FR2587335A1 - Intermediaires intervenant dans la production d'epipodophyllotoxine et composes apparentes : procedes de preparation et emploi - Google Patents

Intermediaires intervenant dans la production d'epipodophyllotoxine et composes apparentes : procedes de preparation et emploi Download PDF

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Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET DES INTERMEDIAIRES QUI PEUVENT ETRE TRANSFORMES EN EPIPODOPHYLLOTOXINE ET EN AGENTS APPARENTES ANTINEOPLASIQUES. COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R ET R REPRESENTENT, CHACUN INDEPENDAMMENT, UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ALKOXY INFERIEUR; OU BIEN R ET R PRIS ENSEMBLE, REPRESENTENT UN GROUPE METHYLENE-DIOXY; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE PROTECTEUR DE CARBOXYLE; R ET R REPRESENTENT, CHACUN INDEPENDAMMENT, UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ALKOXY INFERIEUR; ET R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE PROTECTEUR DE PHENOL, OU LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES. ELLE SE RAPPORTE A DES INTERMEDIAIRES INTERVENANT DANS LA PRODUCTION D'EPIPODOPHYLLOTOXINE.

Description

INTERMEDIAIRES INTERVENANT DANS LA PRODUCTION D'EPIPODOPHYLLOTOXINE
ET COMPOSES APPARENTES: PROCEDES DE PREPARATION ET EMPLOI
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
1. Champ de l'invention La présente invention a pour but des intermédiaires qui peuvent
être transformés en épipodophyllotoxine et en agents apparentés anti-
néoplasiques. Plus spécifiquement, cette invention se rapporte à la synthèse totale, nouvelle et efficace, d'épipodophyllotoxine, qui peut
alors être aisément convertie par des procédés connus en agents anti-
néoplasiques connus. En plus, la présente invention fournit des procédés de préparation de ces intermédiaires et des procédés pour transformer
ces derniers en épipodophyllotoxine et composés apparentés.
2. Description
L'épipodophyllotoxine (I) est l'épimère 4-hydroxy de la podophyl-
lotoxine (II) qui est une lactone connue isolée de plusieurs espèces de Podophyllum et qui possède une puissante activité phytotoxique. De
nombreux autres composés apparentés ayant la structure annelée caracté-
ristique de l'aryltétraline ou existants à l'état naturel ou dérivés de composés se trouvant à l'état naturel, sont connus; quelques uns de ces composés possèdent une activé antinéoplasique tandis que d'autres sont
utilisés pour être transformés en composés ayant une telle activité.
L'épipodophyllotoxine (I) et la podophyllotoxine (II) ont les structures
figurées ci-dessous.
OH
6 2
CH30 O CH3
OCH3 Epipodophyllotoxine (I) OH O o
, 0
CH30 OCH3
OCH3 Podophyllotoxine (II) Nombre de ces composes, y compris la podophyllotoxine, n'ont pas
été préparés par synthèse totale.
Dans J. Org. Chem. 31, 4004-4008 (1966), W.J. Gensler et C.D. Gatsonis décrivent la réalisation de la synthèse totale de la
podophyllotoxine (II) par épimérisation, par rupture brutale de l'éno-
late du dérivé 0-têtrahydropyranyle de la picropodophylline. Cependant, cette épimérisation ne se fait pas complètement et on sépare un mélange
/55 de podophyllotoxine (II) et de picropodophylline (III). La picro-
podophylline (III) qui est l'isomère lactonique cis de la podophyl-
lotoxine (II) a la structure suivante: OH
0 0
O
CH 30 X OCH3
OCH3 Picropodophylline (III)
Dans J. Am. Chem. Soc. 82, 1714-1727 (1960), W.J. Gensler et coll.
rapportent la synthèse totale de la picropodophylline (III) par un procédé long en 13 étapes dont le rendement global est faible. La présente invention est tout à fait différente de celle reportée par
Gensler et coll. et évite toute la préparation de la picropodophyl-
line (III).
Dans J. Org. Chem. 46, 2826-2828 (1981), A.S. Kende et coll.
rapportent une meilleure synthèse totale de la podophyllotoxine (II) en
12 étapes dont le rendement global est de 4,5% à partir du pipéronal.
Cependant, la synthèse de Kende demande la préparation et l'épimérisa-
tion successives de la picropodophylline (III) de manière semblable à la
synthèse de Gensler mentionnée ci-dessus.
Dans J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982), W.S. Murphy et S. Wattanasin décrivent une synthèse améliorée de l'aryltétralone (IV) ayant la structure: 0 o 1OOR
CH30 LOCH
3 3
OCH3
Aryltétralone (IV)
L'aryltétralone (IV) est un intermédiaire de synthèse de la picropodo-
phylline (III), qui est décrite ci-dessus dans J. Am. Chem. Soc., 82,
1714-1727 (1960). L'invention présente utilise également l'aryltétra-
lone (IV) comme produit de départ dans la synthèse totale de l'épipo-
dophyllotoxine (I) décrite dans la présente.
Dans J. Am. Chem. Soc., 103, 6208-6209 (1981), D. Rajapaksa et R. Rodrigo et dans J. Org. Chem., 45, 4538-4540 (1980), R. Rodrigo, rapportent une synthèse nouvelle de la podophyllotoxine (II) et de l'épipodophyllotoxine (I) qui évite la barrière thermodynamique existant
dans la transformation de la picropodophylline (III) en podophyllotoxi-
ne (II), comme cela a été décrit auparavant dans les références men-
tionnées ci-dessus de Gensler et coll. et Kende et coll. Cependant, la synthèse de Rodrigo demande la préparation d'un précurseur bicyclique (composé 9 de la référence de 1980) et un rendement satisfaisant ne peut
seulement être obtenu que par des procédés de recyclage.
La présente invention évite également la préparation de l'inter-
médiaire (III) qui est la picropodophylline et de plus fournit une syn-
thèse stéréospécifique efficiente nouvelle utilisant des produits chimiques peu chers, si bien que le nouveau procédé décrit dans la
présente est commercialement réalisable.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3 534 844, délivré le
18 août 1970 de Keller-Juslen et coll. décrit la préparation de 4'-
déméthylépipodophyllotoxine-e-D-glucosides (substitués) de formule: 0 HO silo HO OR
CH30 OCH3
OH dans laquelle, entre autres, Ri est un groupement méthyle (étoposide) ou
un groupe 2-thiényle (téniposide) a partir de la 4'-déméthylépipodophyl-
lotoxine (V) de structure: OH 4'-déméthylépipodophyllotoxine (V) qui, à son tour, est préparée à partir de la podophyllotoxine (II). Les
4'-déméthylépipodophyllotoxine-8-D-glucosides (substitués) et spéciale-
ment l'époside (R1 = un groupement méthyle) et le téniposide (R = un groupe 2-thiényle) sont des agents antinéoplasiques qui sont utilisés dans le traitement des cancers humains, spécialement dans les cancers
des testicules.
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention fournit une synthèse totale efficiente stéréospécifique de l'épipodophyllotoxine (I) et des composés apparentés qui peuvent être aisément transformés en agents antinéoplasiques f connus. En conséquence, elle fournit de nouveaux intermédiaires ayant
les formules indiquées dans le schéma 1.
Schéma 1 R1 R2 - R2 R5 VI COOR3 VII R1 > R2 R4 R5 VIII R6 IX R1 > R2
X
R2 R1 R2 R1
R
COOR3 R6 R XI OH R1
R4 R6
OR
XII
dans lesquelles: R1 et R2 sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical inférieur alkoxy, ou R1 et R2 pris ensemble, représentent un méthylènedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 sont, chacun indépendamment, un groupement alkoxy inférieur ou un atome d'hydrogène; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe carbonylalkoxy
inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phényl-
sulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, halogène, ___- alkoxy-inférieur et trifluorométhyle; et R8 est un groupe cyano, aminométhyle, formyle ou carbamoyle;
ou un de leurs sels d'addition d'acides.
Dans un autre aspect de la présente invention, on fournit une synthèse efficiente et améliorée des aryltétralones VI à partir de nouveaux intermédiaires XIV qui peuvent étre éventuellement isolés et ont les formules indiquées dans le schéma 2. O Schéma 2 O-C-R9 O i1 R
COOR 3
2 2 COOR3
R4JX R 6
R R
R5 XIII XIV R
_
R4 R6
R VI dans lesquelles: R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment; et R9 est un groupe phényle ou éventuellement un alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le
groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome.
La présente invention fournit également un procédé stéréosélectif de préparation des intermédiaires intervenant dans la synthèse totale de
l'épipodophyllotoxine et des dérivés apparentés à l'épipodophyllotoxine.
L'emploi des intermédiaires et les procédés de la présente invention évitent les difficultés rencontrées dans l'art antérieur et fournissent
une synthèse réalisable à l'échelle industrielle d'agents antinéopla-
siques utiles tels que l'étoposide et la téniposide.
Les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" utilisés dans
la présente et dans les revendications (à moins qu'indiqués autrement
dans le contexte) représentent des groupes alkoxy ou des chaines alkyles ramifiées ou non ramifiées contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, hexyle, etc. De préférence, ces groupes contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et, mieux encore, ils contiennent 1 ou 2 atomes de carbone. A moins que spécifié autrement dans un exemple particulier, on entend par le terme "halogène", utilisé dans la présente et dans les
revendications, le chlore, le fluor, le brome et l'iode. Par le terme
"sels d'addition d'acides", on entend les sels d'acides phénoliques et carboxyliques non toxiques comme les sels métalliques non toxiques tels les sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium, les sels d'ammonium et les sels d'amines non toxiques, tels les trialkylamines,
procaine, dibenzylamine, pyridine, N-méthylmorpholine, N-méthylpipéri-
dine et autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec
les acides carboxyliques et les phénols.
Comme les composés de la présente invention peuvent posséder un ou plusieurs atomes de carbone assymétriques, l'invention comprend toutes les formes possibles énantioméres et diastéréomères des composés de
formules générales décrites dans les schémas 1 et 2 et dans les reven-
dications. Des mélanges d'isomères peuvent être séparés en leurs isomè-
res selon des méthodes qui sont connues en sol, c'est-à-dire cristalli-
sation fractionnée, chromatographie d'adsorption ou autres procédés de séparation convenables. Les racémates résultant peuvent être séparés en antipodes de façon habituelle, après introduction de groupes salifiant
convenables, par exemple par formation d'un mélange de sels diastéréo-
isomères avec des agents de salification optiquement actifs, séparation du mélange en sels diastéréomnres et transformation des sels séparés en composés libres. Les formes énantiomères possibles peuvent aussi être séparées par fractionnement dans une colonne de chromatographie liquide
à haute pression optiquement active.
Si l'on désire préparer l'isomère naturel lévogyre (-) de l'épi-
podophyllotoxine, alors l'isomère synthétique racémique (+) de la présente invention peut être résolu par des méthodes de résolution bien connues des spécialistes de la technique. Alternativement, la résolution peut être effectuée à une étape antérieure de la synthèse par les mêmes méthodes générales avec un des intermédiaires décrits dans la présente
qui est capable de former un sel optiquement actif pour produire l'iso-
mère optiquement actif désiré lévogyre ou dextrogyre de l'épipodophyllo-
toxine. Comme exemple de procédés de résolution de cette classe générale de composés, W.J. Gensler et coll., dans J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960) décrit la résolution de l'acide DL-a-apopodophyllique optiquement actif naturel par formation et isolement du sel de quinine correspondant
optiquement actif.
Des groupes protecteurs de carboxyle qui peuvent être employés dans la présente invention pour bloquer ou protéger la fonction acide carboxylique sont bien connus des spécialistes de l'art et comprennent les groupements tels que alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, des
groupements phénylalkyle inférieur substitué, méthoxyméthyle, benzyloxy-
méthyle, allyle, diphénylméthyle et analogues. Les groupes protecteurs de phénol qui peuvent être employés dans la présente invention pour bloquer ou protéger la fonction phénol sont aussi bien connus des spécialistes de l'art et comprennent des groupements tels que alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur substitué sur
le cycle, benzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, méthoxy-
méthyle, allyle et analogues. D'autres groupes protecteurs convenables sont décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Grenne (John Wiley & Sons, 1981), Chapitre 3 pour le groupe phénol et
chapitre 5 pour le groupe carboxyle, qui sont incorporés ici en réfé-
rence.
DESCRIPTION DE L'INVENTION
Un des aspects de la présente invention concerne des composés de formule:
R2 = COOR3
"S OOR VIII - trans, et IX - cis
4 R6
R OR
dans laquelle: R1 et R2 sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; ou R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur; et
R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol.
ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre préférée de l'invention, les composés envisages ont la formule:
COOR
VIIIa dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans un autre mode préféré de l'invention, les composés envisages ont la formule:
<0 COOR3
IXa
CH30 OCH3
OR5 dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans les composés de formule VIIIa et IXa, R3 est de préférence un
atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un phénylalkyle infé-
rieur, un phénylalkyle inférieur ou un diphénylméthyle substitué sur le
cycle et, de façon préférée, est un alkyle inférieur ou un diphényl-
méthyle. R5 est de préférence un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle et, encore mieux, est un méthyle ou un benzyle. Le cycle phényle de R3 et R5 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, halogène, alkoxy
inférieur et trifluorométhyle.
Les composés de formule VIII peuvent être préparés à partir des aryltétralones correspondantes de formule VI par réduction du radical cétone dans les composés VI ou VIa et par déshydratation consécutive des
alcools résultants VII ou VIIa, par des méthodes bien connues des spé-
cialistes de l'art, comme le montre le schéma 3.
Schéma 3 al R. COOH OH R1
C OOR3
R -
4 R6
R OR5 R2 - R2 - VIII R2 VI VII VIa R2 CoolH VIIa COOR3 -R6 3
R E CCOOR3
s
R R
R4 1R6
3OR5 I4X
dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment.
L'aryltêtralone de départ, de formule VI, dans laquelle R1 et R2, pris ensemble, représentent un groupement méthylènedioxy, R3 est un --atome d'hydrogène, un groupe CH3 ou C2H5, R4 et R6 représentent un groupe méthoxy et R5 est un groupe méthyle, peut être préparée par la méthode générale décrite dans J. Am. Chem. Soc., 82, 1714-1727 (1960), W.J. Gensler et coll. Les substances de départ de formule VI peuvent être aussi préparées par un procédé amélioré décrit dans J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982), W.S. Murphy et S. Wattanasin, dans laquelle R est un groupe méthoxy et R2 est un atome d'hydrogène, ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy, R3 est un atome
d'hydrogène ou un groupement éthyle, R4 et R6 sont des atomes d'hydro-
gène ou R4 et R6 sont un groupement méthoxy et R5 est un groupement méthyle. Alternativement, les matières de départ de formule générale VI peuvent être préparées par le procédé nouveau et améliore, illustré avec
plus de détails dans la description et les exemples de la présente
invention. Selon un schéma réactionnel, quand on désire changer le groupe protecteur de carboxyle R3 l'aryltétralone VI est d'abord hydrolysée par des méthodes conventionnelles telles qu'hydrolyse acide ou basique
et, de préférence, par hydrolyse basique, utilisant par exemple l'hydro-
xyde de potassium. L'acide résultant VIa est alors soumis à une réduc-
tion sélective qui transforme le groupe cétone en groupe alcool VIIa. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique en employant des catalyseurs d'hydrogénation tels que palladium, platine, nickel de Raney ou ruthénium, éventuellement supportés par un véhicule classique tel que charbon, terre de diatomées, dans des solvants inertes non
réductibles tels que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'é-
thyle. L'hydrogénation est de préférence conduite à température ambiante et à pression atmosphérique ou à pression légèrement supérieure. De préférence, l'aryltétralone VIa est réduite dans un solvant convenable par un agent de réduction sélectif, comme par exemple: borohydrure de sodium, cyanoborohydrure de sodium, borohydrure de zinc, borohydrure sulfuré de sodium (NaBH2S3), borohydrure de lithium, disiamylborane,
borane ammonié, t-butylamine-borane, pyridine-borane, tri-s-butylboro-
hydrure de lithium, ou autres agents réducteurs semblables qui ne réduisent pas le groupe acide carboxylique. L'alcool VIIa qui y est produit est alors soumis à une déshydratation standard par une petite
quantité d'acide organique ou minéral, tel que l'acide paratoluène-
sulfonique ou l'acide sulfurique pour donner l'oléfine-trans VIII, dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple le toluène, le benzène, l'éther ou le chlorure de méthylène, en présence d'un agent desséchant
tel le sulfate de sodium, le sulfate de magnésium, les tamis moléculai-
res, etc., ou de préférence l'eau qui est formée est éliminée azéotro-
piquement dans un appareil de Dean-Stark ou appareil similaire.
L'oléfine-trans VIII dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène peut alors être estérifiée de façon habituelle avec un groupe protecteur du
groupe carboxyle, et de préférence avec un groupe benzhydryle.
Les spécialistes en la matière penseront que l'alcool VIIa peut
former la lactone correspondante XV dans la réaction de déshydratation.
La formation de la lactone XV dépend de la configuration relative stéréochimique des radicaux hydroxyle et carboxyle de l'alcool VIIa qui
interviennent dans la réaction de déshydratation.
R1 HRi =0
R2 OOH R2
4 6 R4 R6
R5 IOR5 OR
VIIaxv VIII L'oléfine-trans VIII dans laquelle R3 est un groupe protecteur de carboxyle peut être préparée directement par addition d'un alcool, par
exemple le benzhydrol, dans la réaction de déshydratation de la lac-
tone XV.
Dans un exemple spécifique, dans lequel R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy, R4 et R6 représentent des groupes méthoxy et R5 est un groupe méthyle, l'alcool VIIb est déshydraté puis estérifié de manière habituelle par l'alcool benzylique pour former
l'oléfine-trans VIIIa.
Dans un autre exemple spécifique, la lactone XVa est isolée du mélange réactionnel de l'une des réactions de déshydratation utilisant l'alcool correspondant VIIb. Le traitement de la lactone résultante XVa par le benzhydrol dans des conditions standards acides de déshydratation
forme l'oléfine désiré trans VIIIa, comme le montre le schéma ci-dessous.
OH
0 OOH
N1 OH ts -,> =
CH30 OCH3 CH3 AOCH3
OCH3 OCH3
2 VIIb \/XVa OtO C P < :OOCOOCPh2
CH30 O C 3
VIIIa Dans un autre schéma réactionnel, quand on désire conserver le même groupe protecteur de carboxyle R3, la réduction sélective de l'aryltétralone VI peut être effectuée par hydrogénation catalytique en utilisant des catalyseurs d'hydrogénation tels que le palladium, le platine, le nickel de Raney ou le ruthénium, éventuellement supportés sur un véhicule classique tel que le charbon, la terre de diatomées,
dans des solvants inertes non réductibles tels que le méthanol, l'étha-
nol ou l'acétate d'éthyle. L'hydrogénation est de préférence conduite à
température ambiante et à pression atmosphérique ou à pression légère-
ment supérieure à la pression atmosphérique. Mieux encore, l'aryltétra-
lone VI est réduite dans un solvant convenable par un agent réducteur sélectif, par exemple le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de zinc, le borohydrure de sodium sulfuré (NaBH2S3) , le disiamylborane, le diborane, le système ammoniaque-borane, le tbutylamine-borane, le pyridine-borane, le tri-s-butylborohydrure de lithium ou autres agents réducteurs semblables, qui ne réduisent pas le groupe ester carboxylique. L'alcool VII qui est produit est alors soumis à des conditions de déshydratation standard par addition d'une petite
quantité d'acide organique ou minéral tel que l'acide paratoluènesulfo-
nique ou l'acide sulfurique pour produire l'oléfine-trans VIII dans laquelle R3 est un groupe protecteur de carboxyle. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple le toluène, le benzène, l'éther ou le chlorure de méthylène en présence d'un agent desséchant, tel par exemple le sulfate de sodium, le sulfate de magnésium, les tamis moléculaires, etc., ou de préférence l'eau formée est éliminée azéotropiquement dans un appareil de Dean-Stark ou
appareil semblable.
La transformation de l'oléfine-trans VIII en oléfine-cis IX peut être effectuée par épimérisation du groupe ester carboxylique. Cette épimérisation est habituellement effectuée dans un solvant organique inerte tel que le THF et à basses températures de l'ordre de -78 C à 20 C, et de préférence aux alentours de -78 C tout en employant une
base forte telle que l'hydrure de lithium, l'amide bis(triméthylsilyle)-
potassium, diisopropylamide-lithium ou l'amide bis(triméthylsilyle)-
lithium. L'anion résultant est alors cassé par un acide, par exemple un
acide minéral tel l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou analo-
gues, pour produire stéréosélectivement l'oléfine-cis IX.
Un autre aspect de la présente invention concerne les composés de formule: R1 R2 / R4 XVI R6 dans laquelle: R1 et R2 sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un groupement méthy-
lênedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre préférée, les composés envisagés ont la formule: COOR3 CH3 0 XVIa dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol;
ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre encore mieux préférée, les composés envisagés de formule XVIa dans laquelle R3 est un alkyle inférieur ou un diphénylméthyle et R5 est un groupe méthyle ou benzyle.t
L'aryltétralone-cis de formule XVI peut être préparée par l'épi-
mérisation des aryltétralones correspondantes trans VI. Les composés de formule XVI sont alors réduits et déshydratés pour conduire aux oléfinescis de formule IX selon le schéma de réaction 4. Schéma 4 R1R
R2 COOR R2 COOR3
R 5R OR 6
OR
VI XVI
R ou
R4 R6 4 R6
R
OR OR
XVII Ix L'aryltétralone VI de départ, dont le groupe ester est dans la configuration relative trans, est épimérisée en aryltétralone-cis XVI à basses températures, aux alentours de -70 C à -20 C et de préférence aux environs de -78 C, par fixation de l'énol en utilisant une base forte telle que l'hydrure de lithium, l'amide bis(triméthylsilyle)-potassium, la diisopropylamide-lithium ou l'amide bis(triméthylsilyle)-lithium dans un solvant inerte organique tel que le THF, et addition d'un acide
* minéral, par exemple l'acide chlorhydrique.
L'aryltétralone-cis XVI résultante peut être soumise à des condi-
tions de réduction sélectives pour effectuer la réduction du groupe
cétone en alcool XVII dans lequel R3 est un groupe protecteur du carbo-
xyle. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique en employant des catalyseurs d'hydrogénation tels que le palladium, le platine, le nickel de Raney ou le ruthénium, éventuellement supportés par un véhicule classique tel que le charbon, la terre de diatomées, etc., dans des solvants inertes non réductibles tels que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. L'hydrogénation est de préférence conduite à température ambiante et à pression atmosphérique ou légèrement supérieure. De manière préférée, l'aryltétralone XVI est réduite dans un solvant convenable par un agent réducteur sélectif, par exemple le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de zinc, le borohydrure de sodium sulfuré (NaBH2S3), le
disiamylborane, le diborane, le système ammoniaque-borane, le tertio-
butylamine-borane, la pyridine-borane, le tri-s-butylborohydrure de
lithium ou autres agents similaires réducteurs qui ne réduisent, n'hy-
drolysent ni n'épimérisent le groupe ester carboxylique. L'alcool XVII produit peut alors être soumis à des conditions de déshydratation
standard par addition d'une petite quantité d'acide organique ou miné-
ral, tel que l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide sulfurique pour donner l'oléfine-cis IX dans laquelle R3 est un groupe protecteur de carboxyle. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple le toluène, le benzène, l'éther ou le chlorure de méthylène en présence d'un agent desséchant, comme par exemple le sulfate de sodium, le sulfate de magnésium, les tamis moléculaires, etc., ou de préférence l'eau produite est éliminee azéotropiquement dans
un appareil de Dean-Stark ou appareil similaire.
Selon un autre schéma réactionnel, l'aryltétralone-cis XVI est réduite dans un solvant convenable par un agent réducteur sélectif, de préférence le borohydrure de lithium, pour conduire à l'alcool XIIa
et/ou à la lactone ayant la formule XVIII.
OH *.
R1
R
2 OOH R -
R R
N4 GR R4R
P.5 OR3 XVIII XIIa Les spécialistes de l'art penseront que l'alcool XIIa peut former
la lactone correspondante XVIII au cours de réduction et du traitement.
La quantité de lactone XVIII isolée de la réaction dépend de la confi-
guration stéréochimique relative des radicaux hydroxyle et carboxyle de l'alcool XIIa produit dans la réduction. Dans l'exemple spécifique dans lequel R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy,
R4 et R6 sont des groupes méthoxy, R5 est un groupe méthyle, la lacto-
ne XVIIIa est le produit préféré isolé du mélange réactionnel.
O. IX La lactone résultante XVIIIa peut alors être traitée par un alcoolet de préférence par le benzhydrol, dans des conditions acides standards de déshydratation, comme décrit ci-dessus pour la lactone XVa, pour produire l'oléfine-cis recherchée IX dans laquelle R3 est un groupe
protecteur de carboxyle.
Selon un autre aspect de la présente invention, les composés envisages ont la formule ci-dessous: X dans laquelle: R1 et R2 sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du phénol, et -R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle, dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, halogène, alkoxy
inférieur et trifluorométhyle.
Dans une mise en oeuvre préférée, les composés envisages ont la formule: R7 4 ? cooR3 Xa
CH-0 3
C3 OR5
dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R5est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carbonyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle inférieur, halogène, alkoxy
inférieur et trifluorométhyle.
Dans une mise en oeuvre encore mieux préférée, les composés envisages ont la formule Xa dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un diphénylméthyle; R5 est un groupe méthyle ou
un groupe benzyle; et R7 est du brome ou du chlore.
Les composés de formule X peuvent être préparés à partir des oléfines-cis correspondantes de formule IX en employant une réaction de
cyclo-addition (3+2) comme le montre le schéma 5.
Schéma 5 -N
R 7 G R
R R
OR OR
IX X
L'oléfine-cis IX réagit avec au moins un équivalent d'un oxyde de nitrile substitué de formule XX aux environs de -20 C, à la température
de reflux, dans un solvant inerte (aqueux ou organique, ou mixte aqueux-
organique) tel que l'eau, les alcools en C1-C6, l'acétate d'éthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone, le nitrométhane, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, pour conduire à l'isoxazole X. Bien que le solvant et la température de la réaction ne soient pas critiques, on préfère quand R7 est un halogène que la réaction se fasse au voisinage de la température de reflux du solvant, tel par exemple l'acétone ou
l'acétate d'éthyle.
On préfère utiliser un excès d'oxyde de nitrile XX dans la réac-
tion de cyclo-addition dipolaire-1,3 et, de façon encore mieux préférée, un excès de 3 équivalents est utilisé. On préfère également générer
l'oxyde de nitrile XX in situ à partir de la formaldoxime XIX correspon-
dante en présence d'une base minérale telle que KHC03 ou Na2C03 ou une amine trisubstituée telle que la triéthylamine ou la pyridine, comme le montre le schéma ci-dessous: R7 Bas e >R 7_N _O C=N-OH Base R -C N-O Br
XIX XX
Pour la préparation du composé XXa, dans lequel R7 est du brome, l'oxyde de bromonitrile est généré à partir de la dibromoformaldoxime XIX dans laquelle R7 est du brome comme décrit dans Tetrahedron Letters, 21, 229230 (1980), ou de façon préférée par le procédé modifié décrit dans la présente, dans l'exemple 20 étape A. D'autres oxydes de nitrile de la
formule XX dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène, un groupe éthoxy-
carbonyle, un groupe carboxyle, un groupe cyano, un groupe triméthylsilyle; et un phénylsulfonyle, peuvent être prépares par les procédés généraux décrits dans Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (1983); J. Org. Chem., 48, 366-372 (1983); Synthesis, 719 (1982), et J. Org. Chem., 48,
1796-1800 (1983), respectivement, et dans les références s'y trouvant.
Dans l'exemple spécifique avec le composé X, dans lequel R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylenedioxy, R4 et R6 sont des groupes méthoxy, R5 est un groupe méthyle, R7 est du brome et R3 est un groupe diphénylméthyle, la libération du groupe protecteur du carboxyle par de l'acide chlorhydrique sec dans un solvant organique inerte tel que le nitrométhane, donne aisément l'acide isoxazole cristallisé Xc, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène et R7 est du chlore. Ce procédé
particulier de clivage d'un composé de formule X résulte en un déplace-
ment d'halogène dans lequel l'atome de brome de R7 dans le cycle isoxa-
zole est remplacé par un atome de chlore. Quand on désire conserver l'atome de brome de R7, alors le procéde de déblocage est de préférence effectué avec de l'acide trifluoroacetique comme on le démontre dans la
présente pour la préparation de l'acide isoxazole Xd.
La construction stéréospécifique du cycle isoxazole dans le composé X qui était produite par l'approche de l'oxyde de nitrile substitué XX présentant sélectivement sa diastéreoface vers la face 8 de l'olefine-cis IX, peut être aisément déterminee par spectroscopie de résonance du proton. Cependant, afin de mettre encore en évidence la nature régiospécifique et stéréospécifique de la présente invention, la cycloaddition (3+2) est répétée avec l'olefine-trans VIIIb comme le montre le schéma ci-dessous: o-N KO Cxz -OOC2H5 Br-CX----N'-O E CBr i. XXOOC2H5 XX3
35.. >
OCH3 OCH3
XXI VIIIb L'isolement du composé XXI dont la stéréochimie est opposée dans la formation du noyau isoxazole confirme que le procédé de l'invention décrit dans la présente, pour la préparation du composé X, est un procédé hautement stéréosélectif pour obtenir la régiospécificité désirée requise pour la synthèse efficiente de l'épipodophyllotoxine et
des composés apparentés à l'épipodophyllotoxine.
Selon un autre aspect de la présente invention, les composés envisages ont la formule: OH
R8
R2 3COOR
4 6
OR dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un groupement méthy-
1enedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 chacun sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du phénol, et
R8 est un groupe cyano, un groupe aminométhyle, formyle ou carba-
moyle,
ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre préférée, les composés envisagés ont la formule: OH t,COOR3 XIa dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre mieux préférée, les composés envisages ont la formule XIa dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupe diphénylméthyle, et R5 est un groupe méthyle ou
un groupe benzyle, ou leurs sels d'additions d'acides.
Dans une autre mise en oeuvre préférée, les composés envisages ont la formule: OH
'COR3
XIb
CH3 0 3
OR dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
Dans une mise en oeuvre encore mieux préférée, les composés envisages ont la formule XIb dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un diphénylméthyle, et R5 est un groupe
méthyle ou benzyle ou leurs sels d'addition d'acides.
L'épipodophyllotoxine et les dérivés apparentés de l'épipodophyl-
lotoxine de formule XII peuvent être préparées a partir des composés isoxazole correspondants de formule X par l'étape décrite dans le
schéma 6.
Schéma 6 - N R1 R2 v R1 OH R2 6.5 ORS XIc X R1 R2 R1 R2 ORS XII XId Les composés de formule X sont soumis aux conditions de réaction qui entraînent l'hétérolyse de la liaison N-0. Les conditions de clivage du cycle isoxazole varient habituellement en fonction du substituant R7 et selon que R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de
carboxyle. Par exemple, quand R7 est un triméthylsilyle, un réarrange-
ment thermique suivi d'une hydrolyse selon les procédés généraux décrits
dans Heterocycles, 20, 511,518 (1983) donne des composés de formule XIc.
Quand R7 est un alkoxycarbonyle, un phénylcarbonyle ou un cyano, l'hy-
drolyse en composé X dans lequel R7 est un carboxyle suivie d'une décarboxylation selon les procédés généraux décrits dans J. Org. Chem., 48, 366-372 (1983) fournit des composés de formule XIc. Dans le cas o R7 est un phénylsulfonyle et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, la réduction sélective avec, par exemple le borohydrure de sodium ou l'amalgame à 2% de sodium selon les procédés généraux décrits dans J. Org. Chem., 49, 123-125 (1984) et J. Am. Chem. Soc., 101, 1319 (1979) fournit les composés de la formule XIc. En outre, si un agent réducteur plus fort tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium est employé avec un composé de formule X dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, alors le composé cyano résultant de formule XIc peut, sans être isolé, être ultérieurement réduit pour former le composé aminométhylé de formule XId. En outre, on a trouvé que l'isoxazole de
formule X, dans laquelle R7 est du brome, peut être réduit en compo-
sé XIc par l'hydrure de tributylétain en présence d'un initiateur de radical libre, tel que le 2,2'-azobisisobutyronitrile. Mieux encore, la réduction de composés XI dans lesquels R7 est un atome de chlore ou de brome, est effectuée par hydrogénation catalytique. La réduction est de préférence conduite à des pressions initiales d'environ 40 à 50 psi d'hydrogène en prsnced'un- catalyseur tel que le nickel de Raney, l'oxyde de platine, le palladium ou le charbon ou le borure de nickel dans un solvant non réductible, par exemple des alcools, l'acétate d'éthyle, l'eau ou analogues ou leurs mélanges. Quand la réduction est effectuée avec un composé de formule X dans lequel R3 est autre que de l'hydrogène, alors le pH de la solution peut être ajusté pour prévenir 2O 1'nimrisdatJnn nn-iblei du aroue carboxvle ar addttion d'un aaent tampon convenable, tel que l'acide borique ou d'autres tampons acides doux semblables. Si le composé X dans lequel R3 est un atome d'hydrogène est utilisé, alors la réduction est moins sensible aux conditions de la
réaction et l'agent tampon peut être omis.
Les composés de formule XIc dans laquelle R3 est un atome d'hydro-
gène ou un groupe protecteur du carboxyle, sont alors sélectivement
réduits pour effectuer la réduction du groupe cyano en composés amino-
méthylés de formule XId. Quand R3 est un groupe protecteur du carboxyle, la réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique en employant des catalyseurs d'hydrogénation, tels que l'oxyde de platine ou le nickel de Raney, dans des solvants inertes non réductibles tels
que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle ou leurs mélan-
ges. L'hydrogénation est de préférence conduite à température ambiante et à pression atmosphérique ou legèrement supérieure. Alternativement, la réduction peut être effectuée sans agent de réduction sélectif tel que le diborane dans le tétrahydrofuranne ou autres agents de réduction
similaires qui ne réduisent ni n'épimérisent le groupe ester carboxy-
lique. Les composés résultants de formule XId dans laquelle R3 est un
groupe protecteur de carboxyle peuvent être alors éliminés sans épimé-
risation, c'est-a-dire par hydrogénolyse ou hydrolyse acide.
De manière préférée encore, la réduction du groupe cyano des composés XIc dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, est effectuée
par hydrogénation catalytique en employant des catalyseurs d'hydrogéna-
tion tels que l'oxyde de platine ou le nickel de Raney dans des solvants inertes non réductibles tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges. L'hydrogénation
est conduite de préférence à température ambiante et à pression atmos-
phérique ou légèrement supérieure. De façon mieux préférée, la réduction est effectuée avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne. Le produit résultant de formule XId, dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, peut, si on le désire, être isolé sous la forme d'un sel d'addition tel qu'un sel
d'addition avec l'acide acétique.
Les composés aminométhylés de formule XId dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, sont alors cyclisés par diazotation de l'amine
primaire, de préférence avec du nitrite de sodium ou du nitrite d'iso-
amyle en milieu aqueux acide, tel que l'acide acétique aqueux ou l'acide trifluoroacetique aqueux. La cyclisation se poursuit directement pour donner les lactones désirees de formule XII, ayant la stéreochimie
relative correcte de l'épipodophyllotoxine et de la podophyllotoxine.
Les composés de formule XIc peuvent, si on le désire, être trans-
formés de façon sélective en composés de formule XI dans laquelle R8 est un groupe formyle, par des méthodes bien connues des spécialistes en la matière, telles qu'hydrogénation catalytique par du nickel de Raney en présence d'hypophosphite de sodium dans l'acide acétique aqueux ou par le zinc en milieu acide acétique. Les composés de formule XI dans laquelle R8 est un groupe formyle et R3 est un atome d'hydrogène peuvent alors être sélectivement réduits en acide épipodophyllique à fonction alcool qui peut être transformé en épipodophyllotoxine et en composés apparentés par la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 103, 6208-6209
(1981).
Les composés de la formule XIc peuvent, si on le désire, être convertis de façon sélective en composés de formule XI dans laquelle R8 est un groupe carbamoyle avec par exemple le peroxyde d'hydrogène. Les composés de formule XI dans laquelle R8 est un carbamoyle et R3 est un atome d'hydrogène peuvent alors être sélectivement réduits avec par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium en les composés envisages de
formule XId, dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, qui sont conver-
tis en épipodophyllotoxine et composés apparentés par les méthodes
décrites dans la présente.
Dans le schéma réactionnel le mieux préféré, les composés de
formule XIb n'ont pas besoin d'être isolés et peuvent réagir ultérieu-
rement pour donner l'épipodophyllotoxine et les composés apparentés désirés. Ainsi, par exemple, le composé de formule XIa dans laquelle R5 est un groupe méthyle et R3 est un atome d'hydrogène est d'abord traité par un agent réducteur, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium pour effectuer la réduction du groupe cyano. Apres évaporation du solvant, le produit brut résultant de formule XIb est alors traité par une solution de nitrite de sodium pour effectuer la diazotation puis la lactonisation pour produire l'épipodophyllotoxine (I) désiree, comme le montre le schéma ci-dessous: OH on 0E1
III1<II $IY,,COOR3 O3
3IIII$I1% 3 - "COOR3
CH30 OCH3 CH30 Ih OCH3
OR OR5
XIa XIb Dans un schéma réactionnel encore mieux préféré, les composés de _ _ ___formf les Xa et XIb n'ont pas besoin d'être isolés et peuvent être
traités ultérieurement pour donner l'épipodophyllotoxine désirée (I).
Ainsi, par exemple, le composé de formule XIa dans laquelle R5 est un groupe méthyle, R3 est un atome d'hydrogène et R7 est du chlore, est traité successivement avec du borure de nickel puis de l'oxyde de platine, à température ambiante, sous une pression d'hydrogène initiale d'environ 40 à 50 psi. Le produit brut résultant de formule XIb, sans être isolé ultérieurement et sans être purifié, est traité par un agent de diazotation et de préférence avec du nitrite de sodium, en milieu
acide, comme l'acide acétique aqueux, pour donner l'épipodophyllotoxi-
ne (I) désirée. Dans un autre aspect de la présente invention, les composés envisages ont la formule: R1 R2 o00R3 XIV OR dans laquelle: R1 et R2 chacun indépendamment, sont un atome d'hydrogène ou un alkox inférieur; ou R1 et R2 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 chacun indépendamment sont un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R9 est un phényle-ou un alkyle Inférieur, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe
comprenant le fluor, le chlore et le brome.
Dans une mise en oeuvre préférée de l'invention, les composés envisages ont la formule:
<0O C E C-R
( COOR-3
O XIVa e dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R9 est un phényle ou un alkyle inférieur, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe
comprenant le fluor, le chlore et le brome.
Dans une mise en oeuvre encore mieux préférée, les composés envisagés ont la formule XIVa dans laquelle R3 est un diphénylméthyle,
R5 est un groupe méthyle ou benzyle et R9 est un groupe méthyle.
Les composés de formule XIV peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule XIII par un procédé de cyclisation efficient et amélioré. Les composés du cyclopropane XIII sont eux-mêmes préparés à partir des chalcones XXII aisément disponibles. Le schéma de
synthèse de la préparation des composés XIV, aussi bien que leur utili-
sation dans la préparation des aryltétralones VI, est figuré dans le
schéma 7.
Schéma 7 R1 R2 XXII OR5 XIII o- - Il 9 O-C-R R R4 OR5 R1
R2 OOR3
R RO
OR5 R6 XIV VI J' I R4 Les matières premières de formule XXII sont aisément préparées a partir des cétones connues et des aryl-aldehydes par les procédés généraux décrits par S. Wattanasin et W.S. Murphy dans Synthesis,
647-650 (1980),
La cyclopropanation des chalcones de formule XXII conduisant aux cyclopropylcétones XIII peut avantageusement être effectuée avec des
agents bien connus de cyclopropanation, par exemple l'éthoxycarbonyl-
diméthylsulfonium-méthylide par le procédé général décrit par W.S. Murphy et S. Wattanasin dans J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982). La méthode de Murphy et Wattanasin, cependant, résulte dans la formation d'un mélange
environ 1/1 des épimères a-COOR3 et 0-COOR3 des composés de formule XIII.
Murphy et coll. ont suggéré également que l'isomère a est l'isomère le plus important pour la réaction de cyclisation suivante car l'isomère 0
s'épimérise en l'isomère a en présence d'acide de Lewis dans les 10 mi-
nutes.
Nous avons maintenant trouvé que l'isomère a-COOR3 de la cyclo-
propylcetone XIIIa est formé exclusivement avec un rendement de 96%
quand la réaction de cyclopropanation est conduite dans le diméthyl-
sulfoxyde avec la chalcone correspondante XXIIa dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent un groupe méthylènedioxy, R4 et R6 est un
méthoxy, R5 est un groupe méthyle et R3 est un groupe éthyle.
La transformation directe par des réactions catalysées par l'acide
de Lewis de quelques cyclopropylcetones de formule XIII en aryltétra-
lones-trans de formule VI est bien décrite par W.S. Murphy et
S. Wattanasin dans J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982) et dans les réfé-
rences qui y sont adjointes. Murphy et coll. décrivent la cyclisation réussie du composé XIIIa dans lequel R1 et R2 pris ensemble représentent un groupement méthylènedioxy, R4 et R6 sont des groupements méthoxy, R5
est un groupe méthyle et R3 est un groupement éthyle, en cétone corres-
pondante importante de Gensler VIb. La cyclisation est caractérisée par l'effet dramatique de l'utilisation du nitrométhane comme solvant et les effets infructueux pour effectuer ce réarrangement dans le benzène et le chlorure de méthylène dans une variétés de conditions [W.S. Murphy et S. Wattanasin, J. C. S. Chem. Comm., 262-263 (1980)]. Cependant, le réarrangement du composé XIIIa en aryltétralone VI par la méthode de Murphy et coll. a lieu plutôt lentement et produit des mélanges de produits. Le meilleur procédé utilisant BF3.Et20 dans le nitrométhane pendant 15 jours fournit un mélange de produits et, au mieux, donne,
avec un rendement de 57%, le composé VIb après chromatographie prépara-
tive sur couche mince comme le montre le schéma 8.
Schéma 8 o o
< 0 O1 COOC2H55
CH30 CCH3SS t
OCH3 CH30 OCH 3
OCHl3 XIIIa VIb C'est le but de la présente mise en oeuvre de l'invention de
décrire une amélioration nouvelle et importante apportée a la prépa-
ration des aryltetralones VI, via les nouveaux composés énoliques XIV.
Un composé de formule XIII est traité a température ambiante environ, par une petite quantité, de l'ordre de 0,5 équivalent, d'un acide de Lewis, par exemple SnCl4, BF3.Et20, ZnCl2 ou analogue, et au moins 1 équivalent d'un anhydride d'acide, par exemple l'anhydride acetique ou l'anhydride trifluoroacetique dans un solvant organique inerte, tel que le nitrométhane, le chlorure de méthylène, le benzene, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le toluène, le chloroforme, le dioxanne, etc., pour donner le compose énolique de formule XIV. Le
solvant a employer dans la présente mise en oeuvre n'est pas critique.
On préfère utiliser 1 équivalent d'acide de Lewis et 1 équivalent, ou mieux 2 équivalents, d'un anhydride d'acide de formule:
(R9C-)20
dans laquelle R9 est défini comme ci-dessus. Quand l'acide de Lewis BF3. Et20 est utilisé, il est avantageux de terminer et de traiter la réaction dans les 5 minutes. Cependant, si un acide de Lewis plus faible, comme le chlorure de zinc, est utilisé dans la réaction, alors il est préférable de poursuivre la réaction pendant 24 heures avant
d'isoler le composé énolique correspondant XIV.
Quand on désire former les aryltétralones VI, la cyclisation des cyclopropylcétones XIII correspondantes est effectuée dans les mêmes
conditions que celles décrites ci-dessus pour la préparation des compo-
sés énoliques XIV, excepté qu'on laisse la réaction se poursuivre jusqu'a ce que la conversion en aryltétralones VI soit complète. De plus, on a trouvé que la réaction de cyclisation peut être conduite avec environ 0,1 équivalent d'anhydride d'acide comme catalyseur. On préfère que la cyclisation soit effectuée avec 1 équivalent d'un anhydride d'acide, et mieux encore avec 2 équivalents, de façon à achever la
réaction en 1 ou 2 heures environ, et d'obtenir un produit plus pur.
Dans un procédé utilisant un acide de Lewis faible, tel que le chlorure de zinc et 2 équivalents d'anhydride d'acide, on préfère que la réaction se poursuive pendant plus de 24 heures. On comprend que si moins de 1 à 2 équivalents environ d'anhydride d'acide est utilisé dans la réaction de cyclisation, alors des temps de réaction plus longs peuvent être
nécessaires pour achever la réaction.
Dans un des exemples spécifiques de la présente invention et illustré dans le schéma 9, Schéma 9 0 o 0 - cooc2u5
C3130 13 N
OCH3 CH30 OC3
OCH XIIIa \IV
0O-C-CH3
NIO C COOC H
OCH3 XIVb
le composé XIIIa est traité par 1 équivalent de BF3.Et20 et 2 équiva-
lents d'anhydride acétique, pour donner en une heure environ, par
l'intermédiaire de l'énol XIVb, un rendement de 96% en aryltétralone VIb.
Dans un autre exemple, le composé XIIIa est traité par 1 équivalent de chlorure de zinc et 2 équivalents d'anhydride acétique pour former, dans les 24 heures environ, le composé énolique XIVb avec un rendement supérieur à 90%. Les exemples ci-dessus aussi bien que d'autres exemples utilisant un anhydride d'acide illustrent clairement et dramatiquement
l'applicabilité générale et les avantages de la présente invention.
Selon la présente invention, on envisage aussi un procédé de préparation du composé de formule: H RO o
R2 XII
R Q R6
OR dans laquelle: Ri et R2 sont, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, ou R1 et R2 pris ensemble représentent un groupe méthylenedioxy; R4 et R6 chacun indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,.
comprenant les étapes suivantes: (a) réaction de l'oléfine-cis de formule:
ZXIIIIIIIII ICOOR
IX
R4 R6
R5 dans laquelle:
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carbo-
xyle; et R1, R2, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, avec un oxyde de nitrile de formule: * o
R7_CEN-0 XX
dans laquelle: R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle, dans lequel le noyau benzénique de R peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle
inférieur, un halogène, un alkoxy inférieur et un trifluoro-
méthyle, dans un solvant inerte pour produire un isoxazole de formule:
--N 7
R R4
OR
1 25 3 4 -5 6' 7
dans laquelle R1, R2 R3 R4 R5, R6 et R7 sont définis comme ci-dessus; (b) clivage du cycle isoxazole de formule X pour former un composé de formule XIc: OH
R' CN
R2- % COOR3
XIC oR5
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-
dessus; (c) réduction sélective du nitrile de formule XIc pour former un composé de formule XId: OH Ri CH2NH2 R2 c o o3 XId
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-
dessus; ou leurs sels; et si R3 est un groupe protecteur de carboxyle, l'élimination dudit groupe protecteur de carboxyle pour former un composé de formule XId dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène; et (d) cyclisation du composé de formule XId par diazotation du radical amino suivie de lactonisation pour produire un composé de formule: R1 R2 XII OR5
dans laquelle R1, R2, R, R R5 et R6 sont définis comme ci-dessus.
Une mise en oeuvre préférée de la présente invention est le procédé de préparation d'une épipodophyllotoxine de formule: O0 OH y Ia dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, comprenant les étapes suivantes: (a) réaction de l'olefine-cis de formule: O K0 COOR3 IXa OCEH3 dans R3 R5 avec laquelle: est un atome d'hydrogène ou un groupe xyle; et est un atome d'hydrogène ou un groupe un oxyde de nitrile de formule: 7 - w
R _C-N - O
protecteur de carbo-
protecteur de phénol, XX dans laquelle: R7 est un atome d'hydrogène, unhalogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonylei dans lequel le noyau benzénique de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe formé par un alkyle
* inférieur, un halogène, un alkoxy inférieur et un trifluoro-
méthyle, dans un solvant inerte pour produire un isoxazole de formule: -N
< COOR3
Xa
CO30 4 5 0 3R
dans laquelle R3, R5 et R7 sont définis comme ci-dessus; (b) clivage du cycle isoxazole de formule Xa pour produire un composé de formule XIa: <O O0. XIa dans laquelle R3 et R5 sont définis comme ci-dessus; (c) réduction sélective du nitrile de formule XIa pour former un composé de formule XIb: O XIb dans laquelle R3 et R5 sont définis comme ci-dessus; ou leurs
sels; et si R3 est un groupe protecteur de carboxyle, l'élimi-
nation dudit groupe protecteur de carboxyle pour produire un composé de formule XIb dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène; et (d) cyclisation du composé de formule XIb par diazotation du radical
amino suivie d'une lactonisation pour former une épipodophyllo-
toxine de formule: OH KO Ia
dans laquelle R5 est défini comme ci-dessus.
Une autre mise en oeuvre de la présente invention est le procédé de préparation d'une oléfine-cis de formule: Rs OR dans laquelle: Ri et R2, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un méthylènedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, IX comprenant les étapes suivantes: (a) déshydratation d'un alcool de formule: R1 R2 COOR3 VII OR' dans laquelle: R3 est un groupe protecteur de carboxyle; R5 est un groupe protecteur de phénol; et R1,, R R4 et R6 sont définis comme ci-dessus, en présence d'un acide pour former une oléfine-trans de formule: R1, R2
ICOOR3
VIII
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-
dessus; et (b) épimérisation de l'olefine-trans de formule VIII par traitement par une base forte à basse température, dans un solvant organique
inerte, arrêté brusquement par un acide pour produire l'oléfine-
cis de formule: IX R s
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-
dessus; et déblocage éventuel et sélectif pour former un composé de formule IX dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R5 est un groupe protecteur de phénol ou R5 est un atome d'hydrogène et R3
est un groupe protecteur de carboxyle.
Une autre mise en oeuvre préférée de l'invention présente est le procédé stéréospécifique de préparation d'un isoxazole de formule: -N
R7
" *000CooR3 Xa
CH30 5 3
OR0H dans laquelle: R3 est un atonme d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le cycle phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les radicaux alkyle inférieur, halogène, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, consistant à faire réagir une oléfine-cis de formule: <o CooR3
3030 XOCH 3
COOR IXa
CH30 OCH3
R
dans laquelle R3 et R5 sont définis comme ci-dessus, avec un oxyde de nitrile de formule: e 6
R7-C-N - 0 XX
dans laquelle R7 est défini comme ci-dessus, dans un solvant inerte aqueux ou organique ou mixte aqueux-organique, à environ -20 C, à la température de reflux du solvant pour produire de façon stéréosélective ledit isoxazole de formule Xa et consistant à débloquer éventuellement et sélectivement ledit composé de formule Xa dans laquelle R3 est un groupe protecteur de carboxyle pour former un composé de formule: oN t\LR7 OkOO 'COOH Xb
CH 3 OCH3
OR
dans laquelle R5 et R7 sont définis comme ci-dessus.
Une autre mise en oeuvre encore préférée de la présente invention est le procédé de préparation d'une épipodophyllotoxine de formule: OH <O Ia dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, consistant en plusieurs étapes: (a) clivage du cycle isoxazole de formule: o- N O. dans R5 R7 pour Xb laquelle: est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et est du chlore ou du brome, produire un nitrile de formule: OH XIe dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; (b) réduction sélective du nitrile de formule XIe pour former un composé de formule: OH
CH2NH2
XIf - dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et (c) cyclisation du composé de formule XIf par diazotation du radical
amino suivie d'une lactonisation pour former une épipodophyllo-
toxine de formule: OH O l OIa
CH3 R5 OC3
dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur
de phénol.
Une variante du procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule XII fait intervenir la réduction sélective de l'aryltétralonetrans de formule VI dans des conditions d'hydrolyse ou
l'hydrolyse de l'ester carboxylique de l'aryltetralone-trans de for-
mule VI suivie d'une réduction sélective de l'acide résultant VIa pour
former un composé de formule VIIa.
Le composé VIIa est alors déshydraté en présence d'un acide pour former une lactone-trans de formule:
R1 0
R2 [s XV
R45 R6
OR dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus. Le composé XV est déshydraté en présence d'un acide et d'un alcool R30H pour produire une oléfine-trans de formule VIII dans laquelle R est un
groupe protecteur de carboxyle. L'oléfine-trans VIII est alors épimé-
risée par disparition brusque de l'énolate pour produire une oléfine-cis de formule IX. Le composé IX est alors mis en réaction avec un oxyde de nitrile de formule XX et l'isoxazole de formule X qui est alors produit successivement clivé en nitrile de formule XIa et réduit en une amine de formule XIb, puis diazoté selon le procédé décrit ci-dessus pour donner le composé désiré de formule XII.
Une autre variante du procédé décrit ci-dessus, pour la prépara-
tion de l'épipodophyllotoxine et des composés apparentés de l'épipodo-
phyllotoxine de formule XII fait intervenir l'épimérisation de l'aryl-
tétralone-trans de formule VI par disparition brusque de l'énolate pour produire une aryltétralone VI de formule: R1 R. XVI R4 R5 dans laquelle R1, R2 R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus. Le composé XVI est alors réduit sélectivement pour donner un composé de formule: R1 R2 XVII R4 R6 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus. Le
composé XVII est alors déshydraté en présence d'un acide avec élimina-
tion de l'eau qui est formée pour produire une olefine-cis de formule: R1. R2.- IX R5
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus.
L'oléfine-cis de formule IX réagit avec un oxyde de nitrile de for-
mule XX et l'isoxazole de formule X qui est donc produit successivement clivé en nitrile de formule XIa et réduit en amine de formule XIb, puis diazoté selon le procédé décrit ci-dessus pour donner le composé désiré
de formule XII.
Une autre variante encore du procédé décrit cl-dessus pour la préparation des composés de formule XII fait intervenir l'épimérisation de l'aryltétralone-trans de formule VI par disparition brusque de l'énolate pour produire une aryltétralone-cis de formule: Ri
R2 COOR3
2 X éC 3XVI
<g"< XVI dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme cidessus. Le
composé XVI est alors réduit sélectivement dans des conditions d'hydro-
lyse ou hydrolysé puis réduit sélectivement pour donner un composé de formule: R1 R2
XVIII
R4 R6
OR5 dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus. Le composé XVIII est déshydraté en présence d'un acide et d'un alcool R30H pour former une oléfine-cis de formule:
R4 6IX
OR5
dans laquelle R1, R2 R3, R4 R5 et R6 sont définis comme ci-dessus.
L'olefine-cis de formule IX est alors mise en réaction avec un oxyde de nitrile de formule XX et l'isoxazole de formule X qui est donc produit successivement clivé en nitrile de formule XIa puis réduit en une amine de formule XIb et enfin diazoté selon le procéde décrit ci-dessus pour
donner le composé désiré de formule XII.
Dans un autre aspect de la présente invention, on envisage un procéde de préparation du composé de formule:
0
Il 9 O-C-R Ri
R CCOOR3 XIV
42 R
-4 0 R6
ORs dans laquelle: R1 et R2, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, ou bien R1 et R2 pris ensemblereprésentent un méthylènedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, procédé consistant à cycliser un composé cyclopropyle de formule: O Ri Ris COOR3 R2 xiii
R4 6
OR dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, par traitement avec au moins 0,5 équivalent d'acide de Lewis et au moins 1 équivalent d'un anhydride d'acide de formule:
(R9C-)20
dans laquelle: R9 est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, dans un solvant inerte jusqu'à ce que pratiquement tout le composé de formnnule: o Il 9 O-C-R Ri R2- oOR3
R -
Xiv R4 OR R6 soit formé, dans lequel R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R9 sont définis comme ci-dessus. Dans encore un autre aspect de la présente invention, on envisage un procédé de préparation du composé de formule:
R - - COOR3 VI
VI
4 R6
R R5
dans laquelle: R1 et R2 chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un méthylènedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou.un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, consistant dans une étape de cyclisation du composé cyclopropyle de formule: R2 XIII
R4 6
OR dans laquelle R1, R2, R3, R, R R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, par traitement avec au moins 0,5 équivalent d'un acide de Lewis et au moins une quantité catalytique d'anhydride d'acide de formule:
<R9C-)20
dans laquelle: R9 est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, dans un solvant organique inerte jusqu'à ce que pratiquement l'aryl- tétralone- trans de formule:
R2 C OOR3VI
4 R
R
soit formée, dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme cidessus. Une mise en oeuvre préférée de la présente invention est le procédé de préparation d'une aryltétralone-trans de formule: o
<
OOR VIc
CH30 - OCH3
OR5
dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, comprenant l'étape de cyclisation du composé cyclopropyle de formule: K < 00R3 XIb
CH3 OR5 OR3
dans laquelle: R3 est un groupe protecteur de carboxyle; et R5 est un groupe protecteur de phénol, par traitement avec environ 1 équivalent d'acide de Lewis et environ 1 a 2 équivalents d'un anhydride d'acide de formule: o
(R9C-)20
dans laquelle:
R9 est un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plu-
sieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome,
dans un solvant organique inerte jusqu'à ce que pratiquement l'aryl-
têtralone-trans de formule: o
2 < OOR3
VIc
CH30 CH3
OR5 soit formée, dans laquelle R3 et RS sont comme définis ci-dessus, et déblocage éventuel et sélectif pour donner un composé de formule VIc dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R5 est un groupe protecteur de phénol ou R5 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupe protecteur
de carboxyle.
DESCRIPTION DES MISES EN OEUVRE SPECIFIQUES
Dans les exemples suivants, toutes les températures sont données en degrés Centigrade. Les points de fusion sont déterminés sur un appareil à point de fusion capillaire de Thomas-Hoover etne sont pas corriges. Les spectres de RMN du proton sont exécutes sur un spectromé- tre Bruker WM 360 dans CDC13. Les déplacements chimiques sont exprimés
en unités 6 et les constantes de couplage en Hertz. Les figures résul-
tantes de couplage sont désignés comme il suit: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; bp, large pic; et dd, doublet de
doublet. Les spectres infrarouges sont déterminés sur un spectrophoto-
mètre Beckman modèle 4240 et sont exprimés en centimètres réciproques.
La chromatographie sur couche mince (TLC) est effectuée sur des plaques
prérevêtues de gel de silice (60F-254) en utilisant la lumière ultra-
violette et/ou les vapeurs d'iode comme agents visualisants. La chroma-
tographie flash est effectuée avec du gel de silice Woelm (32-63 pm) et
les solvants indiqués. Toutes les évaporations de solvants sont effec-
tuées sous pression réduite. Comme cela est indiqué dans la présente, le terme Skellysolve B s'applique à une fraction de solvant de pétrole ayant un point d'ébullition dans l'intervalle 60-68 C, consistant
essentiellement en n-hexane, et le terme "éther" correspond à du-diéthyl-
éther à moins qu'indiqué autrement.
EXEMPLE 1
2-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-cyclopropane-
carboxylate d'éthyle (XIIIa) o < OCH o< J C2H5 NaH H3 '>
OCH3 (CH3)2SCH2CO2C2H5 CH30 OCH3
3OCH XXIIa XIIIa Dans un flacon a fond rond muni d'un col d'un litre, équipé d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à brome, d'une entrée d'azote et d'un septum, on place de l'hydrure de sodium (8,2 g, 0,17 mole, en dispersion à 50%). La dispersion est lavée avec de l'éther de pétrole (2 x 100 ml) puis séchée sous azote. L'iodure de triméthylsulfoxonium
(37,7 g, 0,17 mole) est ajouté puis on ajoute goutte à goutte du dimé-
thylsulfoxyde sec (45 ml) par l'intermédiaire d'une seringue sur une période de 30 minutes. La suspension est agitée à température ambiante pendant 1 heure et demie, puis on ajoute une solution de bromure de carbéthoxyméthyl-diméthylsulfonium (41,2 g, 0,18 mole) dans le diméthylsulfoxyde (60 ml) sur une période de O10 minutes, sous agitation
continuelle. La suspension blanche laiteuse est ensuite agitée à tem-
pérature ambiante pendant 1 heure et demie. Une suspension de 3,4,5-
triméthoxy-3',4'-méthylènedioxy-chalcone XXIIa (55,9 g, 0,16 mole) [préparée selon le procédé décrit par S. Wattanasin et W.S. Murphy, Synthesis, 647 (1980)] dans le diméthylsulfoxyde (185 ml) est ajoutée de
façon régulière sur une période de 5 minutes, puis le mélange réaction-
nel est agité à température ambiante pendant 17 heures. Ce mélange réactionnel est versé sur de l'acide chlorhydrique 0,1N froid (700 ml) et la matière gommeuse résultante est séparée de la solution aqueuse. La solution aqueuse est extraite à l'éther (2 x 500 ml). L'extrait combiné avec une quantité supplémentaire d'éther (500 ml) est utilisé pour dissoudre le précipité gommeux. La solution éthérée est successivement lavee avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse (500 ml, 5%) et
de l'eau, séchée (Na2SO4 et MgSO4) et concentrée pour produire l'iso-
mère- du composé en titre (68,0 g) sous forme d'un verre jaune clair.
Les résultats de spectroscopie RMN du proton de cette substance sont identiques à ceux reportés pour l'isomère-a par W.S. Murphy et
S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982).
Dans une autre expérience, la suppression de l'iodure de triméthyl-
sulfoxonium qui était utilisé dans la réaction du procéde précédent conduit aussi, avec un haut rendement, a l'isomère- du composé en titre. Ainsi, à une solution d'hydrure de sodium (0,67 g, 1,4 moles, dispersion à 50%) dans 10 ml de diméthylsulfoxyde sec, on ajoute le bromure de carbéthoxyméthyl-diméthylsulfonium (2,98 g, 1,2 moles), en ajoute ensuite 19 ml de diméthylsulfoxyde. Après 75 minutes environ, une
solution de la chalcone XXIIa (3,42 g, 1,0 mole) dans 21 ml de têtra-
hydrofuranne et 4 ml de diméthylsulfoxyde est ajoutee lentement sur une période de 35 minutes. Le mélange réactionnel est traité comme dans le procédé ci-dessus pour donner l'isomère-a du composé en titre avec un
rendement de 96%.
EXEMPLE 2
1,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylenedioxy-4-oxo-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
naphtalèene-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb) o o (a jC2C2H5 _ > o d N1 COC225
CH CH3CH 3OH3 CH 9O
J4CH3 3 3
-- XIIIa VIb A une solution de cyclopropylcetone XIIIa (0,8 g, 1,8 moles) dans
le chlorure de méthylène (40 ml), on ajoute BF3.Et2o (0,24 ml, 19 mmo-
les), puis on ajoute l'anhydride acétique (0,36 ml, 3,8 mmoles). La solution est agitée à température ambiante pendant 2 heures et demie, puis diluée par 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,2N et par ml de chlorure de méthylene. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 puis concentrée pour obtenir un solide huileux (0,72 g). La recristallisation dans l'éthanol absolu avec traitement sur charbon conduit au composé en titre, sous forme de solide cristallin blanc (0,46 g) dont le point de fusion est de 157 à 159 C. Les résultats du spectre de RMN du proton sont en accord avec ceux rapportés par
W.S. Murphy et S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982).
EXEMPLE 3
1,2,3,4-têtrahydro-6,7-méthylèenedioxy-4-oxo-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
naphtal ene-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb) Le procéde de l'exemple 2 est répété en prenant 50 mg (0,12 mmole) de cyclopropylcetone XIIIa excepté que le chlorure de méthylène utilisé dans cet exemple est remplacé par du nitrométhane et il conduit à 45 mg du composé en titre; la chromatographie sur couche mince TLC (gel de silice/éther:Skellysolve B 3/2) donne Rf = 0,26. Les résultats du spectre de RMN du proton sont identiques à ceux du produit formé dans
l'exemple 2.
EXEMPLE 4
1,2,3,4-têtrahydro-6,7-méthylènedioxy-4-oxo-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
naphtalene-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb) (a) Le procédé de l'exemple 2 est répété dans le chlorure de méthylène en prenant 50 ml (0,12 mmole) de cyclopropylcétone XIIIa excepté que le BF3.Et20 utilisé dans l'exemple précédent est remplacé par du tétrachlorure d'étain et on obtient ainsi, avec un rendement
d'environ 90%, du composé en titre.
(b) Le procédé ci-dessus (a) est répété sauf que le chlorure de
méthylène utilisé dans cet exemple est remplacé par du nitro-
méthane et on obtient ainsi, avec un rendement d'environ 90%, le
composé en titre.
(c) Le procédé ci-dessus (a) est répété à nouveau sauf que le chlorure de méthylène utilisé dans cet exemple est remplacé par du benzène
et on obtient ainsi le produit en titre.
La TLC (silice/éther:Skellysolve B 3/2) de chacun des trois produits cidessus donne un Rf de 0,26 et les spectres de RMN du
proton sont identiques à ceux du produit formé dans l'exemple 2.
EXEMPLE 5
1,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylènedioxy-4-oxo-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
naphtalene-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb) Le procédé de l'exemple 3 est répété en prenant 428 mg (1,0 mole) de cyclopropylcetone XIIIa et 204 mg (2,0 moles) d'anhydride acétique dans 5 ml de nitrométhane, sauf que l'équivalent de BF3.Et20 utilisé dans l'exemple précédent est remplacé par un demi-équivalent de BF3.Et20
(71 mg, 0,5 mmole) et on obtient ainsi le composé en titre. Les résul-
tats du spectre de RMN du proton sont identiques a ceux du produit formé
dans l'exemple 3.
EXEMPLE 6
1,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylenedioxy-4-oxo-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
naphtalène-2-carboxylate d'éthyle-trans (VIb) A une solution de cyclopropylcetone XIIIa (428 mg, 1,0 mmole) dans ml de nitrométhane, est ajoutée comme catalyseur de l'anhydride acétique (10,2 mg, 0,1 mole) puis du BF3.Et20 (142 mg, 1,0 mmole). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et suivi par chromatographie liquide sous haute pression. Apres environ 100 heures, le mélange réactionnel est traité par 10 ml de soude 0,2N puis dilué par ml de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, séchée et évaporée sous pression réduite pour donner le composé en titre. Le spectre de RMN du proton est ldentique à celui du produit formé dans
l'exemple 2, à part la présence de quelques impuretés.
EXEMPLE 7
1,2-dihydro-6,7-méthylènedioxy-4-acétoxy-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)naphtalène-2-carboxylate d'éthyle-trans (XIVb) 00- o:
O O-ÉCH3
K: I = COCHs IIIJIII1 <ma-C0 mC02C2i5
CH30 OCH O
OCH3 CH3H3
XIIIa XIVb A une solution de cyclopropylcétone XIIIa (1,40 g, 3,24 mmoles) dans le chlorure de méthylène (50 ml), on ajoute de l'anhydride acétique (0,61 mg, 6,47 mmoles) puis BF3.Et20 (0,40 ml, 3,25 mmoles). La solution est agitée pendant 5 minutes puis traitée par une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N (35 ml). La couche organique est séparée, lavée a l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée a la consistance d'un sirop (1,53 g). La chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle/chlorure de méthylène 5/95) révèle deux spots principaux de Rf = 0,47 et 0,27 (Rf de la matière première = 0,36). Une chromatographie sur colonne de gel de
silice utilisant de l'acétate d'éthyle à 3% dans le chlorure de méthy-
lane comme éluant donne les deux composés à l'état de pureté analytique.
Le compose migrant plus vite (0,52 g, Rf = 0,47) est caractéris-
tique du composé en titre dont le point de fusion est 124-129 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C25H2609
et on obtient les valeurs suivantes:
_ ____C - H
- calculées..... 63,82 5,57 - trouvées...... 63,52 5,74 RMN 1H (CDCl3, 6) : 1,18 (t, 3H, 7,2 Hz); 2,31 (s, 3H); 3,62 (t, 1H, ,5 Hz); 3,81 (s, 9H); 4,10 (q, 2H); 4,49 (d, 1H, 5,5 Hz); ,55 (d, 1H, 5,7 Hz); 5,92 (s, 2H); 6, 52 (s, 3H); 6,68 (s, 1H).
Le composé migrant plus lentement (0,40 9, Rf = 0,27) est identi-
fié comme étant la tétralone VIb, qui est identique au composé obtenu
dans l'exemple 2.
EXEMPLE 8
1,2-dihydro-6,7-méthylènedioxy-4-acétoxy-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
naphtalene-2-carboxylate d'éthyle-trans (XIVb) Le procédé de l'exemple 7 est répété sauf que le BF3.Et20 utilisé
dans cet exemple est remplacé par du chlorure de zinc et, après 24 heu-
res à température ambiante, le mélange réactionnel donne avec un ren-
dement supérieur à 90% le composé en titre; TLC (silice/acétate d'é-
thyle:chlorure de méthylène 5/95) donne un Rf de 0,47. Les résultats du spectre de RMN du proton sont identiques à ceux du produit formé dans
l'exemple 7.
EXEMPLE 9
1,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylènedioxy-4-oxo-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
naphtalène-2-carboxylate d'éthyle-cis (XVIb)
C C2H5 ICOOC2 H5
3 OCH 3 CH30 OCH3 3
0 3 OCH3
VIb XVIb A une solution de 1,7 mole de n-butyllithium dans l'hexane (10,6 ml, 18 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (10 ml) à -78 C et sous azote, on ajoute lentement la diisopropylamine (2,52 ml, 18,0 mmoles). Après
agitation de la solution pendant 20 minutes, une solution de tétralone-
trans VIb (1,93 g, 4,51 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (40 ml) est ajoutée goutte à goutte sur une période de 30 minutes a -78 C. Après addition complète, le mélange orange est réchauffé lentement à -40 C sur une période d'une heure et agité ultérieurement pendant 30 minutes. Une
solution d'acide chlorhydrique concentré (3,5 ml) dans le tétrahydrofu-
ranne (3,5 ml) est alors ajoutée en une fois pour former une solution jaune pale. Apres avoir atteint la température ambiante, le mélange est dilué par 50 ml d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait organique total est séché (MgSO4) et concentré pour donner 2,1 g de produit qui est recristallisé dans l'éthanol à 95%. La recristallisation dans l'éthanol absolu avec refroidissement lent à la température ambiante donne le composé en titre sous forme d'un
solide cristallin de point de fusion 136,5 à 137,5 C.
RMN 1H (CDCl3, d): 1,24 (t, 3H, 8 Hz); 2,88 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,76 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,16 (q, 2H, 8 Hz); 4,72 (d, 1H,
6 Hz); 6,10 (s, 2H); 6,24 (s, 2H); 6,68 (s, 1H); 7,64 (s, 1H).
EXEMPLE 10
1,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylènedioxy-4-hydroxy-1-(3,4,5-triméthoxy-
phényl)-naphtalène-2-carboxylate d'éthyle (VIId)
O OH
O XC 2-' Co2C2 Q > CO C H
29 > _ 2 2 5
CH30 H OCH3 CH3 H 3
OCH3 OCH3
OCl3 VIb VIId
A une solution de tétralone VIb (6,25 g, 14,6 mmoles) dans l'étha-
nol à 95% (100 ml) et de chlorure de méthylène (50 ml), on ajoute une solution froide de borohydrure de sodium (0,42 g, 11,1 mmoles) dans l'eau (5 ml). La solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures et à 40 C pendant 30 minutes. La solution est diluée à l'eau (50 ml) et concentrée jusqu'à obtention d'un résidu solide à 35 C. Le résidu se partage entre le chlorure de méthylène (100 ml) et l'eau
(100 ml). La couche aqueuse est ensuite extraite au chlorure de méthy-
* lène (100 ml) et l'extrait organique total est séché (MgSO4) et concen-
tré jusqu'à obtenir un résidu solide (5,95 g).
La recristallisation dans l'éthanol à 95% fournit le composé en
titre sous forme de solide cristallin de point de fusion 151-152 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C23H2608
et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées..... 64,18 6,09 - trouvées...... 64,03 6,02 RMN 1H (CDCl3, d) : 1,15 (t, 3H, 7,2 Hz); 2,06 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,46 (d, 1H, 8,6 Hz); 2,95 (m, 1H); 3,78 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,06 (q, 2H, 7,2 Hz); 4,31 (d, 1H, 7,7 Hz); 4,83 (m, 1H); ,91 (2H); 6,24 (s, 2H); 7,07 (s, 1H).
Ir (KBr), Vmax, cm 1: 3290, 1730, 1725, 1590, 1235, 1122.
EXEMPLE 11
1,2-dihydro-6,7-méthylènedioxy-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-
carboxylate d'éthyle-trans (VIIIb) OH
5 < C CH --- 02C2H5
Co 2C 2H5
CH 3 1 OCH3 CH0OCH3
3 3
VIId VIIlIb Une suspension de l'alcool VIId (0,42 g, 1,0 mmole) dans le toluène (15 ml) contenant le monohydrate de l'acide paratoluénesulfonique (4 mg) est chauffée au reflux dans un appareil de Dean-Stark pendant
1 heure. La chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle/Skelly-
solve B 1/1) révèle que toute la matière de départ (Rf = 0,40) est transformée en un nouveau composé (Rf = 0,69). La solution est refrol-
die, lavée par une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 5% et de l'eau, puis concentrée sous pression réduite jusqu'à consistance d'un résidu huileux. Le résidu est purifié sur une colonne chromatographique contenant du gel de silice (20 g) en utilisant le chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle à 3% dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution pour donner le composé en titre (Rf = 0,69), sous forme d'un
solide amorphe blanc dont le point de fusion est 129,5 à 130,5 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C23H2407
et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées..... 66,98 5,87 - trouvées...... 66,83 5,87 RMN 1H (CDCl3, 6) : 1,14 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,59 (m, 2H); 3,80 (s, 6H); 3,83 (s, 3H); 4,07 (q, 2H, 7,3 Hz); 4,40 (d, 1H, 9,4 Hz); ,82 (dd, 1H, 3,9 Hz, 9,6 Hz); 5,89 (t, 2H); 6,39 (s, 1H);
6,42 (s, 2H); 6,49 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz); 6,63 (s, 1H).
Ir (KBr), vmax, cm-1: 1726, 1580, 1240, 1125.
EXEMPLE 12
Acide 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-méthylènedioxy-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimé-
thoxyphényl)-naphtalène-2-carboxylique (VIIb) OC H3
L OH
O oCo2E NaBH4 Co <VIH
CH3 CH3 CH30 OCH3
VId VIIb La tétralone VIb préparée dans l'exemple 2 est hydrolysée selon le procédé décrit par W.S. Murphy et S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271
(1982) et le produit résultant, c'est-a-dire l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-
6,7-méthylenedioxy-4-oxo-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-
carboxylique (VId) est traité par du borohydrure de sodium selon le procédé général décrit par W.J. Gensler et coll., J. Am. Chem. Soc., 82, 1714 (1960) pour donner le produit en titre sous forme d'un solide
cristallin de point de fusion 191,5-193 C (point de fusion de la litté-
rature 181,4-182 C).
EXEMPLE 13
Acide 1,2-dihydro-6,7-méthylènedioxy-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphta-
lène-2-carboxylique-trans (VIIIc)
OH
o <0
C O2H 0 O2H
CH3 OCH3 CH3 CH3
OCH3 H3
VIIb VIIIc Une suspension de l'alcool VIIb (400 mg, 0,99 moles) dans le
toluène (20 ml) contenant le monohydrate de l'acide paratoluènesulfo-
nique (10 mg) est mise à reflux pendant 2 heures dans un appareil de DeanStark. La solution réactionnelle est refroidie, lavée à l'eau (15 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour obtenir un
solide blanc (363 mg).
Par recristallisation et traitement sur charbon du solide dans le
méthanol, on obtient le composé en titre sous forme d'un solide cristal-
lin de point de fusion 177-180 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-
mule:
C21H2007
et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées..... 65,62 5,24 - trouvées...... 65,61 5,26 RMN 1H (CDCl3, ô) : 3,60 (m, 1H); 3,78 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,40 (d, 1H, 7,8 Hz); 5,83 (dd, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz); 5,91 (d, 2H); 6,39 (s,
2H); 6,41 (s, 1H); 6,53 (dd, 1H, 1,8 Hz, 9,7 Hz); 6,64 (s, 1H).
Ir (KBr), Vmax, cm1: 1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 1250, 1130.
EXEMPLE 14
1,2-dihydro-6,7-méthylènedioxy-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-
carboxylate de benzhydryle-trans (VIIIa) C 2 022CHPh2
CH3 OH 3CH30 OCH3
aJ OH3 CH3 VIIIc VIIIa Une solution de l'acide VIIIc (1,63 g, 4,24 mmoles) , du benzhydrol (0,79 g, 4,29 mmoles), de l'acide paratoluènesulfonique sous forme de monohydrate (37 mg) dans le toluène (100 ml) est mise à reflux pendant 2 heures en utilisant un appareil de Dean-Stark. La progression de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle à 2% dans le chlorure de méthylène). La solution est refroidie à la température ambiante et lavée avec une solution de bicarbonate de
sodium aqueux à 5% (90 ml), a l'eau (50 ml), séchée sur MgSO4 et concen-
tree jusqu'à consistance d'une huile brune (2,43 g), qui est ultérieure-
ment purifiée par chromatographie sur colonne (gel de silice) pour fournir le composé en titre sous forme d'une substance amorphe solide
dont le point de fusion est 149-156 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C34H3007
et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées..... 74,17 5,49 - trouvées...... 74,13 5,62 RMN 1H (CDCl3, 6) : 3,72 (s, 6H); 3,73 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,41 (d, 1H, 9,6 z4 583 {ddH', 4,2 Hz, 9,6 Hz); 5,89 (t, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,38 (s, 2H); 6,52 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz); 6,65 (s, 1H);
6,77 (s, 1H); 7,37-7,07 (m, 10H).
EXEMPLE 15
dl-8,9-dihydro-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5,8-méthano-1,3-dioxolo-
(4,5-h)(2)benzoxepin-7(5H)-one(5o,8e,9a) (XVa) OH
O '
1 0 CH
C3 H3 -CH 30 H
OCH3 OCH3
VIIb XVa Une suspension de l'alcool VIIb (42,9 g, 0,107 mole) dans 1 litre de toluène contenant le monohydrate de l'acide paratoluènesulfonique
(500 mg) est chauffée à la température de reflux pendant environ 2 heu-
res et demie en utilisant un appareil de Dean-Stark. Le mélange est alors traité par 19,6 g (0,107 mole) de benzhydrol dans une quantité supplémentaire de toluène (100 ml) et mis à reflux pendant 3 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est lavé par une solution de Na2CO3 aqueux à 5% et une solution saturée de chlorure de sodium, séché
sur MgSO4 et concentré à 49,0 g.
Le résidu est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (350 g) en utilisant le chlorure de méthylène à 5% d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution pour obtenir le composé en titre. Un échantillon est recristallisé dans l'éthanol à 95% en présence de charbon pour produire le composé en titre sous forme d'un solide cristallin dont le point de fusion est de 191,5
a 193,5 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C21H2007
et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées..... 65,79 5,26 - trouvées...... 65,32 5,30 RMN 1H (CDC13, d) : 2,43 (m, 2H); 2,98 (d, 1H, 5,0 Hz); 3,78 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,40 (bs, 1H); 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz); 5,97 (m, 2H);
6,29 (s, 2H); 6,49 (s, 1H); 6,75 (s, 1H).
Dans une autre expérience, le procédé ci-dessus est répété sauf que le benzhydrol utilisé est supprimé de la réaction et on obtient
ainsi la lactone désirée XVa.
EXEMPLE 16
1,2-dihydro-6,7-méthylenedioxy-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-
carboxylate de benzhydryle-trans (VIIIa) o <o Co CO2CHP ?C
CH.0 OCH3 CHQ30 OCH3
OCH3 OCH3
XVa VIIIa Un mélange de la lactone XVa (3,9 g, 6,2 mmoles) et de benzhydrol (1,87 g, 10,2 mmoles) dans 100 ml de toluène contenant le monohydrate de l'acide paratoluenesulfonique (200 mg) est chauffé au reflux pendant - eenviron 2-heures etdemte en utilisant un appareil de Dean-Stark. Apres
avoir recueilli la quantité théorique d'eau (0,2 ml), le mélange réac-
tionnel est lavé par une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur MgSO4 et concentré jusqu'à consistance d'une huile qui est ultérieurement purifiée par élution d'une solution dans le chlorure de méthylène de l'huile sur une cartouche de gel de silice (15 g) avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène (75 ml). Le filtrat est évaporé sous pression
réduite pour produire 4,06 g de produit sous forme d'huile. Un échantil-
lon est ultérieurement purifié par chromatographie sur colonne d'alumine en utilisant le chlorure de méthylène à 2% d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène comme éluant pour donner le composé en titre sous la forme d'une substance amorphe solide qui est identique au produit
formé dans l'exemple 14, son point de fusion est de 149-156 C.
EXEMPLE 17
1,2-dihydro-6,7-méthylènedioxy-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-
carboxylate d'éthyle-cis (IXb) 0 = o 2 I2Q5 <0 CoOcoil
CH30 OCH3 CH30 OCH3
OCH3 OCH3
VIIIb IXb A une solution de 1,7M de n-butyllithium dans l'hexane (7,3 ml, 12,4 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (20 ml) à -78 C et sous azote, on ajoute goutte à goutte la diisopropylamine (1,75 ml, 12,5 mmoles). Après agitation pendant 5 minutes, une solution d'oléfine-trans VIIIb (2,06 g, 5,0 mmoles) dans le tôtrahydrofuranne (10 ml) est ajoutée goutte à goutte sur une période de 20 minutes à l'aide d'une seringue. Apres addition complète, le mélange réactionnel est chauffé à -40 C sur une
période de 30 minutes puis agité à cette température pendant 30 minutes.
A cette solution agitée, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (2, 2 ml) dilué dans le tétrahydrofuranne froid (2,5 ml). Le bain acétone
carbo-glace est enlevé et le mélange réactionnel est chauffé à tempéra-
ture ambiante. Le tétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite et le résidu résultant est partagé entre de l'eau (100 ml) et du chlorure de méthylène (100 ml). La phase aqueuse est extraite ultérieurement par du chlorure de méthylène (50 ml) et l'extrait organique total est lavé à l'eau (100 ml), séché sur MgSO4 et concentré à une consistance d'huile (2, 1 g). Cette huile est ultérieurement purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle à 5% dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution pour obtenir le composé en titre sous forme d'un solide amorphe (1,74 g). La recristallisation dans l'éthanol donne un échantillon analytique dont le point de fusion est de
112-113 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C23H2407
et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées..... 66,98 5,87 - trouvées...... 66,87 5,82 RMN 1H (CDCl3, d) : 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,75 (s, 6H); 3,76 (s, 3H); 4,07-3,95 (m, 3H); 4, 30 (d, 1H, 7,7 Hz); 6,11 (m, 2H); 6,45 (s,
2H); 6,50 (dd, 1H, 3,0 Hz, 9,7 Hz); 6,61 (s, 1H); 6,65 (s, 1H).
Ir (KBr), vmax' cm 1: 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130.
EXEMPLE 18
1,2-dihydro-6,7-méthylènedioxy-1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalène-2-
carboxylate de benzhydryle-cis (IXc) 0 C02CHPh2 0 2 1 > - CHPh2
CH30 OCR OCH3 0CR3
OCH3 CH3 OCH3
0CO3 CH 3
VIIIa IXc Le procédé de l'exemple 17 est répété sauf que l'oléfine-trans VIIIb utilisée dans cet exemple est remplacée par l'oléfine-trans VIIIa
et on obtient ainsi le composé en titre sous forme d'un solide cireux.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C34H3007
et on obtient les valeurs suivantes:
C H
- calculées..... 74,17 5,49 - trouvées...... 74,17 5,76 RMN 1H (CDCl3, 6) : 3,51 (s, 6H); 3,73 s, 3H); 4,38 (dt, 1H, 7,4 Hz, 2,9 Hz); 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz); 5,91 (2H); 6,19 (dd, 1H, 2,7 Hz, 9,7 Hz); 6,40 (s, 2H); 6,51 (dd, 1H, 2,9 Hz, 9,8 Hz); 6,65 (s,
2H); 6,75 (s, 1H); 7,11-7,37 (m, 10H).
EXEMPLE 19
dl-8,9-dihydro-9-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5,8-méthano-1,3-dioxolo(4,5-h)-
(2)benzoxepin-7(5H)-one(5e,8e,9a) (XVIIIa) 0o (o
0 'CO 2CH2CH3
CCH3 H3OCH3 CH3 OCH3
OCH 3 OCH3
XVIb XVIIIa A une solution de 1'aryltêtralone-cis XVIb (124 mg, 0,29 mmole) dans 10 ml de têtrahydrofuranne sec, on ajoute 0,29 ml de LiBH4 2, 0M dans le tétrahydrofuranne (0,58 mmole). Après agitation à température ambiante pendant 17 heures, le mélange réactionnel est traité par 7 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et les couches de solvant sont séparées. La couche aqueuse est ultérieurement extraite a l'éther (3 x 5 ml), et l'extrait organique total est séché (MgSO4) et concentré pour obtenir une huile jaune clair. Cette huile est ultérieurement purifiée par chromatographie préparative sur couche mince en utilisant
du méthanol à 5% dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution.
La fraction appropriée présentant un Rf d'environ 0,53 est collectée,
filtrée et concentrée pour donner le composé en titre sous forme d'hui-
le; TLC (silice/méthanol:chlorure de méthylène 5/95) donne un Rf de 0,53. RMN 1H (CDCl3, 6): 2,33 (d, 1H, 11,5 Hz); 2,82 (m, 1H); 3,03 (t, 1H, 4,9 Hz); 3,78 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,36 (d, 1H, 4,5 Hz); 5,24 (d, 1H, 5,2 Hz); 5,94 (bd, 2H); 6,30 (s, 2H); 6,48 (s, 1H); 6,75
(s, 1H).
EXEMPLE 20
dl-[3ae,4a,5a,10bB]-3a,4,5,10b-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-triméthoxy-
phényl)-1,3-dioxolo(6,7)napth(2,1-d)isoxazole-4-carboxylate d'éthyle (Xa) 0-N Br
-
(C 02 CC2 C2 5 "C 0C Es
CH30 LOCH3 CH30 H3
OCH3 OCH3
IXb Xa A. Dibromoformaldoxime A l'hydrate de l'oxime de l'acide glyoxylique (12 g, 112 moles) dans l'eau (60 ml), on ajoute sous agitation et à la température du bain de glace (0-4 C) du chlorure de méthylène (130 ml) et du bicarbonate de sodium (18,83 g, 224 mmoles). A ce mélange, comprenant deux phases, on ajoute du brome (35,84 g, 488 mmoles) en solution dans du chlorure de méthylène (50 ml) et l'agitation est continuée pendant 7 heures (à 0 C) puis encore pendant 13 heures à température ambiante. L'excès de brome
est détruit par addition soigneuse de thiosulfate de sodium solide.
La couche organique est séparée et la couche aqueuse extraite ultérieurement avec du chlorure de méthylène (2 x 100 ml). L'extrait organique total est séché (Na2SO4) et évapore pour produire le produit en titre sous forme d'un solide blanc (11,4 g, 50,13% de rendement). Une fraction de cette substance est recristallisée dans le Skellysolve B
pour obtenir un échantillon analytique de point de fusion 65-70 C.
Ir (KBr): 3000-3600, 1580 et 980 cm'1.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-
mule: CHNOBr2 et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 5,91 0,49 6,90 - trouvées...... 5,40 0,20 6,95 B. dl[3ae,4a,5a,10bB]-3a,4,5,10b-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-trimé-
thoxyphényl)-1,3-dioxolo(6,7)napth(2,1-d)isoxazole-4-carboxylate d'é-
thyle (Xa)
A une solution d'oléfine-cis IXb (0,10 g, 0,24 mmole) dans l'acé-
tone, on ajoute la dibromoformaldoxime (146 mg, 0,72 mmole) (préparée dans l'étape A) puis KHCO3 (145 mg, 1,45 mmoles). La solution est mise à
reflux à 56 C pendant 3 heures.
Une chromatographie sur couche mince (éther:Skellysolve B 1/1) indique que la plupart des matériaux de départ (Rf = 0,30) est consommée
et que la tâche de produit de Rf = 0,19 est apparue.
La solution est refroidie, les solides sont séparés par filtration et lavés au chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré pour donner
un solide huileux jaune. Le produit pur (72 mg) est obtenu par chroma-
tographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle à
4% dans le chlorure de méthylène conmme solvant d'élution.
La recristallisation dans l'éthanol donne le composé en titre sous forme de solide cristallin dont le point de fusion est de 212-214 C (décomposition).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-
mule: C24H24NO8Br et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 53,95 4,53 2,62 - trouvées...... 53,64 4,52 2,91 RMN 1H (CDCl3, 6): 1,19 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,14 (dd, 1H, 4,9 Hz, 10,7 Hz); 3,76 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 3,93 (t, 1H, 10,3 Hz); 4,10 (q, 2H); 4,37 (d, 1H, 4,9 Hz); 5,71 (d, 1H, 9,7 Hz); 5,98 (s, 2H); 6,08 (s,
2H); 6,57 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).
Ir (KBr), vmax, cm1: 1732, 1590, 1495, 1482, 1232, 1120.
EXEMPLE 21
dl-[3ae,4",5a,lobB]-3a,4,5,10b-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-triméthoxy-
phényl)-1,3-dioxolo(6,7)napth(2,1-d)isoxazole-4-carboxylate de benzhy-
dryle (Xb)
N
Br 00O- ',C02CHPh2 2CHPh2
QCH3QIOCH3 CH30 CH3
OCH3 OCH3
IXc Xb A une solution d'oléfine-cis IXc (0,85 g, 1,54 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (40 ml), on ajoute la dibromoformaldoxime (0,94 g, 4, 63 mmoles), puis KHCO3 (0,47 g, 4,69 mmoles). La suspension est mise à reflux pendant 3 heures. Une chromatographie sur couche mince (éther/Skellysolve B 1/1) révèle que la réaction est approximativement complète à 60%. En conséquence, on ajoute une quantité supplémentaire de dibromoformaldoxime (0,47 g) et de KHCO3 (0,24 g) au mélange réactionnel et la solution est encore mise à reflux pendant 2 heures et demie. La solution est refroidie et concentrée pour obtenir une huile qui est partagée entre le chlorure de méthyle et l'eau. La couche aqueuse est ensuite extraite au chlorure de méthylène et l'extrait organique total
est séché sur sulfate de magnésium et concentré à consistance d'huile.
Le composé en titre (0,61 g, Rf = 0,25) est obtenu sous forme d'un solide par chromatographie sur colQnne de gel de silice de l'huile ci-dessus en utilisant de l'acétate d'éthyle à 1-3% dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution. Un échantillon analytique dont le point de fusion est de 164,5 à 168 C est obtenu par trituration avec de
1 'éthanol.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présentela formule: C35H30N08Br et on obtient les valeurs suivantes: C H N Br - calculées..... 62,50 4,50 2,08 11,88 - trouvées...... 62,12 4,45 2,08 10,75 RMN 1H (CDCl3, a): 3,30 (dd, 1H, 4,7 Hz, 9,4 Hz); 3,44 (s, 6H); 3,76 (s, 3H); 3, 96 (t, 1H, 9,7 Hz); 4,34 (d, 1H, 4,7 Hz); 5,69 (d, 1H, ,1 Hz); 5,95 (s, 2H); 5,98 (d, 2H); 6,57 (s, 1H); 6,93 (s, 1H);
7,01 (s, 1H); 7,39-7,12 (m, 10H). -
Ir (KBr), Vmax, cm 1: 1750, 1590, 1502, 1483, 1240, 1130.
EXEMPLE 22
dl-E3aa,4,5",10Oba]-3a,4,5,1Ob-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-triméthoxy-
phényl)-1,3-dioxolo(6,7)napth(2,1-d)isoxazole-4-carboxylate d'éthyle (XXI)
O- N
:",--Br
0 F
0 Co2 C 2H5 00C2 2
-
CH30 OCH3 CH30 OCH3
OCH3 OCH3
VIIIb XXI A une solution d'oléfine-trans VIIIb (100 mg, 0,24 mmole) dans l'acétate d'éthyle (5 ml), on ajoute la dibromoformaldoxime (148 mg, 0,73 mmole) puis KHCO3 (145 mg, 1,45 mmoles) et de l'eau (2 gouttes). Le
mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures.
Une chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle a 5% dans le chlorure de méthylène) révèle que toute la matière de départ (Rf = 0,71) est consommée et que deux nouvelles taches de Rf = 0,57 et 0,90 sont apparues. Le mélange réactionnel est filtré et les-précipités solides sont lavés à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est séché sur sulfate de magnésium et concentré pour obtenir un résidu solide. Le produit désire (Rf = 0,57) est obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant le chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle à 10% dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution, sous forme d'un solide
amorphe (80 mg) dont le point de fusion est de 208 a 209 C (décomposi-
tion). Un échantillon analytique du composé en titre est obtenu par recristallisation dans l'éthanol à 95%. Son point de fusion est de
212-214 C (décomposition).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C24H24NO8Br et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 53,95 4,53 2,62 - trouvées...... 53,95 4,48 2,58 RMN 1H (CDCl3, d): 1,04 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,12 (t, 1H, 8,1 Hz); 3,80 (s, 6H); 3, 84 (s, 3H); 4,08-3,92 (m, 3H); 4,17 (d, 1H, 8,1 Hz); 5,62 (d, 1H, 10,1 Hz) ; 5,97 (s, 2H); 6,31 (s, 2H); 6,37 (s, 1H); 6,95
(s, 1H).
Ir (KBr), vmax' cm- 1: 1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120.
EXEMPLE 23
Acide dl-[3aB,4%,5%,10bo]-3a,4,5,10b-tétrahydro-3-chloro-5-(3,4,5-trimé-
thoxyphényl)-1,3-dioxolo(6,7)napth(2,1-d)isoxazole-4-carboxylique (Xc) ON Br N o 'ci = Ph2 H
CH3 OCH3
OCH 3 OC3
3 OCH3
Xb Xc
A une solution de l'ester Xb (0,41 g, 0,61 mmole) dans le nitro-
méthane (12 ml), on ajoute à température ambiante de l'acide chlorhy-
drique 1N (3,5 ml dans du nitrométhane). La solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures et à la température d'un bain de glace pendant 30 minutes. La solution refroidie est filtrée pour obtenir le composé en titre sous forme d'un solide cristallin blanc (175 mg)
dont le point de fusion est de 238,5 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
_ _C22H20N08C1
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 57,21 4,36 3,03 - trouvées...... 57,13 4,39 3,18 RMN 1H (CDCl3, d): 3,24 (dd, 1H, 4,9 Hz, 11,0 Hz); 3,74 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 3, 96 (t, 1H, 10,7 Hz); 4,42 (d, 1H, 4,7 Hz); ,76 (d, 1H, 9,8 Hz); 5,98 (s, 2H); 6,12 (s, 2H); 6,58 (s, 1H);
7,02 (s, 1H).
Ir (KBr), -max' cm': 2800-3100, 1715, 1520, 1485, 1230, 1125, 1035.
EXEMPLE 24
Acide dl-[3aS,4a,5a,10b]-3a,4,5,10b-tétrahydro-3-bromo-5-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-1,3-dioxolo(6,7)napth(2,1-d)isoxazole-4-carboxylique (Xd) OCr- N O N Br B <o 2CHPh2 = 2H
*2CH3 O CH CH30 OCH3
3 OCH3
Xb Xd
On laisse s'échauffer à température ambinate une solution refroi-
die à 0 C de l'ester Xb (134 mg, 0,2 mmole) dans 1,3 ml d'acide tri-
fluoroacétique. Apres 2 heures d'agitation, l'acide trifluoreacétique est éliminé sous pression réduite à 35 C environ. Le résidu est traité par de l'eau et filtré pour donner le composé en titre. Une fraction du solide est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le chlorure de méthylène comme solvant d'élution
pour fournir le composé en titre (42 mg) sous forme d'un solide cristal-
lin de point de fusion de 225-229 C.
EXEMPLE 25
Acide dl-E[l,2a,3$,4B]-1,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-naphtalène-2-carboxyl ique (XIg) o-N C\ Cl OH o. o <
H 02H
103 COCHI QH30DCH3
OCH3 OCH3
Xc X Ig A une suspension d'acide chloro-isoxazoline Xc (2,0 g, 0,43 mmole) dans le méthanol (100 ml), on ajoute du nickel de Raney-(environ 0,5 cc) et la suspension est agitée sur un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 42 psi pendant 4 heures. L'oxyde de platine (50 mg) est ajouté à la solution et l'agitation est continuée sur l'hydrogénateur pendant encore 2,5 heures. Les catalyseurs sont séparés par filtration sur une couche de terre de diatomées et le filtrat est concentré pour obtenir un résidu solide (2 g). Une chromatographie sur couche mince (méthanol à 20% dans le chlorure de méthylène) du résidu solide révèle a côté de l'acide de départ (Rf = 0,53) deux composés supplémentaires de Rf = 0,30 (majoritaire) et de Rf = 0,09 (minoritaire). Le composé majoritaire de Rf = 0,30 est isolé sous forme d'un solide blanc (0,9 g)
par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant du chlo-
rure de méthylène et du méthanol dans les proportions 5/1 comme solvant
d'élution. La recristallisation dans le méthanol conduit à un échantil-
lon analytique du composé en titre dont le point de fusion est de
245-246,5 C (décomposition).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C22H21NO8
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 61,82 4,95 3,28 - trouvées...... 61,67 4,94 3,27 RMN 1H (CDCOOl3,): 3,35 (dd, 1H, 3,4 Hz, 12,4 Hz); 3,71 (dd, 1H, 12,5 Hz, 5,8 Hz) ; 3,74 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 4,55 (d, 1H, ,7 Hz); 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz); 5,94 (m, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,41
(s, 1H); 6,86 (s, 1H).
Ir (KBr), Vmax' cm-1: 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240,
1130, 1035.
EXEMPLE 26
Acide dl-[la,2%,30,4B]-1,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-naphtalêne-2-carboxylique (XIg) o- N t ci OH
O C
- 02H O CO2H
CH3O OCH3 CH30 OCH 3
OCH3 OCH3
Xc XIg Du nickel de Raney (environ 1,0 cc) est ajouté à une suspension d'acide chloro-isoxazoline Xc (1,40 g, 3,23 moles) dans le méthanol (200 ml), et la suspension est hydrogénée sur un appareil de Parr sous
une pression d'hydrogène initiale de 50 psi pendant 2 heures.
Le catalyseur est séparé par filtration sur terre de diatomées et
le solvant est évaporé sous pression réduite.
La solution aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 6N
et extraite avec du méthanol à 10% dans le chlorure de méthylène.
L'extrait organique total est séché sur MgSO4 et évaporé pour donner le composé en titre sous forme d'un solide amorphe (0,8 g, 60%) dont le spectre de RMN du proton est identique a celui du produit formé
dans l'exemple 25.
EXEMPLE 27
dl-[1cl,2p,3t,4p1-1,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimé-
thoxyphényl)-naphtalene-2-carboxylate d'éthyle (XIh) -N <o <o0. CH30 Br
)2C2H5
= >
OCH3 OCH3 Xa XIh A une suspension de l'ester Xa (0,106 9, 0,2 mmole) dans de l'acétate d'éthyle saturé d'eau (20 ml) et du méthanol (5 ml), on ajoute de l'acide borique (36 mg, 0,6 mole) puis du nickel de Raney (environ 0,1 cc). La suspension est hydrogénée dans un appareil de Parr a 40 psi pendant 6 heures. Une chromatographie sur couche mince (acetate d'éthyle a 5% dans le chlorure de méthylène) révèle à côté de l'ester de départ Xa (Rf a 0,61) un nouveau composé dont le Rf - 0,15. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré pour obtenir un résidu solide. Une chromatographie sur colonne de gel de silice de ce résidu en utilisant des solutions d'acetate d'éthyle a 5 et 10% dans le chlorure
de méthyle comme solvant d'élution fournit le composé en titre (Rf -
0,15) sous forme d'un solide amorphe (54 mg). La recristallisation dans l'éthanol a 95% fournit le composé en titre de point de fusion de
215-216 C.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C24H25N08
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 63,29 5,53 3,08 - trouvées...... 63,16 5,59 3,02 RMN 1H (CDCl3, ô): 1,17 (t, 3H, 7,3 Hz); 2,62 (d, 1H, 4,4 Hz); 3,44 (dd, 1H, 3,3 Hz, 12,4 Hz); 3,74 (m, 1H); 3,74 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 4,06 (q, 2H, 7,1 Hz); 4,54 (d, 1H, 5,9 Hz); 5,07 (t, 1H, 3,8 Hz); ,97 (dd, 2H); 6,03 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
Ir (KBr), Vmax, cm'1: 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.
EXEMPLE 28
dl-[l,2"s,30,4e]-1,2,3,4-têtrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimé-
thoxyphényl)-naphtalène-2-carboxylate d'éthyle (XIh)
O5N OH
Br CN
0 '02C2H5 CH
O 2
CH 0 OCH3 CH30 H3
OCH3 OCH
Xa XIh Une solution d'ester Xa (64 mg, 0,12 mmole) dans 5 ml de benzène
sec sous atmosphère d'hydrogène est traitée par de l'hydrure de tributyl-
étain (0,12 ml, 0,45 mole) et du 2,2'-azobisisobutyronitrile (2 mg). Le mélange est chauffé à la température de reflux pendant 6 heures puis
agité à température ambiante durant toute la nuit. Le mélange réaction-
nel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant des solutions d'acétate d'éthyle à 5 et 15% dans le chlorure de méthylène conmme
solvants d'élution. Les fractions appropriées sont combinées et évapo-
rées sous pression réduite pour donner le composé en titre dont le spectre de RMN du proton est identique à celui du produit formé dans
l'exemple 27.
EXEMPLE 29
dl-[lc,2",38,48]-1,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimé-
thoxyphényl)-naphtalène-2-carboxylate d'éthyle (XIh) o0 N OH Br CN tO2 C2H52Co 2 H5
CH..O H
OCi3 H3 XIh Xa Une suspension de l'ester Xa (106 mg, 0,2 mmole) dans 10 ml de méthanol aqueux à 90% contenant 0,08 mg d'acide.chlorhydrique concentréet 10 mg de charbon palladié à 10% (55% en poids d'eau) est hydrogénée sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère pendant 24 heures, puis abandonnée pendant 5 jours. Le catalyseur est séparé par filtration sur terre de diatomées et la solution est neutralisée à pH de 7 environ par une solution de bicarbonate de sodium saturée, avant évaporation
du solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato-
graphie sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 20% dans le chlorure de méthylène conmme solvant d'élution pour obtenir 40 mg du composé en titre, identique au produit formé dans
l'exemple 27.
EXEMPLE 30
Acide dl-Ela,2a,3e,4B]-1,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-naphtalene-2-carboxylique (XIg) o- N OH < o CO2H >2
CH30 OCH 3 CH30
OCH3 OCH3
Xc XIg A une solution de l'acide chloro-isoxazoline Xc (92 mg, 0,2 mmole) dans 50 ml de solvant (comprenant 36 ml de méthanol, 10 ml de chlorure de méthylène et 4 ml d'eau), on ajoute 30 mg de borure de nickel et le
mélange est hydrogéné sur un appareil de Parr sous une pression d'hydro-
gène initiale de 40 psi pendant 16 heures. Le catalyseur est séparé par
filtration sur terre de diatomées et le solvant est évaporé sous pres-
sion réduite pour donner 90 mg du composé en titre identique au produit
formé dans l'exemple 25.
EXEMPLE 31
Acide dl-[la,2a,3$,40]-1,2,3,4-tétrahydro-3-aminométhyl-4-hydroxy-1-
(3,4,5-triméthoxyphényl)-naphtalene-2-carboxylique (XIi)
OH O
CN o
0 0 CH2NH2
K - NC02H A 22
A.:
CH30 OCH3 CH3 OCH3
OCH3 OCH3
XIg XIi Une solution de l'hydroxynitrile XIg (0,50 g, 1,2 mmoles) dans le
tôtrahydrofuranne sec (15 ml) est ajoutée sous azote à 0 C à une suspen-
sion agitée d'hydrure de lithium-aluminium (0,16 g, 4,2 moles) dans le tétrahydrofuranne (20 ml). Apres 16 heures d'abandon à température ambiante, l'excès d'hydrure de lithium-aluminium est décomposé par additions successives d'eau (0,16 ml), d'une solution à 15% d'hydroxyde de sodium (0,16 ml) et d'eau (0,48 ml). Le précipite est séparé par filtration et le tétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite. La solution aqueuse est acidifiée à pH 6 par de l'acide chlorhydrique 0,1N et extraite au chlorure de méthylene. L'extrait total est séché sur MgSO4 et évapore pour donner le composeé en titre (0,12 g, 24%). Une
fraction de cet échantillon est dissoute dans le mélange méthanol/chlo-
rure de méthylene (1/4) et appliquée à une cartouche d'extraction à phase solide de silice. La colonne est lavée avec du méthanol (4 ml) et l'aminoacide élue avec de l'acide acétique à 10% dans le méthanol (2 ml). Le solvant est évaporé et le solide résultant séché sous un vide poussé à 78 C pour donner le composé en titre sous forme d'un sel
d'acide acétique.
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:
C22H25NO3 CH3COOH.H20
et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
- calculées..... 56,57 6,13 2,75 - trouvées...... 56,85 6,28 2,68 RMN 1H (CDCl3, 6): 6,84 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,05 (s, 2H); 5,88 (d, 2H); 4,86 (bp, 1H); 4,10 (bp, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,73 (s, 6H);
3,26 (bp, 2H); 3,13 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,30 (m, 1H).
EXEMPLE 32
dl-épipodophyllotoxine (I)
-N OH
_c o eo <o = Co2H
CH3O CH3
Cdo OCH3 a
CH3OOCH3 OCH3
xc I
A une solution de l'acide chloro-isoxazoline Xc (200 mg, 0,43 mmo-
le) dans 100 ml du mélange CH3OH/H20/CH2Cl2 (7/1/3), on aJoute du borure
de nickel (60 mg, 0,86 mmole) et la suspension est soumise à une hydro-
génation dans un appareil de Parr à une pression de 40 psi d'hydrogène pendant 18 heures. L'oxyde de platine (200 mg, 0,88 mmole) est ajouté à la solution et la suspension est ensuite hydrogénee à 40 psi pendant 2 heures. Une chromatographie sur couche mince (méthanol a 5% dans CH2Cl2) indique la disparition de l'acide de départ (Rf = 0,48) et l'apparition d'un composé hautement polaire (Rf = 0,07). Les catalyseurs sont séparés par filtration sur une couche de terre de diatomées et le filtrat est concentré jusqu'à consistance de sirop. Le sirop est dissous dans l'acide acetique à 50% (7 ml) et à la solution résultante, on ajoute du nitrite de sodium (200 mg, 2,9 mmoles) en solution dans l'eau (8 ml). Après agitation de la solution à température ambiante pendant 4 heures, une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueuse est soigneusefient ajoutee et la solution obtenue est extraite avec du chlorure de méthylène (5 x 30 ml). L'extrait organique total est séché (Na2SO4), filtré et concentré pour donner le composé en titre sous forme
d'un solide jaune clair (84 ml) qui est homogène d'après une chromato-
graphie en couche mince.
RMN 1H (CDCl3, 6): 2,86 (m, 1H); 3,29 (dd, 1H, 5,1 Hz, 14,1 Hz); 3,75 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 4,63 (d, 1H, 5,1Hz); 4,88 (t, 1H, 3,4 Hz) ; 6,00 (d, 2H); 6,29 (s, 2H); 6,56 (s, 1H);
6,89 (s, 1H).
Les résultats du spectre ci-dessus sont en accord avec les résul-
tats reportés pour l'épipodophyllotoxine dans J. Med. Chem. 22, 215
(1979).
EXEMPLE 33
dl-épipodophyllotoxine (I) OH 0O <O. OCH3 XIg OCH3 I Une solution de l'hydroxynitrile XIg (0,25 g, 0,59 mmole) dans le tétrahydrofuranne sec (7 ml) est ajoutée sous azote à une solution refroidie d'hydrure de lithium-aluminium (0,08 g, 2 mmoles) dans le tétrahydrofuranne (20 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant
16 heures à température ambiante. La réaction est terminée par addi-
tion d'une solution 1/1 (v/v) d'acide acétique dans l'eau (10 ml) et le tétrahydrofuranne est éliminé sous pression réduite. Une solution de nitrite de sodium (200 mg, 2,9 mmoles) dans l'eau (1 ml) est ajoutée au résidu et agitée à température ambiante pendant 1 heure. Une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude est ajoutée pour neutraliser la solution acide et le mélange est alors extrait par du chlorure de méthylène. L'extrait organique total est séché (MgSO4) et évaporé pour donner l'épipodophyllotoxine (I) (0,21 g, 87%) sous forme d'une mousse
brun clair; le spectre de RMN du proton est identique à celui de l'épi-
podophyllotoxine préparée dans l'exemple 32.
EXEMPLE 34
Quand les procédé généraux utilisés dans les exemples 1, 2, 10, 11, 17, 20, 23 et 32 sont successivement répétés, excepté que la matière première, la 3,4,5-triméthoxy-3',4'-méthylènedioxy-chalcone XXIIa utilisée dans l'exemple 1 est remplacée par une quantité équimoléculaire d'un composé de formule: R1 R XXIIb-XXIIg dans laquelle: Composé XXIIb XXIIc XXIId XXIIe XXIIf XXIIg [qui sont préparés
R1 R2
H OCH3
H OCH3
OCH3 OCH3
OCH3 OCH3
-OCH20-
OCH3 H
par les procHdés par les procédés R4 H OCH3 H OCH3 OCH3 H R5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R6 H H H H H H généraux décrits dans Synthesis, 647-650 (1980) ], et on obtient respectivement un produit de formule: OH R2 XIIb-XIIg OR5 dans laquelle: Composé XIIb XtIc XIId XIIe XIIf XIIg
R1 R2
H OCH3
H OCH3
OCH3 OCH3
OCH3 OCH3
-OCH20-
OCH3 H
R4 H OCH3 H OCH3 OCH3 H R5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R6 H H H H H et
H respectivement.
EXEMPLE 35
Acide dl-[la,2a,38,40]-1,2,3,4-tétrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-tri-
methoxyphenyl)-naphthaline-2-carboxylique (XIg)
0-N OH
BrN
" C02H 0'2H
CH30 $OCH3 CH 0 CH3
OCH3 OCH3
3 C3 Xd XIg Un mélange de 160 mg (0,316 mole) d'acide bromoisoxazoline solide XD et de 39,2 mg (1,22 moles) d'hydrure de solide sous atmosphère
d'azote est traité par 8 ml de tétrahydrofuranne sec.
La suspension résultante est agitée à température ambiante pendant mn, puis à 60 C pendant 2 mn et est ensuite refroidie a -78 C. On ajoute alors lentement, au moyen d'une seringue, 1,6 de N-butylithium dans de l'hexane (0,22 ml = 0,35 mole) pendant 1 mn pour produire au début une solution rouge qui devient jaune lorsque l'addition est achevée. On agite le mélange à -78 C pendant 5 mn puis on enlève le bain de réfrigération et laisse le contenu se réchauffer jusqu'à 0 C en 3 à mn puis agite à cette température pendant 3 mn. Après un nouveau refroidissement à -78 C, le mélange réactionnel est versé dans un mélange contenant 6% de chlorure d'ammonium sous forme aqueuse (50 ml), % d'acide chlorhydrique (20 ml) et 40 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée a l'aide de 30 ml d'eau, puis de 30 ml de saumure, est ensuite séchée sur MgSO4 puis soumise à une évaporation sur un appareil rotatif suivie d'une chromatographie sur gel de silice (5 à % de CH30H dans EtOAc). On obtient ainsi 124 Mg du composé en rubrique dont le spectre 1H RMN est en accord avec celui qui est indiqué dans
l'exemple 25.

Claims (39)

REVENDICATIONS
1.- Composé de formule: R1 R2 dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou
un alkoxy inférieur, et - -
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
2.- Un composé selon la revendication 1, ayant la formule:
C O O R3
Villa dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
3.- Composé selon la revendication 2, dans lequel R3 est-un atome
d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phényl-
alkyle inférieur ou un diphénylméthyle substitué sur le cycle; et R5 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; dans lequel le cycle phényle de R3 et R5 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy
inférieur et un trifluorométhyle, ou leurs sels d'addition d'acides.
4.- Composé selon la revendication 3, dans lequel R3 est un groupe
diphénylméthyle et R5est un groupe méthyle.
5.- Composé selon la revendication 1, ayant la formule:
< D
O COOR 3
IXa
CH305 OCH3
5
OR dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
6.- Composé selon la revendication 5, dans lequel R3 est un atome
d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phényl-
alkyle inférieur ou un groupe diphénylméthyle substitué sur le cycle; et R5 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle
inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyl-
oxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; dans lequel le cycle phényle de R3 et R5 peut contenir un ou deux substituants indépendamment
choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halo-
gène, un alkoxy inférieur et un trifluorométhyle, ou leurs sels d'addi-
tion d'acides.
7.- Composé selon la revendication 6, dans lequel R3 est un groupe
diphénylméthyle et R5 est un groupe méthyle.
8.- Un.composé de formule:
-N 7
R2 COOR3 X
En a4 R 6 R
OR
dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et
R7 est un atome d'hydrogène, un-halogène, un alkoxycarbonyle infé-
rieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phényl-
sulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un halogène, un alkoxy inférieur et un trifluorométhyle,
ou leurs sels d'addition d'acides.
9.- Composé selon la revendication 8, de formule:
\\ 7
)OR3 dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy infé-
rieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phényl-
sulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un halogène, un alkoxy inférieur et un trifluorométhyle,
ou leurs sels d'addition d'acides.
10.- Composé selon la revendication 9, dans lequel: R3 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle
inférieur, un phénylalkyle inférieur ou un diphénylméthyle substi-
tué sur le cycle; R5 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, et R7 est un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle; dans lequel le noyau phényle de R3, R5 et R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle
inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy inférieur et un trifluoro-
méthyle, ou leurs sels d'addition d'acides.
11.- Composé selon la revendication 10, dans lequel R3 est un groupe diphénylméthyle, R5 est un groupe méthyle et R7 est un atome de brome. 12. - Composé selon la revendication 10, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, R5 est un groupe méthyle et R7 est un atome de chlore, ou
leurs d'addition d'acides.
13.- Composé selon la revendication 10, dans lequel R3 est un
groupe éthyle, R5 est un groupe méthyle et R7 est un atome de brome.
14.- Composé selon la revendication 10, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, R5 est un groupe méthyle et R7 est un atome de brome, ou
leurs sels d'addition d'acides.
15.- Composé de formule: OH R: XI dans laquelle: Ri et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R8 est un groupe cyano, aminométhyle, formyle ou carbamoyle,
ou leurs sels d'addition d'acides.
16.- Composé selon la revendication 15, de formule: )R3 XIa H3 dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
R1 17.- Composé selon la revendication 16, dans lequel R3 est un atome
d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phényl-
alkyle inférieur ou un diphénylméthyle substitué sur le cycle; et R5 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; dans lequel le noyau phényle de R3 et R5peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy inférieur et un groupe trifluorométhyle, ou leurs sels d'addition
d'acides.
18.- Composé selon la revendication 17, dans lequel R3 est un
groupe diphénylméthyle et R5 est un groupe méthyle.
19.- Composé selon la revendication 17, dans lequel R3 est un
groupe éthyle et R5 est un groupe méthyle.
20.- Composé selon la revendication 17, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène et R5 est un groupe méthyle, ou leurs sels d'addition d'acides. 21.- Composé selon la revendication 15, de formule:
OH
<0 OH2NH2
O'"COOR3
- < XIb
CH30 OCH3
ORs dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol,
ou leurs sels d'addition d'acides.
22.- Un composé selon la revendication 21, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur ou un diphénylméthyle substitué sur le cycle; et R5 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle
inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyl-
oxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; dans lequel le cycle phényle de R3 et R5 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle inférieur, un atome d'halogène, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou leurs sels d'addi-
tion d'acides.
23.- Composé selon la revendication 22, dans lequel R3 est un atome
d'hydrogène et R5 est un groupe méthyle, ou leurs sels.
24.- Composé de formule: o0 I
O-C-R9
R1
R2OOR3 XIV
RXj
R4 R6
OR5
dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R9 est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le
groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome.
25.- Composé selon la revendication 24, ayant la formule: o, - C-R 3 XIa COR 3 XIVa dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R9 est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le
groupe comprenant un atome de fluor, de chlore et de brome.
26.- Composé selon la revendication 25, dans lequel R3 est un groupe diphénylméthyle, R5 est un groupe méthyle et R9 est un groupe méthyle. 27. - Composé de formule: R1 R2 R4 XVI R6 dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de-carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol;
ou leurs sels d'addition d'acides.
28.- Composé selon la revendication 27, de formule:
O
- '=COOR XVIa
CH30 OCH 3
O R dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol;
ou leurs sels d'addition d'acides.
29.- Composé selon la revendication 28, dans lequel R3 est un atome
d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phênylalkyle inférieur, un phényl-
alkyle inférieur substitué sur le cycle ou un diphénylméthyle; et R5 est un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle, un benzyloxycarbonyle ou un 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle; dans lequel le noyau phényle de R3 et R5 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe des radicaux comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy inférieur et un trifluorométhyle, ou leurs sels d'addition d'acides. 30.- Composé selon la revendication 29, dans lequel R3 est un
groupe éthyle et R5 est un groupe méthyle.
31.- Composé selon la revendication 29, dans lequel R3 est un
groupe diphénylméthyle et R5 est un groupe méthyle.
32.- Procédé de préparation d'un composé de formule: QH 3R 0
R2
XII dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, comprenant les étapes suivantes: (a) clivage d'un cycle isoxazole de formule: -N
3
R2 "/' '""COOR x
R4 R6
OR
dans laquelle; R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus; et
R7 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonyl-
alkoxy inférieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe de radicaux comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy inférieur et un trifluorométhyle pour produire un composé de formule:
OH
i CN
R2 'COOR3
XIc OR dans laquelle: R1, R R3, R, R R5 et R6 sont définis comme cidessus; (b) réduction sélective du nitrile de formule XIc pour former un composé de formule: OH R1 R2
CH2NH2
"COOR3
XId OR5 -R6 dans laquelle: R1,, R R3, R, R R5 et R6 sont définis comme cidessus; ou leurs sels; et, si R3 est un groupe protecteur de carboxyle, élimination dudit
groupe protecteur de carboxyle pour former un composé de formu-
le XId dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène; et (c) cyclisation du composé de formule XId par diazotation du radical amino suivie de lactonisation pour former un composé de formule: R2 XII ORs dans laquelle:
R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus.
33.- Procédé de préparation d'un composé de formule XII selon la revendication 32, comprenant ultérieurement une étape de réaction d'une oléfine-cis de formule: R1 R2 R4 IX R6 dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; et R1, R2,, R R5 et R6 sont définis comme dans la revendication 32, avec un oxyde de nitrile de formule:
R7CN O
R -CEN - 9
XX dans laquelle:
R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy infé-
rieur, un carboxyle, un cyano, un triméthylsilyle, un phényl-
sulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe des radicaux comprenant un alkyle inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy inférieur et un trifluorométhyle, dans un solvant inerte pour former un isoxazole de formule: R1 R2 X
dans laquelle R1, R2, R3 4, R4, R5, R6 et R7 sont définis comme ci-dessus.
34.- Procédé de préparation d'un composé de formule: N
R1 R7
3
2 'tOOR X
R4 R6
OR dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; et R7 est un atome d'hydrogène, un halogène, un carbonylalkoxy inférieur, _ un carboxyle, uncyano, un triméthylsilyle, un phénylsulfonyle ou un phénoxycarbonyle dans lequel le noyau phényle de R7 peut contenir un ou deux substituants indépendamment choisis dans le groupe des radicaux formés par un alkyle inférieur, un atome d'halogène, un alkoxy inférieur et un trifluorométhyle, comprenant l'étape de réaction de l'oléfine-cis de formule:
R2 ""COOR3
R4 R6
OR
dans laquelle R1, R2, R3,, R R5 R R et R6 sont définis comme ci-dessus, avec un oxyde de nitrile de formule:
7 C -
R -CEN - 0
XX dans laquelle: R7 est défini comme ci-dessus, dans un solvant inerte aqueux ou organique ou mixte aqueux-organique, à environ -20 C, à la température de reflux du solvant pour produire stéréosélectivement ledit composé de formule X et le déblocage éventuel et sélectif dudit composé de formule X dans laquelle R3 est un groupe protecteur de carboxyle pour former un composé de formule: N
"CSCOO H
R4 o R R6 OR
dans laquelle R1, R2, R4, R, R R6 et R7 sont définis comme ci-dessus.
35.- Procédé de préparation d'un composé de formule: Ri R2 XIc OR dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'addition d'acides, comprenant l'étape de clivage du cycle isoxazole de formule: -N
R 1 R7
2 'COOR3 x
R -
4. R6
R R
OR dans laquelle: R7 est un halogène; et R1, R2, R3, R R5 et R6 sont définis comme ci-dessus,
par réduction sélective pour produire ledit composé de formule XIc.
36.- Procédé de préparation d'un composé de formule:
R
R - -R VI
P R
OR dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; comprenant l'étape de cyclisation d'un composé cyclopropyle de formule: :i f COOR3
R { XIII
R 4 v t 6 OR dans laquelle R1, R2, R3, R, R R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, par traitement avec au moins 0,5 équivalent d'un acide de Lewis et au moins une quantité catalytique d'anhydride d'acide de formule:
( 1
<(R9C-)20
dans laquelle: R9 est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, dans un solvant organique inerte jusqu'à ce que l'aryltétralone-trans de formule: Ri
2 COOR3
VI
R R 6
soit effectivement formée, dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont
définis comme ci-dessus.
37.- Procédé de préparation d'un composé de formule VI selon la revendication 36, dans lequel ladite quantité d'acide de Lewis est d'environ 1 équivalent et ladite quantité d'anhydride d'acide est
d'environ 2 équivalents.
38.- Procédé de préparation d'un composé de formule R1 COOR3 R4 dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol
ou leurs sels d'addition d'acides.
comprenant les étapes (a) de déshydratation d'un alcool de formule: H R1
R2 COOR3
R O5 O. R6 R OR5 VII dans laquelle: R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R5 est un groupe protecteur de phénol; et R1, R2, R4 et R6 sont définis conne ci-dessus, en présence d'un acide pour former une oléfine-trans de formule: R2 COOR3 VIII OR
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-
dessus; et (b) d'épimerisation de l'oléfine-trans de formule VIII par traitement par une base forte à basse température, dans un solvant organique inerte, arrêtée brusquement par un acide pour produire l'olêfine-cis de formule: R R IX
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-
dessus; et déblocage éventuel et sélectif pour former un composé de formule IX dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R5 est un groupe protecteur de phénol ou R5 est un atome-d'hydrogène et R3
est un groupe protecteur de carboxyle.
39.- Procédé de préparation d'un composé de formule IX i1. R. XVI R4 OR dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène dioxy;
R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogè.
ne ou un alkoxy inférieur; et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, consistant à épimériser une aryltétralonetrans de formule
1COOR3
/ R2._COOR3
R
4 5R6
R R
VI dans laquelle R1 R2 R3 R4 R5, R6 sont tels que définis ci-dessus par disparition brusque de l'énolate pour produire une aryltétralone-cis de formule R1. XVI R4 oR5 dans laquelle les radicaux R1, R2, R3, R4, R5, R6 sont tels que définis ci-dessus. 40.- Procédé de préparation du composé de formule XIV O O-Il-R9 O-C-R R1, R2 R4 XIV R6 R5 OR dans laquelle: R1 et R2, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un méthylènedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, procédé consistant à cycliser un composé cyclopropyle de formule:
R1 3
COOR3
R2 -XIII
R2 OR dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, par traitement avec au moins 0,5 équivalent d'acide de Lewis et au moins 1 équivalent d'un anhydride d'acide de formule:
(R9C-)20
dans laquelle: R9 est un groupe phényle ou un alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisis dans le groupe comprenant le fluor, le chlore et le brome, dans un solvant inerte jusqu'à ce que pratiquement tout le composé de
formule XIV précité.
41.- Procédé de préparation d'un composé de formule OH P. sC2NH2 R2 'w/3 X Id = COOR XId OR5 dans laquelle: R1 et R2, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un méthylènedioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6, chacun indépendamment, représentent un atome d'hydrogène, un alkoxy inférieur; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol, ou d'un de ses sels, comprenant la réduction sélective d'un nitrile de formule R, R2 - OH COOR3 XIc OR5 dans laquelle R1,, R R3, R, R R et R6 sont définis comme ci-dessus, pour produire le composé de formule XID précité ou un de ses sels, dans le cas o R3 est un protecteur de carboxyle ce composé de formUle XID
étant obtenu après élimination de ce groupe protecteur.
42.- Procédé de préparation d'un composé de formule: i R. R2 OH COOR3 XIc OR dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur, i 2 2587335
ou bien P1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe methylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; ou leurs sels d'addition d'acides, comprenant l'étape de clivage du cycle isoxazole de formule: " R7
R 1 -
R2 OOR X
i
R4 R6
OR dans laquelle: R7 est un halogène; et R1 R2, R3 R4 R5 et R6 sont définis comme ci-dessus,
par métallation pour produire ledit composé de formule XIc.
43.- Procédé de préparation d'un composé de formule:
R1
2 " ' COOR3 IX
R2
3R4 /)<- R6
R OR
dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou
*un alkoxy inférieur; -
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; par réduction sélective du composé de formule XVI XVI R4 OR5 dans laquelle R1, , R R3, R, R R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, pour produire un composé de formule XVII R1 R2
R R6
OR5 XVII dans laquelle R1,, R, R3, R, R R5 et R6 sont définis comme cidessus, suivi d'une deshydratation de ce composé XVII en présence d'un acide
pour produire l'oléfine-cis de formule IX.
44.- Procédé de préparation d'un composé de formule: R1 R2 R4 XII 1tt o R6 dans laquelle: R1 et R2 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur,
ou bien R1 et R2 pris ensemble, représentent un groupe méthylène-
dioxy; R4 et R6 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un alkoxy inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de phénol; consistant en la cyclisation d'un composé de formule XId OH 0EN
CH2NH2
R2 COOR3 Xd
R4 < R6
R
R
12 3 4 O5R6 -ess dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, par diazotation d'un radical amino suivie d'une lactonisation pour produire ledit composé de formule XII, étant entendu que lorsque R3 dans le composé de formule XId est un groupe protecteur, on substitue celui-ci
par un atome d'hydrogène préalablement à la mise en oeuvre de la diazo-
tation.
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