CN1059520A - 表鬼臼毒中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

这里提供一种差向鬼白毒及其相关化合物的新 型的、高效的立体有择合成方法，其一般结构式如下 所示：其中R1和R2分别任意是氢或(低级)烷氧基， 或者R1和R2连在一起形成亚甲二氧基；R4和R6分 别任意是氢或(低级)烷氧基；R5是氢或酚保护基团； 本发明还提供新型中间体及其制备方法，这些中间体 可转化为已知的抗肿瘤剂。

Description

本发明涉及能够转化成差向鬼臼毒及其相关的抗肿瘤剂的中间体。特别是关系到差向鬼臼毒的新的有效的全合成，然后，差向鬼臼毒可通过已知的程序容易地转变成已知的抗肿瘤剂。此外，本发明还提供了制备这些中间体的工艺，以及将这些中间体转变成差向鬼臼毒及相关化合物的工艺。
差向鬼臼毒（Ⅰ）是鬼臼毒（Ⅱ）的4-羟基差向异构体，它是从几种鬼臼毒分离出来的一种木聚糖内酯，具有很强的细胞毒性。同时，人们已知许多其它带有特征的芳基四氢化萘环结构的相关化合物，它们有的是天然存在的，有的是从一些天然存在的化合物中衍生出来的。其中一些具有抗肿瘤活性，而另一些则可转化成具有这种活性的化合物。差向鬼臼毒（Ⅰ）和鬼臼毒（Ⅱ）的结构如下：
Figure 91109623X_IMG15
包括鬼臼毒在内的上述许多化合物，现在都是通过全合成来制备的。
在J.Org.Chem.，31，4004-4008（1966）一文中，W.J.Gensler和C.D.Gatsonis描述了通过使用烯醇化物骤冷鬼桕苦的邻四氢吡喃衍生物的差向异构化而实现的鬼臼毒（Ⅱ）的全合成。可是，这个差向异构化反应是不完全，尚需分离鬼臼毒（Ⅱ）与鬼桕苦（Ⅲ）的混合物，二者的比例约为45∶55。鬼桕苦（Ⅲ）是鬼臼毒（Ⅱ）的顺式内酯异构体。结构式如下：
在J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727（1960）-文中，W.J.Gensler等人报道了鬼桕苦（Ⅲ）的全合成，反应程序长达13步，总收率偏低。本发明与Gensler等人报道的完全不同，避免了鬼桕苦（Ⅲ）的制备。
在J.Org.Chem.，46，2826-2828（1981）-文中，A.S.Kende等人报道了一种改进的由胡椒醛制备鬼桕苦（Ⅱ）的全合成方法，共12步，其总收率为4.5%。可是Kende合成与上述的Gensler合成相似，仍需合成鬼桕苦（Ⅲ），然后再差向异构化。
在J.C.S.Perkin  I，271-276（1982）-文中，W.S.Murphy和S.Watlanasin叙述了改进的芳基萘满酮（Ⅳ）的合成过程，其结构式如下：
Figure 91109623X_IMG18
芳基萘满酮（Ⅳ）是一个合成鬼桕苦（Ⅲ）的中间体，芳基萘满酮曾在上述的J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727（1960）-文中加以介绍，本发明也利用芳基萘满酮（Ⅳ）作为鬼臼毒（Ⅰ）全合成的超始原料。
D.Rajepaksa和R.Rodrigo在J.Am.Chem.Soc.，103，6208-6209（1981）-文中，R.Rodrigo在J.Org.Chem.，45，4538-4540（1980）-文中，均报道了鬼臼毒（Ⅱ）和差向鬼臼毒（Ⅰ）的新合成方法，它可在鬼桕苦（Ⅲ）转变成鬼臼毒（Ⅱ）时，避免使用在上述的Gensler等人以及Kende等人的文献中所描述的热力学栅格，而Rodrigo合成则要求制备一个双环化的产物母体（在1980年的文献中的化合物9），仅在再环化时才能获得一个满意的收率。
本发明也避免了中间体鬼桕苦（Ⅲ），而且提供了一个利用廉价化学品新的有效的主体有择合成方法，以使新工艺具有商品化的可能性。
1970年8月18日，Keller-Juslen等人提出的美国专利3，524，844中，叙述了4′脱甲基差向鬼臼毒-β-D（取代的）葡糖甙的制备方法，其结构式如下：
Figure 91109623X_IMG19
式中R为甲基，即从4-脱甲基差向鬼臼毒（Ⅴ）得到依托泊甙（抗肿瘤药），或R′为2-噻嗯基，即从4-脱甲基差向鬼臼毒（Ⅴ）得到替尼泊
Figure 91109623X_IMG20
它从鬼臼毒（Ⅱ）制得。4′-脱甲基差向鬼臼毒-β-D（取代的）葡糖，特别是依托泊甙（R′＝甲基）和替尼泊甙（R′＝2-噻嗯基）是抗肿瘤药剂，可用于治疗人类的癌症，特别是睾丸癌。
本发明提供了一种有效的立体有择全合成差向鬼臼毒（Ⅰ）及其相关化合物的方法，这些化合物很容易转变成已知的抗肿瘤药剂，所提供的新型中间体的通式列于图式1：
图式1
Figure 91109623X_IMG21
Figure 91109623X_IMG22
图1中，各结构式的R1和R2分别为氢或（低级）烷氧基，或R1与R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或（低级）烷氧基;R5为氢或酚保护基;R7为氢、囟素、（低级）烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯环上可带有一个或两个取代基，分别是（低级）烷基、囟素、（低级）烷氧基和三氟甲基等;R8为氰基、氨基甲基、甲酰基或氨基甲酰基;或酸的盐。
本发明的另一方面，提供了一个从能够被选择性地分离出来的新型中间体ⅪⅤ，合成芳基萘满酮的有效的改进方法，各种化合物的通式列于图式2：
Figure 91109623X_IMG23
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所述;R9为苯基或（低级）烷基，它们可被一个或多个囟原子-氟、氯和溴原子所取代。
本发明提供了在差向鬼臼毒及其相关衍生物的全合成中，制备中间体的立体选择性工艺。本发明的这些中间体的使用及工艺，避免了在以前的文献中所遇到的困难，提供了一个可商品化的可行的方法来合成有用的抗肿瘤药剂，如依托泊甙和替尼泊甙。
在此处及权利要求中所提的“（低级）烷基”和“（低级）烷氧基”（除非在上下文中另有标明），均指含有1至6个碳原子的有支链或无支链的烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、戊基、己基等。这些基团以含有1至4个碳原子为好，最好是含有1至2个碳原子。除在特殊实例中说明之外，在此处及权利要求中所说的“囟素”一词均指氯、氟、溴和碘。“酸盐”一词是指无毒的羧酸和酚的盐，例如，无毒的金属盐-钠、钾、钙和镁盐，铵盐和无毒的胺盐，如三烷基胺、普鲁卡因、二苄基胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和其它能够用以形成羧酸或酚的盐的胺类的盐。
由于本发明的化合物具有一个或更多个不对称的碳原子，所以本发明包括所有在图式1和2，以及权利要求中所列通式的化合物的可能的对映体和非对映体。这些异构体混合物可通过已知的方法，例如分步结晶，色谱吸附，或其它适用的分离方法分成各个异构体。所得的外消旋物可通过引入适当的成盐剂形成非对映体盐的混合物，再将此混合物分成非对映体盐，并将各种盐转化成游离化合物的方法，将它分成对映体。各种可能的对映体也可通过具有旋光活性的高压液相色谱柱来分离。
如果打算制备差向鬼臼毒的天然（-）异构体，可将本发明所合成的（±）异构体通过技术成熟的已知方法来制取。此外，可以使用一个上述的、能够形成旋光活性盐的中间体，通过同样的一般方法在合成的初期分析得到所需要的光学活性（+）或（-）的差向鬼臼毒异构体。W.J.Gensler等人在J.Am  Chem.Soc.，82，1714-1727（1960）-文中，作为上述这种一般化合物的析分程序实例，叙述了通过形成和分离相应的旋光活性奎宁盐，从DL-α-阿朴鬼臼酸分离出天然的旋光活性的α-阿朴鬼臼酸的过程。
在本发明中，为了阻止或保护羧基的官能作用，所采用的羧基保护基都是人们所熟知的、技术上是成熟的，其中包括（低级）烷基、苯基（低级）烷基、苯环上带取代基的苯基（低级）烷基、甲氧甲苯、苄氧甲基、烯丙基、二苯基甲基等。在本发明中，为了阻止或保护酚的官能作用，所采用的酚保护基也是人们所熟知的、技术上是成熟的，其中包括（低级）烷基、苯基（低级）烷基，苯环上带取代基的苯基（低级）烷基，苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，甲氧甲基，烯丙基等。其它适用的保护基可见《有机合成中的保护基》（“Protective  Groups  in  Orgami  Synthesis”），一书，Theodora  W.Greene（John  Wiley  &  Sons，1981），关于酚，见第3章，关于羧酸，见第5章，它们可作为参考文献。
作为本发明的一个方面，所提供的化合物的通式如下：
其中，R1和R2分别为氢或（低级）烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或（低级）烷氧基，R5为氢或酚保护基;或其酸的盐。
一个可取的实施例中，化合物具有下列通式：
Figure 91109623X_IMG25
其中，R3为氢或羧基保护基，R5为氢或酚保护基，或其酸的盐。另一个可取的实施例中化合物具有下列通式：
Figure 91109623X_IMG26
其中，R3为氢或羧基保护基，R5为氢或酚保护基;或其酸的盐。
在通式为Ⅷa和Ⅸa的化合物中，R3一般是氢、（低级）烷基、苯基（低级）烷基、苯环上带有取代基的苯基（低级）烷基或二苯基甲基，最好是（低级）烷基或二苯基甲基。R5一般是氢、（低级）烷基、苯基（低级）烷基、苯环上带取代基的苯基（低级）烷基、苄氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，最好是甲基或苄基。R3和R5的苯环上可以带有一个或两个取代基-分别选自（低级）烷基、囟素、（低级）烷氧基和三氟甲基。
通式Ⅷ的化合物可从相应的芳基萘酮Ⅳ，通过化合物Ⅵ或Ⅵa中的酮基还原，然后将所得的醇Ⅶ或Ⅶa用技术成熟的方法脱水制得，如图3所示：
图式3
Figure 91109623X_IMG27
Figure 91109623X_IMG28
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
起始原料，通式为Ⅵ的芳基萘满酮，其中R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基，R3为氢、甲基或乙基，R4和R6均为甲氧基，R5为甲基，可按照J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727（1960）-文中，W.J.Gensler等人所述的普通方法来制取。通式Ⅵ的起始原料也可按照J.C.S.Perkin I，271-276（1982）-文中，W.S.Murphy和S.Wattanasin所述的改进方法制取，Ⅵ式中R1为甲氧基，R2为氢，或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基，R3为氢和乙基，R4和R6均为氢，或R4和R6均为甲氧基，R5为甲基。此外，通式Ⅵ的起始原料还可以通过本发明的实施例更详细地叙述的新的改进方法来制取。
按照一条反应路线，需要改变R3，即羧基保护基时，芳基萘满酮Ⅵ首先采用传统的方法，例如酸性或碱性水解，最好是碱性水解，例如用氢氧化钾进行水解。然后所得的酸Ⅵa在选择还原条件下，将酮基还原为醇Ⅶa。还原可采用催化加氢的方法来完成。所用的加氢催化剂有钯、铂、兰氏镍或钌，所选用的常规载体有炭、硅藻土，反应在无还原性的惰性溶剂，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯中进行。加氢最好在常温、常压或稍高的压力下进行。芳基萘满酮Ⅵa大多在一种适当的溶剂中，选用一种选择性的还原剂来还原，所用的还原剂有硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、硫化的硼氢化钠（Na BH2S3）、硼氢化锂、二异戊基硼烷（disiamylborane）、氨硼烷、三仲丁基硼氢化锂，或其它不会还原羧基的类似还原剂。所得的醇Ⅷa，在标准的脱水条件下，用少量有机酸或无机酸，例如对甲苯磺酸或硫酸脱水生成反式烯Ⅷ，其中R3为氢，反应适当的惰性溶剂，例如甲苯、苯、***或二氯甲烷中，在干燥剂，例如Na2SO4、MgSO4、分子筛等存在下进行，或者，更好是将反应产生的水用丁-斯达克捕集器或类似的仪器共沸带走。然后，采用一个适当的羧基保护基，最好是二苯甲基，以通常的方法将其中R3为氢的反式烯Ⅷ酯化。
值得那些熟悉此领域的人们所接受的是，醇Ⅶa在脱水反应中可以形成相应的内酯ⅩⅤ，内酯ⅩⅤ的生成将取决于脱水反应中所采用的醇Ⅶa中的羟基和羧基的立体化学构型。
Figure 91109623X_IMG29
R3为羧基保护基的反式烯Ⅷ，可通过将一种醇，例如二苯甲基醇，加到脱水反应所生成的内酯ⅩⅤ中直接制得。
在一个实例中，R1和R2为连在一起的亚甲二氧基，R4和R6均为甲氧基，R5为甲基的醇Ⅶb可被脱水，然后用二苯基甲醇酯化生成反式烯Ⅷa。
在另一个实例中，内酯ⅩⅤa可从相应的醇Ⅶb的脱水反应中分离得到。所得的内酯用二苯基甲醇在标准的酸性条件下处理，生成所希望的反式烯Ⅷa，如下图式所示。
在另一条反应路线中，当希望保留同样的R3，羧基保护基团时，芳基萘满酮Ⅵ的选择还原可通过催化加氢来完成，所选用的加氢催化剂有钯、铂、兰氏镍或钌，被选用的常规载体有炭、硅藻土等，在非还原性的惰性溶剂，例如甲醇、乙醇或醋酸乙酯中进行。加氢最好在常温、常压或稍高的压力下进行。芳基萘满酮Ⅵ的还原最好选用一种选择性还原剂在适当的溶剂中进行。所用的还原剂有：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硅氢化锌、硫化硼氢化钠（NaBH2S3）、二异戊基硼烷、三仲丁基硼氢化锂，或其它不会还原羧酸酯基的类似还原剂。然后将所产生的醇Ⅶ在标准的脱水条件下，用少量有机酸或无机酸，例如甲苯磺酸或硫酸脱水，生成反式烯Ⅷ，其中R3为羧基保护基。反应在适当的惰性有机溶剂中，例如甲苯、苯、***或二氯甲烷中，在干燥剂，例如Na2SO4、MgSO4、分子筛等存在下进行，或更好是将反应产生的水采用丁-斯达克捕集器或类似的仪器带走。
由反式烯Ⅷ向顺式烯Ⅸ的转变可通过羧酸酯基的差向异构化来实现。这种差向异构化通常在惰性有机溶剂，例如四氢酮（THF）中，在-78℃至～-20℃的低温，最好是在大约-78℃，并在一种强碱存在下进行。所用的强碱有氢化锂、双（三甲基硅烷基）氨化钾、双异丙基氨化锂，或双（三甲基甲硅烷基）氨化锂。然后，所得的阴离子用酸，例如无机酸-盐酸、硫酸等冷却，即可立体选择地生成顺式烯Ⅸ。
本发明的另一方面，提供了具有以下结构的化合物ⅩⅥ：
Figure 91109623X_IMG31
其中R1和R2分别为氢、（低级）烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或（低级）烷氧基;R5为氢或酚保护基;或者是酸的盐。
在一个可取的实施例中，提供的化合物具有通式ⅩⅥa：
Figure 91109623X_IMG32
其中R3为氢或羧基保护基;R5为氢或酚保护基;或者是酸的盐。
在一个更可取的实施例中，所提供的化合物具有通式ⅩⅥa，其中R3为（低级）烷基或二苯基甲基，R5为甲基或苄基。
具有通式ⅩⅥ的顺式芳基萘满酮可以通过相应的反式芳基萘满酮的差向异构化来制取。然后，将通式ⅩⅥ的化合物还原、脱水生成顺式烯，通式为Ⅸ，反应图式如下：
Figure 91109623X_IMG33
带有相对的反式构型的酯基的起始芳基萘酮Ⅵ，可在大约-70℃至-20℃的低温，最好是大约-78℃，用烯醇聚冷，差向异构化成顺式芳基萘满酮ⅩⅥ。该反应在惰性有机溶剂，例如四氢酮（THF）中，先使用一个强碱，例如氢化锂、双（三甲基甲硅烷基）氨化锂、双异丙基氨化锂或双（三甲基甲硅烷基）氨化锂，然后加一种无机酸，例如盐酸来完成。
所得的顺式芳基萘满酮ⅩⅥ可在选择还原的条件下将酮基还原成醇ⅩⅦ，其中R3为羧基保护基。还原可采用催化加氢的方法来完成，采用的加氢催化剂有钯、铂、兰尼镍或钌，选用的常规载体有炭、硅藻土等。反应在非还原性的惰性溶剂，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯中进行。加氢最好在常温、常压或稍高的压力下进行。芳基萘满酮ⅩⅥ最好是在带有一个选择性还原剂的适当溶剂中进行。还原剂有硼氢化钠，氰基硼氢化钠、硼氢化锌，硫化的硼氢化钠（NaBH2S3），二异戊基硼烷、二硼烷、氨硼烷、特丁基氨基硼烷、吡啶硼烷，三仲丁基硼氢化锂，或其它不会还原、水解或差向异构化羧酸酯基的类似还原剂。然后将所产生的醇ⅩⅦ在标准的脱水条件下，用少量的有机酸或无机酸，例如对甲基苯磺酸或硫酸脱水，生成顺式烯Ⅸ，其中R为羧基保护基。反应在适当的惰性有机溶剂，例如，甲苯、苯、***或二氯乙烷中，在干燥剂，例如Na2SO4，MgSO4，分子筛等存在下进行，或更好是将反应产生的水用丁-斯达克捕集器或类似的仪器共沸带走。
按照另一条反应路线，顺式芳基萘满酮ⅩⅥ可在带有选择性还原剂，最好是硼氢化锂的适当溶剂中还原成醇Ⅻa和/或具有通式ⅩⅧ
Figure 91109623X_IMG34
值得那些熟悉此领域的人们所接受的是，醇Ⅻa在还原反应中，可以形成相应的内酯ⅩⅧ。从反应中所分离的内酯ⅩⅧ的数量取决于在反应中产生的醇Ⅻa的羟基和羧基的相对立体化学构型。在专门的实例中，R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基，R4和R6均为甲氧基，R5为甲基的内酯ⅩⅧa是从反应混合物中优先分离出
Figure 91109623X_IMG35
所得的内酯ⅩⅧa，按照上面讲到内酯ⅩⅤa时所采用的标准酸性脱水条件，用醇处理，最好是二苯基甲醇，即可生成所希望的顺式烯Ⅸ，其中R3为羧基保护基。
按照本发明的另一方面，提供了具有下列通式的化合物：
其中R1和R2分别为氢或（低级）烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或（低级）烷氧基;R5为氢或酚保护基;R7为氢、囟素、（低级）烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，在R7的苯环可分别带有一个或两个取代基-（低级）烷基、囟素、（低级）烷氧基和三氟甲基。
在一个可取的实施例中所提供的化合物具有下列通式Ⅹ：
其中R3为氢或羧基保护基;R5为氢或酚保护基;R7为氢、囟素、（低级）烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯环上分别带有一个或两个取代基-（低级）烷基、囟素、（低级）烷氧基和三氟甲基。
一个更可取的实例所提供的化合物具有通式Ⅹa，其中R3为氢、（低级）烷基或二苯基甲基;R5为甲基或苄基;R7为溴或氯。
具有通式Ⅹ的化合物可从相应的具有通式Ⅸ的顺式烯，经过一个[3+2]环加成反应制得，如图式5所示：
图式5：
顺式烯Ⅸ在大约-20℃至回流温度，于惰性溶剂（水或有机溶剂，或水与有机溶剂的混合物），例如水、C1-C6醇，乙酸乙酯，二氧六环，四氢呋喃、丙酮、硝基甲烷、二氯甲烷或氯仿中，与至少一当量的取代腈氧化物ⅩⅩ，反应生成异噁唑加合物Ⅹ。虽然反应的溶剂和温度并不严格，可是当R7为囟素时，反应最好在接近溶剂的回流温度下进行，所用溶剂有丙酮或乙酸乙酯。
在上述的1，3-两极的环化加成反应中，最好使用过量的腈氧化物ⅩⅩ，通常是过量3个当量。腈氧化物通常从相应的甲醛肟，在原位上反应制得。反应是在一个无机碱，例如KHCO3，或Na2CO3，或一个三取代胺，如三乙胺或吡啶的存在下进行。见下式：
Figure 91109623X_IMG37
为了制备R7为溴的化合物ⅩⅩa，可按文献Tetrahedron letters 21，229-230（1980）中所述的方法，或最好是按照本说明的实例20所描述的步骤A的改进程序，从R7为溴的二溴甲醛肟ⅩⅨ制得溴化腈氧化物。通式为ⅩⅩ的其它腈氧化物，R7为氢;乙氧羰基、羧基和氰基;三甲基甲硅烷基;和苯磺酰基，可按以下文献所述的一般程序制得，参考文献有Terahedron letters，24，1815-1816（1983）;J.Org.Chem.48，366-372（1983）;Synthesis，719（1982）和J.Org.Chem.48，1796-1800（1983）。
在化合物Ⅹ的具体实例中，R1和R2为连在一起的亚甲二氧基;R4和R6均为甲氧基;R5为甲基;R7为溴;R3为二苯基甲基，在惰性有机溶剂，如硝基甲烷中，用于HCl脱下羧基的保护基后很容易生成结晶的异噁唑酸Ⅹc，其中R3为氢，R7为氯。这种化合物Ⅹ的特殊去保护过程，导致了囟素的取代，在异噁唑环上的R7，原来的溴已被氯取代。当希望保留R7为溴时，正如在制备异噁唑酸Ⅹd所示范的，最好是用三氟乙酸来进行去保护作用。
在通过非对映面的选择，将取代的腈氧化物ⅩⅩ连接于顺式烯Ⅸ的β面所产生的化合物Ⅹ中，异噁唑环的立体有择结构很容易通过1H核磁共振谱加以测定。可是为了提供本发明的配向性和立体选择性的附加证据，
Figure 91109623X_IMG38
在连接异噁唑环的过程中，含有相反的立体化学的化合物ⅩⅪ的分离证明，此处描述的制备化合物Ⅹ的工艺是一种产生所希望的配向性的高度立体选择工艺，配向性是有效地合成差向鬼臼毒及其有关的衍生物所需要的。
作为本发明更为深入的一，面，提供了具有通式Ⅺ的化合物：
Figure 91109623X_IMG39
其中R1R2分别为氢或（低级）烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别氢，或（低级）烷氧基;R5为氢或酸保护基;R8为氰基、胺基甲基、酰基或氨基甲酰基;或酸的盐。
其中R3为氢或羧基保护基;R5为氢或酚保护基;或酸的盐。
Figure 91109623X_IMG40
一个更可取实施例所提供的化合物的通式为Ⅺa，其中R3为氢、（低级）烷基或二苯基甲基，R5为甲基或苄基;或酸的盐。
Figure 91109623X_IMG41
其中R3为氢或羧酸保护基;R5为氢或酚保护基;或酸的盐。
一个更可取实施例所提供的化合物的通式为Ⅺb，其中R3为氢、（低级）烷基或二苯基甲基，R5为甲基或苄基;或酸的盐。
通式为Ⅻ的差向鬼臼毒及其相关的衍生物可按照6所示的顺序，从相应的异噁唑化合物Ⅹ制取。
图式6
Figure 91109623X_IMG42
化合物Ⅹ在各种条件下可引起N-0键异裂。异噁唑环开环的条件通常取决于R7取代基，此处R3为氢或羧基保护基，例如R7为三甲基甲硅烷基时，按照在Heterocycles，20，511-518（1983）一文中所描述的一般程序，继水解之后的热重排将产生化合物Ⅺc。当R7为烷氧羰基、苯甲酰基或氰基时，先水解成R7为羧基的化合物Ⅹ，然后按照J.Org.Chem.，48，366-372（1983）一文中所述的一般程序脱羧，也将产生化合物Ⅺc。当R7为苯磺酰基，R3为氢或羧基保护基时，用硼氢化钠或2%钠汞齐，按照J.Org.Chem.，49，123-125（1984）和J.Am.Chem.，Soc.，101，1319（1979）中所述的一般程序，选择性还原也产生化合物Ⅺc。此外，如果使用一个较强的还原剂，例如氢化铝锂，则R3为氢的化合物可还原成具有通式Ⅺc的氰基化合物，没有分离的情况下，可进一步还原生成通式为Ⅺd的氨基甲基化合物。而且已经发现，R7为溴的异噁唑Ⅹ可在自由基引发剂，例如2，2′-偶氮双异丁腈的存在下，用三丁基氢化锡还原成化合物Ⅺc R7为氯或溴的化合物Ⅹ，最好采用催化加氢法进行还原。还原最好在氢气起始压力约40-50磅/寸2，在催化剂，例如在炭或硼化镍上的兰尼镍、氧化铂、钯存在下，在非还原性的溶剂，例如醇、醋酸乙酯、水或它们的混合物中进行。当R3不是氢的化合物Ⅹ进行还原时，可通过加入一个适当的缓冲剂，例如硼酸或其它类似的温和的缓冲酸来调节溶液的PH，以防止羧基可能出现差向异构化、如所用的化合物Ⅹ，R3为氢时，还原对反应条件的敏感性较低，缓冲溶液可省去。
通式Ⅺc的化合物，R3为氢或羧基保护基，可选择还原氰基而转变成氨基化合物，通式为Ⅺd的化合物，当R3为羧基保护基时，可进行催化加氢还原，所用催化剂有氧化铂或兰尼镍，反应在非还原性的惰性溶剂，例如水、甲醇、乙醇或醋酸乙酯，或它们的混合物中进行。加氢最好是在常温、常压或稍高的压力下进行。此外，还原也可采用选择性还原剂，例如在四氢呋喃中的二硼烷或其它既不会还原羧酸酯基，也不会使之差向异构化的类似还原剂。所得的化合物Ⅺd，R3为羧基保护基，可在非差向异构化的条件下，例如氢解或水解时分出。
在R3为氢的化合物Ⅺc中，氰基的还原一般采用催化加氢法为好。所用的加氢催化剂有氧化铂或兰尼镍。反应在非还原性的惰性溶剂，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物中进行，加氢宜在常温、常压或稍高压力下进行。还原最好是采用氢化铝锂、在适当的溶剂，例如四氢呋喃中进行。如果需要的话，所产生的化合物Ⅺd，R3为氢，可以一个加成盐，例如醋酸盐的形式分离出来。
R3为氢的甲基化合物Ⅺd可通过伯胺重氮化而环化，最好是在酸性水介质、例如醋酸水溶液或三氟醋酸水溶液中，与亚硝酸钠或异戊硝酸酯反应。环化直接得到所要的内酯Ⅻ，它具有精确的差向臼毒和鬼臼毒的相对立体化学特性。
如果需要的话，通式Ⅺc化合物可通过已熟知的方法有选择性地转化成通式为Ⅺ的化合物，其中R8为甲酰基。所用方法有使用兰尼镍的催化加氢法。反应在醋酸水溶液中，焦亚硫酸钠存在下，或在醋酸中，锌存在下进行。然后，R8为甲酰基，R3为氢的化合物Ⅺ，可经选择性还原成醇式鬼臼酸，后者可按J.Am.Chem.Soc.，103，6208-6209（1981）一文中所述的方法转化成差向鬼臼毒。
如果需要，化合物Ⅺc可用过氧化氢选择性地转化成化合物Ⅺ，其中R8为氨基甲酰基。然后R8为氨基甲酰基，R3为氢的化合物Ⅺ可用氢化铝锂经选择性还原生成化合物Ⅺd，其中R3为氢，此化合物可按本文所述方法转化成差向鬼臼毒及其相关化合物。
在一条更为可取的反应路线中，化合物Ⅺb无需分离，可进一步反应生成所希望的差向鬼臼毒（Ⅰ）及有关化合物。例如，化合物Ⅺa，R5为甲基，R3为氢，首先用还原剂氢化铝锂处理，将氰基还原，待溶剂蒸发后，所得的粗产品Ⅺb再用亚硝酸钠溶液处理，重氮化，然后内酯化生成所希望的差向鬼臼毒（Ⅰ），如下式所示：
Figure 91109623X_IMG43
与上述情况相比在更为可取的一条反应路线中，化合物Ⅺa和Ⅺb无需分离，即可进一步反应生成所希望的差向鬼臼毒（Ⅰ），例如，R5为甲基，R3为氢，R7为氯的化合物Ⅹa，在室温、氢气压力为大约40-50磅/寸2的条件下，用硼化镍，然后用氧化铂处理，所得的粗产品Ⅺb不经进一步的分离和净化，即用重氮化试剂，最好是亚硝酸钠，在酸性介质，例如醋酸水溶液中进行处理，生成所希望的差向鬼臼毒（Ⅰ）。
在本发明的另一方面，提供了具有通式ⅪⅤ的化合物：
Figure 91109623X_IMG44
其中R1、R2分别为氢或（低级）烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或（低级）烷氧基，R5为氢或酚保护基;R9为任意选择取代有一个或多个囟原子一氟、氯和溴的苯基或（低级）烷基。
在一个可取的实施例中所提供的化合物ⅪⅤa为：
Figure 91109623X_IMG45
其中R3为氢或羧基保护基;R5为氢或酚保护基;R9为任意选择取代有一个或多个囟原子-氟、氯和溴的苯基或（低级）烷基。
在更为可取的又一实例中所提供的化合物ⅪⅤa，其中R3为二苯基甲基;R5为甲基或苄基，R9为甲基。
化合物ⅪⅤ可通过一个有效的、改进的环化过程，从相应的化合物ⅩⅢ来制备。环丙烷化合物ⅩⅢ本身很容易从可得的查耳酮ⅩⅫ制得。制备化合物ⅪⅤ的合成顺序，和在制备芳基萘满酮Ⅵ所用的一样，列于图式7。
图式7
起始原料ⅩⅫ很容易从已知的酮和芳香醛，按照S.Watlanasih和W.S.Murphy在Synrhesis，647-650（1980）一文中所述的通用方法制得。
为了制备环丙基酮而进行的查耳酮ⅩⅫ的环丙烷化，可使用已知的环丙烷化剂，例如乙氧羰基三甲基锍化物，采用W.S.Murphy和S.Wattasin在J.C.S.Perkin I，271-276（1982）一文中所述的一般方法去进行，可是，Murphy和Watlanasin的方法会遇到化合物ⅩⅢ的两个差异构体，α-COOR3与βCOOR3，的混合物，其比例约为1∶1。Murphy等人认为，α-异构体对于以后的环化反应是更重要的异构体，因为β-异构体在路易氏酸的条件下，十分钟内即可差向异构化成α-异构体。
现在已经发现，当环丙烷化反应在二甲基亚砜中，用相应的查耳酮ⅩⅫa-其中R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基，R4和R6均为甲氧基;R5为甲基，R3为乙基，可专一性地生成环丙酮ⅩⅢa的α-COOR3异构体，收率为96%。
通过路易氏酸催化反应，将一些环丙烷基酮ⅩⅢ直接转化成反式芳基萘满酮Ⅵ，已由W.S.Murphy和S.Wattanasin在J.C.S.Perkin I，271-276（1982）及有关文献中详细记载，Murphy等人叙述了化合物ⅩⅢa，其中R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R4和R6均为甲氧基;R5为甲基和R3为乙基，可成功地环化成相应的重要的Gensler酮Ⅵb，环化特征是使用硝基甲烷作为溶剂的引人注目的作用，而在苯和二氯甲烷中，在各种条件下均不能成功地实现这个重排。[W.S.Murphy和S.Wattanasin，J.C.S.chem.Comm.，262-263（1980）]。可是，通过Murphy等人的方法，将化合物ⅩⅢa重排成芳基萘满酮Ⅵb的反应进行得相当慢，而且生成了各种产品的混合物，最佳程序是利用在硝基甲烷中的BF3·（C2H5）2O，经过15天的反应，它可得到一个产品混合物，经新制备的薄层色谱分离，最多可得到57%收率的化合物Ⅵb，如图式8所示。
Figure 91109623X_IMG47
将本发明具体化的目的为了描述在经过新型的烯醇化合物ⅩⅣ制备，芳基萘满酮Ⅵ的过程中所作的新的有意义的改进。
通式ⅩⅢ的化合物在室温、惰性有机溶剂中，用大约0.5当量的路易氏酸和至少1当量的酸酐处理，可生成通式ⅪⅤ的烯醇化合物，所用的路易氏酸有Sncl4，BF3·（C2H5）2O，Zncl2等，酸酐有醋酸酐或三氟醋酐，惰性有机溶剂有硝基甲烷、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、甲苯、氯仿、二氧六环等。在本实例中所用的溶剂并不严格。一般使用1当量的路易氏酸和1当量，或最好是用2当量的酸酐，分子式为
Figure 91109623X_IMG48
，式中R9如上所述。当使用路易氏酸BF3·（C2H5）2O时，最好在大约5分钟之内使反应中止。可是，如果在反应中使用了比较弱的路易氏酸，例如Zncl2那么在分离相应的烯醇化合物ⅪⅤ之前，最好使反应继续24小时。
在需要产生芳基萘满酮Ⅵ时，相应的环丙基酮ⅩⅢ的环化应在与上面所述的，制备烯醇化合物ⅩⅣ时相同的条件下进行，但该反应能一直进行完全转化成芳基萘满酮Ⅵ的情况除外。此外，已经发现，环化反应可在催化量，大约0.1当量的酸酐存在下进行。一般说，为了大约1至2小时内完成反应并得到较纯的产物，环化反应在1当量酸酐，或最好是2当量酸酐存在下进行。在使用弱路易氏酸，例如ZnCl2和2当量醋酐时，最好让反应进行24小时以上。可以理解，如果在环化反应中使用少于1至2个当量的酸酐，就需要更长的反应时间方能完成反应。
如下式所示的本发明的一个实例中，化合物ⅩⅢa用1当量的BF3·C2H5）2O和2当量的醋酐处理，在大约1小时，经过烯醇中间体ⅩⅣb后可得到96%收率的芳基萘满酮Ⅵb。在另一个实例中，化合物ⅩⅢa用1当量的ZnCl和2当量的醋酐处理，经过大约24小时，可得到大于90%收率的烯醇化合物ⅩⅥb。上述实例与利用一种酸酐的其它实例一道，清楚地、令人振奋地说明了本发明的普通适用性和优越性。
Figure 91109623X_IMG49
Figure 91109623X_IMG50
其中R1和R2分别为氢，或（低级）烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R4和R5分别为氢或（低级）烷氧基;R5为氢或酚保护基，或医药上能接受的盐基，工艺过程包括：
（a）通式为Ⅸ的顺式烯与通式为ⅩⅩ的腈氧化物，在惰性溶剂中反应，产生通式为Ⅹ的异恶唑。顺式烯Ⅸ中，R3为氢或羧酸保护基;R1
R2、R5、R4和R6均如前所述，腈氧化物
Figure 91109623X_IMG52
ⅩⅩ中，R7为氢、囟素、（低级）烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯环上可带有一个或两个取代基-分别取自（低级）烷基、囟素、（低级）烷氧基和三氟甲基;异恶唑Ⅹ中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7均如前所述。
Figure 91109623X_IMG53
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
（c）通式Ⅺc的腈，经选择性还原产生化合物Ⅺd，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
Figure 91109623X_IMG54
或一个盐基;如果R3为羧基保护基，移去所说的羧基保护基，即产生R3为氢的化合物Ⅺd。
（d）通过氨基重氮化，使化合物Ⅺd环化，然后内酯化产生化合物Ⅻ。
Figure 91109623X_IMG55
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。
本发明的一个实例是制备差向鬼臼毒化合物Ⅰa的工艺，其中R为
Figure 91109623X_IMG56
（a）顺式烯Ⅸa与腈氧化物ⅩⅩ在惰性溶剂中反应生成异恶唑Ⅹa。顺式烯Ⅸa中，R3为氢或羧酸保护基，R5为氢或酚保护基。腈氧
Figure 91109623X_IMG57
化物ⅩⅩ中，R7为氢、囟素、（低级）烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯环上可带有一个或两个取代基-分别选自（低级）烷基、囟素、（低级）烷氧基和三氟甲基。异恶唑Ⅹa中，R3、R5和R7均如前所述。
Figure 91109623X_IMG58
（b）裂解化合物Ⅹa的异恶唑环，产生化合物Ⅺa：
其中R3和R5均如前所述，或为盐基，如果R3为羧基保护基，移去所说的羧基保护基即产生通式为Ⅺb的化合物，其中R3为氢。
（d）通过氨基重氮化，使化合物Ⅺb环化，然后内酯化产生差向鬼臼毒化合物Ⅰa：
Figure 91109623X_IMG60
其中R5如前所述。
本发明的另一个实例是制备顺式烯Ⅸ的工艺。
Figure 91109623X_IMG61
其中R1和R2分别为氢或（低级）烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或（低级）烷氧基;R5为氢或酚保护基，其工艺过程如下：
（a）醇Ⅶ在酸存在下脱水产生反式烯Ⅷ，醇Ⅶ中，R3为羧基保护基;
R5为酚保护基;
Figure 91109623X_IMG62
R1、R2、R4和R6均如前所述，反式烯Ⅷ中，
Figure 91109623X_IMG63
R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，
（b）反式烯Ⅷ中，在低温、惰性有机溶剂存在下，用强碱处理，然后用酸骤冷，产生顺式烯Ⅸ：
Figure 91109623X_IMG64
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述，选择性去保护基，即产生化合物Ⅸ，其中R3为氢和R5为酚保护基，或R5为氢和R3为羧基保护基。
本发明的另一个实例是制备异恶唑化合物Ⅹa的立体有择合成工艺：
Figure 91109623X_IMG65
其中R3为氢或羧基保护基;R5为氢或酚保护基;R7为氢、囟素、（低级）烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯环上可带有一个或两个取代基-分别选自（低级）烷基、囟素、（低级）烷氧基和三氟甲基，其工艺过程包括：顺式烯Ⅸa，R3和R5均如前所述，与腈氧化物ⅩⅩ，R7如前所述，在一种惰性的水或有机
溶剂，或水与有机溶剂的混合溶剂中，在约-20℃至溶剂的回流温度下，立体选择性地产生所说的异恶唑化合物Ⅹa，并将化合物Ⅹa，其中R3为羧基保护基，选择性地去保护基得到化合物Ⅹb：
（b）裂解化合物Ⅹ的异恶唑环，产生通式为Ⅺc的化合物。
Figure 91109623X_IMG67
其中R5和R7均如前所述。
本发明的又一实例是制备差向鬼臼毒Ⅰa的工艺。
Figure 91109623X_IMG68
其中R5为氢或酚保护基，其工艺过程如下：
（a）裂解化合物Ⅹb的异恶唑环，其中R5为氢，或酚保护基，R7
Figure 91109623X_IMG69
为氯或溴，产生腈Ⅺc，其中R5为氢或酚保护基。
Figure 91109623X_IMG70
（b）腈Ⅺc经选择性还原生成化合物Ⅺf，
Figure 91109623X_IMG71
其中R5为氢或酚保护基。
（c）通过氨基重氮化使化合物Ⅺf环化，然后内酯化产生一个差向鬼臼毒化合物Ⅰa：
Figure 91109623X_IMG72
其中R5为氢或酚保护基。
为制备化合物Ⅻ的上述各种工艺包括：在水解条件下，反式芳基萘满酮Ⅵ的选择性还原或反式芳基萘满酮Ⅵ的羧酸酯基的水解，然后选择性还原所得的酸Ⅵa，产生化合物Ⅶa。化合物Ⅶa再在水解条件和酸存在下，产生反式内酯ⅩⅤ，
Figure 91109623X_IMG73
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。化合物ⅩⅤ在酸和醇，R3OH存在下，脱水产生反式烯Ⅷ，R3为羧基保护基。然后反式烯Ⅷ通过烯醇化物骤冷，差向异构化产生顺式烯Ⅸ。化合物Ⅸ再与腈氧化物ⅩⅩ反应，所产生的异恶唑化合物Ⅹ依次裂解为腈Ⅺa，还原成胺Ⅺb，再按上述的工艺重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
Figure 91109623X_IMG74
制备差向鬼臼毒及其相关化合物Ⅻ的上述工艺的进一步改进包括反式芳基萘满酮Ⅵ通过烯醇骤冷差向异构化产生顺式芳基萘满酮ⅩⅥ。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。化合物ⅩⅥ然后经选择还原生成化合物ⅩⅦ：
Figure 91109623X_IMG75
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述。化合物ⅩⅦ在酸存在下，边移去产生成的水，边脱水产生顺式烯Ⅸ：
Figure 91109623X_IMG76
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。顺式烯Ⅸ，然后与腈氧化物，ⅩⅩ反应，所产生的异恶唑Ⅹ，依次裂解为腈Ⅺa，还原成胺Ⅺb，然后按照上述的工艺重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
制备化合物Ⅻ的上述工艺的进一步改进，包括反式芳基萘满酮Ⅵ通过烯醇化物骤冷差向异构化产生顺式芳基萘满酮ⅩⅥ：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。然后，化合物ⅩⅥ在水解条件下，选择性还原，或水解后再进行选择性还原，产生化合物ⅩⅧ：
Figure 91109623X_IMG78
其中，R1、R2、R4、R5、R3和R6均如前述。化合物ⅩⅧ在酸和醇存在下，脱水产生顺式烯Ⅸ：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述。顺式烯Ⅸ，再与腈氧化物ⅩⅩ反应，所生成的异恶唑化合物Ⅹ依次裂解成腈Ⅺa，还原成胺Ⅺb，然后按上述工艺重氮化成所希望的化合物Ⅻ。
本发明的另一方面，提供了制备化合物ⅩⅣ的工艺。
Figure 91109623X_IMG80
其中R1和R2分别为氢或（低级）烷氧基、或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢呼呕羧基保护基;R4和R6分别为氢或（低级）烷氧基;R5为氢或酚保护基，其工艺过程包括环丙基化合物ⅩⅢ，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前述，在惰性溶剂中，经至
少0.5当量的路易氏酸和至少1当量的酸酐，
Figure 91109623X_IMG82
，处理而环化，直至化合物ⅩⅣ基本生成，ⅩⅣ中，R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，R9为苯基或（低级）烷基，其上可带有一个或多个囟原
Figure 91109623X_IMG83
本发明的另一方面，提供了制备化合物Ⅵ的工艺。
Figure 91109623X_IMG84
其中R1和R2分别为氢或（低级）烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或（低级）烷氧基;R5为氢或酚保护基，工艺过程包括：环丙基化合物ⅩⅢ：
Figure 91109623X_IMG85
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如前所述，在惰性有机溶剂中，用至少0.5当量的路易氏酸和至少为催化量的酸酐
Figure 91109623X_IMG86
，处理，环化，直至反式芳基萘满酮Ⅵ基本生成，Ⅵ中，R1、R2、R3、
R4、R5和R6均如前所述，酸酐中R9为带有一个或多个囟原子-选自氟氯和溴的苯基或（低级）烷基。
本发明的一个可取的实例是制备反式芳基萘满酮Ⅵc的工艺。
Figure 91109623X_IMG88
Ⅵc中，R3为氢或羧基保护基，R5为氢或酚保护基，其工艺过程包括：环丙基化合物ⅩⅢb，其中R3为羧基保护基，R5为酚保护基，
在惰性有机溶剂中，经大约1当量的路易氏酸和1至2当量的酸酐， ，处理，环化，直至基本上生成反式芳基萘满酮Ⅵc。
Figure 91109623X_IMG91
其中R3和R5均如前所述，酸酐中，R9为带有一个或多个囟原子-选自氟氯和溴的（低级）烷基，化合物Ⅵc经选择性去保护基，产生化合物Ⅵc，其中R3为氢和R5为酚保护基，或R5为氢和R3为羧基保护基。
在以下实施例中，所有的温度都采用摄氏温标（℃）。熔点由托马斯-胡佛（Thomas-Hoover）毛细管熔点测定仪测定记录，所测熔点不用校正。1HNMR光谱（核磁共振谱）用Bruker WM360型分光仪记录。使用溶剂为氘代氯仿（CDCl）。化学位移用δ单位记录，偶合常数以赫兹（Hz）为单位记录。解（分）体模按以下规定记：S，单谱线（单峰）;，双重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重;bp，宽峰;dd，四重峰。红外光谱用贝克曼（Beckman）4240型分光光度计测定，以厘米的倒数（cm）为单位记录。薄层层析（TLC）使用紫外灯和/或碘蒸气进行显示观察，在预涂硅胶板（60F-254）上进行。闪蒸层析（气相层析）用Woehn硅胶（32-63μm）和指示溶剂进行。所有溶剂的蒸发都量在减压下进行的。这里所使用的“Skellysolve B”是实质上含有正己烷沸点为60-80℃的一种石油溶剂馏分，所使用的“醚”如无特别说明，通常指***（二***）。
实施例1
乙基2-（3，4-亚甲二羟苯甲酰）-3-（3，4，5-三甲氧基苯）-环丙烷羧酸酯（ⅩⅢa）
Figure 91109623X_IMG92
在一个装置有磁性搅拌器，滴液漏斗，氮气进口和一隔膜板的一升的三颈圆底烧瓶里放置氢化钠（8.2克，0.17摩尔，50%分散相）。用石油醚（2×100毫升）洗涤该分离相，用氮气干燥。然后加入三甲基氧碘化锍（37.7g，0.17moles）。再在三十分钟以上的时间里用注射器滴加干二甲亚砜（45毫升）。在室温下将此乳浊液搅拌一个半小时，然后在不断搅拌的条件下用十分钟以上的时间加入乙酯基甲基二甲基溴化锍（41.2g，0.18moles）二甲亚砜（60ml）溶液。室温下进一步将此白色乳浊液搅拌一个半小时。在五分钟以上的时间里以稳定的流束加入3，4，5-三甲氧基-3′，4′-亚甲二氧基查耳酮ⅩⅫa（55.9克，0.16摩尔）[按照S.Wattanasin and W.S.Murphy，Synthesis，647（1980）所叙述的方法配制]与二甲亚砜（185毫升）所形成的乳浊液，然后在室温下将此反应混合液搅拌17个小时。将反应混合物倒入冷的0.1 NHCl（700毫升）中，将由此产生的胶粘物与水溶液分开。用醚（2×500毫升）萃取该水溶液。用合并萃取液与补充的醚（500毫升）一起来溶解胶粘物质。再依次用碳酸氢钠水溶液（500毫升，5%）和水洗涤，干燥（Na2SO4和MgSO4），再浓缩制成淡黄玻璃状的标题化合物的α-异构体（68.0克）。其1HNMR光谱数据与W.S.Murphy and S.Wattanasin，J.C.S.Perkin I，271（1082）报道的α-异构体光谱数据一致。
在类似的实验中，省去上面过程中所用的三甲基氧碘化锍，反应也能得到高产率的标题化合物的α-异构体。实验中，往氢化钠（0.67克，1.4mM，50%分散相）的10毫升无水二甲亚砜溶液中加入乙酯基甲基二甲基溴化锍（2.98g，1.2mM），再添加19毫升二甲亚砜。大约75分钟后，将21毫升四氢呋喃中的查耳酮ⅩⅫa（3.4g，1.0mM）与4毫升二甲亚砜组成的溶液在35分钟以上的时间里缓缓加入。再按上面的方法处理加工该反应混合物，从而得到标题化合物的α-（同分）异构体，产率为96%。
实施例2
反式-乙基1，2，3，4-四氢-6，7-亚甲二氧基-4-氧-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（Ⅵb）
Figure 91109623X_IMG93
往环丙基酮ⅩⅢa（0.8g，1.8mM）的二氯甲烷（40ml）溶液中加入BF3·Et2O（0.24ml，19mM），再加入醋酸酐（0.36ml，3.8mM）。室温下将溶液搅拌二个半小时，然后搀入0.2N的氢氧化钠溶液（50ml）和二氯甲烷（50ml）。将有机层分出，洗涤（H2O），干燥（MgSO4）并浓缩成油状固体（0.72g）。用无水乙醇重结晶、活性炭处理，制成标题化合物的白色结晶固体（0.46克）;m.p.（熔点）：157-159℃。其1HNMR光谱数据与W.S.Murphy and S.Wattanasin，J.C.S.Perkin I，271（1082）所报道的数据一致。
实施例3
反式-乙基1，2，3，4-四氢-6，7-甲二氧基-4-氧-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（Ⅵb）
用50mg（0.12mM）环丙基酮ⅩⅢa重复实例2，只不过要用硝基甲烷代替前所用的二氯甲烷，以此制得45mg的标题化合物;薄层层析TLC[硅胶/醚∶Skellysolve B（3∶2）]得出Rf＝0.26。其1HNMR光谱数据与实施例2的结果一致。
实施例4
反式-乙基1，2，3，4-四氢-6，7-甲二氧基-4-氧-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（Ⅵb）
（a）在二氯甲烷中用50mg（0.12mM）的环丙酮ⅩⅢa重复实施例2的实验步骤，只是要用SnCl4代替以前所用的BF3·Et2O，从而制备出标题化合物，产率约90%。
（b）用硝基甲烷代替所用二氯甲烷，然后重复过程（a），从而制备出标题化合物，产率约90%。
（c）用苯代替所用的二氯甲烷再重复过程（a），从而制备出标题化合物。
其薄层层析TLC[硅石/醚∶Skellysolve B（3∶2）]都得出Rf＝0.26，它们的1HNMR光谱数据与实施例2的产物的数据相同。
实施例5
反式-乙基1，2，3，4-四氢-6，7-甲二氧基-4-氧-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（Ⅵb）
用428mg（1.0mM）环丙基酮ⅩⅢa和204mg（2.0mM）醋酸酐在5ml硝基甲烷中重复实例3过程，只是将其中所用的BF3·Et2O的用量由1（克）当量减为0.5（克）当量（71mg，0.5mM），从而制备出标题化合物。其1HNMR光谱数据与实施例3产物的数据相同。
实施例6
反式-乙基1，2，3，4-四氢-6，7-甲二氧基-4-氧-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（Ⅵb）
往环丙酮ⅩⅢa（428mg，1.0mM）与5ml硝基甲烷组成的溶液中加适量的起催化作用的醋酸酐（10.2mg，0.1mM），在加BF3·Et2O（142mg，1.0mM）。室温下搅拌反应液，在进行高压液体色层层析。大约100小时后，用10ml0.2N的氢氧化钠溶液处理反应混合物，再搀入5ml二氯甲烷。分离出有机相进行干燥、减压蒸发（溶剂）而得到标题化合物。除了有一些杂质外，其1HNMR光谱与实施例2产物的相同。
实施例7
反式-乙基1，2-二氢-6，7-甲二氧基-4-醋酸基-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（ⅩⅣb）
Figure 91109623X_IMG94
向环丙酮ⅩⅢa（1.40g，3.24mM）的二氯甲烷（50ml）溶液中加入醋酸酐（0.61ml，6.47mM），再加入BF3·Et2O（0.40ml，3.25mM）。将溶液搅拌5分钟，然后用0.5N的氢氧化钠溶液（35ml）处理。分离出有机层进行洗涤（H2O）、干燥（MgSO4）并浓缩成浆状（1.53g）。薄层层析TLC[醋酸乙酯∶二氯甲烷（5∶95）]显示出二个主要班点Rf′S＝0.47和0.27（初始物的Rf＝0.36）。用3%的醋酸乙酯二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶柱层析得到这两种分析纯化化合物。
先洗脱出来的组分（0.52g，Rf＝0.47）被认为是标题化合物，m.p.（熔点）124-129℃。
对C25H26O9解析计算：C，63.82;H，5.57
实验发现：C，63.52;H，5.74
1HNMR（CDCl3，δ）：1.18（t，3H，7.2Hz），2.31（s，3H），3.62（t，1H，5.5Hz），3.81（s，9H），4.10（q，2H），4.49（d，1H，5.5Hz），5.55（d，1H，5.7Hz），5.92（s，2H），6.52（s，3H），6.68（s，1H）。
后洗脱出来的组分（0.40g，Rf＝0.27）被认定为萘满酮Ⅵb，与实施例2中得到的化合物相同。
实施例8
反式-乙基1，2-二氢-6，7-甲二氧基-4-醋酸基-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（ⅩⅣb）
用氯化锌（Zn.Cl2）代替实施例7中所用的BF3·Et2O，然后重复实施例7步骤，室温下反应24小时，制得标题化合物，其产率＞90%;TLC[醋酸乙酯∶二氯甲烷（5∶95）]给出的Rf＝0.47。其1HNMR光谱数据与实施例7产物的数据相同。
实施例9
顺式-乙基1，2，3，4-四氢-6，7-甲二氧基-4-氧-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（ⅩⅥb）
往氮封、-78℃的1.7M正丁基锂（己烷中）的（10.6ml，1.80mM）四氢呋喃（10ml）溶液中缓慢地加入二异戊胺（2.52ml，18.0mM）。搅拌20分钟后，用30分钟以上的时间，温度-78℃，滴加反式-萘满酮Ⅵb（1.93g，4.51mM）四氢呋喃（40毫升）溶液。加完后，用1小时以上的时间将此桔黄色混合液缓慢升温到-40℃，进一步搅拌30分钟。然后将浓的氯化氢（HCl）（3.5ml）四氢呋喃（3.5ml）溶液一次（以一批的形式）加入，得到一淡黄色溶液。将其升到室温，用50ml水稀释，用醋酸乙酯进行萃取。合并有机萃取液进行干燥（MgSO4），浓缩，用95%乙醇结晶提纯得到2.1g产物。用无水乙醇进行重结晶，将其缓慢冷却到室温而得到标题化合物的结晶固体，m.p.（熔点）136.5-137.5℃。
1HNMR（CDCl3，δ）：1.24（t，3H，8Hz），2.88（m，2H），3.52（m，1H），3.76（s，6H），3.84（s，3H），4.16（q，2H，8Hz），4.72（d，1H，6Hz），6.10（s，2H），6.24（s，2H），6.68（s，1H），7.64（s，1H）。
实施例10
乙基1，2，3，4-四氢-6，7-甲二氧基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（Ⅶd）
Figure 91109623X_IMG96
往萘满酮Ⅵb（6.25g，14.6mM）、95%的乙醇（100ml）和二氯甲烷（50ml）溶液中加入冷的硼氢化钠（0.42g，11.1mM）水（5ml）溶液。室温下将溶液搅拌3个小时，升至40℃，再在此温度下搅拌30分钟。然后用水（50ml）稀释该溶液，在35℃将其浓缩成固体残渣。将此残渣分布于二氯甲烷（100ml）和水（100ml）之中。用二氯甲烷（100ml）进一步萃取水层，然后合并有机萃取液，并干燥（MgSO4），浓缩成固体沉积物（5.95g）。用95%乙醇重结晶而得到标题化合物的结晶固体，m.p.151-15℃。
关于C23H26O8分析计算：C，64.18;H，6.09
实验结果：C，64.03;H，6.02
1HNMR（CDCl3，δ）：1.15（t，3H，7.2Hz），2.06（m，1H），2.35（m，1H），2.46（d，1H，8.6Hz），2.95（m，1H），3.78（s，6H），3.82（s，3H），4.06（q，2H，7.2Hz），4.31（d，1H，7.7Hz），4.83（m，1H），5.91（2H），6.24（s，2H），7.07（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm-1：3290，1730，1725，1590，1235，1122。
实施例11
反式-乙基1，2-二氢-6，7-甲二氧基-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸酯（Ⅷb）
Figure 91109623X_IMG97
用Deam-Stark弯水管（或收集器）将醇Ⅶd（0.43g，1.0mM）与含有对甲苯磺酸水合物（4mg）甲苯（15ml）组成的悬乳液加热回流1小时。薄层层析TLC[乙酸乙酯∶Skellysolve  B（1∶1）]表明所有初始物质（Rf＝0.40）已全部转化为一种新化合物（Rf＝0.69）。将此溶液冷却，用5%的碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，再减压浓缩成油状沉积物。用二氯甲烷和3%的乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱液，将油状沉积物通过硅胶（20g）柱层析分离提纯，得到标题化合物（Rf＝0.69）的白色非晶形固体;m.p.129.5-130.5℃。
有关C23H24O7分析计算：C，66.98;H，5.87
实验结果：C，66.83;H，5.87
1HNMR（CDCl3，δ）：1.14（t，3H，7.3Hz），3.58（m，2H），3.80（s，6H），3.83（s，3H），4.07（q，2H，7.3Hz），4.40（d，1H，9.4Hz），5.82（dd，1H，3.9Hz，9.6Hz），5.89（t，2H），6.39（s，1H），6.42（s，2H），6.49（dd，1H，2.0Hz，9.6Hz），6.63（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm-1：1726，1580，1240，1125。
实施例12
1，2，3，4-四氢-6，7-甲二氧基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯）萘-2-羧酸（Ⅶb）
按照W.S.Murphy  and  S.Wattanasin，J.C.S.Perkin  I，271（1982）所述方法将实施例2所制备的萘满酮Ⅵb水解，水解产生的1，2，3，4-四氢-6，7-甲二氧基-4-氧-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸（Ⅵd）按照W.J.Gensler等人，J.Am.Chem.Soc.，82，1714（1960）所述的一般方法用硼氢化钠（NaBH）处理，由此制备出标题化合物结晶固体;m.p.191.5-193℃。
（有关报道的m.p.为181.4-182℃）。
实施例13
反式-1，2-二氢-6，7-甲二氧基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸（Ⅷc）
Figure 91109623X_IMG99
用Deam-Stark弯水管将醇Ⅶb（400mg，0.99mM）与含有对甲苯磺酸水合物（10mg）的甲苯（20ml）组成的悬浊液加热回流2小时。然后将反应液冷却，用水（15ml）洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩得到白色固体（365mg）。用甲醇重结晶，活性炭处理，得到标题化合物的结晶固体，m.p.177-180℃。
对C21H20O7分析计算值：C，65.62;H，5.24
实测结果：C，65.61;H，5.26
1HNMR（CDCl3，δ）：3.60（m，1H），3.78（s，6H），3.82（s，3H），4.40（d，1H，7.8Hz），5.83（dd，1H，4.6Hz，9.6Hz），5.91（d，2H），6.39（s，2H），6.41（s，2H），6.53（dd，1H，1.8Hz，9.7Hz），6.64（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm-1：1745，1710，1590，1510，1485，1250，1130。
实施例14
反式-二苯甲基1，2-二氢-6，7-甲二氧基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸酯（Ⅷa）
Figure 91109623X_IMG100
用Deam-Stark弯水管将酸Ⅷc（1.63g，4.24mM），二苯甲基醇（0.79g，4.29mM）、对甲苯磺酸水合物（37mg）的甲苯（100ml）溶液加热回流2个小时。通过TLC（2%的乙酸乙酯-二氯甲烷）监视反应进行的程度。反应后，将溶液冷却至室温，用5%的碳酸氢钠水溶液（90ml）、水（50ml）洗涤，并干燥（MgSO4）、浓缩成棕黄色油状物（2.43g），用柱层析（硅胶）进一步分离提纯此油状物而得到标题化合物的非晶形固体;
m.p.149-156℃。
对C34H30O7的分析计算值：C，74.17;H，5.49
实测结果：C，74.13;H，5.62
1HNMR（CDCl3，δ）：3.72（s，6H），3.73（m，1H），3.83（s，3H），4.41（d，1H，9.6Hz），5.84（dd，1H，4.2Hz，9.6Hz），5.89（t，2H），6.35（s，1H），6.38（s，2H），6.52（dd，1H，2.0Hz，9.6Hz），6.65（s，1H），6.67（s，1H），7.37-7.07（m，10H）。
实施例15
dl-8，9-二氢-9-（3，4，5-三甲氧基苯基）-5，8-亚甲基-1，3-间二氧杂环戊基（4，5-h）（2）苯并-xepin-7（5H）-酮（5β，8β，9α）（ⅩⅤa）
Figure 91109623X_IMG101
用Deam-Stark弯水管将醇Ⅷb（42.9g，0.107moles）的含有对甲苯磺酸水合物（500mg）的1升甲苯悬浊液在回流温度下加热约2个半小时。然后用二苯甲基醇（19.6g，0.107mole）与添加的100毫升甲苯处理反应混合液，并再回流3个小时。用5%的碳酸钠（Na2CO3）水溶液和饱和氯化钠（NaCl）溶液洗涤反应混合液，并干燥（MgSO4）、浓缩到49.0克。
用0～5%的乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液通过硅胶（350g）柱层析分离提纯残液得到标题化合物。取一样品用95%的乙醇重结晶并进行活性炭处理，制得标题化合物的晶体;熔点：191.5～193℃。
对C21H20O7的分析计算值：C，65.79;H，5.26
实测结果：C，65.32;H，5.30
1HNMR（CDCl3，δ）：2.43（m，2H），2.98（d，1H，5.0Hz），3.78（s，6H），3.84（s，3H），4.40（bs，1H），5.25（d，1H，4.8Hz），5.97（m，2H），6.29（s，2H），6.49（s，1H），6.75（s，1H）。
在类似的实验里，将二苯甲基醇从反应中省去，然后重复上述过程，从而制备出所期望的内酯ⅩⅤa。
实施例16
反式-二苯甲基1，2-二氢-6，7-甲二氧基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸酯（Ⅷa）
Figure 91109623X_IMG102
用Deam-Stark弯水管将内酯ⅩⅤa（3.9g，10.2mM）和二苯甲基醇（1.87g，10.2mM）在100毫升含有对甲苯磺酸水合物（200mg）的甲苯中的混合物在回流温度加热大约两个半小时。收集的水量达到理论值（0.2ml）以后，用饱和的碳酸氢钠（NaHCO3）溶液和饱和氯化钠（NaCl）溶液洗涤反应混合液，并干燥（MgSO4）、浓缩成油状，用-硅胶板（15g）过滤该油状物的二氯甲烷液，再用添加的二氯甲烷（75ml）冲洗。减压蒸发滤液，从而得到4.06克的油状产物。用0～2%乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱液通过柱层析（氧化铝Al2O3）得到一标题化合物非晶形固体样品，该样品与实施例14产物相同;熔点：m.p.149～156℃。
实施例17
顺式-乙基1，2-二氢-6，7-甲二氧基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸酯（Ⅸb）
Figure 91109623X_IMG103
在-78℃和氮封下，往1.7M正丁基锂的己烷（7.3ml，12.4mM）四氢呋喃（20ml）溶液中滴加二异戊胺（1.75ml，12.5mM）。搅拌5分钟后，用20分钟以上的时间通过注射器滴加反式-烯烃Ⅷb（2.06g，5.0mM）四氢呋喃（10毫升）溶液。加完后，将反应混合物在30分钟以上的时间里升温至-40℃并在此温度下搅拌30分钟。往搅拌液中加入浓的HCl（2.2ml）冷四氢呋喃（2.5ml）溶液。撤去干-冰丙酮浴，使反应混合液升至室温。减压除去四氢呋喃，所余残余物分布于水（100ml）和二氯甲烷（100ml）中。用二氯甲烷进一步萃取水层，然后合并有机萃取液，用水（100ml）洗涤，并干燥（MgSO4），浓缩成一油状物（2.1g）。用5%乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱液通过硅胶柱层析进一步分离纯化油状物，得到标题化合物的非晶形固体（1.74g）。用乙醇重结晶得一分析样品;熔点：112～113℃。
对C23H24O7分析计算值：C，66.98;H，5.87
实测结果：C，66.87;H，5.82
1HNMR（CDCl3，δ）：1.12（t，3H，7.2Hz），3.75（s，6H），3.76（s，3H），4.07-3.95（m，3H），4.30（d，1H，7.7Hz），6.11（m，2H），6.45（s，2H），6.50（dd，1H，3.0Hz，9.7Hz），6.61（s，1H），6.65（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm-1：1730，1592，1508，1490，1250，1130。
实施例18
顺式-二苯甲基1，2-二氢-6，7-甲二氧基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸酯（Ⅸc）
Figure 91109623X_IMG104
用反式-烯烃Ⅷa代替反式-烯烃Ⅷb重复实施例17过程，从而得到标题化合物的蜡状固体。
对C34H30O7分析计算值：C，74.17;H，5.49
实测结果：C，74.17;H，5.76
1HNMR（CDCl3，δ）：3.51（s，6H），3.73（s，3H），4.38（dt，1H，7.4Hz，2.9Hz），4.38（d，1H，7.5Hz），5.91（2H），6.19（dd，1H，2.7Hz，9.7Hz），6.40（s，2H），6.51（dd，1H，2.9Hz，9.8Hz），6.65（s，2H），6.75（s，1H），7.11-7.37（m，10H）。
实施例19
dl-8，9-二氢-9-（3，4，5-三甲氧基苯基）-5，8-亚甲基-1，3-二氧杂环戊基（4，5-h）（2）苯并-xepin-7（5H）-one（5α，8α，9α）（ⅩⅧa）
Figure 91109623X_IMG105
往顺式-芳基粘满酮ⅩⅥb（124mg，0.29mM）干四氢呋喃（10ml）溶液中加入0.29ml2.0M的LiBH4四氢呋喃（0.58mM）溶液。室温下搅拌17个小时后用7ml饱和NH4Cl溶液处理反应混合物，分离出溶剂层。用醚（3×5ml）进一步萃取水层，将合并的有机萃取液干燥（MgSO4）、浓缩成黄色油状物。用5%的甲醇-二氯甲烷作为洗提剂通过制备性薄层层析进一步纯化该油状物。收集Rf＝0.53附近的适当的组分，并进行过滤、浓缩、制备出油状标题化合物;薄层层析TLC[二氧化硅/甲醇∶二氯甲烷（5∶95）]得Rf＝0.53。
1HNMR（CDCl3，δ）：2.33（d，1H，11.5Hz），2.82（m，1H），3.03（t，1H，4.9Hz），3.79（s，6H），3.85（s，3H），4.36（d，1H，4.5Hz），5.24（d，1H，5.2Hz），5.94（bd，2H），6.30（s，2H），6.48（s，1H），6.75（s，1H）。
实施例20
dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氢-3-溴-5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1，3-间二氧杂环戊基（6，7）萘（2，1-d）异恶唑-4-羧酸酯（Ⅹa）
Figure 91109623X_IMG106
A.二溴甲醛肟
置二羟醋酸肟水合物（12g，112mM）于水（60ml）中，在不断搅拌和冰浴（0～4℃）的条件下，加入二氯甲烷（130ml）和碳酸氢钠（18.83g，224mM）。再向该两相混合物中加入溴（35.84g，488mM）的二氯甲烷（50ml）液，连续搅拌7小时（在0℃），再在室温下搅拌13小时。通过小心加入硫代硫酸钠固体消除过量的溴。分离出有机层，用二氯甲烷（2×100ml）进一步萃取水层。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）、蒸发而得到标题化合物的白色固体（11.4g，50.13%产率）。将其一部分用Skellysolve B重结晶得一分析样;熔点：65-68℃。
IR（KBr）：3000-3600，1580和980cm。
对CHNOBr2分析计算值：C，5.91;H，0.49;N，6.90
实测值：C，5.40;H，0.20;N，6.95
B.dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氢-3-溴-5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1，3-间二氧杂环戊基（6，7）萘（2，1-d）异恶唑-4-羧酸酯（Ⅹa）
往顺式-烯烃Ⅸb（0.10g，0.24mM）的丙酮溶液中加入二溴甲醛肟（146mg，0.72mM）[在步骤A中配制]，再加入KHCO3（145mg，1.45mM）。溶液在56℃回流3小时。薄层层析TLC[醚∶Skellysslve B（1∶1）]指示几乎全部初始物质（Rf＝0.30）都已转化，Rf＝0.19的产品斑点已经出现。将溶液冷却，滤除固体颗粒后，用二氯甲烷洗涤，在浓缩成黄色油状固体。用4%的乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱液通过硅胶柱层析得到纯产品（72mg）。用乙醇重结晶得标题化合物晶体;熔点.212-214℃（dec.）。
对C24H24NO8Br分析计算值：C，53.95;H，4.53;N，2.62
实测值：C，53.64;H，4.52;N，2.91
1HNMR（CDCl3，δ）：1.19（t，3H，7.2Hz），3.14（dd，1H，4.9Hz，10.7Hz），3.76（s，6H），3.81（s，3H），3.93（t，1H，10.3Hz），4.10（q，2H），4.37（d，1H，4.9Hz），5.71（d，1H9.7Hz），5.98（s，2H），6.08（s，2H），6.57（s，1H），7.02（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm：1732，1590，1495，1482，1235，1120。
实施例21
dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-二苯甲基3a，4，5，10b-四氢-3-溴-5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1，3-间二氧杂环戊基（6，7）萘（2，1-d）异恶唑-4-羧酸酯（Ⅹb）
往顺式-烯烃Ⅸc（0.85g，1.54mM）的乙酸乙酯（40ml）溶液中加入二溴甲醛肟（0.94g，4.63mM），再加入KHCO3（0.47g，4.69mM）。将此悬浊液加热回流3小时。薄层层析[醚∶Skellysslve B（1∶1）]表明反应完成了约60%。因此，向反应混合物中添加二溴甲醛肟（0.47g）和碳酸氢钾KHCO3（0.24g），将此溶液进一步回流2个半小时。然后将其冷却并浓缩成一油状物，使油状物分布于二氯甲烷和水之中。用二氯甲烷进一步萃取水层，然后将合并的有机萃取液干燥（MgSO4）、浓缩成一油状固体。用1-3%乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱液做上述油状物的硅胶柱层析，得到标题化合物固体（0.61g，Rf＝0.25）。用乙醇研制（重结晶）得一分析样品，m.p.熔点.164.5-168℃。
对C35H30NO8Br分析计算值：C，62.50;H，4.50;N，2.08
Br，11.88
实测值：C，62.12;H，4.45;N，2.08
Br，10.75
1HNMR（CDCl3，δ）：3.30（dd，1H，4.7Hz，9.4Hz），3.44（s，6H），3.76（s，3H），3.96（t，1H，9.7Hz），4.34（d，1H，4.7Hz），5.69（d，1H10.1Hz），5.95（s，2H），5.98（d，2H），6.57（s，1H），6.93（s，1H），7.01（s，1H），7.39-7.12（m，10H）。
IR（KBr）：νmax，cm：1750，1590，1502，1483，1240，1130。
实施例22
dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-乙基3a，4，5，10b-四氢-3-溴-5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1，3-间二氧杂环戊基（6，7）萘（2，1-d）异恶唑-4-羧酸酯（ⅩⅪ）
往反式-烯烃Ⅷb（100mg，0.24mM）的乙酸乙酯（5ml）溶液中加入二溴甲醛肟（148mg，0.73mM），再加入KHCO3（145mg，1.45mM）和水（2滴）。室温下将反应混合物搅拌18小时。薄层层析TLC[5%乙酸乙酯-二氯甲烷]表明全部初始物质（Rf＝0.71）已反应消耗，出现了两个新斑点，分别在Rf′s＝0.57和0.90处。将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯冲洗固体脱溶物。将滤液进行干燥（MgSO4）、浓缩到残渣状固体。用二氯甲烷和10%的乙酸乙酯作为洗脱液通过硅胶柱层析得到所期望的产物（Rf＝0.57）的非晶形固体（80mg）;熔点.208-209℃（dec.）.用95%的乙醇重结晶得标题化合物的分析样;熔点.212-214℃（dec.）。
对C24H24NO8Br分析计算值：C，53.95;H，4.53;N，2.62
实测值：C，53.95;H，4.48;N，2.58
1HNMR（CDCl3，δ）：1.04（t，3H，7.2Hz），3.12（t，1H，8.1Hz），3.80（s，6H），3.84（s，3H），4.08-3.92（m，3H），4.17（d，1H，8.1Hz），5.62（d，1H10.1Hz），5.97（s，2H），6.31（s，2H），6.37（s，1H），6.95（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm-1：1735，1585，1498，1480，1245，1120。
实施例23
dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-3a，4，5，10b-四氢-3-氯-5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1，3-间二氧杂环戊基（6，7）萘（2，1-d）异恶唑-4-羧酸酯（Ⅹc）
室温下，往酯Ⅹb（0.41g，0.61mM）的硝基甲烷（12ml）溶液中加入1NHCl（3.5ml）硝基甲烷溶液。将溶液在室温下搅拌3小时、在冰浴温度下搅拌30分钟。将该***液过滤，收集到标题化合物的白色晶体（175mg）;熔点，238.5℃。
对C22H20NO8Cl分析计算值：C，57.21;H，4.36;N，3.03
实测值：C，57.13;H，4.39;N，3.18
1HNMR（CDCl3，δ）：3.24（dd，1H，4.9Hz，11.0Hz），3.74（s，6H），3.80（s，3H），3.86（t，1H，10.7Hz），4.42（d，1H，4.7Hz），5.76（d，1H，9.8Hz），5.98（s，2H），6.12（s，2H），6.58（s，1H），7.02（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm-1：2800-3100，1715，1520，1485，1230，1125，1035。
实施例24
dl-[3aβ，4α，5α，10bβ]-3a，4，5，10b-四氢-3-溴-5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1，3-间二氧杂环戊基（6，7）萘（2，1-d）异恶唑-4-羧
Figure 91109623X_IMG110
将酯Ⅹb（134mg，0.2mM）在1.3ml三氟醋酸中的***液（0℃）升至室温。搅拌2小时后，在大约35℃，减压除去三氟醋酸。然后用水处理残留物，过滤得标题化合物。用10%的甲醇-二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶层析分离提纯一部分固体，得到标题化合物的晶体;熔点225-229℃，该晶体重42mg。
实施例25
dl-[1α，2α，3β，4β]1，2，3，4-四氢-3-氰基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸（Ⅺg）
Figure 91109623X_IMG111
往氯代异恶唑酸Ⅹc（2.00g，0.43mM）在甲醇（100ml）中的悬浊液中加入骨架镍（阮来镍）（约0.5cc），将其置于42磅/英寸的氢压下，在Parr仪器上振摇4小时。然后加入氢化铂（50mg），再在氢化器上振摇2个半小时。用硅藻土板滤除催化剂，将滤液浓缩至固体（2g）。薄层层析（20%甲醇-二氯甲烷）表明该固体中除了初始酸（Rf＝0.53）外，增加了两个成分Rf＝0.30（主要）和Rf＝0.09（较少）。用甲醇-二氯甲烷（1∶5）作为洗脱液通过硅胶柱层析分离出Rf＝0.30的主要成分的白色固体（0.9g）。用甲醇重结晶得到标题化合物的分析样;熔点.245-246.5℃（dec.）。
对C22H21NO8Br分析计算值：C，61.82;H，4.95;N，3.28
实测值：C，61.67;H，4.94;N，3.27
1HNMR（CDCl，δ）：3.35（dd，1H，3.4Hz，12.4Hz），3.71（dd，1H，12.5Hz，5.8Hz），3.74（s，6H），3.78（s，3H），4.55（d，1H，5.7Hz），4.98（d，1H，3.2Hz），5.94（m，2H），6.11（s，2H），6.41（s，1H），6.86（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm-1：3490，2920，2240，1750，1590，1500，1485，1240，1130，1035。
实施例26
dl-[1α，2α，3β，4β]1，2，3，4-四氢-3-氰基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸（Ⅺg）
Figure 91109623X_IMG112
往氯代异恶唑酸Ⅹc（1.40g，3.23mM）在甲醇（200ml）中的悬浊液中加入骨架镍（约1.0cc），在初始氢压为50磅/英寸的Parr仪器上氢化2小时。用硅藻土滤除催化剂，减压蒸除溶剂。用6NHCl酸化水溶液，并用10%的甲醇-二氯甲烷萃取该溶液。然后将合并的有机萃取液干燥（MgSO4）、蒸发得标题化合物的非晶形固体（0.8g，60%），其1HNMR光谱与实施例25产品的光谱相同。
实施例27
dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氢-3-氰基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸酯（Ⅺh）
往酯Ⅹa（0.106g，0.2mM）在用水（20ml）和甲醇（5ml）饱和的乙酸乙酯中的悬浊液里加硼酸（36mg，0.6mM），再加骨架镍（约0.1cc）。在40磅/英寸氢压的Parr仪器里将此悬浊液氢化6小时。薄层层析（5%的乙酸乙酯-二氯甲烷）表明，除初始物质酯Ⅹa（Rf＝0.61）外，出现一个新成分Rf＝0.15。滤除催化剂，将滤液浓缩成固体。用59%和10%的乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱液进行该固体的硅胶柱层析，得到化合物（Rf＝0.15）的非晶形固体（54mg）。用95%的乙醇重结晶得标题化合物;熔点，215-216℃。
对C24H25NO8Br分析计算值：C，63.29;H，5.53;N，3.08
实测值：C，63.16;H，5.59;N，3.02
1HNMR（CDCl，δ）：1.17（t，3H，7.3Hz），2.62（d，1H，4.4Hz），3.44（dd，1H，3.3Hz，12.4Hz），3.74（m，1H），3.74（s，6H），3.80（s，3H），4.06（q，2H，7.1Hz），4.53（d，1H，5.9Hz），5.07（t，1H，3.8Hz），5.97（dd，2H），6.03（s，2H），6.42（s，1H），6.85（s，1H）。
IR（KBr），νmax，cm-1：3560，2245，1725，1590，1235，1128。
实施例28
dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氢-3-氰基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸酯（Ⅺh）
在一氮压下用三丁基氢化锡（0.12ml，0.45mM）和偶氮二异丁腈（2mg）处理酯Ⅹa（64mg，0.12mM）在5ml干苯中的溶液。在回流温度将混合物加热6小时，然后在室温下搅拌过夜。减压蒸发反应混合物。用5%和15%的乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱液，通过硅胶柱层析分离纯化蒸发残留物。收集相近的适当组分，再减压蒸发而得到标题化合物，其1HNMR光谱与实例27的产品光谱相同。
实施例29
dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氢-3-氰基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸酯（Ⅺh）
Figure 91109623X_IMG115
在1个氢大气压下将酯Ⅹa（106mg，0.2mM）在含有0.08ml的浓HCl和10mg的10%pd/c（55%按在水中的重量）的10ml90%的含水甲醇中的悬浊液氢化24小时，然后放置5天。用硅藻土滤除催化剂，用饱和NaHCO3溶液将溶液中和至大约pH＝7，再减压蒸除溶剂。用20%的乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱液通过硅胶柱层析纯化蒸余物。得到40mg标题化合物，该物与实例27的产品相同。
实施例30
dl-[1α，2α，3β，4β]-乙基1，2，3，4-四氢-3-氰基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸（Ⅺg）
往氯代异恶唑酸Ⅹc（92mg，0.2mM）在50ml溶剂（包括36ml甲醇、10ml二氯甲烷和4ml的水）中的溶液里加入30mg硼化镍。在初始氢压为40磅/英寸的Parr仪器上氢化该混合物16小时。用硅藻土滤除催化剂，减压蒸除溶剂，得到90mg标题化合物，该物与实例25的产品相同。
实施例31
dl-[1α，2α，3β，4β]1，2，3，4-四氢-3-氰基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸（Ⅺi）
在0℃、氮封的条件下，将羟基腈Ⅺg（0.50g，1.2mM）的干四氢呋喃（15ml）溶液加入搅拌的氢化铝锂（0.16g，4.2mM）四氢呋喃（20ml）悬浊液中。室温下反应16小时后，依次用水（0.16ml）、15%的氢氧化钠溶液（0.16ml）和水（0.48ml）处理过量的氢化铝锂。然后滤除固体颗粒，减压蒸除四氢呋喃。用0.1NHCl将该水溶液酸化到pH＝6，再用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机萃取液干燥（MgSO4）、蒸发，从而制得标题化合物（0.12g，24%）。将一部分样品溶解在甲醇-二氯甲烷（1∶4）中，使其流入-二氯化硅固相萃提滤柱筒，用甲醇（4ml）和用10%的乙酸甲醇（2ml）洗提的氨基酸洗涤该柱。将蒸发溶剂得到的固体残余在78℃和高真空下进行干燥，从而得到标题化合物的醋酸盐。
对C22H25NO8CH3COOH·H2O
计算值：C，56.57;H，6.13;N，2.75
实测值：C，56.85;H，6.28;N，2.68
1HNMR（CDCl3，δ）：6.84（s，1H），6.32（s，1H），6.05（s，2H），5.88（d，2H），4.86（bp，1H），4.10（bp，1H），3.79（s，3H），3.73（s，6H），3.26（bp，2H），3.13（m，1H），2.60（m，1H），2.30（m，1H）。
实施例32
dl-差向鬼臼毒（Ⅰ）
Figure 91109623X_IMG118
往氯代异恶唑酸Ⅹc（200mg，0.43mM）在100mlCHOH/HO/CHCl（7∶1∶3）中的溶液里加入硼化镍（60mg，0.86mM）。将此悬浊液置于Parr仪器中在40磅/英寸的氢压下氢化18个小时。然后加入氧化铂（200mg，0.88mM），在40磅/英寸下再氢化2小时。TLC（5%的甲醇-二氯甲烷）表明初始酸（Rf＝0.48）消失（全部转化），出现一高极性成分（Rf＝0.07）。用硅藻土板滤除催化剂，将滤液浓缩成糊浆状。将其用5%的醋酸（7ml）溶解，再加入亚硝酸钠（200mg，2.9mM）水（8ml）溶液。室温下将其搅拌4个小时后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液（20ml），用二氯甲烷（5×30ml）萃取反应溶液。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）、过滤、浓缩，制得淡黄色的标题化合物的固体（84mg）。
1HNMR（CDCl3，δ）：2.86（m，1H），3.29（dd，1H，5.1Hz，14.1Hz），3.75（s，3H），3.81（s，3H），4.38（m，2H），4.63（d，1H，5.1Hz），4.88（t，1H，3.4Hz），6.00（d，2H），6.29（s，2H），6.56（s，1H），6.89（s，1H）。
上面的光谱数据与J.Med.Chem.22，215（1979）中所报道的差向鬼臼毒的数据一致。
实施例33
dl-差向鬼臼毒（Ⅰ）
在氮封下将羟基腈Ⅺg（0.25g，0.59mM）的干四氢呋喃（7ml）溶液加入被冷却的氢化铝锂（0.08g，2mM）四氢呋喃（20ml）溶液中。室温下将反应混合物搅拌16小时。通过加1∶1（V/V）的醋酸、水（10ml）终止反应，减压除去四氢呋喃。再加入亚硝酸钠（200mg，2.9mM）的水（1ml）溶液，在室温下搅拌1个小时。用饱和NaHCl水溶液中和该酸性溶液，然后用二氯甲烷萃取此混合物。将合并的有机萃取液干燥（MgSO4）、蒸发、制得淡棕黄色泡沫状的表鬼臼毒（Ⅰ）（0.21g，87%）;其1HNMR光谱与实例32中配制的差向鬼臼毒的光谱相同。
实施例34
依次重复实施例1、20、10、11、17、20、23和32，只是将实施例1中使用的初始物3，4，5-三甲氧基-3′，4′-甲二氧基查耳酮ⅩⅫa用等摩尔量的具有下面结构的化合物代替，
Figure 91109623X_IMG120
式中取代基如表：
化合物 R1R2R4R5R6
ⅩⅫb H OCH3H CH3H
ⅩⅫc H OCH3OCH3CH3H
ⅩⅫd OCH3OCH3H CH3H
ⅩⅫe OCH3OCH3OCH3CH3H
ⅩⅫf -OCH2O- OCH3CH3H
ⅩⅫg OCH3H H CH3H，
[均用Synthesis，647-650（1980）中所述的一般方法制备]，因此制备具有下面结构式的化合物
Figure 91109623X_IMG121
其中各化合物取代基如下下表：
化合物 R1R2R4R5R6
ⅩⅪb H OCH3H CH3H
ⅩⅪc H OCH3OCH3CH3H
ⅩⅪd OCH3OCH3H CH3H
ⅩⅪe OCH3OCH3OCH3CH3H
ⅩⅪf -OCH2O- OCH3CH3H
ⅩⅪg OCH3H H CH3H，
实施例35
DL-（1α，2α，3β，4β）1，2，3，4-四氢-3-氰基-4-羟基-1-（3，4，5-三甲氧基苯基）萘-2-羧酸（Ⅺg）
Figure 91109623X_IMG122
采用无水四氢呋喃（8毫升）在氮封条件下处理由固体溴代异噁唑酸（Ⅹd）（160mg，0.36mM）及无水氢化钠（39.2mg，1.22mM）组成的混合物。悬浮液在室温下需搅拌10分钟，在60℃下需搅拌2分钟，此后冷却至-78℃。通过一个注射器在1分钟的时间内缓慢地加入正丁基锂（于己烷中）1.6克（0.22ml，0.35mM）。这样就得到了一种红色溶液，而此溶液在加入上述物质时又变黄了。此混合物在-78℃下搅拌5分钟，此后撤掉冰浴，使其温度在3～5分钟内回升至0℃，并在0℃下搅拌3分钟。然后再将其冷却至-78℃，并将其倾入由6%的氯化铵水溶液，5%盐酸（20ml）以及乙酸乙酯（40ml）所形成的水溶液中。其中的有机相用水（30ml）以及饱和盐水（30ml）冲洗，并用MgSO干燥。旋转蒸发后在硅胶（于ETOAC中有5～15%的CH3OH）上再进行闪蒸层析，这样就得到了标题化合物（124mg），其1HNMR光谱数据与实施例25中报道的数据一致。

Claims (8)

1、下式化合物的制备方法
Figure 91109623X_IMG2
其中，R1和R2均是氢或(低级)烷氧基或者R1和R2连在一起形成甲二氧基；R3是氢或羧酸保护团；R4和R6均是氢或(低级)烷氧基；R5是氢或苯酚保护团；R7为氢、囟素、(低级)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯环上可带有一个或二个从(低级)烷基、囟素、(低级)烷氧基和三氟甲基中选择的取代基。
此方法包括在一惰性的水或有机或混合的水一有机溶剂中，在溶剂的回流温度下约20℃用下面结构的氧化腈
其中R7如上述指定，与下式的顺-烯烃发生反应
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上述指定，从而立体有择地生成上述的结构式X化合物，并且可随意和选择地解除式X化合物中的羧基保护基团R3而生成下式化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7均如上所述。
2、根据权利要求1所述方法，其中所制备的化合物具有如下结构式：
Figure 91109623X_IMG6
其中
R1和R2均是氢或（低级）烷氧基，或者R1和R2连在一起形成甲二氧基;
R3是氢或羧基保护团;
R4和R6均是氢或（低级）烷氧基;R5是氢或苯酚保护团;
R7是氢、囟素、（低级）烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，其苯环上可以带有一个或两个任意从（低级）烷基、囟素、（低级）烷氧基和三氟甲基中选择的取代基;
3、下式化合物的制备方法
Figure 91109623X_IMG7
其中R1和R2均是氢或（低级）烷氧基，或者R1和R2连在一起形成甲二氧基;R3是氢或羧基保护团;R4和R6均是氢或（低级）烷氧基;R5是氢或苯酚保护团;或其加成得到的盐类，该方法包括分解下面结构式的异恶唑环的反应步骤，再通过选择性还原而生成上述化合物Ⅺc。
Figure 91109623X_IMG8
其中R7是囟素;R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上指定。
4、按权利要求3所述方法，其中所制备的化合物具有如下结构：
Figure 91109623X_IMG9
其中
R1和R2均是氢或（低级）烷氧基，或者R1和R2连在一起形成甲二氧基;
R3是氢或羧基保护团;
R4和R6均是氢或（低级）烷氧基;
R5是氢或苯酚保护团;
R8是氰基、氨甲基、甲酰或氨基甲酰;
5、按照权利要求3所述方法，其中分解异味噁唑环的步骤可通过金属取代来完成。
6、下式化合物的制备方法
Figure 91109623X_IMG10
其中，R1和R2均是氢或（低级）烷氧基，或者R1和R2连在一起形成甲二氧基;R3是氢或羧基保护团;R4和R6均是氢或（低级）烷氧基;R5是氢或苯酚保护团，
该方法是在一惰性的有机溶剂中，用至少0.5（克）当量的路易丝（Lewis）酸和一定量的起催化作用的下式结构的酸酐
Figure 91109623X_IMG11
其中R9是苯基或是从氟、氯和溴中选择的一个或更多的囟素原子来任意取代的（低级）烷基来进行下式化合物中环丙基环化反应，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上述指定，直到基本上生成了下式结构反式-芳基萘满酮为止
Figure 91109623X_IMG13
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均如上述指定。
7、根据权利要求6中所述的结构式Ⅵ化合物的制备过程，其中所用的路易丝（Lewis）酸量为一（克）当量左右，酸酐量为一至二（克）当量左右。
8、按权利要求6所述方法，其中所制备的化合物Ⅵ，
Figure 91109623X_IMG14
其中，R1和R2均是氢或（低级）烷氧基，或者R1和R2连在一起形成甲二氧基;R3是氢或羧基保护团;R4和R6均是氢或（低级）烷氧基，R5是氢或苯酚保护基。
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