6 an metoxi och Rdr metyl, kan framstgllas medelst • • • •den dllmanna metod som beskrives i J. Am. Chem. Soc., 82, • • 1714-1727 11960),PJensler et al. Utgangsmaterial med formeln VI kan even framstdllas medelst ett fOrbgttrat for- farande, som beskrives i J. C. S. Perkin I 271-276 (1982), S.urphv och S. V:attanasin, varvid R1 l dr metoxi och R2 an vdte eller R1 och R- tillsammans dr metvlendioxi, R3 dr ; vate eller etvl, R- ;ch R° ar vate eller R4 och R6 är metoxi och R) dr metvl. Alternativt kan utgangsmaterialen med den ailmanna Eormeln VI framstAllas medelst det nya och forhattrade fOrfarande som askadliggores narmare i beskrivnin%en och utfOringsexemplen nedan. • • • • • ••• •• • •• • ••• • •••• • • • •• 0 ••• • • ••• • • • IS • ••• • • • • 11--;4404, • ••••o 444., '41 -13- Om det är onskvart att dndra karboxylskyddsgruppen R3 kan man enligt en reaktionsvag fOrst hydrolysera aryltetralonen VI medelst konventionella metoder, sasom syra- eller bashydrolys, och fbretrddesvis genom bashydrolys, exempelvis med kaliumhydroxid. Den erhallna syran VIa underkastas ddr- efter selektiva reduceringsbetingelser for reduktion av ketongruppen till alkoholen Vila. Reduktionen kan utfdras me-deist katalytisk hydrering under utnyttjande av hydreringskatalysatorer sasom palladium, platina, Raney-nickel eller rutenium, vilka eventuellt ar avsatta pi en konventionell barare, sasom kol, diatomacejord, etc., i icke reducerbara inerta lbsningsmedel sasom vatten, metanol, etanol eller etylacetat. Hydreringen utfbres fdretradesvis vid rumstemperatur och vid atmosfarstryck eller nagot fOrhOjt tryck.
I svnnerhet reduceras aryltetralonen VIa i ett lampligt losningsmedel med ett selektivt reduktionsmedel, exempelvis natriumborhvdrid, natriumcyanoborhydrid, zinkborhydrid, sulfurerad natriumborhydrid (NaBH2S3), litiumborhydrid, disiamylboran, a—noniakboran, t-butylaminboran, pyridin- boran,-s-butvlborhydrid eller andra liknande reduktionsmedel, som icke reducerar karboxylsyragruppen. Den alkohol VIIa som bildas underkastas ddrefter standarddehydratiseringsbetingelser med en liten mdngd organisk svra eller mineralsyra, sasom svavelsvra, fOr erhallande av dr vate. Reaktionen utfbres i p-toluensulfonsyra eller . trans-olefinen VIII, van' R3 ett lampligC inert organiskt • • • • • • • • • • • • • • • • • • 0• • • •• • • • • lbsningsmedel, exempelvis toluen, bensen, eter eller mecylenklorid, i narvaro av ett torkmedel, exempelvis natriumsulfat, magnesiumsulfat, molekylsiktar, etc., eller, ar fbredraget, det vatten som bildas avlagsnas azeo- roniskt med en Dean-tark-falla eller liknande apparatur. Trans-olefinen VIII, van i R3 ãr vate, kan darefter fbrostras pa sedvanligt satt med en ldmplig karboxylskydds- rupp fbretradesvis med benshydryl. 3, :'et torde vara uppenbart for fackmannen att alkoholen Vila kan bilda mocsvarande lakton NV vid dehydratiseringsreaktlonen. Bildningen av laktonen XV beror pa den relativa • ••• : -•• •• •••• :: • • • • I• • •• • • • • •••• • • I • • • • • • •• • •• • • •• • • • • • • • • • •••• • •• • • •• stereokemiska konfigurationen av hydroxyl- och karboxylgrupperna i den alkohol Vila som anvandes vid dehydratiseringsreaktionen.
OH ••■ VilaN VIII Trans-olefinen VIII. van i Ren karboxylskyddsgrupp, kan darefter framstallas direkt genom tillsats av en alko- hol, exempelvis benshvdrvIalkohol, till den dehydratiserings reaktion som utnvttiar laktonen XV. 9 Enligt ett specifikt exempel, dar RI och R- tillsammans ar metvlendioxi. Ps" och R° 4r metoxi och R ar metyl, dehydratiseras alkoholen VIIh och fOrestras darefter pa sedvanligt satt med benshvdrvIalkohol for bildning av transolefinen Villa.
••• • • • • • • • • • O• • •• • •• • ••• • •••■• • • • •• • ••• • • ••• • • • •• • Enligt ett annat specifikt exempel isoleras laktonen XVa Cran en iv dehvdratiseringsreaktionsblandningarna under utnvttlande av motsvarande alkohol VIIb. Behandling av den erhLillna laktonen :;Va med henshydrylalkohol under sura 3tandarddehvdratiseringsbetingelser ger den dnskade transolefinen Villa sasom visas nedan.
• :•• • • • • • • ••: •• • .• •••• • : • • : •• •• : •• : • • • •• •••• •• : •• XVa OH VI lb Villa • • • 0 • • ••• •• • • • • • •• • • •••• • • • • • • •• •• • S • • • P •• • • • • • Om det ar onskvart att bibehalla samma karboxylskydds- grupp R3 kan enligt en alternativ reaktionsvdg den selektiv reduktionen av aryltetralonen VI utforas genom katalvtisk hydrering under anvandning av hydreringskatalysatorer sasom palladium, platina. Ranev-nickel eller rutenium, vilka eventuellt ar avsatta pa en konventionell barare, sAsom kol, diatomaceiord, etc.,Icke ceducerbara inerta lbsningsmedel sasom metanol, etanol eller etylacetat. Hydreringen utfbres fbretradesvis vid rumstemperatur och vid atmosfarstryck eller nagot fOrhbit tryck. T svnnerhet reduceras aryltetra- lonen VI i ett lampligt losningsmedel med ett selektivt reduktionsmedel, exempel-is natriumborhydrid, natriumcvanoborhYdrid, zinkborhvdrid, sulfurerad natriumborhydrid :" :".": .".. • • • ••• •••• • •••• • •••• •• ••• • • • • (NaBH2S3), disiamylboran, diboran, ammoniakboran, t-butylaminboran, pyridinboran, litium-tri-s-buty1borhydrid eller andra liknande reduktionsmedel, som icke reducerar karboxylestergruppen. Den alkohol VII som bildas underkastas darefter standarddehydratiseringsbetingelser med en liten mangd organisk syra eller mineralsvra, sAsom p-toluensulfonsyra eller svavelsyra, for bildning av trans-olefinen VIII, vani R3 Ar en karboxvlskyddsgrupp. Reaktionen utfOres i ett lampligt inert organiskt lOsningsmedel, exempelvis toluen, bensen, ?ter eller metvlenklorid, i narvaro av et tork- medel, exempelvis natriumsulfat, magnesiumsulfat, molekylsiktar, etc., eller, vilket at- foredraget, det vatten som bildaF avlagsnas azeotropiskt med en Dean-Stark-falla eller liknande apparatur.
Omvandlingen av 1-rans-olefinen VIII till cis-olefinen IX kan Astadkommas genom epimerisering av karboxylestergruppen. Denna epimerisering utfOres vanligen i ett inert organiskt lOsning,smedel, sasom THF, och vid laga temperaturer fran cirka -78till -°C och foretradesvis vid cirka -78°C under utnyttiande av en stark bas sAsom litiumhydrid, kalium-bis(trimetvlsilyl)amid, litiumdiisopropylamid eller litium-bis(trimetvlsilyl)amid. Den erhAllna anjonen "kvaves" darefter med svra, exempelvis mineralsyror sAsom klorvatesvra, svavelsyra eller liknande, for stereoselek- tiv bildning av cis-olefinen IX.
Enligt en annan ,ispekt QV fOreliggande uppfinning tillhandahalles foreningar med formeln • • ■•• • •••• XVI • • • • • ••• •• • •• • • • •• • ••• • • ••• 10 • • • • •• •• • V •O. 0... t'.":t . . •• • • • • •*0 0041 0 OS00 • 4.1100 van i R1 och R2 vardera oberoende av varandra an \rate eller lagre alkoxi eller R1 och R2 tillsammans ar metylendioxi; R3 är vdte eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oberoende av varandra ar \rate eller lagre alkoxl; och Rdr vdte eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter darav.
Enligt en fOredragen utfOringsform tillilandahglles foreningar med formeln 1 van i R3 ar vate eller en karboxylskydasgrupp och R at vate eller en fenolskyddsgrupp: och syraadditionssaiter Enligt en mera fOredragen utfbringsform tillhandahalles .3 fbreningar med formeln XVIa, van i R an lagre alkyl eller difenylmetyl och R an metyl eller bensyl. 2.
Cis-arvltetralonen med formeln XVI kan framstallas genom epimerisering av motsvarande trans-aryltetraloner VI. Fbreningar med formeln XVI reduceras ddrefter och dehydratiseras fbr bildning av cis-olefinen med formeln IX i en- lighet med reaktionsschema 4. • • • • 0 • • • • • •• • •• • ••• • •••• • • • • • • I • • • • • • • • • •• • • • • • • • 00 • • 00 00. • • 000 :: • •• •• 0 0 1114. 00 • • 080 00. 0 • • • e:00 IPO • •• •• • •• •• • %O. 'OS' 0 • • • • : 0:011 • • •• : 00 COOR3 R6 XVII Utgangsaryl etralonen VI med estergruppen i den relativa trans-konfigurationen epimeriseras till cis-aryltetralonen XVI vid lgga temperaturer frgn cirka -70°C till -°C och fOretradesvis vid cirka -78°C genom enolkvavning under utnyttjande av en stark bas, sgsom litiumhydrid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, litium-diisopropylamid eller litium- bis(trimetylsilyl)amid, i ett inert organiskt lOsningsmedel, sasom THF, och dgrefter tillsats av en mineralsyra, exempelvi-; klorvatesyrL.
Den ernallna cis-arvltetralonen XVI kan dgrefter underkas- tas selektiva reduceringsbetingeiser for reduktion av keton- gruppen till alkoholen XVII, van i R3 ar en karn:x-lskyddsgrupp. Reduktionen kan utfbras genom katalytisk hydrering under anvandning av hvdreringskatalysatorer,gom palla- dium, platina, Raney-nickel eller rutenium, sow eventuellt an avsatta pa en konventionell bgrare, sgsom k, diatomace- jord, etc., i icke reducerbara inerta lOsningsmedel sgsom vatten, metanol, etanol eller etylacetat. Hydreringen utfOras fOretrgasvis vid rumstemperatur och vid atmosfdrs- :•borhydrid (NaBH,S ), disiamylboran, diboran, ammoniakboran, —•3 . ••• •t-butylaminboran, pyridinboran, litium-tri-s-butyiborhydrid • . • •• •eller andra liknande reduktionsmedel, som icke reducerar, • • 0 .hvdrolyserar eller epimeriserar karbenTlestergruppen. Den . • • *1* • • .a'%ohol XVII FOM bildas kan darefter underkastas blandad • • • dehvdratiseringsbetingelse med en liten mangd av en orga- •• ••• • tryck eller nagot fOrhOjt tryck. I synnerhet reduceras • aryltetralonen XVI i ett lampligt lOsningsmedel med ett • • • •••3eiektivt reduktionsmedei, exempeivis natriumborhydrid, ••• .• ••• • • • ••• • ••• • • • • .1 • • • • •• • II ": •• •••11 • e" : • ••••• • • I : •• •• • •• : •• • • •• • • • 0.: •••• IN • S. : •• nisk syra eller mineralsyra, s&som p-toluensulfonsyra eller svavelsyra, for bildning av cis-olefinen IX, van i R3 ar en karboxylskyddsgrupp. Reaktionen utfores i ett lampligt inert organiskt lbsningsmedel, exempelvis toluen, bensen, eter eller metylenklorid, i narvaro av ett torkmedel, exempelvis natriumsulfat, magnesiumsulfat, molekylsiktar, etc., eller, vilket ar fOredraget, det vatten som bildas avlagsnas azeotropiskt med en Dean-Stark-falla eller liknande apparatur.
Enligt en annan reaktionsvag reduceras cis-aryltetralonen XVI i etc lampligt ldsningsmedel med ett selektivt redukZionsmedel, foretradevis litiumborhydrid, fOr erhAllande av alkoholen XIIa och/eller laktonen med formeln XVIII. 10 is OH XIIaXVIII Det torde insPs av fackmannen att alkoholen XIIa kan Oilda motsvarande lakton XVIII vid reduktionen och upparbetningen. Den mangd lakton XVIII som isoleras fran reaktionsblandningen är beroende av den relativa stereokemiska konfigurationen av hydroxyl- och karboxylgruppern-1 i den al- • • • • kohol XIIa som bildas vid reduktionen. I det specifika exem- . •he' OA!: R och R- tillsammans r metylendioxi, R4 och R6 är • • • • •••metoxi och Rar metyl var laktonen XVIIIa den fdredragna •• • ••produkt som isolerades frAn reaktionsblandningen.
• • • •••• • • • • • • • • • • • • • • • • • • . III: : • : :IS• ; ' •": 11,* I 1 • • I .•••• IIIi?ma ed.. • II 60 • . -?0- •••••11••It ic 10 Den erhAllna laktonen XVIIIa kan darefter behandlas med en alkohol, foretrddesvis med benshydrylalkohol, under sura standard?. Aratiseringsbetingelser, sAsom beskrivits cyan for lakto-dn XVa, fdr framstdllning av den Onskade cis-olefinen IX, van i R3 är en karboxylskyddsgrupp.
Enligt en annan aspekt av fOreliggande uppfinning tillhandahAlles fOreningar med formeln vari R1 och R- oberoende av varandra vardera är vdte el- ler Idgre alkoxi eller R1 och R- tillsammans är metylen- dioxl; R3 ar vdte eller en karboxylskyddsgrupp; R och R6 vardera oberoende av varandra dr vdte eller ldgre alkoxi; R ar vate eller en fenolskvddsgrupp; och R ár vate, halogen, ldgre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, trimetylsilyl, fenvlsulfonvl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i - R' kan innehalla en eller tva substituenter, som oberoende av varaodra an 15gre alkyl, halogen, 15gre alkoxi eller trifluormetyl. ••• • • • • • • • •• • •• • • • • • •• • •• • • •• ▪• 00 • • 0 • 1,• • • • • • IS • •• • • • • • •:••• :00. .017•••1;•- •• •: • .• •: II• II IS• •• St • • •St •••• S ••• OSS• •• Enligt en fOredragen utfbringsform tillhandahAlles fbreningar med formeln 10 Xa van i R3 dr %rate eller en karboxylskyddsgrupp; R dr vate eller en fenolskyddsgrupp; och R7 dr vate, halogen, lagre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, trimetylsilyl, fenylsul- fonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan innehAlla en eller tvA suhstituenter, som oberoende av varandra dr ldgre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl.
Enligt en mera fdredragen utfbringsform tillhandahAlles fdreningar med formeln Xa, vari R3 ar vate, lAgre alkyl eller difenylmetyl; Rdr metyl eller bensyl; och R7 är brom eller klor. 2.
Fbreningarna med formeln X kan framstAllas utgAende frAn motsvarande cis-olefiner med formeln IX genom utnyttjande av en 04.2/-cykloadditionsreaktion enligt reaktionsschema ••• • • • • Reaktionsschema 5. •••-c7-CEEN--0 •••• • •XX • • •4,3 • C OR • • • •• • ••• • • ••• Cis-olefinen IX omsattes med minst en ekvivalent av en substituerad nitriloxid med formeln XX vid c:'.rka -°C till AterflOdestemperaturer i ett inert lOsningsmedel (vattenhaltigt eller organiskt eller blandat vattenhaltigt och organiskt), sAsom vatten, C1-C6-alkoholer, etylacetat, dioxan, tetrahydrofuran, aceton, nitrometan, metylenklorid eller kloroform, for erhallande av isoxazoladdukten X.
Ehuru lbsningsmedlet och temperaturenreaktionen icke ar kritiska dr det foredraget att, närR7 ar halogen, reak- tionen utfbres vid tiara nog losningsmedlets AterflOdes- temperatur, varvid lbsningsmedlet exempelvis ar aceton eller etylacetat.
Det ar fOredraget att anvanda en Overskottsmangd av nit- riloxiden XX vid ovan angivna 1,3-dipolara cykloadditions- reaktion och i synnerhet anvandes ett iverskott av 3 ekvivalenter. Det 'dr aven fOredraget att generera nitriloxiden XX in situ utgAende fran motsvarande formaldoxim XIX i nat.- varo av en oorganisk has, sasom kaliumvAtekarbonat eller natriumkarbonat, eller en trisubstituerad amin, sAsom tri- etylamin eller pyridin, sAsom visas nedan: R' C=N -OH Br bas H31 > XIXXX •• • • • • For framstallning av foreningen XXa, van i R7 ar brom, alstras bromnitriloxiden utgAende frAn dibn aformaldoxim • XIX. van i R' ar brom, sasom beskrives i Tetrahedron Letters 1, 129-230 \1980), eller i synnerhet medelst det modifi- .• .•• ••• erade fdrfarande som beskrives i utfdringsexempel 20 nedan, " steg A. Andra nitriloxider med formeln XX, van i R' an vAte; :• ••••etoxikarbonvl, karboxyl och cyan(); trimetylsilyl; och fenyl- • • • " sulfonyl kan framstallas medei.st de allmantia fOrfaranden ••• • •som beskrives i Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (1983); ••• . • • ••J. Org. Chem. 48, 366-372 (1983); Synthesis, 719 (1982); . . •■• • • • • ..6 • 00 ."0 00 4,00 :: ; 0 0 11. 6.-6 6 000 60' 0-6 • • 0:00 o • • 6 • • • • • ea 0 160 • • OS 0 • 4 • 0: 0... • • .006 0 go -93- resp. J. Org.. Chem., 48, 1796-1800 (1983) och de dari angivna hdnvisningarna.
I det specifika exempel med forening X van i R1 och R2 till- . sammans ar metylendioxi; R4 och R6 Jr metoxi; Rmetyl: R7 ar brom: och R3 ar difenylmetyl gay avblockering av karboxylskyddsgruppen med torr HC1 i ett inert organiskt losningsmedel, sasom nitrometan, latt kristallin isoxazolsyra Xc, vari R3 ar vate och R' ar klor. Detta speciella avblocke- ringsfOrfarande tillampat pa en fbrening med formeln X re- sulterade 1 halogenutbyte, varvid bromgruppen R7 i isoxazolringen ersattes med klor. Om det ar Onskvart att bibehalla bromgruppen Ri utfOres fbretradesvis avblockeringsreaktionen med trifluorattiksyra sasom visas nedan for framstallningen av isoxazolsyran Xd.
Den stereospecifika konstruktionen av isoxazolringen i f0- rening X, som bildades genom narmande av den substituerade nitriloxiden XX med diastereosidval till -sidan av cisolefinen IX, kan ldtt faststallas medelst 1H NMR-spektroskopi. I syfte att tillhandahalla vtterligare belagg for den regiospecifika och stereospecifika naturen hos fOreliggande uppfinning upprepades ^ellertid [3+2]-cykloadditionsreaktionen med trans-olefinen VIIIb, sasom visas nedan: 0—N : 0 Br C. CI <0,----/../-N00C2HBr -CISN--0 XXa ••• • • • • COOC2H CH3H3 OCCH 30OCH3 O.
OCH3CH3 VIIIbXXI • • • • • •• •• • •• • • • • • • • 0 • • • : ••• 0 • • • •• • • • • Isolering av fdreningen XXI, som uppvisar den motsatta stereokemin vad galler bindningen av isoxazolringen, bekraftar att fdrfarandet enligt fdreliggande uppfinning f6r framstallning av fdrening X 'dr ett synnerligen stereoselektivt fOrfarande fdr tillhandahAllande av den dnskade regiospecificitet som kraves for effektiv syntes av epipodofyllotoxin och epipodofyllotoxin-beslaktade derivat.
Enligt en annan aspekt av fOreliggande uppfinning tillhanda- hAlles fdreningar med formeln OH XI var. R och R- vardera oberoende av varandra är vate eller lagre alkoxi eller R1 och R- tillsammans är metylendioxi; R3 ar vate eller en karboxylskyddsgrupp; R och R6 vardera oberoende av varandra dr \late eller lagre alkoxi; R an vdte eller en fenolskyddsgrupp; och R8 är cyano, aminometvl, formyl eller karbamoyl; och syraadditionssalter ddrav.
Enligt en foredragen utfOringsform tillhandahAlles fdre- ningar med formeln • • • • • • • • • • • ••• •• • •• • • ••• • •••• • • • •• • ••• • • ••• • • • •• • ••• .1 • • • XIa ; ••• • • t••••••■ i • •••11 •• • •• •••,. II • • • •• ••• •• • • • •• • • •••• .7% 54 var. R3 Jr vate eller karboxylskyddsgrupp; och R an \rate eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter ddrav.
Enligt en mera fbredragen utfdringsform tillhandahalles fbreningar med formeln XIa, van i R3 Jr \rate, ldgre alkyl eller difenylmetyl och R är metyl eller bensyl; och syraadditionssalter darav.
Enligt en annan fbredragen utforingsform tillhandahalles fdreningar med formeln Xlb van i R3 ar %ate eller karboxylskyddsgrupp; och RJr vAte eller en fenolskyddsgrupp: och syraadditionssalter daray.
Enligt en mera fbredragen utfbringsform tillhandah5l1es fbren,r,Jr med formeln XIb, van i R3 ar vate, lAgre alkyl -2.1er 1invlmetvl och R' Jr metyl eller bensyl; och syradaditionssalter &dray.
• • I • a • Eplpodofyllotoxinen och de epipodofyllotoxin-beslaktade rierivaten med t-ormein YII kan framst5llas utg5ende fran motsvarande isoxazoi-oreningar med formeln X i enlighet med reaktionschema O. • • • • • • • • • • • • • • • •• • a. • • •• • • • •• IP• • • • • ••• • . •• ?,0 Reaktionsschema 6. ■••••im•••■••••••■••.> X XIc —NOH CN OR OH R4R6 OR OR Xidxi :r FOreningar med formeln X underkastas reaktionrioetingelser Or tillhandahallande av N-0-hindningsheterolys. Betingelserna for sojalknin2 av isoxazolringen varierar normalt beroende pa R'-substituenten och huruvida R3 *Or \Tate eller karboxylskvddsrupp. Y.ar exempelvis R7 Or trimetylsilyl ,7er termisk .m1agring, f0lit av hydrolvs i enlighet med det Jilmanna fdrfarande som Oeskrives i Heterocycles, 20, 5111S (1983) fbreningar med formeln XIc. Nat. R/ Or alkoxi- :;.arbonvl, fenvIkarbonvl eller cvano ger hvdrolys till f0- _ reningen Y. van i R ir karboxv1, tO13t av dekarboxylering enlighet med de allmanna fOrfaranden som beskrives i J. 21.1 Chem., Li8, '66-372 '1983) Oven fOreningar med for_ nein XIe. I (let fall ia R' Jr fenylsulfonvl och R3 Or vate eller en karboxviskvddsgrupp (2r: selektiv reduktion med •• • • • • • • • ••• •• • • • • • •• • • •••• • • • •• • ••• *• • ••• • •• • ••• • • Ik • •• ••• • • •• ••••••• •• :. :*.: : :• : : :".* • " ' 11 •••• ••••• • • • I,. • ••••••• • ••• •0 • • ••• e • ••• •••• • •••• • •••• •• exempelvis natriumborhydrid eller 2% natriumamalgam i enlighet med de allmanna fbrfaranden som beskrives i J. Org., Chem., 49, 123-125 1984) och J. Am. L.:hem. Soc., 101 1319 (1979) fbreningar med formeln XIc. Om vidare ett starkare reduktionsmedel, sasom litiumaluminiumhydrid, anvandes med en fOrening med formeln X, vari R3 at vate, kan den erhallna cyanofOreningen med formeln XIc utan fOregaende isolering reduceras fOr bildning av aminometylfOreningen med formeln Xid. Det bar vidare visat sig att isoxazolen med formeln X, vari R7 ar brom, Ran reduceras till fbrening XIc med tri- butyltennhydrid i narvaro ay en friradikalinitiator sasom 2,2'-azobisisobutvronitril. Reduktionen av fbreningar X, vari R/ är klor eller hrom, utfdres i synnerhet genom katalvtisk hydrering. Reduktionen utfOres fOretradesvis vid initialtryck av cirka 40-50 psi vate i narvaro av en kata- lysator, sAsom Raney-nickel, platinaoxid, palladium pa kol eller nickelborid, i ett icke-reducerande Jdsningsmedel, exempelvis alkoholer, etylacetat, vatten eller liknande eller blandningar darav. Nar reduktionen utfOres med en fbrening med formeln X, vari Rj har annan betydelse an vate, Ran lbsningens pH installas for att fbrhindra eventuell epimerisering av karbonvlgruppen genom tilisats av ett ampligt buffertmedel sasom borsyra eller nagon annan liknande mild buffrande syra. Om en forening X anvandes, vari Rj dr vate, är reduktionen mindre kanslig for reaktions- betingelserna och buffertmedlet kan utelamnas. • • • • ••• •• • •1 • ••• 0••• • II • • •• • •• • • ••• • I • •4 • ••• 11 10 • • • • FOreningar med formein XIc, van i R3 är vate eller en karboxylskyddsgrupp, reduceras darefter selektivt for reduk- tion av cyanogruppen till aminometylfbreningar med for- 7ieln XId. Nar Pir en Rarbox:iskyddsgrupp kan reduktionen utfdras genom kacaivtlsk hydrering under anvandning ay IlvdreringsRatalvsatorer, sasom platinaoxid eller Raney-nickel, i icke-reducerbara inerta lbsningsmedel sasom vat- )ten, -:letanol, etanol eller etylacetat eller blandningar Hydreringen utfOres foretiadesvis yid rumstemperatur och vid atmost:arstryck eller nagot forhbjt tryck. Al- `ernativt kan reduktionen utfbras med selektiva reduktions- : :• : ••• ••• • ••••• •• •• ::••• •:•• • ••• •• • •:•• •••• • • • -?8- medel, sasom diboran i tetrahydrofuran eller andra liknande reduktionsmedel, vilka icke redixerar eller epimeriserar karboxylestergruppen. Karboxylskyddsgruppen i de erhallna fOreningarna med formeln XId, van i R3 ar en karboxvlskydds- rupp, kan darefter avlagsnas under icke-epimeriserande betingelser, exempelvis hydrogenolys eller sun hydrolys.
I synnerhet utfbres reduktionen av cyanogruppen i fbreningar XIc, van i R3 Ar vate, genom katalytisk hydrering under an- 10vandninghydreringskatalysatorer, shsom platinaoxid el- ler Raney-nickc.1, i icke-reducerbara inerta ldsningsmedel sasom metanol, etanol, etylacetat, metylenklorid eller blandningar darav. Hvdreringen utfores fdretradesvis vid rumstemperatur och vid atmosfarstryck eller nAgot fOrhOjt tryck. I synnerhet utfores reduktionen med litiumaiuminium- hydrid i ett lampligt losningsmedel sasom tetrahydrofuran. Den erhallna produkten med formeln XId, vi R3 Ar vate, kan, om sa briskas, isoleras i form ay ett syraadditionssalt sasom ett attiksvrasalt. -n Aminometylfdreningarna med formeln XId, van i R3 är vate, cvklisera:. Ctrefter genom diazotering av den primara aminen och fOretradesvis med natriumnitrit eller i-amylnitrit i etc vattenhaltig u surt medium sasom vattenhaltig attiksyra eller vattenhaltig tnifluorattiksvra. Cykliseringen for- lOper direkt till rde dnskade laktonerna med formeln XII med den riktiga relativa stereokemin hos epipodofyllotoxin och podofyllotoxin. • '•a • ••• • 1151, 0 • • • ••• • ••• FOreningar med formein XIc kan, om c4 bnskas, selektivt omvandlas T:111 fdreningar med formeln XI, van i R8 ar formvl, meaelst ör fackmannen valkanda metoder, sasom katalytisk hydrering med Ranev-nickel i narvaro av natriumhypofosfit _ vattenhaltig attiksvra eller zink i attiksvra. Fdreningarna mea formeln XI, van i R8 Jr formvl och R3 Jr vate, kan ,larefter selektivt reduceras till alkoholen epipodofyllinevra, som kan omvandlas till epipodofyllotoxin och beslaktade fOreningar medelst den metod som beskrives i :O. ro I • : :0. 0..0 00 OW • 0.5 00.6 • O•04 SOO.
Chem. Soc. :03 6208-6209 (1981).
FOreningar med formeln XIc kan, om sa Onskas, selektivt omvandlas till fOreningar med formeln XI, van i R8 ar karbamoyl, med exempelvis vateperoxid. De fOreningar med formeln XI van i R3 dr karbamovl och R3 är vate kan darefter selektivt reduceras med exenipelvis litiumaluminiumhydrid fdr tillhandahallande av fdreningar med formeln XId, vani R3 ár vate och vilka omvandlas till epipodofyllotoxin och beslaktade fOreningar medelst hari beskrivna metoder.
Enligt en mera fdredragen reaktionsvag behOver fdreningarna med formeln XIb ej isoleras och kan vidareomsattas till en Onskade epipodofvllotoxinen (I) och beslaktade foreningar. Sa exempelvis omsattes forst fdreningen med formeln XIa, van i Ran metvl och R3 \--Ate, med ett reduktionsmedel, sasom litiumaluminiumhvdrid, for att reducera cyanogruppen. Efter avdrivning av ldsningsmedlet behandlas darefter den erhallna raprodukten med formeln XIb med en lbsning av natriumnitrit for astadkommande av diazotering och darpd fdljande laktonisering under bildning av den Onskade epipodofvllotoxinen II), anligt vad som visas nedan: • •• ••• • • • • • Enligtn annu merafOredragen reaktionsvag behbverfd- reningarna medformelnIa och XIb ej isoleras och kan • • • vidareomsattastill den onskade epipodofvllotoxinen(I).
• • • • S5 exempelvis behandlas LIen fbrening med formeln Xa vani S• • • 23 H2NH2 OH OH • • s • • • • • • • • • • • • • • • • • 'COOR3 CHO OROR XIa OC H3 XIb OCH3 • • • • • • 3 u ••: •• •• •• •• •••• • •••• • •••• P• -3b- 7 R- or metvl, R3 or vote och R7 Or klor i. tur och ordning med nickelborid och ddrefter olatinaoxid vid rumstemperatur under ett initialvatetrvck av cirka 40-O psi. Den erh511na raprodukten med formeln XIb behandlas utan vtterligare isolering och rening med diazoteringsmedel och Coretradesvis med natriumnitrit i ett surt medium, sasom vattenhaltig attik:--vra, for erhjllande ,:- den onskade epipodofvllotoxinen (I).
Enligt ytterligare en annan aspekt av fOreliggande uppfin- lung tillhand3halles fOreningar med formeln 0 II O-C-R9 17 XIV vari RI och R- oberoende av varandra or vdte eller ldgre 31koxi ellerI ,-)ch R-illsammans Or metvlendioxi; R3 Or .■vote eller on karboxvlskvddsgrupp; R och R6 vardera obero- ende av varandra Or vjte eller ldgre alkoxi; R Or vdte ,)11er en tenolskvddsvrupp; ocn R9 Or fenvl eller ldgre alkyl. eventuellt substituerad med en eller Hera halogenatomer, som nz2ors ov (luor, klor eller brom.
••: • • • • 'Thligt en :iredragen litfdrIngsform tillhandahalles fore-moo .rmein XIVa 0 II9 -C-R 0 r- (0I CH3 -31- van R3 är vate eller en karboxylskyddsgrupp; R an vate eller en fenolskyddsgrupp; och R9 an fenyl eller lagre alkyl, eventuellt substituemdmed en eller flera halogenatomer, som utgbrs av fluor, klor eller brom.
Enligt en Annu mere fbredragen utfbringsform tillhandahalles fbreningar med formeln XIVa, van i R3 ar difenylmetyl; Rär metyl eller bensyl; och R9 An metyl.
Fbreningarna med formeln XIV kan framstallas utgaende fra'n motsvarande fbreningar med formeln XIII medelst ett effektivt och fbrbattrat cykliseringsfbrfarande. Cyklopropanforeningarna XIII i sin tur framstalles utgiende fran de lattillgangliga chalkonerna XXII. Syntesforfarandet for framstallning av fbreningarna XIV liksom deras anvandning vid framstallning av arvltetralonerna VI skisseras i reaktionsschema 7.
Reaktionsschema 7.
COOR3 R6 XXII :0 • • • •0 II •O-C-R9 • • • 0 ••• •• • •• ••• • •• • • • • •• • ••• • • ••• I,• • • •41 • VI se • I 4.• 006 • • 1DO0 • • • •• 11• 0 0 • • • • O4P0 • •• O. • • • • • • * : • • • • • • 0"4, •• * • • • • • •• • • •• • • e• • .0 •• • Utgangsmaterialen med formeln XXII kan latt framstallas utgaende fran kanda ketoner och arylaldehyder medelst de allmAnna fOrfaranden som beskrives av S. Wattanasin och W.3. Murphy i Synthesis, 647-650 (1980).
Cyklopropaneringen av chalkonerna med formeln XXII air erh6llande av cyklopropylketonerna XIII kan med fOrdel utfdras med valkanda cyklopropaneringsmedel, exempelvis etoxikarbonyldimetylsulfoniummetvlid, medelst det allmanna fOr- farandet som beskrives av W.S. Murphy och S. Wattanasin i J.C. S. Perkin I, :71-276 (1982). Metoden enligt Murphy och Wattanasin resulterar emellertid i bildningen av en cirka 1:1-blandning av .COOR3 och -COORj-epimerer av fdreningar med formeln XIII. Det har Aven antytts av Murphy et al att -isomeren Ar den viktigare isomeren for efterfOljande cyk- liseringsreaktion, eftersom :-isomeren epimeriseras till isomeren under Lewis-svra-betingelser mom 10 minuter. :0 Vi bar nu funnit att -COOR3-isomeren av cyklopropylketonen IIIIa bildas selektivtett utbyte av 96% nar cyklopropane- ringsreaktionen utfOres i dimetylsulfoxid med motsvarande chalkon XXIIa, varioch R- tillsammans Ar metylendioxi; R - 3ch Rr metoxi;- dr metyl och R3 a dr etyl.
Den direkta omvandlingen medelst Lewis-syra-katalyserade reaktioner av vissa av cvklopropylketonerna med formeln Nii: till trans-arvltetraionerna med formeln VI Jr vAl dokumenterad avMurphy och S. Wattanasin i J. C. S. • • • • • • 0 PerkinI. :71-27611982)och dAri givna hAnvisningar. dibeskriver aenframgangsr-a cykliseringen av NITIa,variR'ochR-tillsammans är metylen- -, -ohR-armetoxi;Rr metylochR3áretyl, '.!uronvet fireningen • • • • • • • till motsvarande viktiga Gensler-keton VIb.Cykliseringen • • • .:tmarkes av den dramatiska effekten av anyandning av nitro- • • • • • • • metanom losningsmedel och de missIvekLIdefOrsOken at • • • • • • • • unpna derma omlagring bensen och metylenklorid under ett • 0 • • • • • • .nan..7fald betingelser• .S.Murphy.ochS.Wattanasin, • • • • • • • • .::. __ Chem.Comm., -:63(1980j.Omlagringen avfd- • • • • • • 1.06 • • C : • ••• • • • • • • • • • II •• • • •• ••:.• •• • • • • •••• • .•0 0 •* *4•0* • •• • '' . alb4•I • •• : • :•• •• *a "I S•11. rening XIIIa till aryltetralonen VIb medelst metoden enligt Murphy et al sker emellertid relativt 15ngsamt och er en blandning av produkter. Det basta fbrfarandet utnyttjande BF3 . Et,0 i nitrometan under 15 dagar gay en ._)landning av produkter och som mest ett 57%-igt utbyte av fbrening VIb efter preparativ tunnskiktskromatografi, sasom askadliggbres i reaktionsschema 8.
Reaktionsschema 8. 10 COOC2H CH3 OCH3 XIIIa Syftet med fbreliggande utfbringsform av uppfinningen är att tillhandahalla en ny och signifikant fbrbattring vid ." • • • • 0 • 6 • • • • • • • • It • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • * • • • • framstallningen av aryltetralonerna VI via de nya enolfbreningarna XIV.
En fdrening med formeln XIII behandlas vid ungefArligen rumstemperatur med cirka 0,5 ekvivalenter av en Lewis-syra exempelvis SnC14 ,BF1.Et,O,ZnCl, eller liknande,och minst en ekvivalent av en syraanhydrid,exempelvis Attik- svraanhydrid ellertrifluorattiksyraanhvdrid,i ettinert Di.ganisktlbsningsmedel.-asom nitrometan,metylenklorid bensen,tetrahvdrofuran,otylacetat,toluen,kloroform, dioxan,etc.,forframstallning av enolfbreningen med for- mein'::IV.DetLbsningsmedelsom skall anvandas enligtfore- liggande utfbringsform aricke-kritiskt.Det arfbredraget att anvanda 1ekvivalent av en Lewis-syra och 1ekvivalent 3ilerI synnerhet 2 ekvivalenter av en syraanhydrid med forme in 0 (R C-),0 R- har ovan angivna betvdelse. Nat. Lewis-syran BF3 . Et20 anvandes ar det fbrdelaktigt att avbryta reaktionen och upparbeta reaktionsblandningen efter cirka 5 minuter. Om emellertid en svagare Lewis-svra, sgsom ZnC12, anvandes rid realctionen At- det fOredraget att fortsatta reaktionen under 24 timmar innan motsvarande enolforening XIV isoleras.
Om det ar onskvArt att framstalla arvltetralonerna VI utfOres cykliseringen av motsvarande cyklopropylketoner XIII under samma betingelser som beskrivits ovan for framstall- av enolfOreningarna XIV med undantag av att reaktic:nen far fortga till dess omvandlingen till aryltetra1,-7erna VI Ar fullbordad. Vidare har det visat sig att cykiiser'ngsreaktionen kan utfOras med en katalytisk mangd av cirka 0,1 ekvivalenter av en svraanhvdrid. Det är fore- draget att cykliseringen utfores med 1 ekvivalent av en syraanhvdrid och i synnernet med 2 ekvivalenter for att fullborda reaktionen pa cirka 1-2 timmar och tillhandahglla en renare produkt. Vid ett forfarande, som utnyttjar en svag Lewis-syra sasom ZnCl, och 2 ekvivalenter syraanhyd- _ rid, r det fOredraget att reaktionen far fortgg under langre Lid antimmar. Det är underfbrstatt att, om mindre dn cirka 1-2 ekvivalenter av en svraanhydrid anvandes vid cykliseringsreaktionen, lAngre reaktionstider 70an komma att kravas t'Or ltt fullborda reaktionen. • a • • • • • ••• •• • •• • :• •••• • • • •• • i•• • • ••• Milgt ett :pecifikt exembel som askadliggbres i reakionsscnema u nedan ••• • • • • • • • 0 • ••• • • • •• • Reaktionsschema 9.
ZO COOC2H 0 It XIIla COCC2H CH3 10 13 0 II 0 -C -CH3 CH3OCH3 OCH3XIVb behandlaaes fOrening XIIIa med 1 ekvivalent BF3 . Et20 och ekvivalenter attiksyraanhvdrid for att 136 cirka 1 timme via enolmellanprodukten XIVb ge ett 96%-igt utbyte av aryl- etralonen VIb. Enligt ett annat exempel behandlades fore- •." ning Nina a med 1vivalent ZnCl, och 2 ekvivalenter Attik- ••• svra Cdr att pa cirka,:4 timmar ge mer An 90% utbyte av enol- fOreningen \IVb. Ovan angivna exempel liksom Ovriga exemrel utnyttjande en syraanhydrid askadliggOr klart och drastiskt ien allmAnna tillampligheten av och fOrdelarna hos !=areliggande uppfinnlng.
Enligt fOreliggande uppfinning tillhandahAlles aven ett fdrfarande for framsta1lning av en fOrening med formeln XII 10 van i RI och R- vardera oberoende av varandra At- vate eller 0 lagre alkoxi eller R1 och R- tillsammans an metylendioxi; R och R vardera oberoende av varandra är vate eller lagre alkoxi; och R ar vate eller en fenolskyddsgrupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart svraadditionssalt darav. Forfarandet utmarkes av att man (a) omsatter en cis-olefin med formeln IX vate eller en karboxvlskyddsgrupp; och R, R2, )ch R har ovan angivna betvdelser, med en nitril .)xid med formeln -C1-7-2-N-0XX •• • • ••• • • • •• I ••• • • • • vari R' ar vate, halogen, Lagre alkoxikarbonvl, karboxyl, „7.vano, trimetylsilvl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i P' an inneh611a en eller tyA substi- ••• • • • • vari R-) • • • ••• • R', R" i•• i•a; "•I•• "! •00 •••• • 60 •• • •11•0 •• tuenter, som oberoende av varandra Ar lAgre alkyl, halogen, lAgre alkoxi eller trifluormetyl, i ett inert lbsningsmedel for bildning av en isoxazol med formeln X van i Ri, R2, R3, R4, R, Rb och R7 har ovan angivna bety- delser: (b) uppspjAlkar isoxazolringen i fOreningen med formeln X fbr framstAllning av en fOrening med formeln OH 2.0 XIc va,-1 R , R-, R3, R, Roch R6 har ovan angivna betydel- ger: • • • • • ••• •• • • • • • :• !c, selektivt reducerar nitrilen med formeln XIc fOr framst'allning av en fOrening riled formeln •• • • • • • • • • •••• • • • • • • •• • • •• OH • • • • • • •,/ • • XId dr•OWee • *•: WOOMOO •• ON• • : :: 0 • 00 • SO : 4.
• ... OW ': • • 0.041, : 0 0 • • • : 0 • 4•• '..' • • IP, • • • VW ': '..' 6• • 00" •• • • 00 .1 var.' R1, R2, R3, R4, Roch R6 har ovan angivna betydel- " ser, eller ett salt darav; och, om R3 ar en karboxylskydds- grupp, avlagsnar namnda karboxylskyddsgrupp fbr framstallning av en fbrening med formeln XId, van i R3 Or \rate; och (d) cykliserar fbreningen med formeln XId genom diazotering av aminogruppen, fbljt av laktonisering, for framstallning av en fOrening med formeln XII ' van i R1, R-, R, Roch R6 har ovan angivna betydelser. :0 En fbredragen utfdringsform av fdreliggande uppfinning avser ett fbrfarande for framstallning av en epipodofyllotoxin-fbrening med formeln OH Ia • ••• 0 •••• • • • •• ••• • • ••• e • • •• 0 ••• • • • • van i Rj Or vate eller en fenolskvddsgrupp, vilket fbrfarande utmarkes av at_ an ia, omsatter en cis-olefin med formeln • • • •• • • • ••• :: • ••• •• • 5•• or ••• • •• • •• • • • • •••• • • • • • • • • • • •• •• • e• • • •• • • • • • • • • • ••e• • 6 •• • • •• 'COOR3 IXa CH30oca3 OR . 35 __ van R ar %rate eller en karboxylskyddsgrupp och R är vate elier en fenolskyddsgrupp, med en nitriloxid med formeln 9 9 R-C:mN--0XX van i R7 är vate, halogen, lagre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, trimetvlsilyl, fenylsulfonvl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylriAgen i R' kan innehalla en eller tva substituenter, som oberoende utgOres av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl, i ett inert lOsningsmedel for framstallning av en isoxazol med formeln Xa • se • • • • • • • • • van i R3, R- och R' har ovan angivna betydelser; ib) uppspjalkar isoxazolringen i fOreningen med formeln Xa for framstellning av en forening med formeln • • • • • • • • • • • • • •as •••• • 660. • assos es -40- OH XIa CN , I cu 33 OR toaR3 -/;:s.'"s• van i R3 och Rhar oven angivna betydelser; (c) selektivt reducerar nitrilen med formeln XIa for framstallning av en fbrening med formeln OH xn) • • • • • • •• • • • • • • • • • van i R3 och R har oven angivna betydelser, eller ett salt darav; och, omR3 "ar en karboxylskyddsgrupp, avlAgsnar ndmnda karboxylskyddsgrupp fbr framstAllning av en fdrening med formeln XIb, van i R3 an vate: och ,d) cvkliserar fbreningen med formeln XId genom diazote- fIng av amlnogruppen, fbljt av laktonisering, fOr framstallning av en epipodofyllotoxin-forening med formeln 0H • • •• e• • •• • • 0 • Ia •• • ••• • • •• •• • • 6 • • • • • • •• • • • • • •• • ••• •• • 0 ••• I • t • • • •• • 0 • • •• : :: ••• ••• :•• •••• •• •• • 4•• ••• -41-- van i R bar ovan angiyna betydelse.
Ytterligare en utfbringsform av foreliggande uppfinning avser ett fbrfarande for framstallning av en cis-olefin med formeln IX van i RI och R- vardera oberoende av varandra är vAte eller lagre alkoxi eller Ri och R2 tillsammans an metylendioxi; R3 ar vAte eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oberoende ay varandra an \late eller lagre alkoxi; och R an vate eller fenolskvddsgrupp, varvid fbrfarandet utmArkes av att man: (a) dehydratiserar en alkohol med formeln OH a• • • S • • COOR3 VII • a • a •• • • • •• • ••• ••• • • • • • • • • • • • R4R6 OR- van i R- ar en karboxylskvddsgrupp; Rar en fenolskyddsgrupp: Jch RI, R-, R och R6 har ovan angivna betydelser, i narvaro av en svra fOr framstallning av en trans-olefin med formeln ••• •••• ::•••• •••• 9. • •• • • •• • • •• • • • 0 •• • • • • •• • •• •• :••• • ••: • ••: •• •• •••• : • : •• : • : • • ••: •••• : •• COOR3 VIII van i R1, R2, R3, R4, Roch R6 har ovan angivna betydelser; och (b) epimeriserar trans-olefinen med formeln VIII genom be- haAling med en stark bas vid laga temperaturer i ett inert organiskt lOsningsmedel, fdljt av kvavning med syra, fOr framstallning av en cis-olefin med formeln van i Rl, R-, R34 , R, R3 och R6 har ovan angivna betydelser, • •• . • och eventuellt och selektivt avblockerar den erhAllna fOre- ningen for tramstallning av en forening med formeln IX, ".• • • •van i R- ir vte och R" ar en fenolskyddsgrupp eller R är • vAte ich R- ar en karboxylskyddsgrupp. • • • • • • • • • • ••• • • ••• • • • • • • • • 0 0 • • En annan foredragen utforingsform av foreliggande uppfin- ning avser ett stereospecifikt fOrfarande for framstdll- rung av en soxazol-fbr_ning med formeln ; ••I; ; ; S; -..- ••• • ••• • • •• ••• • • • • • * • • • • • • • • • • • • •• •••• • •• •• • •••• •• Xa van i R3 gr vgte eller karboxylskyddsgrupp; R an vate eller en fenolskyddsgrupp och R7 gr vate, halogen, lAgre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, trimetylsilyl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan 1n nehglla en eller tva substituenter, som oberoende utgbres ay lggre alkyl, halogen, lggre alkoxi eller trifluormetyl, varvid fOrfarandet utmarkes av att man omsgtter en cis-olefin med formeln nca .3 vanR och R har ovan angivna betydelser, med en nitril- oxid med formeln ••• • • • • • • • • • • • ••• •• • •• • C N-0 XX • •• • •••• van i R' har ovan angivna betvdelse, i ett inert vattenhal- tigt eller organiskt eller blandat vattenhaltigt-organiskt lOsningsmedel yid fran cirkd -°C till lOsningsmedlets aterflodestemperatur under stereoselektiv bildning av namnda isoxazol-fdrening med formeln Xa och eventuellt och selek- • • • •• • ••• • • ••• • • • •• • ••• • • • • • 0 • • • • •• 0• • • ow• VV, *: .*• :: • .• • • 000 "OS • 00 00 • 0000 *0 . tivt avblockerar namnda fOrening med formeln Xa, var.' R3 ar en karboxylskyddsgrupp, for framstallning av en fdrening med formeln CH3OCH3 ORs van i Roch R har ovan angivna betvdelser.
Enligt en ytterligare fOredragen utforingsform av foreliggande uppfinning avses ett forfarande for framstall- ning av en epipodofyllotoxin-fOrening med formeln OH 0— N COOH ••• I • • •• • • • • • Xb Ia 0 0 I1 CH3OCH3 , OR van l R JA: vate eller en fenolskyddsgrupp, varvid forfa- randet utmarkes av att man: I • • • • • •• • ••• • ••• • • • . • • •• • • • • • • S. 1 ,a) lIppsp,alkar lsoxazolringen i en fOrening med formeln 0— N III V••." •;•• 0 •••••• -00- • •■•• IS -45-- .7 van i R an irate eller en fenolskyddsgrupp och R an klor eller brom, for framstallning av en nitril med formeln OR van i R är vate eller en fenolskyddsgrupp; (b) selektivt reducerar nitrilen med formeln XIe fOr tram- stallning av en fOrening med formeln OH CH .,O OCH3 OH CN COOH XIe XIf CH2NH2 CH 0OCH3 van i R ar vate eller en fenolskyddsgrupp; och (c) cykliserar fOreningen med formeln XIf genom diazote- • • .ring av aminogruppen, fOljt av laktonisering, for fram- stallning av en epipodofyllotoxin-fOrening med formeln • • • 0 • • OH 0 1, CH30',,r/OCH3 OR Ia • • • • • ••• • ••• • • • • • • • • • • • ••• • • • •• • • • • • • • • • •• • •••• • •• • • • •• •• • • -46-- _ van i R är vate eller en fenolskyddsgrupp.
En variation av ovan beskrivna fOrfarande for framstallning av fOreningar med formeln XII innefattar selektiv reduktion av trans-aryltetralonen med formeln VI under hydrolyseringsbetingelser eller hydrolys av karboxylsyraestern av transaryltetralonen med formeln VI, fbljt av selektiv reduktion av den erhAllna syran VIa, fbr framstallning av en fOrening med formeln Vila. Fbreningen Vila behandlas darefter under dehydratiseringsbetingelser i narvaro av en syra for framstallning av en trans-lakton med formeln R1 R2 van i R1, R-, R, R och R6 har ovan angivna betydelser. FOreningen XV dehydratiseras i narvaro av en syra och en alkohol R3OH for framstallning av en trans-olefin med formeln VIII, van i R3 ar en karboxylskyddsgrupp. Trans-olefinen VIII eptmeriseras darefter genom enolatkvavning for framstallning av en cis-olefin med formeln IX. Fbreningen IX omsattes darefter med en nitriloxid med formeln XX och den isoxazol med formeln X som darvid bildas spjalkas dar- . • . • • efter till en nitril med formeln XIa och reduceras till en amin med formelnoch diazoteras darefter medelst det 0 • • • •:Orfarande som har beskrivits ovan for framstallning al, den ••• ••jnskade fbreningen med formeln XII. •• 0 • • • • • • • • • • • • • .
• • • . • . • . • • • • • It • $ En vtterligare variation av ovan beskrivna fOrfarande for framstallnin; av epipodofyllotoxin och epipodofyllotoxinbeslaktade fOreningar med formeln XII innefattar epimerisering av trans-arvItetralonen med formeln VI genom enolat- 2.0 XV !too !Go: gio..; *: .* •: • •• •• •••• • ON•• • •••• •• kvavning for framstallning av en cis-aryltetralon med forme In XV I vari RI, R-, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser. Fbreningen XVI reduceras darefter selektivt for framstall- ning av en fOrening med formeln .XVII var.]. R1, R-, R3, R,och Rb har ovan angivna betydelser.
Fbreningen XVII dehvdratiseras darefter i narvaro av en syra under avlagsnande av det vatten som bildas for framstallfling av en cis-olefin med formeln ••• • • • • O0O a. • • • • IX •• a •• • • 1,0 0 00.0 0 • • GO • • 1.• • • a • • • van 121, R-, R3, R4, R cch R7 har cyan angivna betydelser. Cis-olefinen med formeln IX omsattes ddrefter med en nitriloxid med formeln XX och den isoxazol med formeln X som darvid bildas spjdlkas darefter till en nitril med formeln XIa och reduceras till en amin med formeln XIb och diazoteras darefter medelst det forfarande som har beskrivits ovan for framstallning av den Onskade fbreningen med formeln XII.
Ytterligare en variation av ovan beskrivna forfarande for framstallning av fbreningar med formeln YTT innebar e ime- risering ay trans-arvltetralonen med formeln VI genom enolatkvavning fbr framstallning av en cis-arvltetralon med for-mein R1 1›, R2-■ OR3 XVI OR van i R1, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser. FOreningen XVI reduceras darefter selektivt under hydrolyserande betingelser eller hvdrolyseras, fbljt av selektiv reduktion, fbr framstj.11ning av en fbrening med formeln Ofe f IV 0:40 s's N.••■•• • XVIII R6 R • ••• • • •• OR van R2, R4, i RI,R och R6 har ovan angivna betydelser.
Fbreningen XVIII dehydratiseras i narvaro av en syra och en alkohol R3OH for framstallning av en cis-olefin med for-mein 10 IX van i R1, R2, R3, R4, Roch R har ovan angivna betydelser.
Cis-olefinen med formeln IX omsattes darefter med en nitriloxid med formeln XX och isoxazolen med formeln X som darvid bildas spjalkas till Pn nitril med formeln XIa och reduceras dArefter till en amin med formeln XIb och diazoteras daref- ter medelst det fbrfarande som beskrivits ovan fbr framst11ning av den Onskade foreningen med formeln XII.
Fnligt en annan aspektav fOreliggande uppfinning tillhanea- halles ett forfarande fOr framstallning av er fbrening med formeln 0 4 9 0-C-R X IV 041 • • ••• van i R1 och R- Yardera oberoende av varandra är vAte el- 'Lerre alkoxi eller RI och R- tillsammans ar metylen- ••• • ••• • • •• •• • •• • • • 4. •• ..• •••• •.. i••• i•••• •••i•••! .. i : : • I.: • • • •• •••• • •• •• • •••••• -50- di xi; R3 är vdte elle:: en karboxylskyddsgrupp; R och R6 vardera oberoende vte eller lagre alkoxi; och R är \rate eller en fenolskyddsgrupp, varvid fdrfarandet utmarkes av att man cykliserar en cyklopropylfbrening med formeln 0 10 XIII . van i R1, R-, R3, R4, R och R6 bar ovan angivna betydelser, genom behandling med minst 0,5 ekvivalenter av en Lewis- syra och minst 1 ekvivalent svraanhydrid med formeln (R C-),0 :0vari R' r fenyl eller lagre alkyl, eventuellt substituerad med en eller lera halogenatomer, som utgbres av fluor, klor eller brom, i ett inert lbsningsmedel till dess fbreningen med formeln ••• • • • •7 0 • • • • S • • • • ••• •• • •• 0 II9 0-C-R COOR3 XIV . vasentligen har biidats, van i R1, R-, R3, R4, R, R6 och ar ovan angivna betvdelser.
Enligt ytterligare en aspekt av foreliggande uppfinning tillhandahAlles ett forfarande for framstallning av en • ••• •••• It • • •• • 0•• 4• • a •4 • • • • s • ••• • • • • ••• • we . • • •• •• • •• • • • • •• 0 • • 0• • 10,1 • • •• • ••• •• • 0 ••• • • • • • • • • • • • •• • : :: ••• ••• :•• •••• •• •• • :•• • •• . fbrening med formein VI 0 van i R1 och R" oberoende av varandra br vdte eller ldgre alkoxi eller R1 och R2 tillsammans dr metylendioxi; R3 an vate eller en karboxylskyddsgrupp; R och R6 vardera obe- roende av varandra ar vate eller lagre alkoxi; och R ar vdte eiler en fenolskvddsgrupp, vilket fOrfarande utmarkes av att man cykliserar en cyklopropylfbrening med formeln XIII van i R1, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser, genom behandling med minst 0,5 ekvivalenter av en Lewis- svra och Atminstone en katalytisk mangd av en syraanhydrid med formeln l•• S S e • • • • • • • (R C- 0 var. R- ;Ar fenyl Eller lagre alkyl, evenuuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, som utgbres av fluor, klor eller brom, i it inert organiskt lbsningsmedel till deso trans-aryltetralonen med formeln • c • • • • ••• • • • • • • • • • •• • ••• • • ,••• • • • •• • ••• • • • • :: :• S :• SI .:".": .• •:.• : : • • ••• J••• • •••• •••• •• VI vdsentligen har bildats, van i R1, R2 R3, R4, Roch R6 har ovan angivna betydelser.
En fOredragen utfOringsform av fOreliggande uppfinning av- ser ett fOrfarande for framstallning av en trans-aryltetra- lon med formeln 0 II VIc .3 d5 är \rate eller en fenolskyddsgrupp, vilket fOrfarande utmdrkes av att man cvkliserar en cyklopropylfOrening med formeln • • • • • • •• • •• • •• • •• • • ••• • • • •• • • • • 0 • • • • • XIIlb • • • • • 6• • • •• 3• • • .0• 00 :"0S .• :. 66 0• • •00 "00 • So 06 • .00 06 -53-- .3 van R ar en karboxylskyddsgrupp och R ar en fenolskydds- grupp, genom behandling med ungefdrligen 1 ekvivalent av en Lewis-syra och cirka 1-2 ekvivalenter av en syraanhydrid med formeln 0 9H (R C-)00 . van i R9 dr ldgre alkyl, eventuel_ substituerad med en eller flera halogenatomer, som utgbres av fluor, klor eller brom, i ett inert organiskt lOsningsmedel till dess trans-aryl- tetralonen med formeln VIc 2.0 vasentligen har bildats, van i R3 och R hat ovan angivna betvdeiser, och eventuellt och selektivt avblockerar foreningen VIc for framstallning av en fOrening med formeln Vic, van i R3 ar \rate och R Or en fenolskyddsgrupp eller R dr . vate och R3 Or en karboxvIskyddsgrupp.
I de utfOringsexempel som foljer nedan avser samtliga tem- peraturer °C. Smaltpunkterna registrerades medelst en .Thomas-Hoover-kapillarsmaltpunktapparat och an okorrigerade. . . >,M [u " R-spektra registrerades pa en Bruker WM 360-spektro• ••• ".-,Ieter 1 CDC13. De keralska fOrskjutningaina anges I 6-en . • •• -heter och kopplingskonstanterna i Hertz. SplitsmOnster be- . •••tecknas pa fOljande satt.:singlett; d, dublett; t, trip- • •••• • lett; q, kvartett; m, multiplett; bp, bred topp; och dd, • • •••duble:t av dublett. InfrarOdspektra bestamdes pa en Beckman- • • ••• •9pektrofutometzr .odell 4240 och anges I. inverterade centi- • • •• . •••metrar. Tunnskiktskroma',..ografi (TLC) utfOrdes pA f6i:beskik- 4•• ••• 0 :• • " :• • ".;• • ;• • : ; 41;" • •• • • • • • •• •• • • ••• • • • •• • • • • • • • •• • • • • • • • • tade silikage1plattor (60E-254) under anvandning av UVljas 0cl:1/eller jodAngor som visualiseringsmedel. Snabbkromatografi kOrdes pa Woelm-silikagel (32-63 pm) och med angivna ldsningsmedel. Samtliga avdrivnin;ar av lbsningspedel utfordes under reducerat trvck. i:ttrycket Skellvsolve B är ett petroleum1Osningsmedel med ett kokpunktsintervall av 60-68°C och i huvudsak bestaende av n-hexan och uttrycket "eter- avser dietyleter on ej annat anges.
Exempe1 1.
Etr1-2-(3 4-metvlendioxibensov1)-3-(3 ' 5-trimetoxifen 1)- cvklopropankarboxy1at (Nina). en trehaisad en-liters rundbottnad kolv, fOrsedd med mag- netomrdrare, dropptratt. ;<vaveinl?npsrbr och ett membran, infordes 8,2 g (0,17 mol: 50% dispersion; natriumhydrid.
Dispersionen tvattades medx 100 ml oetroleumeter och torkades under kvave. 7.7(0,17 mol) trimetylsulfoxonium- jodid tillsattes,1it dV droppvis tillsats av 45 ml torr ••• • •oimetvlseif.oxid via iniektionsspruta u.,der en tidsrvmd av iO minuter. 3uspensionen omrOrdes 1,5 timmar vid rumstem. • • •1er:Itnrch darefter s.:7-11sattes en 1Osning av 41,2 g (0,18 ••• ••'.:arbeto::imetydimetvlsuifoniumbromid i 60 ml dimetvl- • •• sulf:Dxid under en tidsr7md av 10 minuter under kontinuer- ••• ••• • • lig cmroring. Den n7blkartade vita suspensionen omrOrdes • • •• • •• vtterligare 1,5 .:immar vid rumstemperatur. En su pension • .. .•iv '5,?(0.16 nol) T,,3-trimetoxi-3',41-metv1endioxi- • • • •• .chalkon YXIIa (framstalld medelst net !.:Ortarande som har ••• • . • • ( 0 '0 XXIIa 00C2 NaH OCH3(CH3 )2 SCH2 CO2 C2 H CH,0 OCH OCH3 XIIIa •• 06. • 1. • • 041 • • • • • 01, • • • ...r. • • • • •• • • • • • • ho. • • • • 00 • • • fp. 1.1 : : : OLP. • .0 be • OW se beskrivits av S. Wattanasin och W.S. Murphy, Synthesis, 647 (1980) i 185 ml dimetylsulfoxid tillsattes i ett jdmnt fldde under en tidsrymd av 5 minuter och ddrefter omrbrdes reaktionsblandningen 17 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen halides .1. 700 ml 0,1 N HC1 och det erhAllna gummiartade materialet separerades frall vattenldsningen. Vattenlbsningen extraherades med 2 x 500 ml eter. Det kombinerade extraktet jamte en ytterligare mangd eter (500 ml) anvandes for att upplbsa den gummiartade fallningen. Eter- lbsningen tvattades ddrefter i tur och ordning med 500 ml av en 5%-ig vattenlOsning av natriumvatekarbonat och vatten, torkades (natriumsulfat och nagnesiumsulfat) och koncentrerades, varvid man erholl :.-isomeren av den i rubriken angivna fbreningen (68,0 g) som ett ljusgult glasartat mate- rial. IH ::NR-spektraldata fdr detta material var identiska med motsvarande data for den cc-isomer som har beskrivits av 1.S. Murphy och S. Thttanasin, J.C.S. Perkin I,(1982).
•• Oh • • • • • • • • • • •• • •• • •• •• • II • •• • • • • • • • • • • • • • II. • • • Vid ett annat fdrsbk uteslbts den trimetylsulfoxoniumjodid som anvandes vid ovan nngivna fOrfarande vid reaktionen, varvid man dven erh011av den i rubriken angivna fOreningen i hogt nthyte. Till en ldsning av 0,67 g (1,4 mM, 50% dispersion) i 10 ml torr dimetylsulfoxid sattes saledes 2,98 g (1,2 mM) karbetoximetyldimetvlsulfoniumbromid, fdljt av en tillsats av 19 ni dimetylsulfoxid. Efter cirka 75 ml- fluter tillsattes lngsaalt under en tidsrymd av 35 minut€r an ldsning av 3,42,1,2) mH) av chaDoren XXIIa i 21 ml tetrahydrofuran ischclimetvisulfoxac -,,aktionsbland- ningen upparbetades ,,asom vid fbrfarandet ovan fOr erhal- iande av ar..isberen avrubriken angivna fbreningen at t utbvte06. :"."'.:■■••• •••• •• • •■••• e••• •••• • • •• •• •• S • ••• •• ••• s•• • ••••• • • • • • •• • • :: : •••*. • +Ls • •• • •• • • •• • • * •••• •• E:;empel 2.
Trans-etv1-1,2,3,4-tetrahvdro-6,7-metvlendioxi-4-oxo,3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxvlat CH3OCH3 OCH3 XIIIa CO2C2 5 — CO0C-H.
CH ...O OCH3 CH3 VIb •• • • • • Till en lbsning av 0,8 g (1,8 mM) cyklopropylketon XIIIa 1 40 ml metylenklorld sattes 0,24 ml (19 mM) ET3 . Et20 fbljt av 0,36 71.1 (3,8 n1)"c1ttiksyraanhydrid. Lbsningen om- rOrdestinmarrumstemperatur och spaddes darefter -led 50 ml 0,2 N natriumhydroxidlbsning och 50 ml metylenklorid. Det organiska skiktet separerades, tvattades med vatten, torkades Over magnesiumsulfat och koncentrerades 0,72 (r-, av ett olligt fast material. Omkristallisation it absolut etanol ned trd.kolsbehandling gay den i rubriken angivna fbreningen som ett vitt kristallint fast material (0,4 0 6; smaltpunkt 157-1590H C. 1.MR-spektraldata var i -‘-erensstammelse med cia som barbeskrivits av V:.8. Murphy -)ch S. a.ttanasln, J.C.S. Perkin I, 271 (1982).
Thenbel 3.
Trans-etv1-1.2.],=.-t:etrahvdro-7-metvlendioxi-4-oxo- ,4.rimetc:lfenvOnaftalen-2-karboxvlat (VIb). nder±t =empel 2 ipprepades med 50 mg (0,12 mM) v'.-:1Dpronvieton NHL,: ned Jnduntag av act den dari anvanlc -etvienklorlden ersattes ned nitrometan, varvid man -5 ng cv en i ruorlken rIngivna fOreningen: TLC (si- ;ikagel/eter: SkellvsoLve B (3:2)) gay RF0,26. -H NMR- c;pektraidata var identiska ned notsvarande data fbr produken nuigt exempel 2.
• • S • • • • • • • • • • • • • * • • • • 0 • • • *• • • • • • • • e• S• I • ID SO 0.4 • • 04, SO• eito00 00 : . : % •0 • ••• 4 •II • • • • ms, OOO • :00:. 4 • : : 0". •O. 0.'4 : : V• •• • • •0 • • •• •••• • •• •• • •••• •• Exempel 4.
Trans-etv1-1,2,3,4-tetrahvdro-6 7-metvlendioxi-4-oxo(3 4 5-trimetoxifenv1)nafta1en-2-karboxvlat (VIb).
( ) Forfarandet eniigt exempel 2 upprepades i metylenklorid med 50 mg (0,12 mM) cvklopropylketon XITIa med undantag av att den dad anvanda BF . Et,0 ersattes med SnC14' varvid man erh011 cirka 90% utbyte av den i rubriken angivna fOreningen. (b) Fdrfarandet (a) ovan upprepades med undantag av att den Clan anvanda metvienkloriden ersattes med nitrometan, varvid man erh611 cirka 90% utbvte av den i rubriken angivna fdreningen. 00. • • • • • • • • • 0 ••• 4,6 • 04. • 000 • 064,0 • • • •• 0 • • • 0• • • (c) Fdrfarandet (a) ovan upprepades Anyo med undantag av att den dAri anvanda mecvlenkloriden ersattes med bensen, varvid man erh011 den i rubriken angivna fdreningen.
TLC kiseldioxid/eter: L7ke11vso1ve B (3:2)) fdr var och en av ovan angivna tre produkter av R = 0,26 och 111 NMR3pektraidata var identlska med motsvarande data for produkten enligt exempel 2.
:Exempel Trans-etv1-1,2,3,:,-citrahvd/u-6,7-metv1endioxi-4-oxo-1- (3,4.-trimetoifenvInaftalen-2-karboxv1at (VIb).
Fdrfarandet enligt exempel 3 upprepades med 428 mg (1,0 mM) -cvklopronvlketon II1a ;ch 204 mg (2,0 mM) Attiksyraanhydrid i 7 711 nitrometan med indantag av att den dari anvanda ekvivaionten 3F, . :t,0 ,rsactes med 0,5 ekvivalenter BF, . Et20 (71 mg;'3N), varvid den i rubriken angivna foreninger erhdlls.:':MR-Fpektraldata var identiska med nocsvarande data fir rrodukten enligt exempel Exempel 6.
Trans-etyl-1,2 3,4-tetrahvdro-6,7-metvlendioxi-4-oxo(3,4,5-trimetoxifenv1)- naftalen-2-karboxylat (VIb).
Till en ldsning av 428 mg (1,0 mM) cyklopropylketon KIIIa i 5 ml nitrometan sattes en katalytisk mangd av 10,2 mg (0,1 mM) Tittiksyraanhydrid, fdljt av 142 mg (1,0 mM) BF3 . Et,O. Reaktionen omrOrdes vid rumstemperatur och foljdes av hOgtrycksvatskekromatografi. Efter cirka 100 timmar behandlades reaktionsblandningen med 10 ml 0,2 N natrium- hydroxid och spaddes med 5 ml metylenklorid. Den organiska L'asen separerades, torkades och indunstades under reducerat tryck for erhallande av den i rubrikenangivna foreningen. 1H NMR-spektrumet var identiskt med spektrumet for den pro- duktsom erholls i exempel 2 med undantag av narvaro av vissa fbroreningar.
Exempel 7.
Trans-etv1-1 2-dihydro-6,7-metv1endioxi-4-acetoxi-1-(3,4,5- trimetoxifeny1)-naftalen-2-karboxvlat (XIVb). 0 CO2C2H CH3 O°C H 3C H 3 ••• • • • • XIIIa 0 0 -gCH3 \O CO2C2H CH3OCH3 OCH3 XIVb • • • rill en lOsning av 1,40 g (3,24 mM) cyklopropylketon XIITa 1 50 ml netvienklorid sattes 0,o1 ml (6,47 mM) attiksyraanhydrid, fOljt av 0,40 ml (3.25 m11) BF) . Et,O. Losningen omrerdes 5 minuter och 'oehandledes darefter med 35 ml av er. 0,natriumhydroxidlOsning. Det organiska skiktet sepa- rerades, tvattades med vat ten, torkades Over magnesiumr:nlfat och koncentrerades till en sirap (1,53 g). Tunnskiktskromatografering ietvlacetat:metylenklorid (5:95)) • • • • • ••• •• • •• • ••• • •••• • • • •• • ••• • • ••• • • •• • ••• • • • • • ••• Is. • • • • • • • • • • • • • ••• •• • •• • 011 • •••• • • • I •• • ••• • • ••• • • • •• • ••• • • • • avslbjade tva huvudflackar med R,-varden 0,47 respektive 0,27 (Rf fir utgangsmaterialet = 0,36). Silikagelkolonnkromatografering under anvandning av 3% etylacetat i metylen klorid som eluerande lbsningsmede1 gay de tva fdreningarna med ana1ytj.skrenhet.
Den snabbare komponenten (0,52 g, Rf = 0,47) karakterisera- des som den i rubriken angiyna 124-129°C.
LI Anal.Beraknatfor C0• fOreningen med smaltpunkten C63,82;H5,57 2 5'269.
Funnet:C63,52;H5,74 18(t3H 1riNMR(CDC13,11• (t,1H,5,Hz),3,81(s,9H), 72Hz),2,.1(s, 4,(q,2H),4,49 3H), (1H, 3,62 5, Hz),5,5(d,IH,5,7Kz),5,92 (s,21-1),6,52(s, 311), 6,68 (s, 1H).
Den langsammare komponenten (0,40 g; Rf = 0,27) identifi- erFdes som tetralonen VIb, som var identisk med den fore- fling som erhblls i exempel 2.
Exempel 3.
Trans-ety1-1,2-dihydro-6,7-metylendioxi-4-acetoxi-1-(3,4,5- trimetoxifenyl)naftalen-2-karboxylat (XIVb).
Forfarandet enligt 2xempe1 7 upprepades med undantag av att den dari anvanda BF, . Et,0 ersattes med ZnC12 och efter 24 timmar vid rumstemberatur gay reaktionen over 90% utbyte av den i rubriken cngivna fbreningen; TLC [kiseldioxid/ etvlacetat:metylenklorid (5:95)] gay R, = 0,47. 1H NMR- L spektraldata var identiska med motsvarande data fbr den produkt son erh011s I exempel 7.
SS ---•t Ser--• 4.-0 .41--- 0•• • e• •• • • O0 :O. :00 •000 0 0 : •ot.
• : I?oo. o:oo • 41..., oo Ex(mpel 9.
Cis-ety1-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-mety1endioxi-4-oxo-1-(3,4, - trimetoxifenyl)naftalen-2-karboxylat (XVIb).
CH3OCH3 OCH3 VIb .0 \O COOC2H OCH3 OCH3 XVIb CH •• • • • • • • • , • • • O..
•• • • • • • • • ••• • • • • • • • ••• It• • ••• • • • 00 • ••• • • • • • Till en lOsning ay 10,6 ml 1,7M (13,0 mM) n-BuLi i hexan i 10 ml tetrahydrofuran vid -73°C och under kvave sattes 2,52 ml (13,0 mM) diisopropylPrin langsamt. Efter omrdring av lbsningen un-ler 20 minuter tillsattes droppvis en losning av 1,93 g (4,51 mM) trans-tetralon VIb i 40 ml tetrahydrofuran under en tidsrymd av 30 minuter vid -78°C. Efcer fullbordad tillsats uppvarmdes lAngsamt den orangefargade blandningen till -°C under en tidsrymd av 1 timme och JmrOrdes ytterligare under 30 minuter. En losning av koncentrerad saltsyra (3,5 ml) i 3,5 ml tetrahydrofuran tillsattes darefter i 1 portion, varvid man erhbll en blekgul lbsning. Efter uppvarmning till rumstemperatur spddes blandningen med 50 ml vatten och extraherades med etylacetat. Det kombinerade organiska extraktet torkades Over magnesiumsulfat och koncentrerades. varvid man erh011 2,1 g produkt, sohl kriGtalliserldes ur 95% etanol. rimkristallisacion ur absolut etanoi under ihngsam kylning till rumstemperatur av Gen 1 ruipriken angivna fOreningen som ett kristallint fast material med smaltpunkten 136,5-137,0C. ,1,24 (t, 31-i, 3 Hz), 2,38 (m, 211), 3,52 (n, 1H), 3 -, (s, "H), 3,114 (s, 311), 4,16 (q, 2H, 3 Hz), 4,721.11,r,z), 6,10 (s, 2H),(s, 211), 6,o8 (s, 7,04 (s, 1E). 474.0 ;se'.;-6414,go- ••• : •4• S 44. • et. lb* as...
Exempel 10.
Ety1-1,2,3,4-tetrahvdro-6,7-metvlendioxi-4-hydroxi-(3,4,- trinetoxifen 1)naftalen-2-karboxvlat (VIId).
K,IH 0 *---w002C2H CH30OC H3 OCH3 VIb 2H 70 -'WCO2C2H! CH3 OCH3 VI Id CII3 •• • • • • • Till en lbsninR ay 6,25 s (14,6 mM) tetralon VIb i 100 ml 95%-is etanol och 50 ml metylenklorid sattes en kall loaning av 0,42 g (11,1 mH) natriumborhydrid i 5 ml vatten. Lbsningen omrbrdes vid rumstemperatur under 3 timmar och vid °C under 30 minuter. Lbsningen spdddes med 50 ml vatten och koncentrerades till en fast Aterstod vid °C. Ater- stocknfordelades mellan 100 ml metylenklorid och 100 ml vatten. Vattenskiktet extraherades ytterligare med 100 ml metylenklorid och det kombinerade organiska extraktet torkades Over magnesiumsulfat och koncentrerades till en fast Aterstod (5,95 s). Omkristallisation ur 95% etanol gay den i rubriken angivna fbreningen som ett kristallint fast material med smaltpunkten 151-152°C.
Anal. Berdknat fbr HIH2608:C 64,18; H 6,09 7unnet:C 64,03; H 6,02.
• • • • • • • • ••• •• • • • • • • •••• •Ji • • •To • • • I• • ••• • I • it I, • 414, • • • • 1 (CDC1, :): 1,15 it, 3H, 7,2 Hz), 2,06 (m, 111), 2,35 (m, 111), 2,46 (d, 1H, 8,6 Hz), 2,95 (m, 111), 3,78 (s, 6!-:), 3,82 (s, 31fl, 4,06 (q, 211, 7,2 Hz), 4,31 (d, 1H, 7,7 Hz), 4,83 (m, 111), 7,,91 (211), 6,24 (s, 211), 7,07 (111). -1 'a, PI : 3290, 1730, 1725, 1590, 1235, 1122. ;;" .41;* 1.4o; 4*.; ; *:;* ;lite; Exempel 11.
Trans-etv1-1,2-dihvdro-6 7-metvlendioxi-1-(3 4 5-trimetoxifenvi)naftalen-2-karboxvlat (VIII6).
OH CO2C2H CO2C2H 10 OCH3 OCH3 VI Id CH,0 .3 CH30OC H3 3 VII/b En suspension av 0,43 g (1,0 mM) av alkoholen VIId i 15 ml toluen innehgllande 4 mg p-toluensulfonsyramonohydrat Aterloppskokades under 1 time med en Dean-Stark-fdlla. Tunnskiktskromatografering fetylacetat:Skellysolve B (1:1)] avslbiades att alit utggngsmaterial (P.t. = 0,40) hade om- vandlats till en ny Edrening (Rf = 0,69), LOsningen kyldes, tvattades med en 5%-ig vattenlOsning av natriumbikarbonat och vatten, fbljt av koncentrering under reducerat tryck till en oljig Aterstod. Aterstoden renades genom kolonnkromatografering pa silikagel (20 g) under anvandning av metylenklorid och 3% etylacetat i metvlenklorid som eluerande losningsmedel, varvid man erh011 den i rubriken angivna fore- ningen (afo,t9) som ett vitt amorft fast material med smaltpunkten 129,5-130,°C.
." ThaI. Beraknat fOr C,1H2107:C 66,98; H 5,87 -4 t Funnet: C 66,83; H 5,37 • • • • ••• •• * • *0 • fa, 004 • • • IS I • 0 *. • lie * me • •• • ••• • 11 • • 'H(cpcil1,14 (t, 3H, 7,3 Hz), 3,53 (m, 2H), 3,(s, (H), 3,33 (s, 3H), 4,07 (d, 2H, 7,3 Hz), 4, (d, 1H, 9,4 Hz), 5,82 (dd, LH, 3,9 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, 2H), (,39 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,49 (dd, 111, 2,0 Hz, °.6 Hz)„63 (s, 11-i).
ER (KBr), Jmax, cm-1: 1726, 1580, 1240, 1125. : 114Se 44 4 . 4 4 6 6 0100 • 6: '1 4 00 60 Exempel 12. 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-netv1endioj-4-hydroxi(3,4,5- trimetoxifenvOnaftalen-2-karboxylsyra (VIIb).
VId OH 0 H CH3OCH, 3 VIIb LO Den i exempel 2 framstdllda tetralonen Vhydrolyserades medeist det fdrfcrande son beskrivits av ,v.S. Murphy och S. Uattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) och den erhAllna 1,2,3,4-tetrahvdro-1),7-etvlendioxi-4-ox.o-1-(3,4,-trimetoxiEenyl)naftalen-2-karboxvlsyran (VId) behandlades rued nat- riumborhydrid medelst det allmanna fdrfarande som har be- skrivits av U.J. Gensler et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 1714 (1960), varvid man erhdll den i rubriken angivna fOreningen som ett kristallint fast material med smdltpunkten 191,5193°C (rapporterad smdltpunkt 131,4-182°C).
Exempel 13.
Irans-1,2-dihydro-h,7-et,,Icndioxi-1-(3,4-5-trimetoxifenv1)- clafta1en-2-karbony1svra (VITIc). • • ••3OH .0•01■•■••••■■ e101•11... •111111111111•1117 VII IC CH3 VI/b • •• • • • • • $ • • 0• • • •• • • • •• • • • di • • 4 • • as. 0,,<"\,,..,„,7-L■,„ • e See.s. e• S • 0 i_14 CO2H • ...0 • • 417 • 0.'0 • 0..0 • e'• • 0..0 • 0'.0 0..0 • 4.41 0.0 00. 0 • 04. • : : • 0-• • : : 0O. 400 • 00 0,4 • 0:06 '00. -64-- En suspension ay 400 mg (0,99 mM) av alkoholen VIIb i 20 ml toluen inneh61lande 10 mg p-toluensulfonsyramonohydrat Aterloppskokades 2 timmar under anvandning av en Dean-Stark-fdlla. Reaktionslbsningen kyldes, tvdttades med 15 ml vatten, torkades over magnesiumsulfat och koncentrerades till ett vitt fast material (364 mg). Omkristallisation och trdkolsbehandling av det fasta naterialet i metanol gay den i rubriken angivna fOreningen som ett kristallint fast material med smAltpunkten 177-180°C.
Anal. Berknat for C21H2007; C 65,62; H 5,24 Funnet: C 65,61; H 5,26 IH NMR (CDC13' i;): 3,60 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 4,40 (d, 1H, 7,8 Hz), 5,83 (dd, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz), 5,91 (d, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H, 1,8 Hz, 9,7 Hz), 6,64 (s, 1H).
IR (KBr), imax, cm-1: 1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 1250, 1130.
Exempel 14.
Trans-benshydry1-1,2-dihydro-6,7-metylendioxi-1-(3,4,5- trimetoxifenyl)naftalen-2-karboxylat (Villa).
D 10 0 0 0 CHPh2 VII IC 0 H ••• • • • • CH3aOCH3 • • H3 • • ••• •• • •• I i CH30OCH3 Villa ••• • • ••• En losning av 1,63 g (4,24 mM) av syran VIIIc, 0,79 g (4,29 mM) benshydrylalkohol och 37 mg p-toluensulfonsyramonohydrat i 100 ml toluen Aterloppskokades 2 timmar un- .... 4,0 .11, • V• • .4O. 6 •• 0.
II,* • 04..0 4100.1 • • • •• -••• -••• :" :**. *6: - ":6" :: : : * o*:: • • • esgo's.. • 4.4• I..*.. -65- der anvandning av en Dean-Stark-falla. Reaktionsforloppet overvakades medelst tunnskiktskromatografi (2% etylacetat i metylenklorid). l,sningen kyldes till rumstemperatur och tvattades med 90 ml av en 5%-ig vattenlbsning av natriumbikarbonat och 50 ml vatten, torkades Over magnesiumsulfat och koncentre,ades till en brun olja (2,43 g), som ytterligare renades genom kolonnkromatografering (silikagel) fir erhallande av den i rubriken angivna fOreningen som ett fast amorft material med smaltpunkten 1!49-156°C.
Anal. Beraknat for C34 H30 07'• C 74,17; H 5,49 Funnet: C 74,13; H 5,62 1 H NMR (CDC133,72 (e, 6H), 3,73 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,41 (d, 1H,-9,6 Hz), 5,84 (dd, 1H, 4,2 Hz, 9,6 Hz), 5,89 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,37-7,07 (m, 10H).
Exempel 15. d1-8 9-dih dro-9-(3,4,5-trimetoxifenv1)-5 8-metano-1 3- dioxolo(4,5-h) (2)bensoxepin-7(5H)-on(5,8,8?,900 (Y.Va).
OH CH3OCH3 OCH3 XVa •• • • • • .• • • • • • • • • •• • • • • I • • • En suspension av 42,9 g (0,107 mol) av alkoholen VIIb 1 liter toluen innehnlande 500 mg p-toluensulfonsyramono- hydrat upphettades till aterflOdestemperatur under cirka 2,5 timmar under Anvdndning av en Dean-Stark-fhlla. Blandningen hehandlades dareiter med 19,6 g (0,107 mol) benshydrylalkohol i ytt9rlignre 100 ml toluen och Aterloppskokades • • •• • • • • •• • •• ••• • ••• • • •• ••• • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• •••• • •• •• • •••• -66- ytterligare 3 timmar. Reaktionsblandningen tvattades med en 5%-ig vattenlOsning av natriumkarbonat och en mattad natriumkloridlOsning, torkades Over magnesiumsulfat och '.:oncentrerades till 49,0 g.
Aterstoden renades genom kolonnkromatografering Over 350 g silikagel under anvandning av metylenklorid till 5% etylacetat i metylenklorid som elueringclOsningsmedel, varvid man erh011 den i rubriken angivna fOreningen. Ett prov om- kristalliserades ur 95% etanol med trakolsbehandling, var- vid man erhdll den i rubriken angivna fdreningen som ett kristallint fast material med smaltpun'faen 191,-193°C.
Anal. Beraknat for C1,.H20- 07 : C 65,79; H 5,26 - Funnet: C 65,32; H 5, 1 NMR (CDC1.,• :). 9 43 (m, 2H), 2,98 (d, 1H, 5,0 Hz), 3,73 -3 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,40 (bs, 1H), 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz), 5,97 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,75 (s, 1H).
Vid ett annat fOrsOk upprepades ovan angivna forfarande med undantag av att den dari anvanda benshydrylalkoholen utelamnades vid reaktionen, varvid man erh011 den Onskade laktonen Exempel 16.
Trans-benshvdrvi-1,..-dihvdro-6 7-metvlendioxi-1-(3 4 - trimetoxifeny1)-naftalen-2-karboxylat(VIIIa).
• • • • • • • • • • II • • • • • • • • ••■•INI•1•1•11•• • • • • • • • • • • • • • II II I • • OCH3 • • • • • • • 0 0 0 CF 0OCH3 3 XVa 0 ! 0CO2CHPh2 cH3o-0CH3 OcH3 Villa : :" • :t : :"'. t: •• S:•• ":.• •••••• : •• :'.." .• I ••• •••• : •• -67- En blandning av 3,9 g (10,2 mM) av laktonen XVa och 1,87 g (10,2 mM) benshydrylalkohol i 100 ml toluen, som innehbll 200 mg p-toluensulfonsyramonohydrat, upphettades vid Aterflodestemperatur under cirka 2,5 timmar under anvandning av en Dean-Stark-falla. Efter det att den teoretiska mangden vatten hade uppsamlats (0,2 ml) tvattades reaktionsblandningen med en mattad natriumvatekarbonatlosning och en mat-tad natriumkloridlbsning, torkades Over magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja, som ytterligare renades genom eluering med en metylenkloridlbsning av oljan genom en dyna av 15 g silikagel med en ytterligare mangd metylenklorid (75 m1). Filtratet indunstades under reducerat tryck, varvid man erhbll 4,06 g produkt som en olja. Ett pray renades ytterligare genom kolonnkromatografering (aluminiumoxid) under anvandning av metylenklorid till 2% etylacetat i me- tylenklorid som elueringsmedel, varvid man erhbll den i rubriken angivna fbreningen som ett fast amorft material, som var identiskt med den produkt som erh011s i exempel 14; smallpunkt 149-156°C.
Exempel 17.
Cis-ety1-1,2-dihydro-6,7-metvlendioxi-1-(3,4,5-trimetoxifenyl)naftalen-2-karboxylat (IXb).
Till an lbsning av 1,7 N nBuLi I hexan (7,3 ml; 12,4 mM) i 20 ml tetrahydrofuran vid -78°C och under kvave sattes droppvis 1,75 ml (12,5 mM) diisopropylamin. Efter omrbring under 5 ninuter tillsattes droppvis en ltisning av 2,06 g • • • • ••• • t, • • •• • • • • • ••• • 0 • • • • • ••• • • I • • •9 • • • • • • • • • • 0 • •• ( CH3OCH3 OCH3 VIIIb o <Ii 0--,/'\e/'/co2c2n CH30 '')"OCH OCH3 IXb . •: : : • : : : •..• •• •: 0 • .. 04. • op0•6• • • • of • •• • • •• • • • • : •••• • 60 .660 • 64 Oo • 0646 *6 -68- (5,0 mM) trans-olefin VIIIb i 10 ml tetrahydrofuran under en 20 minuters period medelst injektionsspruta. Efter fullbordad tillsats uppvarmdes reaktionsblandningen till -°C under 30 minuter och omrOrdes vid denna temperatur under 30 minuter. Till den onrbrda lbsningen sattes 2,2 ml koncentrerad saltsyra i 2,5 ml kall tetrahydrofuran. Torris/ aceton-baden avlagsnades och reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur. Tetrahydrofuran avlagsnades under reducerat tryck och den erhAllna Aterstoden fOrdelades mel- 'an 100 ml vatten och 100 ml metylenklorid. Vattenskiktet extraherades ytterligare med 50 ml metylenklorid och det kombinerade organiska extraktet tvattades med 100 ml vatten, torkades Over magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja (2,1 g). Denna olja renades ytterligare medelst silika- gelkolonnkromatografering under anvandning av 5% etylace- tat i metylenklorid som elueringslOsningsmedel, varvid man erhbll den i rubriken angivna fbreningen som ett amorft fast material(1,74 g).0mkristallisation ur etanol gay ett analytiskt prov med smaltpunkten 112-113°C.
Anal.Beraknat fOr C23H240C 66,98;H 5,87 Funnet:C 66,87;H 5,82. 1 H NMR(CDC13,1,12(t,3H, (s,3H),4,07-3,9(m,3H),4,7,2Hz), (d,1H, 3,7(s, 7,7Hz), 6H), 6,11 3,76 (m, 2H),6,(s,2H),6,(dd,1H, (s,1H),6,6(s,1H). 3,0Hz, 9,7Hz), 6,61 IR (KBr), 7rnax, cm-1: 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130.
Exempel 18.
Cis-benshydry1-1,2-dihydro-6,7-metylendioxi-1-(3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxylat(IXc). :0 • • • *6 • ••• • • ••• • • • •• • ••• • • a • : 0 CHPh2 ■•••••••••••■••■••••••••••••■••••••••••■•>.
CH 0 Villa 0 (1,, 1 LTCO2CHPh2 OCH3 OCH3 IXc CH30 y ..)C H3 OCH3 FOrfarandet enligt exempel 17 upprepades med undantag av att den ddri anvdnda trans-olefinen VIIIb ersattes med trans-olefinen Villa, varvid man erh011 den i rubriken an givna fOreningen som ett vaxartat fast material.
Anal. Berdknat for C H. 0,:C 74,17; H 5,49 34 30 / Funnet:C 74,17; H 5,76. 1 H NMR (CDC13' 7): 3,51 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 4,38 (dt, 111, 7,4 Hz, 2,9 Hz), 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz), 5,91 (211), 6,19 (dd, 111, 2,7 Hz, 9,7 Hz), 6.40 (s, 211), 6,51 (dd, 1H, 2,9 Hz, 9,8 Hz), 6,6(s, 2H), 6,7(s, 111), 7,11-7,37 (m, 10H).
Exempel 19. d1-8,9-dibvdro-9-(3,4.5-trimetoxifenyl)-5,8-metano-1 3- dioxolo(4 5-h) (2)bensoxe in-7(5H)-on (5% 8% 9%) (XVIIIa). •• • • • • • ••• •• • • • • • • • • ••• • • • • • • • • • • • •• • • • 06 • 1• • • • • 9 3(10 0CH 2 ' 23 , CH3OCH3cH30cH3 OCH3 OCH . 3 XVIbXVIIIa / J.- 5 • • •• 000 • • ••• • : • • • • SI • -•• • • ••: •• • • .• •••• • • • • • • • •• •• • •• •• • • • •• • .•4 •••• •• • :.*: ••- Till en ldsning av 124 mg (0,29 mM) av cis-aryltetralonen XVIb i 10 ml torr tetrahydrofuran sattes 0,29 ml 2,0 M LiBH4 I tetrahydrofuran (0,58 mM). Efter omroring 17 timmar vid rumstemperatur behandlades reaktionsblandningen med 7 ml mattad ammoniumkloridlbsning och lbsningsmedelsskikten se- parerades. Vattenskiktet extraherades ytterligare med 3 x 5 ml eter och det kombinerade organiska extraktet torkades over magnesiumsulfat och koncentrerades till en ljusgul olja. Denna olja renades ytterligare genom preparativ tunnskikts- kromatografi under anvandning av 5% metanol I metylenklorid som elueringslosningsmedel. Den lampliga fraktionen ifrAga med Rf = 0,53 tillvaratogs, filtrerades och koncentrerades for erhAllande av den i rubriken'angivna fbreningen som en olja; TLC [kiseldioxid/metanol:metylenklorid (5:95)/ gay Exempel 20. d1-(3a,4E1,5x,10b8)-etyl 3a,4 5,10b-tetrah dro-3-brom-5- C3,4,5-trimetoxifenv1)-1 3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)-isoxazol- :4-karboxylat (Xa).
R,=0,53.
-H NMR (CDC13, 2.33(d,1H,11.Hz),2.82(m,1H), 3.03(t, 1H,4.9 Hz),3.79(s, 6H),3.85(s, 3H),4.36(d,1H,4.Hz), 5.24(d, 5.75(s, 1H,5.2Hz), IH). 5.94(bd,2H), 6.30(s,2H),6.48(s, 1H), A. Dihromformaldoxim. • • • • ••• • • • • • • • • • 1■•• • • • •• • • •• • • • • • • • •• C02C2H CH300CH3 0CH3 CH30 OCH, Xa • • • :" • • • -•••ft- • • •• •- •••• • • • •• m•• e • lb* •• • •••• •• Till 12 g (112 mM) glyoxylsyraoximhydrat i 60 ml vatten sattes under omrbring och vid isbadstemperatur (0-4°C) 130 ml metylenklorid och 18,83 g (224 mM) natriumbikarbonat. Till den tvAfasblandning sattes 35,84 g (488 mmol) brom i 50 ml metylenklorid och omrbringen fortsattes under 7 tim- mar (vid 0°C), fbljt av ytterligare omrbring vid rumstemperatur under 13 timmar. Overskottet brom fOrstbrdes genom fbrsiktig tillsats av fast natriurtiosulfat. Det organiska skiktet separerades och vattenskiktet extraherades ytter- 10ligare med 2 x 100 ml metylenklorid. Det kombinerade orga- niska extraktet torkades over natriumsulfat och indunstades, varvid man erhbll den i rubriken angivna produkten som ett vitt fast material (11,4 g, 50,13% utbyte). En portion av detta material omkristalliserades ur Skellysolve B, varvid man erhbll ett analytiskt prov med smdltpunkten 65-68°C.
IR (KBr):3000-3600, 1580 och 980 cm-1.
Anal. Berdknat fbr CHNOBr,: C 5,91; H 0,49; N 6,90 Funnet:C 5,40, H 0,20, N 6,95.
B. dl-(3ae.,4a,5a,10b)-etv1 3a,4,5,10b-tetrahydro-3-brom-5- (3,4,-trimetoxifeny1)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)-isoxazol4-karboxylat (Xa).
Till en losning av 0,10 g (0,24 mM) av cis-olefinen IXb i aceton sattes 146 mg (0,72 mM) dibromformaldoxim (framstalld i steg A), fbljt av 145 mg (1,45 mM) kaliumvdtekarbonat. Lbs- 60 ." 0ningen Aterloppskokades 3 timmar vid 56°C. Tunnskiktskroma- . 0 0 0 tografering (eter:Skellysolve B (1:1)/ visade att praktiskt taget allt utgangsmaterial (Rf . 0,30) fbrbrukades och att 600 00 *60 produkten upptrddde som en flick med Rf = 0,19. Lbsningen • . kyldes och det fasta materialet avfiltrerades och tvdttades • med metylenklorid. Filtratet koncentrerades till ett gult . 60 O6 •oljigt fast material. Ren produkt (72 mg) erhblls genom • •silikagelkolonnkromatografering under anvandning av 4% etyl- ••• • acetat i metylenklorid som elueringslbsningsmedel. Omkris- • 6 60 O•tallisation ur etanol ;av den i rubriken angivna fbreningen • V":■.; -.; •• •:•-• •-5 °4. • airf a• ." ••. r som ett kristallint fast material med smaltpunkten 212214°C (sOnderdelning).
Anal. Beraknat fOr C24H24NO8Br: C 53,95, H 4,53, N 2,62 Funnet:C 53,64, H 4,52, N 2,91. 1H NMR (CDC13' 6):1.19(t, 3H, 7.2 Hz), 3.14(dd, 1H, 4.9 Hz, 10.7 Hz), 3.76(s, 6H), 3.81(s, 3H), 3.93(t, 1H, 10.3 Hz), 4.10(c 2H), 4.37(d, 1H, 4.9 Hz), 5.71(d, 1H, 9.7 Hz), 5.98(s, 2H), 6.08(s, 2H), 6.57(s, 1H), 7.0-(s, 1H). -1 IR (KBr), 'max, cm : 1732, 1590, 1495, 1482, 1235, 1120.
Exempel 21. d1-(3a.:;,4a.,5a.,10b(5)-benshydrv1 3a 4 5 10b-tetrah dro-3- brom--(3,4,-trimetoxifeny1)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)- isoxazol-4-karboxvlat (Xb).
CH3OCH3 OCH3 ii.0O2CHPh2 ••• a. I • • • • • •• • ,•••• ••• IP• • •• • ••• • • I • • Till en lbsning av 0,85 g (1,54 mM) av cis-olefinen IXc 40 ml etylacetat sattes 0,94 g (4,63 mM) dibromformaldoxim, foljt av 0.47 g (4,69 mM) kaliumvatekarbonat. Suspensionen aterloppskokadee 3 timmar. Tunnskiktskromatografering &ter: Skellysolve B (1:1)j visade att reaktionen hade fullbordat till cirka 60%. FOljaktligen tillsattes ytterligare 0,47 g dibromformaldoxim cal 0,24 g kaliumvatekarbonat till reak- tionsblandningen och lOsningen Aterloppskokades ytterligare 2,5 timmar. LOsningen kyldes och koncentrerades till en olja, som fOrdelades mellan metylenklorid och vatten. Vattenskiktet extraherades vidare med metylenklorid och det kombinerade organiska extraktet torkades over magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja. Den i rubriken erhallna fOreningen (0,61 g; Rf = 0,25) erholls som ett fast material genom si- 3likagelkolonnkromatografering av ovan angivna olja under anvridning av 1-3% etylacetat i metylenklorid som elueringslosningsmedel. Ett analytiskt prov erh011s genom triturering med metanol; smaltpunkt 164,5-168°C.
Anal. Beraknat for C303008Br: C 62,50, H 4,50, N 2,08, Br 11,88 Funnet:C 62,12, H 4,45, N 2,08 Br 10,75. 1 H NmR (CDC13' 6):3.30(dd, 1H, 4.7 Hz, 9.4 Hz), 3.44(s, 6H), 3.76(s, 3H), 3.96(t, 1H, 9.7 Hz), 4.34(d, 111, 4.7 Hz), 5.69(d, 1H, 10.1 Hz), 5.95(s, 2H), 5.98(d, 2H), 6.57(s, 1H), 6.93(s, 1H), -.01(s, 1H), 7.39-7.12(m, 10H).
:R (KBr), vmax,1750, 1590, 1502, 1483, 1240, 1130.
Exempel 22. d1-(3aa,46,5g.,10bc)-ety1 3a,4,5,10b-tetrahydro-3-brom (3,4,5-trimetoxifenv1)-1t3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)isoxazol- 4-karboxylet (XXI).
D•• • • • • • • • • • 1,•• ••• :• I•• I• • •• P• P••.
PO0 • • •• • 1•• pi • 0 3 OCH3 OCH CO2C2H CH3°CH3 OC H3 VIIIbXXI Cill en lbsning av 100 mg (0,24 mM) av trans-olefinen VIIIb i 5 1 etylacetat sattes L48 mg (0,73 mM) dibromformaldoxim -74-- foljt av 145 mg (1,45 mM) kaliumvdtekarbonat och 2 droppar vatten. Reaktionsblandningen omrOrdes 18 timmar vid rumstemperatur. Tunnskiktskromatografering (5% etylacetat i metylenklorid) visade att alit utOngsmaterial (Rf = 0,71) hade fOrbrukats och att tvA nya Hacker med Rf . 0,57 res- pektive 0,90 hade kommit till. Reaktionsblandningen filtrerades och den fasta fdllningen tvdttades med etylacetat. Filtratet torkades over magnesiumsulfat och koncentrerades till en fast Aterstod. Den Onskade produkten (Rf = 0,57) erholls genom silikagelkolonnkromatografering under anvand- ning av metylenklorid och 10% etylacetat i metylenklorid som elueringslOsningsmedel som ett amorft fast material (80 mg) med smdltpunkten 208-209°C (sonderdelning). Ett analytiskt prov av den i rubriken angivna fOreningen erh011s genom om- kristallisation ur 95%-ig etanol; smdltpunkt 212-214°C (sdn- derdelning). • •• 0 • 0, * • • 00* 0 000 Anal. Berdknat for C94H24N08Br: C 53,95, H 4,35, N 2,62 Funnet:C 53,95, H 4,48, N 2,58.
-H NMR (CDC13, 5):1.04(t, 3H, 7.2 Hz), 3.12(t, 1H, 8.1 Hz), 3.80(s, 6H), 3.84(s, 3H), 4.08-3.92(m, 311), 4.17(d, 1H,8.1 Hz: 5.62(d, 1H, 10.1 Hz), 5.97(s, 211), 6.31(s, 2H), 6.37(s, 1H), 6.95(s, 1H). --1 IR (nr), vmax, cm : 1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120. *so 0 •Exempel 23.
OO d1.--( 3a 4G1, 2,,10b6)-3a ,4 , 5 ,10b-tetrahydro-3-klor--( 3,4 , - trimetoxifenv1)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)isoxazolkarboxylsvra (Nc). • " • 000 0 4.4,0 000 . • • • 41 • • $ • ; : ow.* *w.f. Ow o"0 0"* 0"0 • IP • • •• ••* i 1161• •• :414••• 0:•••• •• • .• • ••S 5:5• • •• ••S • •••• •• -75-- o—N Br 'CO2CHPh2 CH3OCH3 OCH3 CH3 10XbXc Till en lbsning av 0,41 g (0,61 mM) av estern Xb i 12 ml nitrometan sattes vid rumstemperatur 3,5 ml 1N klorvatesyra i nitrometan. Ldsningen omrdrdes 3 timmar vid rumstem- peratur och 30 minuter vid isbadstemperatur. Den kalla lbs- ningen filtrerades, varvid man erh011 den i rubriken angivna fdreningen som ett vitt kristallint fast material (175 mg) med smaltpunkten 238,°C.
Anal. Beraknat fdr C 22HN08C1: C 57,21, H 4,36, N 3,03 Funnet:C 57,13, H 4,39, N 3,18. 1 H NMR (CDC13'3.24(dd, 1H, 4.9 Hz, 11.0 Hz), 3.74(s, 6H 3.80(s, 3H), 3.86(t, 1H, 10.7 Hz), 4.42(d, 111, 4.7 Hr), 5.76( 1H, 9.8 Hz), 5.98(s, 2H), 6.12(s, 2H), 6.58(5, 1H), 7.62(s, IR (KBr), vmax, cm-1: 2800-3100, 1715, 1520, 1485, 1230, 112 1035. • • • • • • • •• • • • • • 05 •• • • • • •• • • • • •• * • •• • • • • • • •• • • • • Exempel 24. dl-(3ac,4a15%,10b)-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-brom-5-(3 4,5- trimetoxifenv1)-1,3-dioxolo(6,7)naft(2,1-d)isoxazolkarboxylsyra (Xd).
O N \ N ESCHPh2\ CH307.\70CH3 OCH3 0 CH30OCH3 OCH3 .Xb Xd ••• • • • • • • • • • • • • • ••• •• .
• • • • •• • • •• • • • •• • O• • • ••• • • • •• • *00 • • • • En kali (0°C) losning av 134 mg (0,2 mM) av estern Xb i 1,3 ml trifluorattiksyra fick anta rumstemperatur. Efter 2 timmars omroring avlagsnades trifluorattiksyran under re- ducerat tryck vid cirka °C. Aterstoden behandlades med vatten och filtrerades for erhallande av den i rubriken angivna fOreningen. En del av det fasta materialet renades genom silikagelkromatografi under anvandning av 10% metanol I metylenklorid som elueringslOsningsmedel, varvid man er- boll den i rubriken angivna fOreningen (42 mg) som ett kris- tallint fast material med smaltpunkten 225-229°C.
Exempel 25. d1-(11,2m,30,46)-1,2.3,4-tetrahydro-3-cvano-4-hydroxi (3,4,5-trimetoxifenyl)naftalen-2-karboxvls ra (XIc). 0-11/fCO2H I CH30OCH3 OCH3 XcXIg Till en suspension av 2,00 g (0,43 mM) klorisoxazolinsyra !a! i 100 ml metanol sattes cirka 0,5 ml Raney-nickel och 0— N " Cl OH 0 CO2H : CH301 OCH3 suspensionen skakades i en Parr-apparat under ett vatetryck av 42 psi under 4 timmar. 50 mg platinaoxid sattes till idsningen och skakningen fortsattes i hydrogenatorn under ytterligare 2,5 timmar. Katalysatorn avfiltrerades genom en diatomacejorddyna och filtratet koncentrerades till en fast Aterstod (2 g). Tunnskiktskromatografering (20% metanol i metylenklorid) av den fasta Aterstoden visade forutom utgAngssyran (Rf = 0,53) tvA ytterligare komponenter vid Rf = 0,30 (huvudkomponent) och RE = 0,09 (bikomponent). Huvud- komponenten med Rf0,30 isolerades som ett vitt fast ma- terial (0,9 g) genom silikagelkolonnkromatografering under anvand-ing av metanol-metylenklorid (1:5) som elueringslOsningsmedel. Omkristallisation ur metanol gay ett analytiskt prov av den i rubriken angivna foreningen med smaltpunkten 245-246,°0 (sonderdelning).
Anal. Beraknat for C22 H21' NO8' C 61,82, H 4,95, N 3,28 Funnet: C 61,67, H 4,94, N 3,27 'H NMR (CDC13, G): 3,35 (dd, 1H, 3,4 Hz, 12,4 Hz), 3,71 (dd, 1H, 12,4 Hz, 5,8 Hz), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,55 (d, 1H, 5,7 Hz), 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz), 5,94 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,86 (s, 1H). -1 IR (KBr), -)max, cm : 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035.
Exempel 26. d1-(1c4 2a 3,6,46)-1,2,3 4-tetrahvdro-3-c ano-4-h droxi (3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxilsvra (XI if ■■•••••••••••••••171•)• • 4 • • • • ••• •• • •• • • ••• • •••• • • • •• 11• • • • • ••• • • • •• • 0 0 CN OH CH30OCH3CH3 O' OCH3 OCH3OCH3 Yr.XL; Cirka 1,0 ml Raney-nickel sattes till en suspension av 1,40 g (3,23 mM) klorisoxazolinsyra Xc i 200 ml metanol och suspensionen hydrerades i en Parr-apparat under ett begynnelsevatetryck av 50 psi under 2 timmar. Katalysatorn avfiltrerades genom diatomacejord och lOsningsmedlet avdrevs under reducerat tryck. Vattenlbsningen surgjordes med 6 N saltsyra och extraherades med 10% metanol i metylenklorid. Det kombinerade organiska extraktet torkades dyer magnesiumsulfat och indunstades, varvid man erhtill den i rubriken angivna foreningen som ett amorft fast mnterial (0,8 g, 60%), vars 1H NMR-spektrum var identisk med motsvarande spektrum fbr produkten enligt exempel 25.
Exempel 27. dl-(1a 2a 33 46)-etyl 1,2 , 4-tetrah dro-3-cyano-4-hydroxi- 1-(3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxylat (XIh). 0— N Br 0 0 'W'/C 0 2C 2 H 911 ,00 CN (II CO2 C2 H.
: CHOCH3CH3 OCH Xa OCH3 XIh 3 Till en suspension av 0,106 g (0,2 mM) av estern Xa I etyl- • •acetat, mattat med vatten (20 ml), och 5 ml metanol sattes • . 36 mg (0,6 mM) borsyra, fbljt av cirka 0,1 ml Raney-nickel.
Suspensionen hydrerades i en Parr-apparat vid 40 psi under 09 ••0 • 6 timmar. Tunnskiktskromatografering (5% etylacetat i metylenklorid) visade fbrutom utgangsestern Xa (RF = 0,61) en 0 • •nv komponent med Rf = 0,15. Katalysatorn avfiltrertdes och •4 •0 0 •filtratet koncentrerades till en fast Aterstod. Silikagel- ..
.. Iwlonnkromatografering av denna Aterstod under anvandning . • • . av 5% och 10% etylacetat i metylenklorid som elueringslds- • • • O•• • •ningsmedel gay den i rubriken angivna fbreningen (Rf -79- 0,15) som ett amorft fast material (54 mg). Omkristallisa- tion ur 95%-ig etanol gay den i rubriken angivna fdreningen med smaltpunkten 2-216°C.
Anal. Beraknat for4 c V' , NO3'C 63,29, 29' H 5,53, N 3,08 -2' Funnet: C 63,16, H 5,59, N 3,02.
-H 1 NZ R (CDC13' 6):1.17(t, 3H, 7.3 Hz), 2.62(d, 1H, 4.4 Hz), 3.44 (dc., 1H, 3.3 Hz, 12.4 Hz), 3.74(m, IH), 3.74(s, 6H), 3.80(s LO3H), 4.06(q, 2H, 7.1 Hz), 4.53(d, 1H, 5.9 Hz), 5.07(t, 1H, 3.8 Hz), 5.97(dd, 1,H), 6.03(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.85(s, 1H). -1 IR (KBr), ''max, am : 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.
Exempel 28. dl-(1a,2c 3,6 kb)-etvJ 1 2 3 4-tetranvdro-3-evano-4-h droxi1-(3,4,5-trimetoxifcnyl)naftalen-2-karboxylat (XIh).
—N Br C H CH3 0OCH3 OCH3 Xa OH OCH3 XIh ...En iosning av 64 mg (0,1: RIM) av ebcern Xa i 5 ml torr ben- .. ... • .sen under kvMveatmosfar hehandlades med 0,12 ml (0,45 mM) .tributyltennhydrid och 2 mg 2,21-azobisisobutyronitril. 0 0 • • • 660 t•Blandningen uppnettades vid aterflOdestemperatur under . • I4.* 6 timmar och omrdrdes dlirefter vid rumstemperatur Over flat- ten. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck • P4• och aterstoden renades :enom silikagelkolonnkromatografering . • under anvAndning ay 3% och 15% etylacetat i metylenklorid . ••som ,queringslbsningsmedel. De 18mpliga rraktionerna ifrAga . 6 6.4 • I •kombinerades och indunstades under redueerat tryek, varvid ••• • ••• • • •• •• • •• • • • •• • • •• • • •• • • ••• • ••• •• • • ••• • • • • •• • • • • •• • • • • • •• • • •• • •••• • • •• • -•• iv • • ••••, • ••_ -80-- man erh011 den i rubriken angivna fdreningen, vars IH NMRspektrum var identiskt med motsvarande spektrum for produkten enligt exempel 27. 3Exempel 29. 1-(3,4,5-trimetoxifen 1)naftalen-2-karboxN1at(X1h). 10 En suspension av 106 mg (0,2 mM) av estern Xa i 10 ml av en 90%-ig vattenlOsning av metanol, som innehdll 0,08 ml koncentrerad saltsyra och 10 mg 10% Pd/C (55 vikt% i vatten), hydrerades under ett vtetryck av en atmosfar under 24 timmar och Lick darefter st6 5 dagar. Katalysatorn avfiltrerades genom diatomacejord och losningen neutraliserades till ett pH av cirka 7 ned en rTIttad natriumvatekarbonatlOsning in- nen losningsmedlet avdrevs under reducerat tryck. Aterstoden renades genom silikagelkolonnkromatografering under anvandning av 20% etylacetat I metylenklorid som eluerings- •••exempel ••• 415 , •• • •• if • •••• • • • IS • *•• • • ••• $ • • •• • SOO • • • ..".. ... .ldsningsmedel, varvid nan erh011 40 mg av den i rubriken angivna fdreningen, som var identisk med produkten enligt :—• —• —• —•_•"" -• • • • ••• • ••• • • • • • ••• • • •••• •• • • .• -•• : ••• :•• • •• ••• •••• •• Exempel 30. d1-(1x.,204,3A,4,)-1 2,3,4-tetrahydro-3-cyano-4-hydroxi (3 4 5-trimetoxifenvl)naftalen-2- karbox is ra (XI ) OH X c Till en lbsning av 92 mg (0,2 mM) klorisoxazolinsyra Xc i 50 ml lbsningsmedel (som bestod av 36 ml metanol, 10 ml metylenklorid och 4 ml vatten) sattes 30 mg nickelborid och blandningen hydrerades i en Parr-apparat under ett begynnelsevatetryck av 40 psi under 16 timmar. Katalysatorn av- filtrerades genom diatomacejord och lbsningsmedlet avdrevs under reducerat tryck, varvid man erhbll 90 mg av den i rubriken angivna fbreningen, som var identisk med den i exempel 25 erhallna produkten.
Exempel 31. d1-(1X,2a,3,6,4,c)-1,2,3,4-tetrahydro-3-aminometyl-4-hydroxi1-(3,4,5-trimetoxifenvl)naftalen-2-karboxylsyra (XIi). ••• • • • • 0 • • • • • • • • • ••• •• • OH CN 0) 'CO2H OH 0 , ,1 H 2 •• • 000 111.41 1111 • • •• • ••• I• a° ••• CH 0 OCH3 OCH3 I CH3CrIrAOCH3 OCH3 XigXIi • a • • •• a 54 • p • En lbsning av 0,50 g (1,2 ml) nv hydroxinitrilen XI8 1 15 ml • • • • • • • •• ••••• vs,-• ime. sem• ••••• • • • • • o- • •- • • II0 •• • • ••• P 0• I•00 0006 •410 • 411.60 g. torr tetrahydrofuran sattes under kvave vid 00C till en omrOrd suspension av 0,16 p (4,2 mM) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 16 timmar vid rumstemperatur sbnderdelades Overskottet litiumaluminiumhydrid genom till- sats i tur och ordning av 0,16 ml vatten, 0,16 ml av en 15%-ig natriumhydroxidlOsning och 0,48 ml vatten. Fall- ningen avfiltrerades och tetrahydrofuranen avlagsnades under reducerat tryck. Vattenlbsningen surgjordes till pH 6 med 0,1N saltsyra och extraherades med metylenklorid. Det kombinerade extraktet torkades Over magnesiumsulfat och indunstades, varvid man erhbll den i rubriken angivna fbreningen (0,12 g; 24%). En del av detta pray upplOstes metanol-metylenk1orid (1:4) och applicerades pa en fastfasextraktionspatron av kiseldioxid. Kolonnen tvattades med 4 ml metanol och aminosyran eluerades med 2 ml 10%-ig attik- syra i metanol. Lbsningsmedlet avdrevs och det erhallna fasta materialet torkades i hbgvakuum vid 78°C, varvid man erh011 den i rubriken angivna fOreningen som ett attiksyrasalt.
Anal. Beraknat fOr C221-12008 CH3COOH.H20 C 56,57, H 6,13, N 2,7 Funnet:C 56,85, H 6,28, N 2,68.
H NMR (CDC13' S): 6,84 (s, IH), 6,32 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,88 (d, 2H), 4,86 (bp, IH), ',10 (bp, IH), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,26 (bp, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H).
• • • • • I • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • I 0 • • 0 • • Exembel 32. dl-Epipodofvllotoxin (I) • ; • •• •••• • •• ••; • •••• •• -83-- ..••••••\ 0 OH 0 '0 H30OCH3 OCH3 ! CH30.CH3 OCH3 10Xc • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 0 0 • •••il • • • • • • • • • • • • • • • • • I • • • • S • Till en lbsning av 200 mg (0,43 mM) klorisoxazolinsyra Xc i 100 ml CH3OH/H20/CH1C12 (7:1:3) sattes 60 m1 (0,86 mM) L nickelborid och suspensionen hydrerades i en Parr-apparat vid 40 psi vdtetryck under 18 timmar. 200 mg (0,88 mM) platinaoxid sattes till lbsningen och suspensionen hydrerades ytterligare 2 timmar vid 40 psi. Tunnskiktskromatografering (5% metanol i metylenklorid) visade att utgangssyran hade fbrsvunnit (Rf = 0,48) och att en hbgpoldr kom- ponent (Rf = 0,07) hade tillkommit. Katalysatorerna avfilt- rerades pa en diatomacejorddyna och filtratet koncentreradeJ till en sirap. Sirapen upplbstes i 7 ml 50%-ig dttiksyra och till den erhAllna lbsningen sattes 200 mg (2,9 mM) natriumnitritlbsning i 8 ml vatten. Efter omrbring av lbs- ningen 4 timmar vid rumstemperatur tillsattes forsiktigt 20 ml av en mdttad vattenlbsning av natriumbikarbonat och reaktionslbsningen extr:_herades med 5 x 30 ml metylenklorid. Det kombinerade organiska extraktet torkades Over natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades, varvid man erhbll den i rubriken angivna fbreningen som ett ljusgult fast material (84 mg), som var homogent vid tunnskiktskromatografi. 3,29 (dd, IH, 5,1Hz, 3H), 4,38 (m, 2H),4,63 (d, 5,1 Hz), 4,88 (t, 111, 3,4 Hz), 6,00 (d, 211), 6,29 (s, 211), ( ,;6 is, LH), 6,89 (s, 111).
H NMR (CDC13, a): 2,86 (m, IH), 14,1 Hz), 3,75 (s, 6H), 3,81 (s, ; ••• • • .; ••• :: ; • •• ;; ° •• 04• • :0• ; •• • • •• ;416- • 0. • .0 Ms "••••• •• 5 Ovan angivna spektraldata är i overensstammelse med de data fOr epipodofyllotoxin som rapporteras i J. Med. Chem. 22 215 (1979).
Exempel 33. d1-epipodofyllotoxin (I).
OH 0 „,........,,,,,- ..,...„....k., \ ; 1! 0 0 '--"""/ > -II OH ,, 0--...,,j-: ',...."CN 0 i ,--,sr, CH30-OCH3..
H3 OCH3 Xig En ltisning av 0,g (0,59 mM) av hydroxinitrilen XIg i 7 ml torr tetrahydrofuran sattes under kvave till en kyld lbsning av 0,08 g (2 mM) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen omrbrdes 16 timmar vid rumstemperatur. Reaktionen avbrOts genom tillsats av 10 ml 1:1 (volym/volym) attiksyra i vatten och tetrahydro- furanen av1dgsnade9 under reducerat tryck. En lbsning av 200 mg (2,9 mM) natriumnitrit i 1 ml vatten sattes till aterstoden och omrOrdes 1 timme vid rumstemperatur. En mattad vattenlbsring av natriumvatekarbonat tillsattes for :T att neutralisera jdn sura lOsningen och blandningen extra- • • herades darefter med metylenklorid. Det kombinerade orga- . niska extraktet torkades over magnesiumsulfat och • • •• indunsta- des, varvid man erh011 0,21 g (87%) epipodofyllotoxin (I) • •• som ett ljusbrunt skum; 'H NMR-spektrumet var identiskt • ••• med motsvarande spektrum fOr den enligt exempel 32 fram- • • • •• stallda epipodcfyllotoxinen. •• ." . . ••• . • • • •• • •• • • 4 • • 0 OCH3 ' -85-- 11'112E221 34.
Nat de allmanna fOrfarandena enligt exemplen 1, 2, 10, 11, 17, 20, 23 och 32 upprepas i tur och ordning, med undantag ay att det i exempel 1 anvanda utgAngsmaterialet 3,4,5-tri- metoxi-3',4'-metylendioxichalkonen XXIIa ersattes med en ekvimolar mangd av en fdrening med formeln 0 R 1, I116 R2 XXIIb-XXIIg vani Fdrening R1 R- R4 RR6 XXIIb H OCH3 H CH3 H XXIIc H OCH3 OCH3 0113 H XXIId OCH3 OCH3 H CH3 H XXIIe 0C113 0CH3 OCH3 CH1 H NXIIf -OCH20- OCH3 CH3 H resp.
XXIIg OCH3 H H CH3 H Csornframsta1les medelst det allwiund fOrfarande som be- skrives i Synthesis,(19801, erhAlles en fdrening med formeln :• .
Si • ••• • • • • •• • ••• • • ••• • • • •• s • • i.e • OH 1 R b R2 XIIb-XIIg V'SS.'s 0.., e' •55 •••"0•11S ••••••-• al - :•• 555 • fD,••:• II • .4 • •:-•:•et Me • •• •• • boo.. •• -t36- van 1 FdreningRR2 R4RR6 NIIIbH OCH3 H CH3 H XIIcH oCH3 OCH3 CH3 H XIIdOCH3 OCH3 H CH3 H XIIe0CH3 OCH3 OCH3 CH3 II XIif-OCH20-OCH3 CH3 H resp.
XIIgOCH3 H H CH3 H Exempel 35. c1.1-(1x2Ce344-tetrah.idro-3-cyaro-4-hydroxi-1- (3,4,-trimetoxifenyl)naftalin-2-karboxylsyra (XIg).
CH303- OCH3 Xd Br 0 2H OH 0—N En blandning av 160 mg (0,316 mM) bromisoxazinsyra och 39,2 mg (1,22 mM) torr natriumhydrid under kvAve behandlades med 8 ml torn tetrahydrofuran. Den erh811na suspensionen omrOrdes vid rumstemperatur under 10 minuter och .. ". .vid 60°C under 2 minuter och kyldes till -78°C. n-butyl- • litium (1,6 M I hexan = 0,22 ml = 0,35 mM) tillsattes dar- efter lAngsamt via injektionsspruta under 1 minut, varvid .. a OS .man till att borja med erh011 en rod lOsning, som blev gul :•• • efter fullbordad tillsats. Blandningen omrOrdes vid -78°C 4 00 0under 5 minuter. Kylbadet avlAgsnades och innehallet fick • . anta 0°C under en tidsrymd av 3-5 minuter och omrdrdes ddr- . • ". •efter vid 0° under 3 minuter. Efter kylning 6nyo till -78"C ". . . •••htilldes reaktionsblandningen i en blandning av 50 ml av en " • • • •• •6%-ig vattenldsning av ammoniumklorid, 20 ml 5%-ig klor- •• • • • • • • • 600 4I• • IS • • ••• • •••• • • • • • • ••• • • 0 • • •• • 90/ 0 • • • • • vatesyra och 40 ml etylacetat. D3n organiska fasen tvattades med 30 ml vatten och 30 ml saltlosning och torkades over magnesiumsulfat. Rotationsindunstning, fdljt av snabbkromatografering pA silikage1 (5-15% metanol i etylacetat) gay den i rubriken angivna fdreningen (124 mg), vars 1H NMR- spektraldata var i dverensstammelse med de som har angivits for fdreningen enligt exempel 25.

Claims (11)

88 PATENTKRAV 1. Foreningar med formeln X van R1 och R2 vardera oberoende av varandra dr vate eller lagre alkoxi Pller R1 och R2 tillsamrnans är metylendioxi, R3 är vate eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oberoende av varandra är vate eller lagre alkoxi; R är vate eller en fenolskyddsgrupp, och R7 är \rate, halogen, lagre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, trimetylsilyl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan innehalla en eller tva substitu.enter, som oberoenfk... av varandra utgOres av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl; och syraadditionssalter darav. 2. FOreningar enligt krav 1 med formeln • 0. 0 • 4000 1. • 2. • • 3. •• 4. • 04 O• 0• 1. 1. I 2. 0 • 1. 00 0. II. 4 0 0 Xa 89 van R3 är vdte eller en karboxylskyddsgrupp; R dr vdte eller en fenolskyddsgrupp; ock• BY dr vate, halogen, lagre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, trimetylsilyl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i BY kan innehalla en eller tva substitutenter, som oberoende av varandra utgtires av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl; och syraadditionssalter ddrav. 3. Foreningar enligt krav 2, kan net ecknade darav, att R3 ar vate, lagre alkyl, fenyl(lagre alkyl), ringsubstituerad feny1(15.gre alkyl) eller difenylmetyl; R är vate, ldgre alkyl, fenyl(lagre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lagre alkyl), bensyloxikarbonyl eller 2,2,2-trikloretoxikarbonyl; och R7 är halogen, lagre alkoxikarbonyl, trimetylsilyl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R3, R och R7 kan innehalla en eller tva substituenter, som oberoende av varandra utgores av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl; och syraadditionssalter ddrav. 4. FOreningar enligt krav 3, kanneteckna de ddrav, att R3 är difenylmetyl, R är metyl och R7 är brom; eller R3 är vate, R är metyl och R7 är klor; eller R3 är etyl, R är metyl och R7 är brom; eller R3 är \rate, R är metyl och R7 är brom; och syraadditionssalter ddrav. 5. Foreningar med formeln OH .1011 1. • • I • I, XI 90 vani R1 och R2 oberoende av varandra ar vate eller lagre alkoxi eller R1 och R2 tillsarnmans är metylendioxi; R3 är vate eller en karboxylskyddsgrupp; 114 och R6 vardera oberoende av varandra är vate eller lagre alkoxi; R är vate eller en fenolskyddsgrupp; och R8 är cyano, arninometyl, formyl eller karbamoyl; och salter darav. 6. Foreningar enligt krav 5 med formeln OH CH30OCH3 OR COOR3 Xla van. R3 dr vat* eller en karboxylskyddsgrupp och R dr \rate eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter ddrav. 7. Foreningar e;iligt krav 6, kannetecknade ddrav, att R3 ar \Tate, lagre alkyl, fenyl(liigre alkyl), 15 ringsubstituerad fenyl(lagre alkyl) eller difenylmetyl; och F. är vate, lagre alkyl, ••• 1. . • 2. • .fenyl(lagre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lagre alkyl), bensyloxikarbonyl eller 3. 2,2,2-trilsioretoxikarbonyl, varvid fenylringen i R3 och R kan innehalla en eller • •••••tvd subst. uenter, som utgares av lagre arky,o., halogen, lagre alkoxi eller trifluor- 4. • • •• . . metyl; och syraadditionssalter darav. •• • ••• • •••• • 5. • 6. • 7. •• 8. Foreningar enligt krav 7, 1. • .. 2. •kannetecknade &hay, att R3 är difenylmetyl och R ar metyl; eller ••• ••• R3 är etyl och R dr znetyl; eller R3 är vate och R dr metyl; och 3. • 4. • • 5. *1 6. • ••• 7. • • 8. • * ••• •• 0• '7 ••••• 9. 1/1• 10. 1II$ 1"; V ••••4••••S. ••••11•4•••• IlbIIII•II• 0. :::.;:.: 2 5. 1 LI . •:... :..I 91 syraadditionssalter ddrav. 9. Foreningar enligt krav 5 med formeln OH Xlb CH30 r OCH3 OR van i R3 är vdte eller en karboxylskyddsgrupp och R är vdte eller en fenolskydds5 grupp; och salter clarav. 10. Foreningar enligt krav 9, kdnnetecknade ddrav, att R3 är vate, ldgre alkyl, fenyl(lagre alkyl), ringsubstituerad fenyl(ldgre alkyl) eller difenylmetyl; och R är vate, lagre alkyl, fenylnagre alkyl), ringsubstituerad fenyl(lagre alkyl), bensyloxikarbonyl eller 2,2,2-trikloretoxikarbony1, varvid fenylringen i R3 och R kan innehalla en eller tva substituenter, som utgOres av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluor- metyl; och syraadditionssalter ddrav. 11. Forening enligt krav 10, kannetecknad dd.rav, att R3 är vdte och R är metyl; och salter ddrav. 1. • • 2. • 3. • • • • • • 12. • 1. • 2. • • • 3. • • 4. • 5. • 6. • • • • • 7. • • . • • IP0 • 8. • • • • 9. • • • I I • 10. • • • Foreningar med formeln 0 it 0—C —R9 XIV 10* 90* I • Od ••••••• •••. 11. : ••• I:: •••• • I •• rI.••: .• •3:• .• .•• ....• 110 If • 0000 00 92 vani och R2 vardera oberoende av varandra är vate eller ldgre alkoxi; eller R1 och R2 tillsammans är metylendioxi; R3 är vdte eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oberoende av varandra är \rate eller lagre alkoxi; R är vdte eller en fenolskyddsgrupp; och R9 dr fenyl eller ldgre alkyl, eventuellt substituerad med en eller flera halogen- atomer, som utgOres av fluor, klor eller brom. 13. Foreningar enligt krav 12 med formeln 0 11 COOR3 XIVa • • • C H30OCH3 OR van i R3 dr vdte eller en karboxylskyddsgrupp; R är vate eller en fenolskyddsgrupp; och R9 är fenyl eller ldgre alkyl eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, som utgores av fluor, klor eller brom. 14. Forening enligt krav 13, kdnnetecknad ddrav, att R3 är difenylmetyl, R dr metyl och R9 är metyl. 15. Forfarande fir framstallning av en forening med formeln • 1. • • 2. • • 3. O a • • 4. • 5. • 6. •• 7. e 8. • 9. is 10. • XII :• :: : •..•• :•..' :••• •11:••: •• • ::• •• : : 11. • ••• •••• • ••• • • •••• •• 93 van ioch R2 oberoende av varandra tir vate eller lagre alkoxi eller R1 och R2 tillsammans är metylendioxi; R4 och R6 vardera oberoende av varandra är vate eller lagre alkoxi; och R är vate eller en fenolskyddsgrupp, eller ett farinaceutiskt godtagbart syraadditionssalt darav, kAnnetecknat darav,attman (a)spjalkar isoxazolringen i en flirening med formeln X 12. •• 13. • • I • • 14. • 15. • 16. • • 17. • ••• 18. • 19. I 20. •• 21. . 22. • • 23. •• 24. • ••• 25. • I 26. • • • van i R1, R2. R3, R4, R och R6 liar ovan angivna betydelser och R7 är vate, halogen, lagre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, trimetylsilyl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan innehalla en eller tva substituenter, som oberoende av varandra utgores av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl, for framstallning av en fcirening med formeln OH OR3 XIc van i R1, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser; (b)selektivt reducerar nitrilen med formeln XIc for framstallning av en forening med formeln 27. • • . .. • ''.• •• • • •• • • 28. • • ••• •11 •••• •••• ••••• • • • • • •• • 29. •• • • ••• •• •••• • •••• • •••• 94 OH CH2 NH2 N COOR4 X.Id OR vani R1, R2, R3, .tt. Th4, R och P.6 har ovan angivna betydelser, eller ett salt ddrav; om R3 dr en karboxylskyddsgrupp, avlagsnar namnda karboxylskyddsgrupp for framstallning av en .forening med formeln )(Id, van i R3 är Irate; och (c)cykliserar foreningen med formeln Kid genom diazotering av amino- gruppen, foljt av laktonisering, for framstallning av en forening med formeln OH XII OR van R1, R2, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser. 16. FOrfarande for framstallning av en forening med formeln XII enligt krav 10 15, kannetecknat darav, att man omsdtter en cis-olefin med formeln OR van R3 är \Tate eller en karboxylskyddsgrupp och 111,R2, R4, R- och R6 har i kravet 15 angivna betydelser, med cn nitriloxid med formeln 9 16R7-CwN-0XX al 41COOR3 R6 1. •• 2. • • 3. • • 4. • • 5. • • 6. •• •• 7. • •• • •• • • •• • • 8. • 9. • • 10. • • 11. • 12. •• 13. • 14. • ••• 0 • V • • 15. • • 16. • IX :.•11 "•• :• •••• 41,' • • 17. "• • 18. • 19. • 20. •• • • • • •• • 21. I 41. 11 : ••• : I • ••• 0. • • 1. • • • •••• 2. • • • • • •• • • 3. • 4. • • • • • •••• • • •• 9 van i R7 an vate, halogen, (lagre alkoxi)karbonyl, karboxyl, cyano, trimetylsilyl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan inneliAlla en eller tva substituenter, som oberoende av varandra utgores av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl, i ett inert losningsmedel for framstallning av en isoxazol med formeln X van i R1, R2, R3, R4, R6, R6 och R7hal - ovan angivna betydelser. 17. FOrfarande fir framstallning av en fbrening med formeln OR 3 OR 1. • • 2. • • 3. • • 4. • 5. • 6. • • 7. • • 8. • • • 9. • 10. • • 11. • • 12. • 13. • • 14. • 15. • 16. • • 17. I 18. • • 19. I • 20. • 21. • • 22. • • 23. • • • van R1 och R2 vardera oberoende av varandra ar vate eller lagre alkoxi eller R1 och R2 tillsan ians ár metylendioxi; R3 är vate eller en karhoxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oberoende av varandra ar vate eller lagre alkoxi; R6 fir vine eller en fenolskyddsgrupp; och R7 är vate, halogen, lagre alkoxikarbonyl, karboxyl, cyano, tritnetylsilyl, fenylsulfonyl eller fenoxikarbonyl, varvid fenylringen i R7 kan innehalla on eller tva substituenter, som oberoende av varandra utgiires av lagre alkyl, halogen, lagre alkoxi eller trifluormetyl, k ii nneteckna t darav, att man omsatter en cis:olefin med formeln X 000 24. • • 0 • • • • • 25. • • 26. • • 000 27. • 28. • 0 18. 00 1. • 1,011 2. • 3. • 4. • • 5. • 6. • • 19. *0 1. • ; •••••• •-• 2. • • • ••• • • •• SO 3•• • •••: .• •• .• • : ••••• •••• • ••• •••■•• •• OR van i R1, R2, R3, R4, R- och R6 har ovan angivna betydelser, med en nitriloxid med formeln e R7-Ca----N-0XX van R7 har ovan angivna betydelse, i ett inert vattenhaltigt eller organiskt eller blandat vattenhaltigt-organiskt losningsmedel vid en temperatur av fran ca -°C till losningsmedlets aterfliidestemperatur for stereoselektiv bildning av ntimnda fdrening med formeln X och eventuellt och selektivt avblockerar namnda fdrening med formeln X, van i R3 är en karboxylskyddsgrupp, fcir framstallning av en fOrening med formeln OR van i R1, R2, R4, R, R6 och R7 har ovan angivna betydelser. 18. Vr'arande fdr framstallning av en forening med formeln OH 'COOR3 R6 96 'tow IX : : . : : :: :: : -..--• OAP 500 •••• 0ad,*• • • • • • •• • • :: : '."4 •• • • ••O • tie •eoc • ••so • ego* ore 97 van R1 och R2 oberoende av varandra dr vate eller ldgre alkoxi eller R1 och R2 tillsammans är metylendioxi; R3 är vate eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oheroende av varandra dr \rate eller ldgre alkoxi; och R är vd.te eller en fenolskyddsgrupp; eller ett syraadditionssalt darkly, kannetecknat ddrav, att man spjalkar isoxazolringen i en forening med form em X van i R7 är halogen och R1, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser, genorn selektiv reduktion for framstAllning av fdreningen med formeln XIc. 19. Forfarande fOr framstallning av en forening Tried formeln 1 R R2OOR3 OR van i R1 ()OA R2 vardera oberoende av varandra är vate eller lagre alkoxi eller R1 och R2 tillsammans är metylendioxi; R3 är \rate eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R vardera oberoende av varandra är \rate eller lAgre alkoxi; och R lir vdte 15 eller en fenolskyddsgrupp, kannetecknat ddrav, att man cykliserar en cyklopropylfirening med formeln : • • 1. • • 2. • • ••• •• 3. • 4. •• • •• • • •••• 5. • 6. • • 7. •• 8. • ••• 1• ••• 9. . 10. • • 11. •• 12. II ••• 13. • • 14. • 6 • VI 041 • • go 000•• e••• 15. 00•• 440*.ea 16. •• 09 • • 00, • 17. • 00 18. • • • • •••• • • 19. • • • • • • • • •• *6 • se • • 20. • • 21. • 0 • 00 22. • • • • •••• 04 • •• • • •• 98 XIII van i R1, R2, R3, R4, R- och R6 har ovan angivria betydelser, genom behandling med minst 0,5 ekvivalenter av en Lewis-syra och atmistone en katalytisk mangd av en syraanhydrid med formeln 0 911 ( R C - )20 van i R9 dr fenyl eller lagre alkyl eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, som utgtires av fluor, klor eller brom, i ett inert organiskt losningsmedel till dess trans-aryltetralonen med formeln VI van i R1, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser, vasentligen har bildats. 20. FOrfarande fdr framstallning av en fdrening med formeln VI enligt krav 19, kannetecknat ddrav, att miingden Lewis-syra är ca 1 ekvivalent och att 15 mangden syraanhydrid är ca 1-2 ekvivalenter. 21. Forfarande far framstallning av on fOrening med formeln XVI 1. • • • 2. • • • 3. • 4. • • 5. • • 6. • 7. • • 8. • 9. • 10. • • 11. • 12. • • 13. • • 14. • 15. • • 16. • • 17. • • ••11 18. • III • 19. • 20. •• de • •• 21. • • • • •• • • ••• 22. • I 23. • ••• 24. • III 25. •• 26. • • ••: • • . • • : • : Oil : : • 27. * : Ill : :: V •• •••• • •• •• • ••••• 99 XVI vari R1, R2, R3, ,4, n R och R6 har ovan angivna betydelser, kdnnetecknat darav, att man epimeriserar en trans-aryltetralon med formeln VI VI van i R1, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser; och R9 är fenyl eller lagre alkyl, eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, som utgores av fluor, klor eller brom; genom enolatkvdvning for framstallning av den onskade cis-aryltetralonen med formeln XVI. 22. Forfarande for framstallning av en fOrening med formeln XIV 1. •• 2. • 0 3. • • 0 II9 OC-R XIV •• 4. • 5. •• 6. : • 7. • • • 8. • 9. • • 10. • • 11. • •• • 12. • 13. • ••• 0 • 14. • • 15. • • 16. • 17. •• 18. • • 19. • I • van i R1 och R2 vardera oberoende av varandra iir viite eller lagre alkoxi eller R1 ": ...*:: : •:-:.-: :* Ii ....• S.': •:: ••••• 20. • 21. • •• •• .•• :: : : • .• : 22. • • •• •••• • •• es• MO 01 100 och R2 tillsammans är metylendioxi; R3 dr vate eller en karboxylskyddsgrupp; R4 och R6 vardera oberoende av varandra är vate eller ldgre alkoxi; och R är vate eller en fenolskyddsgrupp, kannetecknat ddrav, att man cykliserar en cyklopropylfdrening med formeln XIII van R1, R2, R3, rt ,4, R och R6 har ovan angivna betydelser, genom behandling med minst 0,5 ekvivalenter av en Lewis-syra och minst 1 ekvivalent av en syraanhydrid med formeln 0 911 ( R C - ) 0 van i R9 dr fenyl eller ldgre alkyl, eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, som utgores av fluor, klor eller brom, i ett inert losningsmedel till dess vdsentligen en fdrening med formeln 0 119 o—c—R COOR3XIV R6 OR har bildats, van Ri, R2, R3, R.4, R, R6 och R9 har ovan angivna betydelser. 23. Forfarande for framstdllning av en forening med formeln Kid •• 23. • 24. •ti • ••• • 11141•11 25. • 26. • • 27. •• 28. • .•••• 29. • ••• 0 • • 30. • • 31. • • ••• 32. • ••• • 33. • 34. a• ire • •• 35. • • • • •• • • •• 36. 6 •• • 37. • :•• 38. • :"• 39. •• ••: • ": • • • • • : • : I •• : : • : • I •• : • 40. • • •• •••• • •• •• • •••• •• 101 Xld OR van R1, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser; k a nne te ckn at darav, att man selektivt reducerar en nitril med formeln XIc OH R3 Xlc van R1-R6 har ovan angivna betydelser; fOr framstallning av en fcirening med formeln Xld eller ett salt darav; och, om R3 är en karboxylskyddsgrupp, avlagsnar denna grupp fOr framstallning av en fbrening med formeln Xld, van R3 är vate. 24. Forfarande for framstallning av en fOrening med formeln 1. •• OH • • • • 2. • • 3. • • 4. • • CN C OR3 6 Xlc 5. • • 6. • • • OR van i R1 och R2 vardera oberoende av varandra. fir \rate eller lfigre alkoxi eller R1 och 112 tillsammans an metylendioxi; R3 an \Ike eller en karboxylskyddsgrupp; R4 04: 00 SOO: 0041 : : *0 .4! :00: 0. 0 • •• III. • •••• • • • .4 . : • •• .61P. • 1. • • I .00: . 2. • 3. • •• •• 102 och R6 vardera oberoende av varandra är vide eller lagre alkoxi; och R är vate eller en fenylskyddsgrupp; eller ett syraadditionssalt ddrav, k n n e teck n a t darav, att man spjalkar isoxazolringen i en fdrening med formeln X 2, R3, R4, van i R7 dr halogen; och R1, RR och R6 har ovan angivna betydelser, genom met'ig fcir framstallning av en fdrening med forrneln XIc. 25. FOrfarande fdr framstallning av en fdrening med formeln IX OOR3IX R1 ••• I • • II. • 1. •• S• 2. • 3. •• 4. • II. • •• 5. • 6. I. II' • • • R6 OR van i R3 är vate eller en karboxylskyddsgrupp och RI, R2, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser; genom att man selektivt reducerar en forening med formeln XVI XVI fdr framstdllning av en fdrening med formeln XVII 103 XVII van i R1, R2, R3, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser; dehydratiserar fareningen med formeln XVII i narvaro av en syra och avlagsnar det vatten som bildats, varigenom cis-olefinen med formeln IX bildas. 26. Forfarande fOr framstallning av en fOrening med formeln XII XII van i RI-, R2, R4, R och R6 har ovan angivna betydelser; kanneteck ri a t darav, att man cykliserar en fbrening med formeln XId XId 104 van i R1-R6 har ovan angivna betydelser; genom diazotering v aminogruppen, Kt av laktonisering fir framstd.11ning av fOreningen med formeln XII forutsatt att, ndr R3 i foreningen med formeln Xld dr en skyddsgrupp, denna omvandlas till vate innan man utflir diazoteringen. 27. Forening med formeln XII XII 28. Forening med formeln VI VI , • a 1. • • 0 • • 0. • CI
1. 6 : • a ••• • ••••
2. • II • • 0 •0
3. I ••• ..
4. • •••
5. •
6. • It
7. Os
8. •
9. II•
10. a a I II a t SAMMANDRAG. Enligt uppfinningen tillhandahAlles en ny och effektiv stereoselektiv totalsyntes av epipodofyllotoxin och beslaktade epipodofyllotoxin-fOreningar med den allmanna formeln van i R1 och R2 vardera oberoende av varandra är \rate eller lagre alkoxi eller R1 och R- tillsammans är metylendioxi; R och R6 vardera oberoende av varandra är vate eller lAgre alkoxi; och R ar vate eller en fenolskyddsgrupp; och syraadditionssalter darav. Foreliggande uppfinning tillhandahal- 20ler aven nya mellanprodukter och fOrfaranden for framstall- fling av dessa mellanprodukter, som kan omvandlas till kanda antineoplastiska medel. 0 •• • I• ••
11. • ••• I 0 • le• •
SE9202476A 1985-04-12 1992-08-28 Mellanprodukter foer framstaellning av epipodofyllotoxin och beslaektade foereningar och foerfaranden foer framstaellning och anvaendning daerav SE9202476D0 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/722,932 US4644072A (en) 1985-04-12 1985-04-12 Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE9202476A0 true SE9202476A0 (sv) 1992-08-28
SE9202476D0 SE9202476D0 (sv) 1992-08-28

Family

ID=24904037

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8601646A SE468768B (sv) 1985-04-12 1986-04-11 Mellanprodukter foer framstaellning av epipodofyllotoxin och beslaektade foereningar och foerfaranden foer framstaellning daerav
SE9202476A SE9202476D0 (sv) 1985-04-12 1992-08-28 Mellanprodukter foer framstaellning av epipodofyllotoxin och beslaektade foereningar och foerfaranden foer framstaellning och anvaendning daerav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8601646A SE468768B (sv) 1985-04-12 1986-04-11 Mellanprodukter foer framstaellning av epipodofyllotoxin och beslaektade foereningar och foerfaranden foer framstaellning daerav

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4644072A (sv)
JP (1) JPS61238758A (sv)
KR (1) KR900005624B1 (sv)
CN (2) CN1021822C (sv)
AT (1) ATA96986A (sv)
AU (6) AU587021B2 (sv)
BE (1) BE904587A (sv)
CA (1) CA1275651C (sv)
CH (2) CH669190A5 (sv)
CY (1) CY1599A (sv)
DE (1) DE3612278A1 (sv)
DK (2) DK167986A (sv)
EG (1) EG18077A (sv)
ES (2) ES8802044A1 (sv)
FI (1) FI861508A (sv)
FR (1) FR2587335B1 (sv)
GB (1) GB2176181B (sv)
GR (1) GR860982B (sv)
HK (1) HK53391A (sv)
HU (4) HU198063B (sv)
IE (1) IE59039B1 (sv)
IL (1) IL78451A0 (sv)
IT (1) IT1208593B (sv)
LU (1) LU86392A1 (sv)
MY (1) MY101618A (sv)
NL (1) NL8600938A (sv)
PT (1) PT82383B (sv)
RU (1) RU1819265C (sv)
SE (2) SE468768B (sv)
SG (1) SG44791G (sv)
SU (1) SU1547707A3 (sv)
YU (2) YU44785B (sv)
ZA (1) ZA862747B (sv)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5106996A (en) * 1985-12-05 1992-04-21 Bristol-Myers Company Process for the preparation of podophyllotoxin
US5013851A (en) * 1985-12-05 1991-05-07 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
GB9422947D0 (en) * 1994-11-14 1995-01-04 Univ Salamanca Immunosuppressive cyclolignan derivatives
ATE186054T1 (de) * 1995-06-30 1999-11-15 Cerbios Pharma Sa Glykoside, deren zuckerfreie abbauprodukte und derivate derselben
US6051721A (en) * 1997-10-02 2000-04-18 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6613143A (sv) * 1965-09-21 1967-03-22
US3716574A (en) * 1967-12-01 1973-02-13 Rayonier Inc Pure crystalline plicatic acid tetrahydrate and the methyl ester thereof
US4122092A (en) * 1977-08-25 1978-10-24 University Of Rochester Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone
US4294763A (en) * 1980-03-05 1981-10-13 University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4391982A (en) * 1980-03-05 1983-07-05 The University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JPH0720966B2 (ja) * 1984-12-28 1995-03-08 コンプハルム・エイビ− 製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤
ES8705837A1 (es) * 1985-01-10 1987-05-16 Tanabe Seiyaku Co Un procedimiento para la preparacion de derivados de naftaleno.
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI861508A0 (fi) 1986-04-09
JPS61238758A (ja) 1986-10-24
AU617183B2 (en) 1991-11-21
CH672635A5 (sv) 1989-12-15
GR860982B (en) 1986-09-01
ZA862747B (en) 1986-11-26
CN1021822C (zh) 1993-08-18
HUT47088A (en) 1989-01-30
KR900005624B1 (ko) 1990-08-01
CN86102404A (zh) 1986-12-03
GB2176181B (en) 1989-06-28
AU3628589A (en) 1989-10-05
CY1599A (en) 1992-04-03
ES8802044A1 (es) 1988-03-16
CA1275651C (en) 1990-10-30
IT8620048A0 (it) 1986-04-11
FI861508A (fi) 1986-10-13
SE8601646D0 (sv) 1986-04-11
SE8601646L (sv) 1986-11-28
HU201541B (en) 1990-11-28
HU199846B (en) 1990-03-28
ES557772A0 (es) 1988-11-16
SE468768B (sv) 1993-03-15
HUT47071A (en) 1989-01-30
HUT44773A (en) 1988-04-28
EG18077A (en) 1991-08-30
AU3628489A (en) 1989-10-05
NL8600938A (nl) 1986-11-03
ES8900046A1 (es) 1988-11-16
US4644072A (en) 1987-02-17
ATA96986A (de) 1994-05-15
DE3612278A1 (de) 1986-10-16
RU1819265C (ru) 1993-05-30
ES553868A0 (es) 1988-03-16
AU5599386A (en) 1986-10-16
DK167986D0 (da) 1986-04-11
HU198063B (en) 1989-07-28
AU587021B2 (en) 1989-08-03
AU617184B2 (en) 1991-11-21
AU607337B2 (en) 1991-02-28
DK167986A (da) 1986-10-13
IE860955L (en) 1986-10-12
YU46212B (sh) 1993-05-28
MY101618A (en) 1991-12-17
DK117193A (da) 1993-10-18
HU204044B (en) 1991-11-28
IL78451A0 (en) 1986-08-31
YU44785B (en) 1991-02-28
YU59486A (en) 1988-02-29
FR2587335B1 (fr) 1990-09-14
AU3628689A (en) 1989-10-05
FR2587335A1 (fr) 1987-03-20
PT82383B (pt) 1988-10-14
AU3628889A (en) 1989-10-05
YU112487A (en) 1988-02-29
AU3628789A (en) 1989-10-05
GB8608808D0 (en) 1986-05-14
PT82383A (en) 1986-05-01
CN1059520A (zh) 1992-03-18
SE9202476D0 (sv) 1992-08-28
BE904587A (fr) 1986-10-13
HK53391A (en) 1991-07-19
LU86392A1 (fr) 1986-11-05
DK117193D0 (da) 1993-10-18
GB2176181A (en) 1986-12-17
IT1208593B (it) 1989-07-10
AU617185B2 (en) 1991-11-21
AU617182B2 (en) 1991-11-21
IE59039B1 (en) 1993-12-15
CH669190A5 (de) 1989-02-28
KR860008198A (ko) 1986-11-12
SU1547707A3 (ru) 1990-02-28
SG44791G (en) 1991-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE9202476A0 (sv) Mellanprodukter för framställning av epipodofyllotoxin och besläktade föreningar och förfaranden för framställning och användning därav
US20040127727A1 (en) Method of preparing (3R, 3aS, 6aR) -3-hydroxyhexahydrofuro [2,3,-b] furan and related compounds
EP0224938B1 (en) Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
Toyooka et al. Enantioselective syntheses of two 5, 9E diastereomers of 223V, an alkaloid from the poison frog Dendrobates pumilio
US5011948A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4728740A (en) Intermediates for the production of epipodophylotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4866189A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JPH051071A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン
US4795819A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
KR20160070457A (ko) 루비프로스톤의 제조방법 및 그를 위한 중간체
US5086182A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5120862A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
Boluda et al. First total synthesis of justicidone, a p-quinone-lignan derivative from Justicia hyssopifolia
Gallos et al. Concise synthesis of 6‐sulfonylated 3, 4‐dihydro‐2h‐thiopyrans and 7‐sulfonylated 3, 4, 5, 6‐tetrahydrothiepines from lactols
FI89913B (fi) Naftisoxazolkarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning
Saleh et al. Preparation and reactions of 2-allyl-5-deoxymannose derivatives
JP3143809B2 (ja) ヒドロキシラクトン化合物の製法
KR101519011B1 (ko) 비스무트 촉매를 이용한 피라노쿠마린 유도체의 제조방법
Fang et al. Synthesis of 4, 5‐seco‐eudesman‐type sesquiterpenes: 4, 5‐dioxo‐10‐epi‐4, 5‐seco‐γ‐eudesmane and 4, 5‐dioxo‐10‐epi‐4, 5‐seco‐γ‐eudesmanol
Cao et al. Stereoselective synthesis of sulfonyl-substituted trans-2, 3-dihydrofuran derivatives via reaction of arsonium Ylides with α, β-unsaturated ketones
Wu Synthesis of (+)-myrtopsine,(+)-7, 8-dimethoxymyrtopsine and related benzofuran natural products,(±)-thallusin and (-)-chaetominine. A formal, biomimetic synthesis of polygalolides A and B. Structure revision and total synthesis of (-)-berkelic acid
Sánchez et al. New synthesis of methylfuro [3, 4-b][1, 4] benzoxazine as an intermediate in the preparation of polycyclic compounds
WO2017077549A1 (en) Analogues of angiopterlactone b and a process for the synthesis thereof
JPH0160462B2 (sv)
JPS643187B2 (sv)