KR900005624B1 - 에피포도필로톡신과 그 관련화합물 제조용 중간화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

에피포도필로톡신과 그 관련화합물 제조용 중간화합물 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900005624B1
KR900005624B1 KR1019860002773A KR860002773A KR900005624B1 KR 900005624 B1 KR900005624 B1 KR 900005624B1 KR 1019860002773 A KR1019860002773 A KR 1019860002773A KR 860002773 A KR860002773 A KR 860002773A KR 900005624 B1 KR900005624 B1 KR 900005624B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen
compound
formula
protecting group
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1019860002773A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860008198A (ko
Inventor
엠. 바이아스 돌라트라이
엠. 스코네즈니 바울
Original Assignee
브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
아이삭 자아코브스키
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니, 아이삭 자아코브스키 filed Critical 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Publication of KR860008198A publication Critical patent/KR860008198A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900005624B1 publication Critical patent/KR900005624B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

에피포도필로톡신과 그 관련화합물 제조용 중간화합물 및 그 제조방법
본 발명은 에피포도필로톡신 및 그 관련 항암제로 전환시킬 수 있는 중간화합물과 그 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 공지의 방법에 의하여 공지의 항암제로 쉽게 전환시킬 수 있는 에피포도필로톡신의 새롭고 효과적인 전합성법에 관한 것이다. 이에 더하여 본 발명은 이러한 중간체의 제조방법 및 이 중간체를 에피포도필로톡신 및 관련화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
에피포도필로톡신(I)은 여러가지 종류의 포도필름(Podophyllum)으로부터 단리된 공지의 리그난락톤이고 강력한 세포독소작용을 가진 포도필로톡신(II)의 4-히드록시 에피머이다. 어떤 자연 생성화합물로부터 자연적으로 생성되거나 유도되는 특수 아릴테트랄린환 구조를 가진 기타 수많은 관련화합물이 공지되어 있다. 이들 화합물 중 몇가지는 항암활성을 갖고 있지만 기타 것은 이러한 활성을 가진 화합물로 전환시키는데 사용된다. 에피포도필로톡신(I) 및 포도필로톡신(II)은 다음과 같은 구조를 갖는다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
포도필로톡신을 비롯한 여러가지 이들 화합물은 전합성법에 의하여 제조된다.
J.Org.Chem., 31, 4004-4008(1966)에서 W.J. 겐슬러 및 C.D.케트소니스는 피크로포도필린의 O-테트라히드로피라닐 유도체의 에놀레이트 급냉법에 의한 에피머화를 통하여 포도필로톡신(II)의 전합성법에 대하여 기재하였다. 그런데 이 에피머화는 완전하게 진행되지 않으며 포도필로톡신(II)와 피크로포도필린(III)의 약 45 : 55 의 혼합물을 분리시킬 필요가 있다. 포도필로톡신(II)의 시스-락톤 이성체인 피크로포도필린(III)은 다음과 같은 구조를 갖는다.
Figure kpo00003
J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727(1960)에 W.J.겐슬러외 공동연구자는 13공정을 포함하는 긴 공정에 의해서 저수율로 피크로포도필린의 전합성법에 대하여 보고하였다. 본 발명은 상기 겐슬러외 공동연구자에 의하여 보고된 방법과는 완전히 다르며 피크로포도필린(III)이 생성되는 것을 피하였다.
J.Org.Chem., 46, 2826-2828(1981)에 A.S.켄드외 공동연구자는 피페로날로부터 12공정을 거쳐서 포도필로톡신(II)을 전체수율 4, 5%로 개선된 전합성법에 대하여 보고하였다. 그런데 켄드합성법은 상기 켄슬러 합성법과 유사한 피크로포도필린(III)을 제조한 뒤 에피머화시키는 것이 요구된다.
J.C.S.Perkin I, 271-276(1982)에 W.S.머피 및 S.와타나신은 하기 구조식을 가진 아릴테트라론(IV)의 개선된 합성법에 대하여 기재하였다.
Figure kpo00004
아릴테트라론(IV)은 피크로포도필린(III)의 합성법에서의 중간화합물이며 상기 J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727(1960)에 기재되어 있다. 또한 본 발명은 상기 에피포도필로톡신(I)의 전합성법에서 출발물질로서 아릴테트라론(IV)을 사용한다.
J.Am.Chem.Soc., 103, 6208-6209(1981)에 D.라자팍사 및 R.로드리고와 J.Org.Chem., 45, 4538-4540(1980)에 R.로드리고는 상기 겐슬러외 공동연구자 및 켄드외 공동연구자에 의해서 상기 문헌에 기재된 바와 같이 피크로포도필린(III)을 포도필로톡신(II)로 전환시키는데 맞이하는 열역학적인 장애물을 피하는 포도필로톡신(II) 및 에피포도필로톡신(I)의 새로운 합성법에 대하여 보고하였다. 그런데 로드리고의 합성법은 비시클릭 선구물질(상기 1980년도 문헌에 화합물 9)을 제조할 필요가 있으며 안전한 수율을 재순환방법에 의해서 만이 얻어질 수 있다.
또한 본 발명은 피크로포도필린(III) 중간화합물을 피하고 산업적으로 이용할 수 있는 값싼 화학물질을 이용하여 새롭고 효과적인 입체특성을 지닌 합성법을 제공한다.
1970년 8월 18일에 특허된 켈러-주슬렌외 공동발명자의 미국특허 제3,524,844호에는 포도필로톡신(II)로부터 제조된 하기 구조식을 가진 4'-데메틸에피포도필로톡신(V)로부터 하기 일반식의 4'-데메틸에피포도필로톡신-β-D-(치환)글로코시디의 제조방법에 대하여 기재되어 있다.
Figure kpo00005
상기 식에서 R1은 메틸(에토포시드) 또는 2-티에닐(테니포시드)이다. 4'-데메틸에피포도필로톡신-β-D-(치환)글루코시드 및 특히 에토포시드(R1=메틸) 및 테니포시드(R1=2-티에닐)는 인체의 암, 특히 고환암의 치료에 사용되는 항암제이다.
본 발명은 공지의 항암제로 전환될 수 있는 에피포도필로톡신(I) 및 그 관련화합물의 효과적이고 입체특성을 지닌 전합성법을 제공하는 것이다. 따라서 하기 반응식(1)과 같은 신규의 중간화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure kpo00006
상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)-알콕시이고, R1과 R2가 같은 경우에는 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이고, R7의 페닐환은 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸에서 선정된 1 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있으며, R8은 시아노, 아미노메틸, 포르밀 또는 카르바모일이다.
본 발명의 또 한가지 목적은 임의로 분리시킬 수 있고 하기 반응식(2)에 나타낸 일반식을 가진 신규의 중간화합물(XIV)로부터 아릴테트라론스(VI)을 합성하는 새롭고 개선된 방법을 제공하는 것이다.
[반응식 2]
Figure kpo00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다. R9은 불소, 염소 및 브롬에서 선정된 1가지 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬이다.
또한 본 발명은 에피포도필로톡신 및 에피포도필로톡신 관련 유도체의 전합성에 있어 중간화합물을 제조하는 입체선택적 방법을 제공한다. 중간체의 용도 및 본 발명의 방법은 종래의 기술에서의 문제점을 피하고 에토포시트 및 테니포시드와 같은 유용한 항암제를 산업적으로 이용할 수 있는 합성법을 제공한다.
본 명세서 및 청구의 범위에 표현된 "(저급)알킬" 및 "(저급)알콕시"란 (특별히 지적하지 않는한)메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아민, 헥실 등과 같은 탄소원자 수가 1-6개인 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시기를 의미한다. 바람직한 기는 1-4개의 탄소원자를 가진 것이고, 가장 적합한 것은 1-2개의 탄소원자를 가진 것이다. 특기하지 않는한 "할로겐"이란 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "산부가염"이란 비독성 카복실 및 페놀산염, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 비독성 금속염, 암모늄염 및 비독성 아민기를 가진 염, 예컨대, 트리알킬아민, 프로케인, 디벤질아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 및 카르복실산 및 페놀의 염을 제조하는데 사용되는 기타 아민 등을 말한다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖고 있으므로 본 발명의 반응식(1) 및 (2)와 특허청구의 범위에 나타낸 일반식의 화합물의 가능한 모든 에난티오머형 및 디아스테레오머형을 포함한다. 이성체의 혼합물들은 예컨대 분별결정화, 흡수 크로마토그래피 또는 기타 적합한 분리방법과 같은 공지된 방법에 따라서 각 이성체로 분리시킬 수 있다. 이와 같이 얻은 라세메이트는 적당한 염 형성기를 도입한 후에 통상의 방법에 따라 안티포드로 분리시킬 수 있는데, 예컨대, 과학적으로 활성인 염 형성제와 디아스테레오머염의 혼합물을 형성하고, 이 혼합물을 디아스테레오머염으로 분리시켜 분리된 염을 유리화합물로 전환시키는 통상의 방법을 사용한다. 또한 가능한 에난티오머형은 광학적으로 활성인 고압액체 크로마토그래피 칼럼을 통한 분류법에 의하여 분리시킬 수 있다.
만약 에피포도필로톡신의 천연(-) 이성체를 제조할 필요가 있을 경우에는 본 발명의 합성(±) 이성체를 본 기술분야에 공지된 분해방법에 의하여 분리시킬 수 있다. 별법으로 필요한 에피포도필로톡신의 광학적 활성(+) 또는 (-) 이성체를 생산하기 위하여 광학적 활성염을 형성할 수 있는 중간화합물 중의 1가지와 동일한 일반적인 방법에 의하여 합성하는데 있어서 초기단계에서 분리시키는 방법이 효과적이다. 이와 같은 일반적인 분류의 화합물의 분리방법의 예로서 J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727(1960)에 W.J.겐슬러외 공동연구자는 대응하는 광학적 활성인 퀴닌염을 단리시킴으로써 DL-α-아포포도필산을 광학적으로 활성인 천연 α-아포포도필산으로 분리시키는 방법을 기재하였다.
카르복실산 기능을 차단 또는 보호하기 위하여 본 발명에 사용할 수 있는 카르복실보호기는 본 기술분야에 공지되어 있으며 (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환 페닐(저급)알킬, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 알릴, 디페닐메틸 등과 같은 성분들을 포함한다. 페놀기능을 차단 또는 보호하기 위하여 본 발명에 사용할 수 있는 페놀보호기는 본 기술분야에 공지되어 있으며, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환 페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 메톡시에틸, 알릴 등과 같은 성분을 포함한다. 기타 적합한 보호기는 테오도라 W.그린(존 윌리 앤드 손스, 1981)의 "유기합성에 있어서 보호기" 제3장 페놀 및 제5장 카르복실기에 기재되어 있다.
본 발명의 목적 중의 한가지는 하기 일반식의 화합물 또는 그 산부가염을 제공하는 것이다.
Figure kpo00008
상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)-알콕시이고, 또는 R1및 R2가 같은 경우에는 메틸렌디옥시이며, R3가 수소 또는 카르복실-보호기이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페닐보호기이다.
본 발명의 일실시예로서 하기 일반식(VIIIa)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조한다.
Figure kpo00009
상기 식에서 R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
본 발명의 또 다른 실시예로서 하기 일반식(IXa)의 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다.
Figure kpo00010
상기 일반식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
일반식(VIIIa) 및 (IXa)의 화합물 중에 R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환 페닐(저급)알킬 또는 디페닐메틸이 적합하며, 가장 적합한 것은 (저급)알킬 또는 디페닐메틸이다. 바람직한 R5는 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환 페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이고, 가장 적합한 것은 메틸 또는 벤질기이다.
R3및 R5의 페닐고리는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 선정된 1 또는 2개의 치환체를 포함할 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물은 일반식(VI)의 대응하는 아릴테트람온으로부터 다음 반응식(3)에서와 같이 화합물(VI) 또는 (VIa) 중의 케톤기를 환원시킨 다음 공지의 방법에 의해서 생성된 알코올(VII) 또는 (VIIa)을 탈수시켜 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure kpo00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다.
R1과 R2가 같이 메틸렌디옥시기이고, R3가 수소, CH3또는 C2H5이며, R4및 R6가 메톡시, R5는 메틸인 일반식(VI)의 아릴테트랄온 출발물질은 W.J.겐슬러외 공동연구자의 J.Am.Chem.Soc., 82, 1714-1727(1960)에 기재된 일반적인 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또한 일반식(VI)의 출발물질(R1가 메톡시이고, R2는 수소이며, 또는 R1및 R2는 같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 에틸, R4및 R6는 수소 또는 R4및 R6는 메톡시 및 R5는 메틸인것)은 W.S.머피와 S.와트아나신의 J.C.S.퍼킨 I, 271-276(1982)에 기재된 개선된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 별법으로 일반식(VI)의 출발물질은 본 발명의 상세한 설명 및 실시예에서 더 상세히 설명되어질 새롭고 개선된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
R3카르복실-보호기를 변경시킬 필요가 있을 경우 먼저한 반응경로에 따라서 아릴테트랄온(VI)을 산 또는 염기가수분해(예를 들어 수산화칼륨으로 염기 가수분해가 적합함)와 같은 통상의 방법에 의하여 가수분해 시킨다. 이렇게 생성된 산(VIa)은 케톤기를 알코올(VIIa)로 효과적으로 환원시키기 위하여 선택적인 환원조건에 맞춘다. 환원반응은 물, 메탄올, 에탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 비환원성 비반응성 용매 중에서 탄소, 규조토 등과 같은 통상의 담체로 임의로 보강시킨 팔라듐, 백금, 레니닉켈 또는 류테늄과 같은 수첨촉매를 사용하는 촉매적 수첨반응에 의해서 수행될 수 있다. 수첨반응은 실온에서 대기압 또는 이보다 약간 높은 압력에서 수행되는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 아릴테트랄온(VIa)은 예컨대, 나트륨 보로하이드리드, 나트륨 시아노보로하이드리드, 아연 보로하이드리드, 황화나트륨 보로하이드리드(NaBH2S3), 리튬 보로하이드리드, 디시아밀보란, 암모니아보란, t-부틸아민보란, 피리딘보란, 리튬 트리-s-부틸 보로하이드리드 또는 카르복실산기를 환원시키지 않는 기타 유사환원제와 같은 선택적인 환원제와 적당한 용매 중에서 환원시키는 것이다. 그 후 환원된 알코올(VIIa)은 p-톨루엔술폰산 또는 황산과 같은 소량의 유기 또는 무기산으로 표준 탈수조건에 맞추어서 R3가 수소인 트란스-올레핀(VIII)을 얻는다. 반응은 적당한 유기용매, 예컨대, 톨루엔, 벤젠, 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 중에 건조제, 예컨대, Na2SO4, MgSO4, 분자체 등의 존재하에 수행되며, 바람직하게는 생성된 물을 딘스타크 트랩 또는 이와 유사한 장치로써 공비혼합물적으로 제거된다. R3가 수소인 트란스-올레핀(VIII)은 적당한 카르복실보호기(벤즈히드릴)를 사용하여 통상의 방법으로 에스테르화시킬 수 있다.
알코올(VIIa)가 탈수반응 중에서 대응하는 락톤(XV)을 형성할 수 있다는 사실은 본 기술분야에 통상의 기술을 가진 자에게는 인식되어 있다. 락톤(XV)의 생성은 탈수반응에 사용되는 알코올(VIIa)의 수산기 및 카르복실기의 관련 입체화학적 형상에 달려 있다.
Figure kpo00012
R3가 카르복실보호기인 트란스-올레핀(VIII)은 예를 들어 벤질히드릴 알코올과 같은 알코올을 첨가시켜 직접 락톤(XV)을 사용하여 탈수반응으로 제조할 수 있다.
R1및 R2가 같이 메틸렌디옥시이고 R4및 R6가 메톡시이며 R5가 메틸인 특수한 실시예에서 알코올(VIIb)을 탈수하여 통상의 방법으로 벤질히드릴 알코올로써 에스테르화시켜 트란스-올레핀(VIIIa)을 제조한다.
또한 특수한 예에서 락톤(XVa)은 대응하는 알코올(VIIb)을 사용하는 탈수반응들 중의 하나에서 단리된다. 표준산성 탈수조건하에서 벤질히드릴 알코올과 생성된 락톤(XVa)을 처리하면 하기와 같은 필요한 트란스-올레핀(VIIIa)이 생성된다.
Figure kpo00013
별도의 반응경로로 같은 R3가 카르복실보호기인 것이 필요할때 아릴테트랄온(VI)의 선택적 환원반응은 탄소, 규조토 등과 같은 통상의 담체로서 임의로 보강된 팔라듐, 백금, 레니닉켈 또는 루테늄과 같은 수첨촉매를 사용하여 메탄올, 에탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 비환원성 비반응성 용매 중에서 촉매적 수첨반응에 의해서 수행된다. 수첨반응은 실온 및 대기압 또는 이보다 약간 높은 압력하에서 수행하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 아릴테트랄온(VI)이, 예컨대, 나트륨 보로하이드리드, 나트륨 시아노보로하이드리드, 아연 보로하이드리드, 황화나트륨 보로하이드리드(NaBH2S3), 리튬 보로하이드리드, 디시아밀보란, 암모니아보란, t-부틸아민보란, 피리딘보란, 리튬 트리-s-부틸 보로하이드리드 또는 카르복실산기를 환원시키지 않는 기타 유사한 환원제와 같은 선택적인 환원제와 적당한 용매 중에서 환원시키는 것이다. 그 후 환원된 알코올(VII)은 p-톨루엔술폰산 또는 황산과 같은 소량의 유기 또는 무기산으로 표준 탈수조건에 맞추어서 R3가 카르복실보호기인 트란스-올레핀(VIII)을 제조한다. 반응은 적당한 유기용매, 예컨대, 톨루엔, 벤젠, 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 중에 건조제, 예컨대, Na2SO4, MgSO4, 분자체 등의 존재하에 수행되며, 바람직하게는 생성된 물을 딘스타크 트랩 또는 이와 유사한 장치로써 공비혼합물적으로 제거된다.
트란스-올레핀(VIII)을 시스-올레핀으로 전환은 카르복실에스테르기를 에피머화에 의하여 효과적으로 수행될 수 있다. 에피머화는 약 -78℃~-20℃의 저온에서 (-78℃가 적합함) 수소화리튬, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 강염기를 사용하여 THF와 같은 비반응성 유기용매 중에서 수행하는 것이 상례이다. 이와 같이 생성된 음이온을 예를 들어, 염산, 황산과 같은 무기산으로 급냉시켜 시스-올레핀(IX)을 입체선택적으로 생성시킨다.
본 발명의 또 한가지 목적은 하기 일반식(XVI)의 화합물 또는 그 산부가염을 제공하는 것이다.
Figure kpo00014
상기 식에서, R1및 R2가 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, 또는 R1또는 R2가 같은 경우에는 메틸렌디옥시이며, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R4가 수소 또는 페놀-보호기이다.
한 실시예로서 하기 일반식(XVIa)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00015
상기 식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R4는 수소 또는 페닐보호기이가. 또 한가지 실시예로서 R3가 (저급)알킬 또는 디페닐메틸기이고 R3가 메틸 또는 벤질인 일반식(XVIa)의 화합물을 제공한다.
일반식(XVI)의 시스-아릴테트랄온은 대응하는 트란스-아릴테트랄온(VI)의 에피머화에 의해서 제조할 수 있다. 일반식(XVI)의 화합물을 환원시키고 탈수시켜 다음 반응식 (4)에 따라서 일반식(IX)의 시스-올레핀을 제조한다.
[반응식 4]
Figure kpo00016
관련 트란스형의 에스테르기를 가진 출발 아릴테트랄온(VI)은 약 -78℃--20℃의 저온에서(약 -78℃가 적합함) 예컨대 염산과 같은 무기산을 첨가시키고 THF와 같은 비반응성 유기용매중에서 수소화 리튬, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 강염기를 사용하여 에놀 급냉시켜 시스-아릴테트랄론(XVI)으로 에피머화시킬 수 있다.
이와 같이 얻은 시스-아릴테트랄론(XVI)을 선택적인 환원조건에 맞추어서 케톤기를 R3가 카르복실 보호기인 알코올(XVII)로 효과적으로 환원시킬 수 있다. 환원반응은 탄소, 규조토 등과 같은 공지의 담체로써 임의로 보강한 팔라듐, 백금, 레니닉켈 또는 루테늄과 같은 수첨촉매를 사용하여 물, 메탄올, 에탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 비환원성 용매중에서 촉매적 수첨반응에 의해서 수행될 수 있다. 바람직한 수첨반응은 실온에서 대기압 또는 이보다 약간 높은 압력하에서 수행된다. 더 바람직하게는 아릴테트랄론(XVI)은 선택적인 환원제, 예컨대, 소듐 보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드, 아연 보로하이드리드, 황화 나트륨 보로하이드리드(NaBH2S3), 디시아밀보란, 디보란, 암모니아보란, t-부틸아민보란, 피리딘 보란, 리튬 트리-s-부틸보로하이드리드, 카르복실 에스테르기를 환원, 가수분해 또는 에피머화시키지 않는 기타 유사한 환원제를 포함한 적당한 용매중에서 환원시킨다. 제조한 알코올(XVII)을 R2가 카르복실기인 시스-올레핀(IX)을 제조하기 위하여 p-톨루엔 술폰산 또는 황산과 같은 소량의 유기 또는 무기산으로 표준 탈수조건에 맞출수 있다. 환원반응은 적당한 비반응성 용기용매, 예컨대, 톨루엔, 벤젠, 에테르 또는 메틸렌 클로리드중에서 예컨대, Na2SO4, MgSO4, 분자체 등과 같은 건조체의 존재하에서 수행되거나, 바람직하게는 생성된 물은 딘스타크 트랩 또는 유사한 장치로써 공비혼합물적으로 제거시킬 수 있다.
또 한가지 반응경로에 따라서 시스-아릴테트랄론(XVI)은 선택적인 환원제(리튬 보로하이드리드)와 적당한 용매중에서 환원시켜 알코올(XIIa) 및/또는 하기 일반식(XVIII)을 가진 락톤을 얻는다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
알코올(XIIa)이 환원 및 처리과정에서 대응하는 락톤(XVIII)을 형성하는 사실은 본 기술분야에서 인식되어 있다. 반응에서 단리된 락톤(XVIII)의 양은 환원반응에서 생성된 알코올(XIIa)의 수산기 및 카르복실기의 관련 입체화학적 형상에 달려있다. R1및 R2가 같이 메틸렌디옥시인 특수한 실시예에서 R4및 R6가 메톡시이고 R5가 메틸이며 락톤(XVIIIa)은 반응혼합물로 부터 단리된 적합한 생성물이다.
Figure kpo00019
이와 같이 생성된 락톤(XVIIIa)은 알코올(벤질알코올이 바람직한)로써 상기 락톤(XVa)에 대한 표준 산성 탈수조건하에서 처리하여 R3가 카르복실 보호기인 요구되는 시스-올레핀(IX)을 제조한다.
본 발명의 또 한가지 목적은 하기 일반식의 화합물을 제공하는 것이다.
Figure kpo00020
상기 식에서 R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 R1및 R2가 같은 경우 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐[R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸에서 선정된 1 또는 2개의 치환체를 함유함]이다.
본 발명의 한 실시예로서 하기 일반식(Xa)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00021
상기 식에서, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이며, R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선정된 1 또는 2개의 치환체를 함유한다.
또 다른 실시예에서 R3가 수소, (저급)알킬 또는 디페닐메틸, R5가 메틸 또는 벤질이며, R7이 브롬 또는 염소인 일반식(Xa)의 화합물을 제공한다.
일반식(X)의 화합물은 하기 일반식(IX)의 대응하는 시스-올레핀으로 부터 하기 반응식 (5)에서와 같이 [3+2]환부가 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure kpo00022
시스-올레핀(IX)은 약 -20℃ 내지 환류온도에서 물, C1-C6알코올, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 니트로메탄, 메틸 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 비반응성 용매(수성 또는 유기 또는 수성- 유기 혼합체)중에서 일반식(XX)의 치환 니트릴옥사이드 최소한 1당량과 반응시켜 이속사졸 부가체(X)를 얻는다. 반응용매와 온도는 일정하지는 않지만 R7이 할로겐일때 반응을 예컨대, 아세톤 또는 에틸아세테이트 등의 용매의 환류온도 가까이에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 1,3-쌍극 환부가반응에서 과량의 니트릴옥사이드(XX)를 사용하는 것이 바람직하며 3당량을 더 사용하는 것이 더 바람직하다. 또한 하기와 같이 KHCO3또는 Na2CO3등의 유기염이 또는 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 3치환 등의 3치환아민의 존재하에 대응하는 포름알독심(XIX)으로부터 니트릴옥사이드(XX)를 생성하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00023
R7가 브롬인 화합물(XXa)의 제조용으로 브로모니트릴 옥사이드는 테트론헤드로 레터스 21,229-230(1980; 또는 여기의 실시예 20, 공정 A의 기재된 개선방법에 의해서 R7이 브롬인 디브로모포름알독심(XIX)으로 부터 제조된다. R7이 수소 에톡시카르보닐, 카르복실 및 시아노인 일반식(XX)의 기타 니트릴옥사이드, 트리메틸 실릴 및 페닐술포닐은 테트라헤드론 레터스, 24, 1815-1816(1983), J.Org.Chem., 48,366-372(1983), Synthesis, 719(1982) 및 J.Org.Chem., 48, 1796-1800(1983)에 기재된 일반적인 방법에 의해서 제조할 수 있다.
R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6가 메톡시이며, R5가 메틸, R7이 브롬이고, R3가 디페닐 메틸인 화합물(X)을 가진 특수실시예에서 니트로메탄과 같은 비반응성 유기용매중에서 건조 HCl로써 카르복실 보호기를 탈블록킹하여 R3가 수소이고, R7이 염소인 이속사졸산(Xc) 결정을 얻는다. 일반식(X)의 화합물의 특수한 탈블록킹 바업은 이속사졸 고리에 있는 R7의 브롬이 염소로 치환된 할로겐 치환에서 얻어진 결과이다. R7의 브롬기를 유지시킬 필요가 있을때는 탈블록킹 방법을 이속사졸산(Xd)의 제조에서 설명한 것과 같이 트리플루오로아세트산으로 수행하는 것이 바람직하다.
시스-올레핀(IX)의 β면에 디아스테레오면의 선택성을 가진 치환 니트릴옥사이드(XX)의 접촉시켜 제조한 화합물(X) 중의 옥사졸고리의 입체 특수구조는1H NMR 스펙트로스코피에 의하여 쉽게 결정할 수 있다. 그런데 본 발명의 국부특성 및 입체특성을 부가적으로 증명하기 위하여 [3+2] 환부가반응을 다음 반응식과 같이 트란스-올레핀(VIIIb)로써 반복시킨다.
Figure kpo00024
이속사졸 고리의 결합에 있어서 정반대의 입체화학 구조를 가진 화합물(XXI)의 단리방법으로 화합물(X)의 제조에 관하여 기술한 본 발명의 방법이 에피포도필로톡신 및 에피포도필로톡신 관련 유도체를 효과적으로 합성하는데 필요한 국부적 특성을 갖게하는 고입체 선택방법이라는 사실이 확인되었다.
본 발명의 또 한가지 목적은 하기 일반식(XI)의 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다.
Figure kpo00025
상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같은 경우에 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R8은 시아노, 아미노메틸, 포르밀 또는 카르바모일이다.
본 발명의 1실시예로서 하기 일반식(XIa)의 화합물 또는 그 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00026
상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
본 발명의 또한가지 실시예로서 R3가 수소, (저급)알킬 또는 디페닐메틸이고, R5가 메틸 또는 벤질인 일반식(XIa)의 화합물 또는그 산부가염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시예로서 하기 일반식(XIb)의 화합물 또는 그 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00027
상기식에서 R3는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
본 발명의 또한가지 실시예로서 R3가 수소, (저급)알킬 또는 디페닐메틸이고, R5가 메틸 또는 벤질인 일반식(XIb)의 화합물 또는 그 산부가염을 제공한다.
일반식(XII)의 에피포도필로톡신 및 에피포도필로톡신 관련 유도체는 다음 반응식 (6)에 의하여 하기 일반식(X)의 대응하는 이속사졸 화합물로 부터 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure kpo00028
일반식(X)의 화합물을 N-O 결합의 이체분해시키는 반응조건으로 처리한다. 이속사졸 고리를 분열시키기 위한 조건은 통상 R7치환체 및 R3가 수소 또는 카르복실 보호기인가에 따라서 변화될 것이다. 예를들면 R7이 트리메틸실릴인 경우에 이체분해, 20,511-518(1983)에 기재된 일반적인 방법에 따른 가수분해에 의하여 열전위로 일반식(XIc)의 화합물을 생성시킬 것이다. 또한 R7이 알콕시카르보닐, 페닐카르보닐 또는 시아노인 경우 J.Org.Chem., 48, 366-372(1983)에 기재된 일반적인 방법에 따른 탈카르복실에 의하여 R7이 카르복실인 화합물(X)로 가수분해시키면 일반식(XIc)의 화합물이 생성된다. R7이 페닐술포닐이고 R3가 수소 또는 카르복실보호기인 경우에 예를들어 J.Org.Chem., 49,123-125(1984) 및 J.Am.Chem.Soc., 101-1319(1979)에 기재된 방법에 따라 나트륨 보로하이드리드 또는 2% 나트륨아말감으로 선택적인 환원을 시키면 일반식(XIc)의 화합물이 생성될 것이다.
이에 더하여 만약 리튬 알루미늄하이드리드와 같은 강력한 환원제가 R3가 수소인 일반식(X)의 화합물과 함께 사용된다면 일반식(XIc)의 시아노 화합물은 단리시키지 않고도 더 환원되어 일반식(XId)의 아미노메틸 화합물을 생성시킬 수 있다. 또한 R7이 브롬인 일반식(X)의 이속사졸은 2,2'-아조비시소부티로니트릴과 같은 유리기재시제의 존재하에 트리부틸틴 하이드리드로써 화합물(XIc)로 환원될 수 있다. 더 바람직하게는 R7이 염소 또는 브롬인 화합물(X)의 환원반응은 촉매적 수첨반응에 의하여 수행되어 진다. 이 환원반응은 예컨대, 알코올, 에틸, 아세테이트, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 비환원성 용매중에 탄소 또는 브롬화닉켈상의 레니닉켈, 산화백금, 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 초기수소압력 약 40-50psi에서 진행시키는 것이 바람직하다. 환원반응이 R3가 수소 이외의 것인 일반식(X)의 화합물로써 수행될 때 그 용액의 pH를 조절하여 붕산 또는 기타 유사한 약완충성을 지닌 산과 같은 적당한 완충제를 첨가시켜 카르복실기의 에피머화를 방지할 수 있다. 만약 R3가 수소인 화합물(X)가 사용된다면 이때 환원반응은 반응조건에 예민하지 않으므로 완충제를 사용하지 않을 수도 있다.
R3가 수소 또는 카르복실 보호기인 일반식(XIc)의 화합물은 시아노기를 일반식(XId)의 아미노메틸 화합물로 효과적으로 환원시키기 위하여 선택적으로 환원시킨다. R3가 카르복실기인 경우 환원반응은 물, 메탄올, 에탄올 또는 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 비환원성 비반응성 용매중에 산화백금 또는 레니닉켈과 같은 수첨촉매를 사용한 촉매적 수첨에 의하여 수행될 수 있다. 수첨반응은 실온에서 대기압 또는 이보다 약간 높은 압력하에 수행되는 것이 바람직하다.
별법으로 카르복실에스테르기를 환원시키지도 않고 에피머화도 시키지 않는 테트라히드로푸란 또는 기타 유사한 환원제중에 디보란과 같은 선택적인 환원제로써 환원반응을 수행할 수 있다. R3가 카르복실 보호기인 일반식(XId)의 화합물은 비에피머화 조건, 예컨대, 수첨분해 또는 산가수분해시켜 제거시킬 수 있다.
더 바람직하게는 R3가 수소인 화합물(XIc)의 시아노기의 환원은 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물과 같은 비환원성 비반응성 용매중에 산화백금 또는 레니닉켈과 같은 수첨촉매를 사용한 촉매적 수첨에 의하여 수행될 수 있다. 수첨반응은 실온에서 대기압 또는 이보다 약간 높은 압력하에 수행하는 것이 바람직하다. 가장 적합하게는 환원반응을 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매중에 리튬 알루미늄히드리드와 같이 수행할 때이다. 만약 필요하다면 R3가 수소인 일반식(XId)의 생성물은 아세트산염과 같은 부가염의 형태로 단리시킬 수 있다.
R3가 수소인 일반식(XId)의 아미노메틸 화합물은 1급 아민의 디아조화 및 바람직하게는 수성 아세트산 또는 수성 트리플루오로아세트산과 같은 수성 산 매체중에 나트륨 나이트라이트 또는 i-아밀나이트라이트로써 다이아조화 시킴으로써 환화된다. 환화반응은 에피포도필로톡신 및 포도필로톡신의 수정 비교입체 화학구조를 가진 일반식(XII)의 락톤으로 직접 진행된다.
만약 필요하다면 일반식(XIIc)의 화합물은 수성 아세트산 또는 중외 나트륨 하이포포스파이트 또는 아세트산중에 아연의 존재하에 공지의 방법에 의해서 R8이 포르밀인 일반식(XI)의 화합물로 선택적으로 전환시킬 수 있다. R8이 포르밀이고, R3가 수소인 일반식(XI)의 화합물은 J.Am.Chem.Soc.,103,6208-6209(1981)에 기재된 방법에 따라 선택적으로 에피포도필로톡신 및 관련 화합물로 전환시킬 수 있는 알코올 에피포도필산으로 환원시킬 수 있다.
요망에 따라서 일반식(XIc)의 화합물은 예컨대 과산화수소로써 선택적으로 R8이 카르바모일인 일반식(XI)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 다시 R8이 카르바모일이고 R3가 수소인 일반식(XI)의 화합물은 예컨대 리튬 알루미늄하이드로서 선택적으로 환원시켜 R3가 수소인 일반식(XId)의 화합물을 제조할 수 있으며 이것은 기술한 방법에 의하여 에피포도필로톡신 및 관련 화합물로 전환시킨다.
더 적합한 반응경로로는 일반식(XIb)의 화합물을 분리시킬 필요가 없으며, 요구되는 에피포도필로톡신(I) 및 관련 화합물로 더 반응시킬 수 있다. 그래서 예를들면 R5가 메틸이고, R3가 수소인 일반식(XIa)의 화합물은 시아노기를 효과적으로 환원시키기 위하여 먼저 리튬 알루미늄 하이드리드와 같은 환원제로써 처리한다. 용매를 증발시킨 후 생성된 일반식(XIb)의 조제의 생성물을 소나트륨 나이트라이트의 용액으로 처리하여 효과적으로 다이아조화 시키고 하기 반응식에서와 같이 락톤화시켜 요구되는 에피포도필로톡신(I)을 제조한다.
Figure kpo00029
더 적합한 반응경로로 일반반응식(XIb)의 화합물을 단리시킬 필요가 없이 요구되는 에피포도필로톡신(I)로 더 처리할 수 있다. 그래서 예를들어 R5가 메틸이고 R3가 수소이며 R7이 염소인 일반식(Xa)의 화합물을 닉켈 붕소화물로 처리한 다음 실온에서 초기 수소압력 약 40-50psi하에 산화백금으로 처리한다. 더 단리 및 정제시키지 않고 생성된 일반식(XIb)의 조제의 생성물을 디아조화제로써 처리하고 바람직하게는 수성아세트산과 같은 산매체중에 나트륨나이트라이트로 처리하여 요구되는 에피포도필로톡신(I)을 얻는다.
본 발명의 또 한가지 목적은 하기 일반식(XIV)의 화합물을 제공하는 것이다.
Figure kpo00030
상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2가 같은 경우에는 메틸렌디옥시이고, R3가 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R9은 불소, 염소 및 브롬중에서 선정된 1개이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬이다.
본 발명의 실시예로 하기 일반식(XIVa)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00031
상기식에서 R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페닐보호기이며, R9은 불소, 염소 및 브롬에서 선정된 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 페닐 또는 (저급) 알킬이다.
또 한가지 실시예로서 R3가 디페닐메틸이고, R5가 메틸 또는 벤질이며 R9이 메틸인 일반식(XIVa)의 화합물을 제공한다.
일반식(XIV)의 화합물은 효과적이고 개선된 환화방법에 의하여 대응하는 일반식(XIII)의 화합물로 부터 제조할 수 있다. 시클로프로판 화합물(XIII)은 쉽게 얻을 수 있는 찰콘(XXII)로 부터 자체적으로 제조할 수 있다. 화합물(XIV)의 제조에는 아릴테트랄론(VI)의 제조에 사용되는 합성반응식을 다음 반응식(7)에 나타낸다.
[반응식 7]
Figure kpo00032
일반식(XXII)의 출발물질은 합성, 647-650(1980)에 S.와타나신 및 W.S.머피의 방법에 의하여 공지의 케톤 및 아릴알데히드로부터 쉽게 제조할 수 있다.
시클로프로필 케톤(XIII)을 얻기 위하여 일반식(XXII)의 찰콘의 시클로프로판화 반응은 J.C. S.퍼킨 I, 271-276(1982)에서 W.S 머피 및 S.와타나신의 방법에 의하여 공지의 시클로프로판화제, 예컨데, 에톡시 카르보닐 디메틸술포늄 메틸라이드로써 수행하는 것이 유익하다. 그러나 머피 및 와타나신의 방법은 일반식(XIII)의 화합물의 α-COOR3및 β-COOR3에피머의 약 1 : 1 혼합물을 형성한다. 또한 머피의 공동연구자에 의하여 β-이성체가 루이스산에서 10분 내에 α-이성체로 에피머화하므로 α-이성체는 후속 환화반응에 더 중요한 이성체인 것으로 추측되었다.
시클로프로판화 반응을 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6가 메톡시이며 R5가 메틸 R3는 에틸인 대응하는 찰콘(XXIIa)로써 디메틸술폭시드중에서 진행시킨다면 시클로프로필 케톤(XIIIa)의 α-COOR3이성체가 예상외로 96%의 수율로 생성된다는 사실을 알았다.
일반식(XIII)의 시클로프로필 케톤중의 몇가지를 루이스산 촉매반응에 의하여 직접 일반식(VI)의 트란스-아릴테트랄론으로 전환시키는 방법은 J.C.S.Purkin I, 271-276(1982)에 W.S.머피 및 S.와타나신에 의해서 잘 정리되어 있다. 머피외 공동연구자는 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6가 메톡시이며, R5가 메틸, R3가 에틸인 화합물(XIIIa)을 대응하는 중요한 겐슬러케톤(VIb)으로 환화시키는 방법에 대하여 기술하였다. 이 환화반응은 용매로서 니트로메탄을 사용하고 여러가지 조건하에서 벤젠 및 메틸렌클로라이드 중에 전위시킴으로써 아주 우수한 효과를 얻을 수 있다는 것이 특징이다[W.S. 머피 및 S.와타나신, J. C.S.Chem.Comm., 262-263(1980)]. 그런데 머피 외 공동연구자의 방법에 의하여 화합물(XIIIa)가 아릴테트랄론(VIb)으로 전위하는 반응은 아주 서서히 진행되며 혼합생성물이 얻어진다. 15일동안 니트로메탄중에 BF3·Et2O을 사용하는 가장좋은 방법으로 혼합생성물이 얻어지며 박층 크로마토그래피 후에 하기 반응식(8)에 기재된 화합물(VIb)을 얻을 수 있었는데 그 수율은 57%였다.
[반응식 8]
Figure kpo00033
신규의 에놀화합물(XIV)에 의하여 아릴테트랄론(VI)을 제조함에 있어 신규의 진보된 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
일반식(XIII)의 화합물을 약 실온에서 예를 들어 SnCl4, BF3·Et2O, ZnCl2등과 같은 약 0.5 당량의 루이스 산과 예컨데, 무수초산 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 무수산 최소한 1당량을 니트로메탄, 메틸렌클로라이드, 벤젠, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 톨루엔, 클로로포름, 디옥산등과 같은 비반응성 유기용매중에서 처리하여 일반식(XVI)의 에놀화합물을 제조하였다. 본 발명에 사용된 용매는 일정하지 않다. 루이스 1당량을 사용하는 것이 바람직하게는 하기 일반식의 산무수물 2당량을 사용하는 것이다.
Figure kpo00034
상기식에서, R9은 위에서 정의한 것과 같다. 루이스산 BF3·Et2O를 사용할때 약 5분내에 반응을 종료시켜 완결시키는 것이 유익하다. 그런데 만약 이 반응에 ZnCl2와 같은 약 루이스산을 사용하면 대응하는 에놀화합물(XIV)을 분리시키기 전에 24시간동안 반응을 계속 진행시키는 것이 바람직하다.
아릴테트랄온(VI)을 제조할 필요가 있을때에는 대응하는 시클로프로필케톤(XIII)의 환화반응은 아릴테트랄온(VI)으로 완전히 전화될때까지 반응을 진행시키는 것을 제외하고는 에놀화합물(XIV)의 제조방법에서 설명한 것과 같은 조건하에서 수행된다. 이에 더하여 환화반응은 산무수물 약 0.1 당량의 촉매로써 수행될 수 있다는 사실을 알았다. 이 환화반응을 산무수물 1당량으로 수행하는 것이 바람직하더 더 바람직하게는 약 1-2시간동안 반응을 완결시키고 더 순수한 생성물을 제공하기 위하여 산무수물 2당량을 사용할 때이다. ZnCl2과 같은 약 루이스산과 산무수물 2당량을 사용하는 공정에 있어서 반응을 24시간 이상 진행시키는 것이 좋다. 산무수물 약 1-2당량 이하를 환화반응에 사용된다면 반응을 완결시키는데에 더 긴 반응시간이 요구된다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 특수한 실시예중의 한가지는 다음 반응식(9)로 나타내며,
[반응식 9]
Figure kpo00035
여기서 화합물(XIIIa)는 무수초산 2당량과 BF3Et2O 1당량으로 처리한 결과 약 1시간내에 에놀중간생성물(XIVb)을 거쳐서 아릴테트랄온(VIb)이 생성되었다(수율 96%).
또 한가지 실시예로써 화합물(XIIIa)을 ZnCl21당량과 무수초산 2당량으로 처리하여 약 24시간내에 더 많은량의 에놀화합물(XIVb)을 얻었다(수율 90%). 상기 실시예는 산무수물을 사용하는 기타 실시예에서와 같이 본 발명의 특징과 잇점을 갖는다.
본 발명에 따라서 하기 일반식(XII)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그 산부가염을 제공하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00036
상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2가 다같은 경우에는 메틸렌 디옥시이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
상기 제조방법은 다음과 같은 공정, 즉 (a) 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 비반응성 용매중에서 하기 일반식(XX)의 산화니트릴과 반응시켜 하기 일반식의 이속사졸을 제조하고,
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐[R7의 페닐고리에(저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유함]이고, R1, R2, R4, R5, R6는 위에서 정의한 것과 같고, (b) 일반식(X)의 이속사졸을 분열시켜 하기 일반식(XIc)의 화합물을 제조하여,
Figure kpo00040
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같으며, (c) 상기 일반식(XIc)의 니트릴을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XId)의 화합물을 제조하고, 만약 R3가 카르복실보호기이라면 상기 카르복실보호기를 제거시켜 R3가 수소인 일반식(XId)의 화합물을 제조하고,
Figure kpo00041
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같고, d) 아미노기를 디아조화시킨 다음 락톤화시킴으로써 일반식(XId)의 화합물을 환화시켜 하기 일반식(XII)의 화합물을 제조하는 공정으로 구성됨을 특징으로 한다.
Figure kpo00042
상기식에서, R1, R2, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다.
본 발명의 한가지 실시예로서 하기 일반식(Ia)의 에피포도필로톡신 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00043
상기식에서, R5은 수소 또는 페놀보호기이다. 이 제조방법은 다음의 공정, 즉 (a) 하기 일반식(IXa)의 시스-올레핀을 비반응성 용매중에서 하기 일반식(XX)의 산화니트릴과 반응시켜서 하기 일반식의 이속사졸을 제조하고,
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이고[R7중의 페놀고리는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유함], R3, R5및 R7은 위에서 정의한 것과 같으며, (b) 일반식(Xa)의 이속사졸고리를 분열시켜 하기 일반식(XIa)의 화합물을 제조하여,
Figure kpo00047
상기식에서, R3및 R5는 위에서 정의한 것과 같으며, (c) 일반식(XIa)의 니트릴을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XIb)의 화합물 또는 그 염을 제조하고, 만약 R3가 카르복실보호기이라면 카르복실보호기를 제거하여 R3가 수소인 일반식(XIb)의 화합물을 제조하고,
Figure kpo00048
상기식에서, R3및 R5는 위에서 정의한 것과 같으며, (d) 아미노기를 디아조화시킨 다음 락톤화시켜 일반식(XIb)의 화합물을 환화시켜서 하기 일반식(Ia)의 에피포도필로톡신 화합물을 제조하는 공정으로 이루어짐을 특징으로 한다.
Figure kpo00049
상기식에서, R5는 위에서 정의한 것과 같다. 본 발명의 또 한가지 실시예로서 하기 일반식(IX)의 시스올레핀의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00050
상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2가 다같은 경우는 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀- 보호기이다.
이 제조방법은 다음의 공정 즉, (a) 산의 존재하에 하기 일반식(VII)의 알코올을 탈수시켜 하기 일반식(VIII)의 트란스-올레핀을 제조하고,
Figure kpo00051
Figure kpo00052
상기식에서, R3가 카르복시보호기이고, R5는 페놀보호기이며, R1, R2, R4및 R6는 위에서 정의한 것과 같으며, (b) 일반식(VIII)의 트란스-올레핀을 비반응성 유기용매중에서 저온에서 강염기로 처리한뒤 산으로 급냉시켜 에피머화하여 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 제조하고, 임의로 탈차단시켜 R3가 수소이고, R5가 페놀보호기이거나 R5가 수소이며 R3가 카르복실보호기인 일반식(IX)의 화합물을 제조하는 공정으로 이루어짐을 특징으로 한다.
Figure kpo00053
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다.
본 발명의 또 한가지 실시예로서 하기 일반식(IXa)의 시스-올레핀을 약 -20℃ 내지 그 용매의 환류온도에서 비반응성액 또는 유기용매, 또는 비반응성용액-유기용매의 혼합물중에서 하기 일반식(XX)의 니트릴옥사이드와 반응시켜 일반식(Xa)의 이속사졸 화합물을 제조하고 임의로 R3가 카르복실보호기인 일반식(Xa)의 화합물을 선택적으로 탈차단시켜 하기 일반식(Xb)의 화합물로 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식(Xa)의 이속사졸 화합물을 제조하는 입체특성방법을 제공한다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7는 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이고, R7중의 페닐고리는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예로서 하기 일반식(Ia)의 에피포도필로톡신 화합물의 제조방법을 제조한다.
Figure kpo00058
상기식에서, R5는 수소 또는 페놀보호기이다. 이 제조방법은 다음의 제조공정, 즉 (a) 하기 일반식(Xb)의 이속사졸고리를 분열시켜 하기 일반식(XIe)의 니트릴을 제조하고,
Figure kpo00059
Figure kpo00060
상기식에서, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R7은 염소 또는 브롬이며, (b) 일반식(XIe)의 니트릴을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XIf)의 화합물을 제조하여,
Figure kpo00061
상기식에서, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, (c) 아미노보호기를 디아조화시킨뒤 이어서 락톤화시켜 일반식(XIf)의 화합물을 환화시켜 하기 일반식(Ia)의 에피포도필로톡신 화합물을 제조하는 공정으로 이루어짐을 특징으로 한다.
Figure kpo00062
상기식에서, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
일반식(XII)의 화합물을 제조하는 상기 방법은 변형방법으로 하기 일반식(VI)의 트란스-아릴테트랄온의 카르복실 에스테르를 가수분해시키거나 가수분해 조건하에서 일반식(VI)의 트란스-아릴테트랄온은 선택적으로 환원시킨뒤 생성된 산(VIa)을 선택적으로 환원시켜 일반식(VIIa)의 화합물을 제조하는 방법이 있다. 이어서 화합물(VIIa)을 산의 존재하에 탈수조건하에 처리하여 하기 일반식(XV)의 트란스-락톤을 제조한다.
Figure kpo00063
상기식에서, R1, R2, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다. 화합물(XV)는 산 및 알코올(R3OH)의 존재하에 탈수하여 R3가 카르복실보호기인 일반식(VIII)의 트란스-올레핀을 제조한다. 이때 트란스-올레핀(VIII)은 에놀레이트 급냉에 의하여 에피머화하여 일반식(IX)의 시스-올레핀을 제조한다. 화합물(IX)은 일반식(XX)의 니트릴옥사이드와 반응시킨 다음 여기서 생성된 일반식(X)의 이속사졸을 일반식(XIa)의 니트릴로 분열시켜 일반식(XIb)의 아민으로 환원시킨뒤 상기 방법에 따라서 디아조화시킴으로써 요구되는 일반식(XII)의 화합물의 생성된다.
일반식(XII)의 에피포도필로톡신 및 에피포도필로톡신 관련 화합물을 제조하는 상기 방법을 변경시킨 방법으로 에놀레이트 급냉법에 의하여 일반식(VI)의 트란스-아릴 테트랄온을 에피머화하여 하기 일반식(XVI)의 시스-아릴테트랄온을 제조하는 방법이 있다.
Figure kpo00064
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다. 화합물(XVI)을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XVII)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00065
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다. 화합물(XVII)는 산의 존재하에 탈수하여 생성된 물을 제거시켜 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 제조한다.
Figure kpo00066
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다. 일반식(IX)의 시스-올레핀은 일반식(XX)의 니트릴옥사이드와 반응시킨 다음 생성된 일반식(X)의 이속사졸을 일반식(XIa)의 니트릴로 분열시켜 일반식(XIb)의 아민으로 감소시킨뒤 상기 방법에 따라서 디아조화하여 요구되는 일반식(XII)의 화합물을 제조한다.
한편 일반식(XII)의 화합물을 제조하는 상기 방법의 또 다른 변경방법으로는 에놀레이트 급냉에 의하여 일반식(VI)의 트란스-아릴테트랄온을 에피머화시켜 하기 일반식(XVI)의 시스-아릴테트랄온을 제조한다.
Figure kpo00067
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R7는 위에서 정의한 것과 같다. 이어서 화합물(XVI)을 가수분해 조건하에서 선택적으로 환원시키거나 또는 가수분해 시킨다음 선택적으로 환원시켜서 하기 일반식(VIII)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00068
상식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R7는 위에서 정의한 것과 같다. 화합물(XVIII)은 산 및 알코올 R3OH의 존재하에 탈수시켜 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 제조한다.
Figure kpo00069
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 위에서 정의한 것과 같다. 일반식(IX)의 시스-올레핀은 일반식(XX)의 니트릴옥사이드와 반응시키고 생성된 일반식(X)의 이속사졸을 일반식(XIa)의 니트릴로 분열시켜 일반식(XIb)의 아민으로 환원시킨뒤 상기 방법에 따라서 디아조화시켜 요구되는 일반식(XII)의 화합물로 제조한다.
본 발명의 또 한가지 목적은 하기 일반식(XIV)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것인데, 이 방법은 하기 일반식(XIII)의 시클로프로필 화합물을 비반응성 용매중에서 하기 일반식(XIV)의 화합물이 생성될때까지 0.5당량 이상의 루이스산과 1당량 이상의 일반식
Figure kpo00070
의 무수산으로 처리하여 환화시키는 것이다.
Figure kpo00071
Figure kpo00072
상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R9은 불소, 염소 및 브롬중에서 선택된 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬이다.
본 발명의 또 한가지 목적은 하기 일반식(VI)의 화합물을 제공하는 것인데, 이 방법은 하기 일반식(XIII)의 시클로프로필 화합물을 비반응성 용매중에서 하기 일반식(VI)의 트란스-아릴테트랄온이 생성될때까지 0.5 당량의 루이스산과 일반식
Figure kpo00073
의 무수산의 촉매적량으로 처리하여 환화시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00074
Figure kpo00075
상기식에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)-알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R9은 불소, 염소 및 브롬중에서 선택된 1개 이상의 할로겐원자에 의해서 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬이다.
본 발명의 1실시예로서 하기 일반식(VIc)의 트란스-아릴테트랄론을 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 하기 일반식(XIIIb)의 시클로프로필 화합물을 비반응성 용매중에서 하기 일반식(VIc)의 트란스-아릴테트랄온이 생성될때까지 약 1당량의 루이스산과 약 1-2당량의 일반식
Figure kpo00076
의 산무수물로써 처리하여 환화시키고 임의로 선택적 탈차단 반응시켜 R3가 수소이고, R5가 페놀보호기, 또는 R5가 수소이고 R3가 카르복실보호기인 일반식(VIc)의 화합물을 제조함을 특징으로 한다.
Figure kpo00077
Figure kpo00078
상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R9은 불소, 염소 및 브롬에서 선택된 1개이상의 할로겐원자로 임의로 치환된(저급)알킬이다.
본 발명의 실시예를 들면 다음과 같다. 이 실시예에서 모든 온도는 섭씨온도를 나타내며, 융점은 토마스 후버모세관 융점 측정장치에서 측정한 것으로 비수정치이다.1H NMR 스펙트럼은 CDCl3중의 부루커 WM 360 스펙트로미터에 기록된 것이다. 화학결합은 δ단위 및 헤르츠의 결합항수로 나타내었다. 분열형태는 다음과 같이 표시한다 : 즉, S, 싱글리트 ; d, 더블리트 ; t, 트리플리트, q, 콰티트, m, 멀티플리트 ; bp, 브로드피크 ; 및 dd, 더블 오브 더블. 적외선 스펙트럼은 벡크만 모델 4240 스펙트로포토미터에서 측정하였으며, 역 ㎝(㎝-1)로 표시한다. 박층크로마토그래피(TLC)는 구상화제로서 자외선 및/또는 요오드증기를 사용하여 예비코우팅한 실리카겔 판상체(60F-254)상에서 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 우엘름(woelm) 실리카겔(32-63㎛) 및 지시용매로써 행하였다. 감압하에서 모든 용매를 증발시켰다. 여기서 사용된 스켈리솔브 B(Skellysolve B)란 반드시 n-헥산으로 구성된 비점이 60-68℃인 석유용매 유분이며 "에테르"란 특기한 경우를 제외하고는 디에틸에테르를 말한다.
[실시예 1]
에틸 2-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-시클로프로판 카르복실산염(XIIIa).
Figure kpo00079
마그네틱 교반기, 적가 깔때기, 질소유입구 및 격막을 설치한 1ℓ들이 3구 플라스크내에 수소화나트륨(8.2g, 0.17몰, 50% 분산)을 넣었다. 이 분산물을 석유에테르(2×100㎖)로 세척하여 질소기류중에서 건조하였다. 트리메틸술폭소늄 요오드화물(37.7g, 0.17몰)을 첨가시킨뒤 디메틸술폭시드(45㎖)를 주사기로서 30분동안 적가하였다. 현탁액을 실온에서 1.5시간동안 교반한다음 디메틸술폭시드(60㎖)중의 카르브에톡시메틸디메틸술포늄 브롬화물(41.2g, 0.18몰)의 용액을 교반하면서 10분동안 첨가시켰다. 유백색의 현탁액을 실온에서 1.5시간 더 교반하였다. 디메틸술폭시드(185㎖)중의 3,4,5-트리메톡시-3',4'-메틸렌디옥시 찰콘(XXIIa)(55.9g, 0.16몰)[S.와타나신 및 W.S.머피, Synthesis,647(1980)의 방법에 의해서 제조한 것]으로된 현탁액을 정지상태에서 5-분동안 첨가시킨 다음 이 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 반응혼함물을 냉각 0.1N HCl(700㎖)중에 붓고, 생성된 고무상물질을 수용액으로부터 분리시켰다. 수용액은 에테르(2×500㎖)로써 추출하였다. 에테르(500㎖)를 첨가시킨 혼합 추출액을 사용하여 고무상 침전물을 용해시켰다. 이어서 에테르 용액을 NaHCO3수용액(500㎖, 5%)으로 세척한 뒤 물로써 세척하고 NaSO4및 MgSO4상에서 건조하여 농축시킨 결과 연황색 유리상태의 표제의 화합물의 α-이성체(68.0g)을 얻었다.1H NMR 스펙트럼 데이타는 W.S.머피 및 S.와타나신, J.C.S.페르킨 I, 271(1982)에 의해서 보고된 α-이성체와 동일하였다.
또 다른 시험에서 상기 방법에서 사용된 트리메틸술폭소늄 요오드화물을 반응에서 제외시켜도 역시 고수율의 표제의 화합물이 생성되었다. 약 75분후에 테트라히드로푸란 21㎖ 및 디메틸술폭시드 4㎖를 35분동안 서서히 첨가시켰다. 반응혼합물을 상기 방법과 같이 처리하여 표제의 화합물의 α-이성체를 얻었다(96% 수율).
[실시예 2]
트란스-에틸 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIb)
Figure kpo00080
염화메틸렌(400㎖)중에 시클로프로필케톤(XIIIa)(0.8g, 1.8mM)의 용액에 BF3·Et2O(0.24㎖, 19mM)을 첨가시킨 뒤 무수초산(0.36㎖, 3.8mM)을 첨가시켰다. 이 용액을 실온에서 2.5시간동안 교반하고 0.2N 수산화나트륨 용액과 염화메틸렌(50㎖)로써 희석시켰다. 유기층을 분리시킨 뒤 세척(H2O), 건조(MgSO4)하여 농축시킨 결과 오일상의 고상체(0.72g)을 얻었다. 목탄으로 처리한 순수한 에탄올에서 재결정시켜 백색 결정체인 표제의 화합물(0.46g)을 얻었다. 융점 157-159℃,1H NMR 스펙트럼 데이타는 W.S.머피와 S.와타나신, J.C.S.페르킨 I, 271(1982)에 보고된 것과 일치하였다.
[실시예 3]
트란스-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIb)
실시예 2에서 사용된 염화메틸렌을 니트로메타과 대체시키는 것을 제외하고는 시클로프로필케톤(XIIIa) 50㎎(0.12mM)을 사용하여 실시예 2의 방법과 같이 실시하여 표제의 화합물 45㎎을 제조하였다. TLC(실리카겔/에테르 : 스켈리솔브 B(3:2)]로 Rf=0.26을 얻었다.1H NMR 스펙트럼 데이타는 실시예 2에서 얻은 생성물과 동일하였다.
[실시예 4]
트란스-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIb)
(a) BF3·Et2O를 SnCl4와 대체시키는 것을 제외하고는 시클로프로필케톤(XIIIa) 50㎎(0.12mM)을 포함한 염화메틸렌 중에서 실시예 2의 방법과 같이 수행한 결과 표제의 화합물이 약 90%의 수율로 생성되었다.
(b) 염화메틸렌 대신 니트로메탄을 사용하는 것을 제외하고는 상기 방법(a)와 같이 실시한 결과 표제의 화합물이 약 90% 수율로 얻어졌다.
(c) 염화메틸렌 대신 벤젠을 사용하고 상기 방법(a)와 같이 실시한 결과 표제의 화합물이 생성되었다.
상기 3가지 화합물에 대하여 각각 TLC[실리카/에테르 : 스켈리솔브 B(3:2)]를 시행한 결과 Rf=0.26을 얻었으며,1H NMR 스펙트럼 데이타는 실시예 2에 생성된 제품과 동일하였다.
[실시예 5]
트란스-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIb)
BF3·Et2O 1당량 대신 BF3·Et2O 0.5당량(71㎎, 0.5mM)을 사용하고 시클로프로필케톤(XIIIa) 428㎎(1.0mM) 및 니트로메탄중 5㎖중의 무수초산 204㎎(2.0mM)로써 실시예 3의 방법에 따라서 실시한 결과 표제의 화합물이 생성되었다.1H NMR 스펙트럼데이타는 실시예 3에서 제조한 생성물과 동일하였다.
[실시예 6]
트란스-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIb)
니트로메탄 5㎖중의 시클로프로필케톤(XIIIa)(428㎎, 1.0mM) 용액에 무수초산(10.2㎎, 0.1mM)을 촉매적 양으로 첨가시킨 뒤 BF3·Et2O(142㎎, 1.0mM)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 교반하고 고압 액상 크로마토그래피를 실시하였다. 약 10시간 후에 반응혼합물을 0.2N NaOH 10㎖로써 처리하고 염화메틸렌 5㎖로 희석시켰다. 유기상을 분리하여 건조 및 감압 증발시킨 결과 표제의 화합물을 얻었다.1H NMR 스펙트럼은 약간의 불순물이 존재하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 생성된 제품과 일치하였다.
[실시예 7]
트란스-에틸-1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-아세톡시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(XIVb)
Figure kpo00081
염화메틸렌(50㎖)중의 시클로프로필케톤(XIIIa)(1.40g, 3.24mM)의 용액에 무수초산(0.61㎖, 6.47mM)을 첨가시킨 뒤 BF3·Et2O(0.40㎖, 3.25mM)을 가하였다. 이 용액을 5분동안 교반한다음 0.5N 수산화나트륨 용액(35㎖)으로써 처리하였다. 유기층을 분리시켜 물로써 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 농축시킨 결과 시럽(1.53g) 상태의 생성물을 얻었다. 박층크로마토그래피[에틸아세테이트 : 염화메틸렌(5 : 95)]를 실시한 결과 Rf=0.47 및 0.27에서 2개의 주요점이 나타났다(출발물질의 Rf=0.36). 용매로서 염화메틸렌중의 3% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시한 결과 분석적으로 순수한 2가지 화합물이 생성되었다.
먼저 생성된 성분(0.52g, Rf=0.47)은 표제의 화합물과 같은 특성을 나타내었다(융점 124-129℃).
Figure kpo00082
나중에 생성된 성분(0.40g, Rf=0.27)은 실시예 2에서 생성된 화합물과 동일한 테트랄온(VIb)으로 확인되었다.
[실시예 8]
트란스-에틸-1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-아세톡시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(XIVb)
BF3·Et2O 대신에 ZnCl2을 사용하고 실시예 7의 방법과 같이 실시한 결과 실온에서 24시간후에 표제의 화합물이 얻어졌다(수율 90% 이상). TLC[실리카/에틸아세테이트 : 염화메틸렌(5 : 95)]로 Rf=0.47을 얻었다.1H NMR 스펙트럼 데이타는 실시예 7에서 생성된 물질과 동일하였다.
[실시예 9]
시스-에틸 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(XVIb)
Figure kpo00083
-78℃의 질소기류중에서 테트라히드로푸란(10㎖)과 헥산(10.6㎖, 18.0mM)중의 1.7M n-BuLi 용액에 디이소프로필아민(2.52㎖, 18.0mM)을 서서히 가하였다. 이 용액을 20분동안 교반한 후 테트라히드로푸란(40㎖)중의 트란스-테트랄온(VIb)(1.93g, 4.51mM)의 용액을 -78℃에서 30분동안 적가하였다. 완전히 첨가시킨 후 오렌지색 혼합물을 1시간동안 서서히 -40℃로 가온하고 다시 30분동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(3.5㎖)중에 진한 HCl(3.5㎖)의 용액을 일부분 가하여 연황색 용액을 얻었다. 실온으로 가온시킨 후 이 혼합물을 물 50㎖로 희석시켜 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시켜 농축한 결과 생성물 2.1g 을 얻었다. 이 생성물을 95% 에탄올에서 결정화시켰다. 실온으로 서서히 냉각하면서 순수한 에탄올에서 재결정하여 결정성 고체로서 표제의 화합물을 얻었다. 융점 136.5-137.5℃.
Figure kpo00084
[실시예 10]
에틸 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIId)
Figure kpo00085
95% 에탄올(100㎖)과 염화메틸렌(50㎖)중의 테트랄온(VIb)(6.25g, 14.6mM)의 용액에 물(5㎖)에 나트륨 보고하이드라이드(0.42g, 11.1mM) 냉각용액을 가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고 다시 40℃에서 30분동안 가열하였다. 용액을 물(50㎖)로써 희석하여 35℃에서 농축시켜 고상 잔사를 얻었다. 이 잔사를 염화메틸렌(100㎖)과 물(100㎖)에 각각 나누었다. 액층을 다시 염화메틸렌(100㎖)으로 추출하여 혼합유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하여 농축시킨 결과 고상의 잔사(5.95g)을 얻었다. 95% 에탄올에서 재결정시켜 고체결정의 표제의 화합물을 얻었다. 융점 151-152℃.
Figure kpo00086
[실시예 11]
트란스-에틸-1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIIIb)
Figure kpo00087
p-톨루엔술폰산 1 수화물(4㎎)을 함유하는 톨루엔(15㎖)중에 알코올(VIId)(0.43g, 1.0mM)의 현탁액을 딘-스타크트랩으로 1시간동안 환류온도까지 가열하였다. 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 스켈리솔브 B(1 : 1)]는 출발물질(Rf=0.40) 전부가 신규 화합물(Rf=0.69)로 전환된 것으로 나타냈다. 이 용액을 냉각시켜 5% 중탄산나트륨 용액과 물로써 세척한 후 감압하에서 농축시켜 오일상태의 잔사를 얻었다. 이 잔사를 용출제로서 염화메틸렌에 3% 에틸아세테이트를 가한것과 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔(20g)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 무정형 고체인 표제의 화합물(Rf=0.69)을 얻었다. 129.5-130.5℃.
Figure kpo00088
[실시예 12]
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산(VIIb)
Figure kpo00089
실시예 2에서 제조한 테트랄온(VIb)을 W.S.머피 및 S.와타나신, J.C.S. 페르킨 I, 271(1982)의 방법에 의해서 가수분해시킨 결과 생성된 1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산(VId)을 W.J.겐슬러외 공동연구자, J.Am.Chem.Soc., 82, 1714(1960)의 일반적인 방법에 따라 나트륨 보로하이드라이드로써 처리하여 고체 결정체인 표제의 화합물(융점 191.5-193℃)을 얻었다(융점 181.4-182℃로 보고 되었음).
[실시예 13]
트란스-1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-나프탈렌-2-카르복실산(VIIIc)
Figure kpo00090
p-톨루엔술폰산 1 수화물(100㎎)을 함유하는 톨루엔(20㎖)중의 알코올(VIIb)(400㎎, 0.99mM)의 현탁액을 딘-스타크 트랩을 사용하여 2시간동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시켜 물(15㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하여 농축시킨 결과 백색고체(364㎎)을 얻었다. 메탄올에서 재결정시켜 고상체를 목탄으로 처리하여 고체결정의 표제의 화합물을 얻었다(융점 177-180℃).
Figure kpo00091
[실시예 14]
트란스-벤즈히드릴-1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIIIa)
Figure kpo00092
톨루엔(100㎖)중의 산(VIIIc)(1.63g, 4.24mM), 벤즈히드릴 알코올(0.79g, 4.29mM), p-톨루엔술폰산 1수화물(37㎎)의 용액을 딘-스타크 트랩을 사용하여 2시간동안 환류시켰다. 반응의 진행상태를 박층크로마토그래피(염화메틸렌중의 2% 에틸아세테이트)로 기록하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜 5% 중탄산나트륨 수용액(90㎖), 물(50㎖)로 세척하여 MgSO4에서 건조하고 농축시켜 갈색 오일상태(2.43g)의 물질을 얻고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해서 정제하여 무정형 고체물질인 표제의 화합물을 얻었다(융점 149-156℃).
Figure kpo00093
[실시예 15]
d1-8,9-디히드로-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,8-메탄오-1,3-디옥솔로(4,5-h)(2)벤족세핀-7(5H)-온(5β,8β,9α)(XVa)
Figure kpo00094
p-톨루엔술폰산 1 수화물(500㎎)을 함유하는 톨루엔 1ℓ중에 알코올(VIIb)(42.9g, 0.107몰)의 현탁액을 딘-스타크트랩을 사용하여 약 2.5시간동안 환류온도로 가열하였다. 혼합물을 톨루엔 100㎖을 가한 벤즈히드릴 알코올 19.6g(0.107몰)로써 처리하였다. 이 반응혼합물 5% Na2CO3수용액으로 세척하고 다시 포화 NaCl 용액으로 세척하여 MgSO4상에서 건조하여 49.0g으로 농축하였다.
이 잔사를 용출용매로서 염화메틸렌중에 55 에틸아세테이트와 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔(350g)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 샘플을 목탄으로 처리한 95% 에탄올에서 재결정시켜 고체 결정체인 표제의 화합물을 얻었다(융점 191.5-193℃).
Figure kpo00095
또 하나의 실험에서 반응에서 벤즈히드릴 알코올을 제거하여 상기방법을 반복 실시한 결과 요구되는 락톤(XVa)이 생성되었다.
[실시예 16]
트란스-벤드히드릴-1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(VIIIa)
Figure kpo00096
p-톨루엔술폰산 1 수화물(200㎎)을 함유하는 톨루엔 100㎖중에 락톤(XVa)(3.9g, 10.2mM)과 벤즈히드릴 알코올(1.87g, 10.2mM)의 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 약 2.5시간동안 환류온도로 가열하였다. 이론치량으로 물을 수집한 후(0.2㎖)이 반응혼합물을 포화 NaHCO3용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하여 MgSO4상에서 건조하여 농축시킨 결과 오일상태의 물질을 얻고 염화메틸렌(75㎖)을 첨가시킨 실리카겔(15g) 패드를 통하여 오일의 염화메틸렌 용액을 용출시켜 정제하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켜 오일상의 생성물 4.06g을 얻었다. 샘플을 용출제로서 염화메틸렌중의 2% 에틸아세테이트 또는 염화메틸렌을 사용한 칼럼 크로마토그래피(알루미나)에 의하여 더욱 정제하여 고상의 무정형 물질인 표제의 화합물을 얻었는데 이것은 실시예 14에서 제조한 생성물과 동일하였다(융점 149-156℃).
[실시예 17]
시스-에틸-1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(IXb)
Figure kpo00097
-78℃의 질소기류하에서 테트라히드로푸란(200㎖)과 헥산(7.3㎖, 12.4mM)중의 1.7M nBuLi의 용액에 디이소프로필아민을 적가하였다. 5분동안 교반한후 테트라히드로푸란(10㎖)중의 트란스-올레핀(VIIIb)(2.06g, 5.0mM)의 용액을 주사기로 20분동안 적가하였다. 완전히 첨가시킨후 반응혼합물을 30분동안 -40℃로 가온하고 30분동안 이 온도에서 교반하였다. 이 교반액에 냉각 테트라히드로푸란(2.5㎖)을 가한 진한 HCl(2.2㎖)을 첨가시켰다. 드라이아이스 아세톤조를 제거시키고 반응혼합물을 실온으로 가온하였다.
감압하에서 테트라히드로푸란을 제거하고 잔사는 물(100㎖)과 염화메틸렌(100㎖)에 각각 나누었다. 액층을 염화메틸렌(50㎖)로써 추출하여 혼합 유기추출물을 물(100㎖)로써 세척하여 MgSO4에서 건조하고 농축시켜 오일(2.1g) 상태의 생성물을 얻었다. 이 오일을 용출용매로서 염화메티렌을 가한 5% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제한 결과 무정형 고체인 표제의 화합물(1.74g)을 얻었다. 에탄올로부터 재결정하여 분석샘플을 얻었다(융점 112-113℃).
Figure kpo00098
[실시예 18]
시스-벤즈히드릴-1,2-디히드로-6,7-메틸렌디옥시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실레이트(IXc)
Figure kpo00099
트란스-올레핀(VIIIb)을 트란스-올레핀(VIIIa)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 17의 방법과 같이 실시한 결과 왁스상태 고상체인 표제의 화합물을 얻었다.
Figure kpo00100
[실시예 19]
d1-8,9-디히드로-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,8-메탄오-1,3-디옥솔로(4,5-h)(2)벤족세핀-7-(5H)-온(5α,8α,9α)(XVIIIa)
Figure kpo00101
건조 테트라히드로푸란 10㎖중의 시스-아릴테트랄온(XVIb)(124㎎, 0.29mM)의 용액에 테트라히드로푸란(0.58mM)중의 2.0M LiBH40.29㎖을 첨가시켰다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후 반응혼합물을 포화 NH4Cl용액 7㎖로 처리하고 용매층을 분리시켰다. 액층은 에테르(3×5㎖)로써 추출하여 혼합유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 농축시킨 결과 연황색의 오일을 얻었다. 이 오일을 용출용매로서 염화메틸렌에 5% 메탄올을 가한 것을 사용한 예비 박층크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 약 Rf=0.53인 적당한 유분을 수집하고 여과하여 오일상태의 표제의 화합물을 얻었다. TLC[실리카/메탄올 : 염화메틸렌(5:95)]로 Rf=0.53을 얻었다.
Figure kpo00102
[실시예 20]
d1-[3aβ,4α,5α,10bβ]-에틸 3a,4,5,10b-테트라히드로-3-브로모-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3-디옥솔로(6,7)-나프트(2,1-d)-이속사졸-4-카르복실산염(Xa)
Figure kpo00103
[A.디브로모포름알독심]
물(60㎖)중의 글리옥실산 옥심 수화물(12g, 112mM)에 얼음조 온도(0-4℃)의 염화메틸렌(130㎖)과 중탄산나트륨(18.83g, 224mM)을 교반하면서 첨가시켰다. 이 2가지 상의 혼합물을 염화메틸렌(50㎖)중의 브로민(35.84g, 488밀리몰)에 첨가시키고 7시간(0℃)에서 계속해서 교반한 다음 다시 실온에서 13시간동안 교반하였다. 여분의 브롬은 고상의 나트륨 티오술페이트를 주의해서 첨가시켜 분해시켰다. 유기층을 분리시킨 다음 액층은 다시 염화메틸렌(2×100㎖)로 추출하였다. 혼합유기 추출물은 Na2SO4상에서 건조시켜 백색 고체상태의 표제의 생성물(11.4g, 50.13% 수율)을 얻었다. 이 물질의 일부를 스켈리솔브 B에서 재결정시켜 분석샘플을 얻었다.(융점 65-68℃).
Figure kpo00104
[B. d1[3aβ,4α,5α,10bβ]-에틸-3a,4,5,10b-테트라히드로-3-브로모-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3-디옥솔로(6,7)-나프트(2,1-d)-이속사졸-4-카르복실산염(Xa)]
아세톤중의 시스-올레핀(IXb)(0.10g, 0.24mM)의 용액에 디브로모포름알독심(146㎎, 0.72mM)[공정 A에서 제조한것]을 가한 다음 KHCO3(145㎎, 1.45mM)을 첨가시켰다. 이 용액을 56℃에서 3시간동안 환류시켰다. 박층크로마토그래피[에테르 : 스켈리솔브 B(1:1)]는 대부분의 출발물질(Rf=0.30)이 소비되어 Rf=0.19에서 생성물 흔적이 나타났음을 지시하였다. 이 용액을 냉각시켜 고상체는 여과하여 분리시킨 다음 염화메틸렌으로 세척하였다. 여액을 농축하여 황색 오일상 고체를 얻었다. 용매로서 염화메틸렌중의 4% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시한 결과 순수한 생성물(72㎎)이 얻어졌다. 에탄올에서 재결정하여 고체결정의 표제의 화합물을 얻었다[융점 212-214℃(분해)].
Figure kpo00105
[실시예 21]
d1-[3aβ,4α,5α,10bβ]-벤즈히드릴 3a,4,5,10b-테트라히드로-3-브로모-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3,-디옥솔로(6,7)나프트(2,1-d)-이속사졸-4-카르복실산염(Xb)
Figure kpo00106
에틸아세테이트(40㎖)중의 시스-올레핀(IXc)(0.85g, 1.54mM)의 용액에 디브로모포름알독심(0.94g, 4.63mM)을 가한뒤 KHCO3(0.47g, 4.69mM)을 첨가시켰다. 현탁액을 3시간동안 환류시켰다. 박층크로마토그래피[에테르 : 스켈리솔브 B(1 : 1)]은 반응이 약 80% 진행되었음을 표시하였다. 이어서 반응혼합물에 부가적으로 디브로모포름알독심(0.47g)과 KHCO3(0.24g)을 첨가시키고 다시 용액을 2.5시간 더 환류시켰다. 이 용액을 냉각하여 농축시켜 염화메틸렌과 물에 나누어 두었다.
액층은 다시 염화메틸렌으로 추출하여 오일상태로 농축시켰다. 용출제로서 염화메틸렌중의 1-3% 에틸아세테이트를 사용하여 상기 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 고체 상태의 표제의 화합물(0.61g, Rf=0.25)을 얻었다. 에탄올로써 적정하여 분석샘플을 얻었다(융점 164.5-168℃).
Figure kpo00107
[실시예 22]
d1-[3aα,4β,5α,10bα]-에틸 3a,4,5,10b-테트라히드로-3-브로모-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3-디옥솔로(6,7)나프(2,1-d)-이속사졸-4-카르복실산염(XXI)
Figure kpo00108
에틸아세테이트(5㎖)중의 트란스-올레핀(VIIIb)(100㎎, 0.24mM)의 용액에 디브로모포름알독심(148㎎, 0.73mM)을 가한뒤, KHCl3(145㎎, 1.45mM)와 물(2방울)을 첨가시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 박층크로마토그래피(염화메틸렌 중의 5% 에틸아세테이트)는 모든 출발물질(Rf=0.71)이 소모되었음을 나타내었으며 Rf=0.57 및 0.90에서 새로운 2개의 점이 나타났다. 이 반응혼합물을 여과하고 고체 침전물은 에틸아세테이트로써 세척하였다. 요구되는 생성물(Rf=0.57)은 용출제로서 염화메틸렌중의 10% 에틸아세테이트와 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로서 얻어진다[무정형 고체 80㎎, 융점 208-209℃(분해)]. 표제의 화합물의 분석샘플은 95% 에탄올에 재결정시켜 얻었다(융점 212-214℃(분해)).
Figure kpo00109
[실시예 23]
d1-[3aβ,4α,5α,10bβ]-3a,4,5,10b-테트라히드로-3-클로로-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3-디옥솔로(6,7)나프(2,1-d)-이속사졸-4-카르복실산염(Xc)
Figure kpo00110
니트로메탄(12㎖)중의 에스테르(Xb)(0.41g, 0.61mM)의 용액에 실온에서 1N HCl(3.5㎖, 니트로메탄중에)을 첨가시켰다. 용매를 3시간동안 교반하고 얼음조 온도에서 30분동안 교반하였다. 냉각용액을 여과하여 백색고체 결정인 표제의 화합물(175㎎)을 수집하였다(융점 238.5℃).
Figure kpo00111
[실시예 24]
d1-[3aβ,4α,5α,10bβ]-3a,4,5,10b-테트라히드로-3-브로모-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3-디옥솔로(6,7)나프(2,1-d)-이속사졸-4-카르복실산염(Xd)
Figure kpo00112
트리플루오로아세트산 1.3㎖중에 에스테르(Xb)(134㎎, 0.2mM)의 냉각용액(0℃)을 실온에서 가온하였다. 2시간동안 교반한 후 약 35℃ 감압하에서 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 물로써 처리하고 여과하여 표제의 화합물을 얻었다. 고체의 일부분을 용출제로서 염화메틸렌 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제한 결과 고체결정체인 표제의 화합물(42㎎)을 얻었다(융점, 225-229℃).
[실시예 25]
d1-[1α,2α,3β,4β]-1,2,3,4-테트라히드로-3-시아노-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산(XIg)
Figure kpo00113
메탄올(100㎖)중의 클로로이소옥사졸린산 Xc(2.00g, 0.43mM)의 현탁액에 레니 닉켈(약 0.5cc)을 첨가시키고, 이 현탁액을 42psi의 수소압력하의 파르(Parr) 장치에서 4시간동안 요동시켰다. 이 용액에 산화백금(50㎎)을 첨가시키고 수소첨가기에서 2.5시간동안 계속해서 요동시켰다. 규조토판을 통하여 촉매를 여과시키고 여과물을 농축시켜 고체잔사(2g)을 얻었다. 이 고체잔사를 박층크로마토그래피(염화메틸렌중의 20% 메탄올)를 시행한 결과 Rf=0.30(큰 부분) 및 Rf=0.09(적은부분)에서 출발물질인 산(Rf=0.53)이외에 2가지 부가적인 성분이 나타났다. Rf=0.30의 대부분의 성분은 용출액으로서 메탄올-염화메틸렌(1:5)을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 백색고체(0.9g)로서 단리시켰다. 메탄올에서 재결정시켜 표제화합물의 분석샘플을 얻었다(융점 245-246.5℃, 분해)
Figure kpo00114
Figure kpo00115
[실시예 26]
d1-[1α,2α,3β,4β]-1,2,3,4-테트라히드로-3-시아노-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산(XIg)
Figure kpo00116
레니닉켈(약 1.0cc)를 메탄올(200㎖)중의 클로로이소옥사졸린산 Xc(1.40g, 3.23mM)의 현탁액에 첨가시키고, 이 현탁액을 최소수소압력 50psi의 파르장치에서 2시간동안 수소첨가반응을 시행하였다. 촉매는 규조토로서 여과하고 용매는 감압하에서 증발시켰다. 수용액을 6N HCl로써 산성화시키고 염화메틸렌중의 10% 메탄올로써 추출하였다. 혼합 유기추출물을 MgSO4에 건조시켜 증발시킨 결과 무정형 고체인 표제의 화합물을 수득하였다. 이것의1H NMR 스펙트럼은 실시예 25에서 제조한 생성물과 동일하였다.
[실시예 27]
d1-[1α,2α,3β,4β]-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-시아노-4-히드록시-(1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(XIh)
Figure kpo00117
물(20㎖)과 메탄올(5㎖)로써 포화시킨 에틸아세테이트중의 에스테르 Xa(0.106g, 0.2mM)의 현탁액에 붕산(36㎎, 0.6mM)을 첨가시키고 이어서 레니닉켈(0.1cc)을 첨가시켰다. 이 현탁액을 40psi의 파르장치에서 6시간동안 수소첨가 반응시켰다. 박층크로마토그래피(염화메틸렌중의 5% 에틸아세테이트)는 출발 에스테르 Xa(Rf=0.61) 이외의 Rf=0.15의 새로운 화합물을 나타냈다. 촉매를 여과분리시키고 여과물은 농축시켜 고체잔사를 얻었다. 용출액으로서 염화메틸렌중의 5% 및 10% 에틸아세테이트를 사용하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시한 결과 무정형의 고체인 표제의 화합물(Rf=0.15)을 수득하였다(54㎎). 95% 에탄올에서 재결정시켜 표제의 화합물(융점 215-216℃)을 얻었다.
Figure kpo00118
[실시예 28]
d1-[1α,2α,3β,4β]-에틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-시아노-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(XIh)
Figure kpo00119
질소기류하에서 순수벤젠 5㎖중의 에스테르 Xa(64㎎, 0.12mM)의 용액을 트리부틸틴히드리드(0.22㎖, 0.45mM) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(2㎎)로써 처리하였다. 이 혼합물을 환류온도로 6시간동안 가열한뒤 실온에서 1야동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 증발시키고 잔사는 용출액으로 염화메틸렌중의 5% 및 15% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 적당한 유분을 혼합하여 감압증발시킨 결과 표제의 생성물이 생성되었다. 이것의1H NMR 스펙트럼은 실시예 27에서 제조한 생성물과 동일하였다.
[실시예 29]
d1-[1α,2α,3β,4β]-1,2,3,4-테트라히드로-3-시아노-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산염(XIh)
Figure kpo00120
진한염삼 0.08㎖와 10% Pd/C 10㎎(물중에 55% 중량임)을 함유하는 90% 메탄올 10㎖중에 에스테르 Xa(106㎎, 0.2mM)의 현탁액을 1기압의 수소압력하에 수소첨가시킨뒤 5일동안 방치하였다. 촉매는 규조토에서 여과분리시키고 용액은 감압하에서 용매를 증발시키기 전에 포화 NaHCO3용액으로 약 pH 7로 중화시켰다. 잔사를 용출액으로 염화메틸렌중의 20% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제한 결과 표제의 화합물 40㎎을 수득하였다. 이것은 실시예 27에서 제조한 생성물과 동일하였다.
[실시예 30]
d1-[1α,2α,3β,4β]-1,2,3,4-테트라히드로-3-시아노-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산(XIg)
Figure kpo00121
용매 50㎖(메탄올 36㎖, 염화메틸렌 10㎖ 및 물 4㎖로 구성됨)중에 클로로이소옥사졸린산(Xc)(92㎎, 0.1mM)의 용액에 닉켈보라이드 30㎎을 첨가시키고, 이 혼합물을 초기수소압력 40psi하의 파르장치에서 16시간동안 수소첨가시켰다. 촉매는 규조토를 통하여 여과분리시키고 감압하에서 용매를 증발시킨 결과 실시예 25에서 제조한 화합물과 동일한 표제의 화합물 90㎎을 수득하였다.
[실시예 31]
d1-[1α,2α,3β,4β]-1,2,3,4-테트라히드로-3-아미노메틸-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산(XIi)
Figure kpo00122
순수한 테트라히드로푸란(15㎖)중의 히드록시니트릴 XIg(0.50g, 1.2mM)의 용액을 0℃의 질소기류하에서 테트라히드로푸란(20㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.16g, 4.2mM)의 교반현탁액에 첨가시켰다. 실온에서 16시간이 경과한후에 과잉의 리튬 알루미늄 하이드라이드는 물(0.16㎖), 15% 수산화나트륨용액(0.16㎖) 및 물(0.48㎖)을 순차적으로 첨가시킴으로써 분해되었다. 침전물은 여과하여 테트라히드로푸란은 감압하에서 제거하였다. 수용액은 0.1N HCl로써 pH 6으로 산성화시켜 염화메틸렌으로써 추출하였다.
혼합추출물은 MgSO4상에서 건조시킨뒤 증발시킨 결과 표제의 화합물(0.12g, 24%)을 수득하였다. 이 시료의 일부분을 메탄올-염화메틸렌(1 : 4)에 용해시켜 실리카의 고상 추출통에 넣었다. 이 칼럼을 메탄올(4㎖)로써 세척하고 아미노산은 메탄올(2㎖)중의 10% 초산으로 용출시켰다. 용매를 증발시키고 생성된 고상체는 78℃의 진공하에 건조시켜 초산염으로서의 표제의 화합물을 수득하였다.
Figure kpo00123
[실시예 32]
d1-에피포도필로톡신(I)
Figure kpo00124
CH3OH/H2O/CH2Cl2(7 : 1 : 3)의 100㎖중에 클로로이소옥사졸린산 Xc(200㎎, 0.43mM)의 용액에 닉켈보라이드(60㎎, 0.86mM)을 첨가시키고 이 현탁액을 40psi 수소압력의 파르장치에서 18시간동안 수소첨가시켰다. 산화백금(200㎎, 0.88mM)을 상기 용액에 첨가시키고 그 현탁액을 다시 40psi에서 2시간동안 수첨반응시켰다. 박층크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)는 출발산(Rf=0.48)이 사라지고 고극성성분(Rf=0.07)이 출현된 것으로 기록되었다. 촉매는 규조토란으로 여과시켜 여과물을 시럽형태로 농축시켰다. 시럽은 50% 초산(7㎖)에 용해시키고 생성된 용액에 아질산나트륨(200㎎, 2.9mM) 수용액(물 8㎖)에 첨가시켰다. 실온에서 이 용액을 4시간동안 교반시킨후 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖)을 조심해서 첨가시키고 반응용액을 염화메틸렌(5×30㎖)로써 추출하였다. 혼합 유기추출물은 Na2SO4상에서 건조시킨뒤 여과 및 농축시켜 연황색 고체인 표제의 화합물(84㎎)을 얻었다. 이 생성물은 박층크로마토그래피에서 균일한 물질이었다.
Figure kpo00125
상기 스펙트럼 데이타는 J.Med.Chem.22,215(1979)에 보고된 에피포도필로톡신에 대한 데이터와 일치하였다.
[실시예 33]
dl-에피포도필로톡신(I)
Figure kpo00126
순수한 테트라히드로푸란(7㎖)중의 히드록시니트릴 XIg(0.25g, 0.59mM)의 용액을 질소기류중에서 테트라히드로푸란(20㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.08g, 2mM)의 냉각액에 첨가시켰다. 반응혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물(10㎖)중에 초산(1 : 1 v/v)을 가한것을 첨가시킴으로써 반응이 종료되었으며 감압하에서 테트라히드로푸란을 제거하였다. 물(1㎖)중의 아질산나트륨(200㎎, 2.9mM) 수용액을 상기 잔사에 첨가시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액을 첨가시켜 산성용액을 중화시킨 뒤 이 혼합물을 염화메틸렌으로써 추출하였다. 혼합 유기추출물을 건조시킨 뒤(MgSO4) 증발시켜 연갈색 포말체인 에피포도필로톡신(I)(0.21g, 87%)을 수득하였다.1H NMR 스펙트럼은 실시예 32에서 제조한 에피포도필로톡신과 일치하였다.
[실시예 34]
실시예 1에서 사용한 출발물질 3,4,5-트리메톡시-3',4'-메틸렌디옥시 칼콘(XXIIa)대신 하기 일반식의 화합물(XX(b-XXIIg)[Synthesis, 647-650(1980)에 기재된 일반적인 방법에 의해서 제조]의 등몰량을 각각 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1,2,10,11,17,20,23 및 32의 일반적인 방법을 순차적으로 반복시행한 결과 하기 일반식(XIIb-XIIg)의 화합물이 생성되었다.
Figure kpo00127
상기식에서,
Figure kpo00128
Figure kpo00129
상기식에서,
Figure kpo00130
[실시예 35]
dl-(1α,2α,3β,4β)-1,2,3,4-테트라히드로-3-시아노-4-히드록시-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)나프탈렌-2-카르복실산(XIg)
Figure kpo00131
질소기류하에서 고상의 브로모이소옥사졸린산 Xd(160㎎, 0.316mM)과 건조 나트륨 하이드라이드(39.2㎎, 1.22mM)의 혼합물을 건조 테트라히드로푸란(8㎖)로 처리하였다. 이와같이 얻은 현탁액을 실온에서 10분동안 교반하고 60℃에서 2분동안 교반하여 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 N-부틸리튬(헥산 0.22㎖중의 1.6g, 0.35mM)을 주사기로서 서서히 가한결과 처음은 붉은 용액이 생성되었으나 완전히 첨가시킨 뒤에는 황색으로 변하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분동안 교반하였다. 냉각조를 제거시키고 그 내용물을 0℃로 3-5분 이상 가온시킨 뒤 0℃에서 3분동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후 반응혼합물을 6% 염화암모늄액(50㎖), 5% 염산(20㎖) 및 에틸아세테이트(40㎖)의 혼합물을 추가하였다. 유기상은 물(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하여 MgSO4상에서 건조시켰다. 이어서 회전증발시킨 뒤 실리카겔(EtOAc중의 5-15% CH3OH)상에서 플래쉬 크로마토그래피를 실시한 결과 표제의 화합물(124㎎)이 생성되었다. 이것의1H NMR 스펙트럼데이타는 실시예 25에서 보고된 것과 일치하였다.

Claims (42)

  1. (a) 하기 일반식(X)의 이소옥사졸 고리를 개환(開環)시켜 하기 일반식(XIc)의 화합물을 제조하고, (b) 일반식(XIc)의 니트릴을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XId) 또는 이들의 염을 제조하고, 만약 R3가 카르복실보호기인 경우에는 이 카르복실기를 제거하여 R3가 수소인 일반식(XId)의 화합물을 제조하며, (c) 아미노기를 디아조화시켜 일반식(XId)의 화합물을 락톤화하고 환화시켜 하기 일반식(XII)의 화합물을 제조하는 공정으로 구성됨을 특징으로 하는 일반식(XII)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00132
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐[R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유함]이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 비반응성 용매중에서 하기 일반식(XX)의 산화니트릴과 반응시켜 하기 일반식(X)의 이소옥사졸을 제조하는 공정을 추가시킴을 특징으로 하는 일반식(XII)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00133
    Figure kpo00134
    상기식에서, R1,R2,R4,R5및 R6는 제1항에서 정의한 것과 같으며, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이다[R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선정된 1 또는 2개의 치환체를 함유함].
  3. 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 약 -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위에서 비반응성 물 또는 유기용매 또는 물-유기용매 혼합물중에서 하기 일반식(XX)의 산화니트릴과 반응시켜 하기 일반식(X)의 화합물을 입체적 선택적으로 제조하고, 임의로 R3가 카르복실 보호기인 일반식(X)의 화합물을 선택적으로 탈차단시켜 하기 일반식(Xb)의 화합물을 제조하는 고정으로 구성됨을 특징으로 하는 하기 일반식(X)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00135
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이다[R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다].
  4. 하기 일반식(X)의 이소옥사졸 고리를 선택적인 환원반응에 의해서 개환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(XIc)의 화합물 또는 이들의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00136
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이며, R3가 수소 또는 카르복실보호기이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R7이 할로겐이다.
  5. 하기 일반식(VI)의 트란스-아릴테트랄온이 생성될때까지 비반응성 유기용매중에서 최소한 0.5당량이상의 루이스산과 최소한 촉매적량의 일반적
    Figure kpo00137
    [여기서, R9는 불소, 염소 및 브롬중에서 선택된 1 또는 그 이상의 할로겐원자로 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬임] 산무수물로 처리하여 하기 일반식(XIII)의 시클로프로필 화합물을 환화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(VI)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00138
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이며, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이다.
  6. 제5항에 있어서, 루이스산의 사용량은 약 1당량이고, 산무수물의 사용량이 약 1 내지 2당량인 것이 특징인 일반식(VI)의 화합물의 제조방법.
  7. (a) 산의 존재하에 하기 일반식(VII)의 알코올을 탄수하여 하기 일반식(VIII)의 트란스-올레핀을 제조하고, 시스-올레핀이 필요한 경우에, (b) 저온의 비반응성 유기용매중에서 염기로써 처리하여 일반식(VIII)의 트란스-올레핀을 에피머화 시킨뒤 산으로, 냉각시켜 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 제조하고, 임의로 선택적인 탈차단시켜 R3가 수소이고, R5가 페놀보호기이거나 R5가 수소이고, R3가 카르복실보호기인 일반식(IX)의 화합물을 제조하는 공정으로 구성됨을 특징으로 하는 하기 일반식(IX)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00139
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3가 수소 또는 카르복실기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  8. 에놀레이트 냉각에 의하여 하기 일반식(VI)의 트란스-아릴테트랄온을 에피머화시켜 하기 일반식(XVI)의 시스-아릴테트랄온을 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식( XVI)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00140
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  9. 하기 일반식(XIV)의 화합물이 생성될때까지 비반응성 용매중에서 최소한 0.5당량 이상의 루이스산과 최소한 1당량 이상의 일반식
    Figure kpo00141
    [여기서, R9은 불소, 염소 및 브롬중에서 선택된 1 또는 그 이상의 할로겐 원자들로 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬임]의 산무수물로 처리하여 하기 일반식(XIII)의 시클로프로필 화합물을 환화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(XIV)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00142
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  10. 하기 일반식(XIc)의 니트릴을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XId)의 화합물 또는 이들의 염을 제조하고, 만약 R3가 카르복실보호기인 경우에는 상기 카르복실보호기를 제거시켜 R3가 수소인 일반식(XId)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식(XId)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00143
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  11. 제4항에 있어서, 하기 일반식(X)의 이소옥사졸 고리를 금속화에 의해서 개환시킴을 특징으로 하는 일반식(XIc) 또는 이들의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00144
    상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 전항의 청구범위에서 정의한 것과 같고, R7은 할로겐원자이다.
  12. 하기 일반식(XVI)의 화합물을 선택적으로 환원시켜 하기 일반식(XVII)의 화합물을 제조한 다음 이 화합물을 산의 존재하에 탈수하여 하기 일반식(IX)의 시스-올레핀을 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식(IX)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00145
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  13. 하기 일반식(XId)으로 표시되는 화합물의 아미노기를 디아조화시킨다음 락톤화하여 환화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(XII)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00146
    상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 제9항에서 정의한 것과 같다.
  14. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 산부가염.
    Figure kpo00147
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕싱지거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3가 수소 또는 카르복실기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  15. 제14항에 있어서, 하기 일반식(VIIIa)의 화합물 또는 그의 산부가염.
    Figure kpo00148
    상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  16. 제15항에 있어서, R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬 또는 디페닐 메틸이고, R5가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이며, R3및 R5의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이들의 산부가염.
  17. 제16항에 있어서, R3가 디페닐메틸이고, R5가 메틸인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, 하기 일반식(IXa)의 화합물 또는 그의 산부가염.
    Figure kpo00149
    상기 식에서, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  19. 제18항에 있어서, R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬 또는 디페닐 메틸이고, R5가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이며, R3및 R5고리중에 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이들의 염.
  20. 제19항에 있어서, R3가 디페닐메틸이고, R5가 메틸인 화합물.
  21. 하기 일반식(X)의 화합물 또는 그의 산부가염.
    Figure kpo00150
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시 카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시카르보닐이다[R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다].
  22. 제21항에 있어서, 하기 일반식(Xa)의 화합물 또는 그의 산부가염.
    Figure kpo00151
    상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R7은 수소, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 카르복실, 시아노, 트리메틸실릴, 페닐술포닐 또는 펜옥시 카르보닐이다[R7의 페닐 고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다].
  23. 제22항에 있어서, R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 베닐옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이고, R7이 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, 트리메틸실릴, 페닐 술포닐 또는 펜옥시카르보닐이며, R3, R5및 R7의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)아록시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이것의 산부가염.
  24. 제23항에 있어서, R3가 디페닐메틸이고, R5가 메틸이며 R7이 브롬인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R3가 수소이고, R5가 메틸이며, R7이 염소인 화합물 또는 이것의 산부가염.
  26. 제23항에 있어서, R3가 에틸이고, R5가 메틸이며, R7이 브롬인 화합물.
  27. 제23항에 있어서, R3가 수소이고, R5가 메틸이며, R7이 브롬인 화합물 또는 이것의 산부가염.
  28. 하기 일반식(XI)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure kpo00152
    상기식에서, R1과 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나 또는 R1과 R2는 다같이 메틸렌디옥시이며, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이고, R8은 시아노, 아미노메틸, 포르밀 또는 카르바모일이다.
  29. 제28항에 있어서, 하기 일반식(XIa) 또는 이들의 산부가염.
    Figure kpo00153
    상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5가 수소 또는 페닐보호기이다.
  30. 제29항에 있어서, R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬 또는 디페닐 메틸이고, R5가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이며, R3및 R5의 페닐고리에는 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이들의 산부가염.
  31. 제30항에 있어서, R3가 디페닐메틸이고, R5가 메틸인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, R3가 에틸이고, R5가 메틸인 화합물.
  33. 제30항에 있어서, R3가 수소이고, R5가 메틸인 화합물 또는 이것의 산부가염.
  34. 제30항에 있어서, 하기 일반식(XIb)의 화합물 또는 이들의 염.
    Figure kpo00154
    상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실보호기이고, R5가 수소 또는 페놀보호기이다.
  35. 제34항에 있어서, R3가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬 또는 디페닐 메틸이고, R5가 수소, (저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 환치환페닐(저급)알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이며, R3및 R5고리중에 (저급)알킬, 할로겐, (저급)알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 화합물 또는 이들의 염.
  36. 제35항에 있어서, R3가 수소이고, R5가 메틸인 화합물 또는 이것의 염.
  37. 하기 일반식(XIV)의 화합물.
    Figure kpo00155
    R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시 이거나, 또는 R1및 R2는 다같이 메틸렌디옥시이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이며, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R9은 불소, 염소 및 브롬중에서 선정된 1개이상의 할로겐원자를 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬이다.
  38. 제37항에 있어서, 하기 일반식(XIVa)을 가진 화합물.
    Figure kpo00156
    상기식에서, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R5는 수소 또는 페놀보호기이며, R9은 불소, 염소 및 브롬중에서 선정된 1개이상의 할로겐원자를 임의로 치환된 페닐 또는 (저급)알킬이다.
  39. 제38항에 있어서, R3가 디페닐 메틸이고, R5는 메틸이며, R9도 메틸인 화합물.
  40. 하기 일반식(XIc)의 화합물 또는 그의 산부가염.
    Figure kpo00157
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  41. 하기 일반식(XII)의 화합물 및 그의 산부가염.
    Figure kpo00158
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
  42. 하기 일반식(VI)의 화합물.
    Figure kpo00159
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이거나, 또는 R1및 R2가 다같이 메틸렌디옥시이고, R4및 R6는 각각 수소 또는 (저급)알콕시이며, R5는 수소 또는 페놀보호기이다.
KR1019860002773A 1985-04-12 1986-04-11 에피포도필로톡신과 그 관련화합물 제조용 중간화합물 및 그 제조방법 KR900005624B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/722,932 US4644072A (en) 1985-04-12 1985-04-12 Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US722932 1985-04-12
US722,932 1985-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860008198A KR860008198A (ko) 1986-11-12
KR900005624B1 true KR900005624B1 (ko) 1990-08-01

Family

ID=24904037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860002773A KR900005624B1 (ko) 1985-04-12 1986-04-11 에피포도필로톡신과 그 관련화합물 제조용 중간화합물 및 그 제조방법

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4644072A (ko)
JP (1) JPS61238758A (ko)
KR (1) KR900005624B1 (ko)
CN (2) CN1021822C (ko)
AT (1) ATA96986A (ko)
AU (6) AU587021B2 (ko)
BE (1) BE904587A (ko)
CA (1) CA1275651C (ko)
CH (2) CH669190A5 (ko)
CY (1) CY1599A (ko)
DE (1) DE3612278A1 (ko)
DK (2) DK167986A (ko)
EG (1) EG18077A (ko)
ES (2) ES8802044A1 (ko)
FI (1) FI861508A (ko)
FR (1) FR2587335B1 (ko)
GB (1) GB2176181B (ko)
GR (1) GR860982B (ko)
HK (1) HK53391A (ko)
HU (4) HU201541B (ko)
IE (1) IE59039B1 (ko)
IL (1) IL78451A0 (ko)
IT (1) IT1208593B (ko)
LU (1) LU86392A1 (ko)
MY (1) MY101618A (ko)
NL (1) NL8600938A (ko)
PT (1) PT82383B (ko)
RU (1) RU1819265C (ko)
SE (2) SE468768B (ko)
SG (1) SG44791G (ko)
SU (1) SU1547707A3 (ko)
YU (2) YU44785B (ko)
ZA (1) ZA862747B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5106996A (en) * 1985-12-05 1992-04-21 Bristol-Myers Company Process for the preparation of podophyllotoxin
US5013851A (en) * 1985-12-05 1991-05-07 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
GB9422947D0 (en) * 1994-11-14 1995-01-04 Univ Salamanca Immunosuppressive cyclolignan derivatives
EP0757055B1 (de) * 1995-06-30 1999-10-27 Cerbios-Pharma S.A. Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
US6051721A (en) * 1997-10-02 2000-04-18 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6613143A (ko) * 1965-09-21 1967-03-22
US3716574A (en) * 1967-12-01 1973-02-13 Rayonier Inc Pure crystalline plicatic acid tetrahydrate and the methyl ester thereof
US4122092A (en) * 1977-08-25 1978-10-24 University Of Rochester Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone
US4294763A (en) * 1980-03-05 1981-10-13 University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4391982A (en) * 1980-03-05 1983-07-05 The University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
AU585936B2 (en) * 1984-12-28 1989-06-29 Conpharm A.B. Pharmaceutically active podophyllotoxins
US4771072A (en) * 1985-01-10 1988-09-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkoxynaphthalene derivatives
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4734512A (en) * 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SG44791G (en) 1991-07-26
IL78451A0 (en) 1986-08-31
BE904587A (fr) 1986-10-13
GB8608808D0 (en) 1986-05-14
YU44785B (en) 1991-02-28
HU198063B (en) 1989-07-28
DK167986A (da) 1986-10-13
GR860982B (en) 1986-09-01
GB2176181B (en) 1989-06-28
AU3628789A (en) 1989-10-05
US4644072A (en) 1987-02-17
ES553868A0 (es) 1988-03-16
AU5599386A (en) 1986-10-16
HUT47071A (en) 1989-01-30
CN1021822C (zh) 1993-08-18
HUT47088A (en) 1989-01-30
FI861508A (fi) 1986-10-13
AU607337B2 (en) 1991-02-28
IT1208593B (it) 1989-07-10
DE3612278A1 (de) 1986-10-16
CH669190A5 (de) 1989-02-28
FR2587335A1 (fr) 1987-03-20
CN1059520A (zh) 1992-03-18
AU3628489A (en) 1989-10-05
ES8802044A1 (es) 1988-03-16
SE468768B (sv) 1993-03-15
NL8600938A (nl) 1986-11-03
AU587021B2 (en) 1989-08-03
LU86392A1 (fr) 1986-11-05
AU617185B2 (en) 1991-11-21
AU617182B2 (en) 1991-11-21
CA1275651C (en) 1990-10-30
ZA862747B (en) 1986-11-26
CY1599A (en) 1992-04-03
AU3628689A (en) 1989-10-05
SE9202476D0 (sv) 1992-08-28
IE59039B1 (en) 1993-12-15
AU617183B2 (en) 1991-11-21
HU199846B (en) 1990-03-28
DK117193D0 (da) 1993-10-18
SE9202476A0 (sv) 1992-08-28
HUT44773A (en) 1988-04-28
IE860955L (en) 1986-10-12
ATA96986A (de) 1994-05-15
YU46212B (sh) 1993-05-28
PT82383B (pt) 1988-10-14
PT82383A (en) 1986-05-01
HK53391A (en) 1991-07-19
MY101618A (en) 1991-12-17
AU3628889A (en) 1989-10-05
ES8900046A1 (es) 1988-11-16
AU3628589A (en) 1989-10-05
EG18077A (en) 1991-08-30
YU59486A (en) 1988-02-29
FR2587335B1 (fr) 1990-09-14
DK117193A (da) 1993-10-18
SU1547707A3 (ru) 1990-02-28
CN86102404A (zh) 1986-12-03
RU1819265C (ru) 1993-05-30
FI861508A0 (fi) 1986-04-09
AU617184B2 (en) 1991-11-21
DK167986D0 (da) 1986-04-11
GB2176181A (en) 1986-12-17
JPS61238758A (ja) 1986-10-24
HU204044B (en) 1991-11-28
ES557772A0 (es) 1988-11-16
CH672635A5 (ko) 1989-12-15
SE8601646L (sv) 1986-11-28
SE8601646D0 (sv) 1986-04-11
YU112487A (en) 1988-02-29
HU201541B (en) 1990-11-28
KR860008198A (ko) 1986-11-12
IT8620048A0 (it) 1986-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900005624B1 (ko) 에피포도필로톡신과 그 관련화합물 제조용 중간화합물 및 그 제조방법
Banwell et al. Chemoenzymatic total syntheses of the linear triquinane-type natural products (+)-hirsutic acid and (−)-complicatic acid from toluene
KR900004129B1 (ko) 포도필로톡신 및 그 관련화합물의 제조용 중간생성물, 및 그 제조방법
CN107129462A (zh) 一种天然产物(±)‑ 一枝蒿碱g的全合成及对映异构体的拆分方法
Attwood et al. A convenient procedure for the deoxygenation and homologation of D-ribose derivatives
US4728740A (en) Intermediates for the production of epipodophylotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
SU1561821A3 (ru) Способ получени 6-дезоксиантрациклинов
EP0024095B1 (en) Total synthesis of (1rs, 4sr, 5rs)-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo (3.2.1) octane-1-acetic acid and intermediates
Dolfini et al. Synthesis of dihydrothiazines related to deacetylcephalosporin lactones. Alternate total synthesis of deacetylcephalosporin lactones
US4866189A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4795819A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5120862A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5086182A (en) Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
KR20050044329A (ko) 트랜스-융합된3,3ａ,8,12ｂ-테트라히드로-2Ｈ-디벤조[3,4:6,7]시클로헵타[1,2-ｂ]푸란 유도체의 제조
Wagner et al. Synthesis of carba sugars from aldonolactones. Part IV. Stereospecific synthesis of carbaheptopyranoses by radical-induced carbocyclisation of 2, 3-unsaturated octonolactones
CA2468040A1 (en) Preparation of cis-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
FI89913B (fi) Naftisoxazolkarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning
Brimble et al. Synthesis of a novel cage compound via oxidative rearrangement of a dihydronaphthofuran
JP3087325B2 (ja) 光学活性化合物とその製造法
Reddy et al. Asymmetric Total Synthesis of Lobophopyranone A and B
CA1180340A (en) Synthesis of dioxabicylo (3.2.1)octanes and oxepanes
US6008380A (en) (2R,3S,24S)-2,3-diacetoxy-22,23-epoxy-24-ethyl-β-homo-7-oxa-5α-cholestan-6-one and a process for preparing the same
JPH0948773A (ja) プロスタグランジンの中間体及びその製造方法
White III Synthetic transformations of shikimic acid

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19930715

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee